CN106478666A - 7‑氨基‑3‑甲氧甲基‑3‑头孢烯‑4‑羧酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种7‑氨基‑3‑甲氧甲基‑3‑头孢烯‑4‑羧酸的制备方法，涉及医药中间体的制备技术领域。氮气保护下，7‑氨基头孢烷酸、硅烷试剂、催化剂咪唑，在水溶性有机溶剂中，30‑35℃搅拌0.5‑2h；然后降温至0‑5℃，加入甲基磺酸，硼酸三甲酯和甲醇，控温在0‑5℃进行甲氧基化反应，得到7‑氨基‑3‑甲氧甲基‑3‑头孢烯‑4‑羧酸；硅烷试剂为六甲基二硅胺烷，三甲基氯硅烷，N,O‑双三甲基硅基乙酰胺或二甲基二甲氧基硅烷。该方法产品纯度高，杂质低，操作简便，减少了精制步骤，降低了生产成本，适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体的制备技术领域。
背景技术
7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸（7-AMCA）是生产头孢泊肟酯的母核。文献报道的制备方法包括：
1、从7-氨基头孢烷酸（7-ACA）出发，硫酸单甲酯作溶剂，硫酸作为质子酸或路易丝酸如三氟化硼作为酸性介质，甲醇，三甲氧基硼作为甲氧基供给剂来反应制备，也可用甲醇和硼酸三甲酯作为甲氧基供给剂，或者使用7位保护基，碱性条件下去除甲酰基，选用氯化钙做为甲基化催化剂来制备。
2、从7-氨基-3-羟甲基-4-头孢烷酸（D-7-ACA）出发，用四氟硼酸二碳翁来选择性甲醚化制备。
3、以7-苯乙酰氨基-3-溴甲基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯为原料，利用甲醇质子做甲基化反应，选用有机强碱DBU作为缩合剂，利用五氯化磷吡啶去除保护基。
第3条制备路线原料不易得，反应步骤长，杂质偏大，不适合工业化生产，第2条路线，原料易得，但四氟硼酸二碳翁制备困难，后续产品分离有难度，也不适合工业化生产，第1条路线，以7-ACA为起始原料，原料易得，以三氟化硼溶剂复合物或硼酸三甲酯作为酸催化剂，通过甲基化获得7-AMCA的路线更适合工业化生产。
在以7-ACA为起始原料制备7-AMCA过程中，首先需要7-ACA和三氟化硼溶剂复合物或与硼酸三甲酯在酸性介质中反应，加入甲醇进行甲氧基化反应，通过除盐或萃取过程，先得到7-AMCA 粗品，粗品再用盐酸溶解，脱色后，再用氨水结晶，得到精制后的7-AMCA。
在以7-ACA为起始原料制备7-AMCA，现有路线A为使用硼酸三甲酯和甲醇及有机强酸作为反应体系，反应完毕后，加入碳酸钠中和，过滤析出的硼酸钠盐，滤液加入丙酮后，用氨水调节pH析晶，然后再用盐酸溶解，精制，此路线反应过程产生的杂质内酯偏大，精制后难以去除干净，同时体系酸性过强，杂质去乙酰基7-ACA（D-7-ACA）增加。精制后产品纯度达不到要求。现有路线B用三氟化硼环丁砜和甲醇作为反应体系，加入7-ACA进行甲氧基化反应，用乙酸乙酯萃取，水相用三乙胺调节pH结晶 ，得到粗品，再用酸溶解，氨水结晶，得到精品7-AMCA。此路线三氟化硼环丁砜含量不稳定，难以达到有效浓度，需要在反应过程中，补加三氟化硼气体，反应终点难以到达，同时与路线A一样，反应过程因放热剧烈，杂质内酯增加明显，产品收率低，精制后杂质内酯仍有残留，难以获得高纯度7-AMCA。
路线A 反应路线和产生的主要杂质如下：
综上所述，已知的从7-ACA原料出发制备7-AMCA过程中均存在杂质控制问题，为了克服从7-ACA出发制备7-AMCA过程中所存在的问题，有必要对其进行深入研究。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸的制备方法，该方法产品纯度高，杂质低，操作简便，减少了精制步骤，降低了生产成本，适用于工业化生产。
为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：一种7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸的制备方法，氮气保护下，7-氨基头孢烷酸、硅烷试剂、催化剂咪唑，在水溶性有机溶剂中，30-35℃搅拌0.5-2h；然后降温至0-5℃，加入甲基磺酸，硼酸三甲酯和甲醇，控温在0-5℃进行甲氧基化反应，得到7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸；硅烷试剂为六甲基二硅胺烷，三甲基氯硅烷，N,O-双三甲基硅基乙酰胺或二甲基二甲氧基硅烷。
优选的，硅烷试剂为六甲基二硅胺烷或N,O-双三甲基硅基乙酰胺。
优选的，7-氨基头孢烷酸、硅烷试剂、硼酸三甲酯、甲醇的物质的量之比为1：0.1-0.55：1.8-2.4：2.0-2.5；催化剂咪唑的质量为7-氨基头孢烷酸质量的1%-1.5%。
进一步优选的，7-氨基头孢烷酸、硅烷试剂、硼酸三甲酯、甲醇的物质的量之比为1：0.1：2.2：2.3；催化剂咪唑的质量为7-氨基头孢烷酸质量的1.333%。
优选的，降温至0-5℃，加入甲基磺酸，硼酸三甲酯和甲醇，搅拌均匀后，滴加入剩余的硼酸三甲酯和剩余的甲醇的混合液，控温在0-5℃进行甲氧基化反应；剩余的硼酸三甲酯的重量与初始硼酸三甲酯投料重量相同，剩余的甲醇的重量与初始甲醇投料重量相同。
优选的，7-氨基头孢烷酸与甲基磺酸的物质的量之比为1：12-18。
进一步优选的，7-氨基头孢烷酸与甲基磺酸的物质的量之比为1：15。
优选的，水溶性有机溶剂为二氧六环，二甲基亚砜或环丁砜。
进一步优选的，水溶性有机溶剂的毫升数与7-氨基头孢烷酸的克数比为4-8：1。
更进一步优选的，水溶性有机溶剂的毫升数与7-氨基头孢烷酸的克数比为6:1。
优选的，甲氧基化反应，反应完毕后，加水，过滤除固体后，滤液用碱调节pH，至结晶析出，过滤，洗涤，干燥得7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸。
进一步优选的，碱为氨水，三乙胺，二甲胺或其他与酸成盐后易溶于水的碱，滤液用碱调节pH至3.0-3.5。
进一步优选的，甲氧基化反应，反应完毕后，将体系降温至-12～-8℃，加入0～5℃的水，控温0-5℃，搅拌，过滤除固体硼酸后，滤液用活性碳脱色；0～5℃，滤液用碱调节pH，至结晶析出，0～5℃养晶，过滤，滤饼分别用0～5℃水、0～5℃甲醇洗涤，干燥得7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸。
采用上述技术方案所产生的有益效果在于：
（1）本发明制备方法不同于现有已知的生产方法，加入硅烷试剂后，再进行甲基化反应，在反应过程中，脱乙酰水解反应受到抑制，内酯生成反应受到抑制，反应杂质低，不用精制即可制备高纯度头孢泊肟母核7-AMCA；
（2）本发明制备方法中，咪唑的加入，可以缩短反应时间，使反应易于进行；
（3）本发明制备方法中，分两次加入硼酸三甲酯和甲醇，反应杂质低，不用精制即可制备高纯度头孢泊肟母核7-AMCA；
（4）本发明制备过程原料易得，生产成本低，操作方法简单，产品纯度高，杂质低，适用于工业化生产。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例作进一步的说明，但本领域的技术人员应当认识到，本发明并不限于这些实施例。
实施例1：
氮气保护下，在反应瓶中加入300ml二甲基亚砜，加入60g(0.22mol)7-ACA，控温在30-35℃，咪唑0.8g，加入六甲基二硅胺烷17.75g(0.11mol)，加完搅拌60分钟，抽真空30分钟除去产生的氨气，然后降温至0-5℃，加入23.5g（0.23mol）硼酸三甲酯，8.3g(0.26mol)甲醇，再加入317.1g（3.3mol）甲磺酸，慢慢滴加23.5g(0.23mol)硼酸三甲酯和8.3g（0.26mol）甲醇组成的混合物，加料时间60min；加完后，控温在0-5℃，反应2～3小时；2小时后取样，测7-ACA残留，HPLC峰面积归一法≤0.5%，将体系降温至-10℃；冷却好的90ml冷水（0～3℃）滴入体系，滴加完毕，控温0-5℃，搅拌30min，过滤，滤液转移至结晶瓶中；滤饼不用洗涤，抽干即可回收固体，滤液用活性碳脱色后，0～5℃将事先配好的5%的氨水溶液滴加入体系，调节pH＝3.0-3.5，0～5℃养晶60min，用冷水（0～3℃）100ml洗涤，冷甲醇（0～3℃）100ml洗涤，甩干40℃真空干燥，得40g(0.164mol) 类白色固体7-AMCA，收率0.745；质量指标：HPLC99.1%，D-7-ACA 0.19%，7-ADCA 0.25%，7-ACA内酯0.18%，7-ACA 0.08%，最大未知单杂0.2%。
实施例2：
氮气保护下，在反应瓶中加入300ml二氧六环，加入60g(0.22mol)7-ACA，控温在30-35℃，咪唑0.8g，加入六甲基二硅胺烷17.75g(0.11mol)，加完搅拌60分钟，抽真空30分钟除去产生的氨气，然后降温至0-5℃，加入23.5g（0.23mol）硼酸三甲酯，8.3g(0.26mol)甲醇，再加入317.1g（3.3mol）甲磺酸，慢慢滴加23.5g(0.23mol)硼酸三甲酯和8.3g（0.26mol）甲醇组成的混合物，加料时间60min；加完后，控温在0-5℃，反应2～3小时；2小时后取样，测7-ACA残留，HPLC峰面积归一法≤0.5%；将体系降温至-10℃；冷却好的90ml冷水（0～5℃）滴入体系，滴加完毕，控温0-5℃，搅拌30min；过滤，滤液转移至结晶瓶中；滤饼不用洗涤，抽干即可回收固体，滤液用活性碳脱色后，0～5℃将事先配好的5%的氨水溶液滴加入体系，调节pH＝3.0-3.5；0～5℃养晶60min；用冷水（0～5℃）100ml洗涤，冷甲醇（0～5℃）100ml洗涤，甩干40℃真空干燥，得36g(0.147mol) 类白色固体7-AMCA，收率0.67；质量指标：HPLC99.01%，D-7-ACA 0.20%，7-ADCA 0.25%，7-ACA内酯0.15%，7-ACA 0.09%，最大未知单杂0.25%。
实施例3：
氮气保护下，在反应瓶中加入300ml二甲基亚砜，加入60g(0.22mol)7-ACA，控温在30-35℃，咪唑0.8g，加入N，O-双三甲基硅基乙酰胺22.38g(0.11mol)，加完搅拌60分钟，然后降温至0-5℃，加入23.5g（0.23mol）硼酸三甲酯，8.3g(0.26mol)甲醇，再加入317.1g（3.3mol）甲磺酸，慢慢滴加23.5g(0.23mol)硼酸三甲酯和8.3g（0.26mol）甲醇组成的混合物，加料时间为60min；加完后，控温在0-5℃，反应2～3小时；2小时后取样，测7-ACA残留，HPLC峰面积归一法≤0.5%；将体系降温至-10℃；冷却好的90ml冷水（0～5℃）滴入体系，滴加完毕，控温0-5℃，搅拌30min；过滤，滤液转移至结晶瓶中；滤饼不用洗涤，抽干即可回收固体，滤液用活性碳脱色后，0～5℃将事先配好的5%的氨水溶液加入体系，调节pH＝3.0-3.5；0～5℃养晶60min；用冷水（0～5℃）100ml洗涤，冷甲醇（0～5℃）100ml洗涤，甩干40℃真空干燥，得42g(0.172mol) 类白色固体7-AMCA，收率0.78；质量指标：HPLC 99.2%，D-7-ACA 0.16%，7-ADCA 0.25%，7-ACA内酯0.12%，7-ACA 0.07%，最大未知单杂0.20%。
实施例4：
氮气保护下，在反应瓶中加入300ml二氧六环，加入60g(0.22mol)7-ACA，控温在30-35℃，咪唑0.8g，加入N，O-双三甲基硅基乙酰胺22.38g(0.11mol)，加完搅拌60分钟，然后降温至0-5℃，加入23.5g（0.23mol）硼酸三甲酯，8.3g(0.26mol)甲醇，再加入317.1g（3.3mol）甲磺酸，慢慢滴加23.5g(0.23mol)硼酸三甲酯和8.3g（0.26mol）甲醇组成的混合物，加料时间60min；加完后，控温在0-5℃，反应2～3小时；2小时后取样，测7-ACA残留，HPLC峰面积归一法≤0.5%；将体系降温至-10℃；冷却好的90ml冷水（0～5℃）滴入体系，滴加完毕，控温0-5℃，搅拌30min；过滤，滤液转移至结晶瓶中；滤饼不用洗涤，抽干即可回收固体，滤液用活性碳脱色后，0～5℃将三乙胺加入体系，调节pH＝3.0-3.5；0～5℃养晶60min；用冷水（0～5℃）100ml洗涤，冷甲醇（0～5℃）100ml洗涤，甩干40℃真空干燥，得37g(0.151mol) 类白色固体7-AMCA，收率0.686；质量指标：HPLC 99.0%，D-7-ACA 0.19%，7-ADCA 0.25%，7-ACA内酯0.20%，7-ACA 0.10%，最大未知单杂0.25%。
实施例5：
氮气保护下，在反应瓶中加入300ml环丁砜，加入60g(0.22mol)7-ACA，控温在30-35℃，咪唑0.8g，加入六甲基二硅胺烷17.75g(0.11mol)，加完搅拌60分钟，抽真空30分钟除去产生的氨气，然后降温至0-5℃，加入23.5g（0.23mol）硼酸三甲酯，8.3g(0.26mol)甲醇，再加入317.1g（3.3mol）甲磺酸，慢慢滴加23.5g(0.23mol)硼酸三甲酯和8.3g（0.26mol）甲醇组成的混合物，加料时间60min；加完后，控温在0-5℃，反应2～3小时；2小时后取样，测7-ACA残留，HPLC峰面积归一法≤0.5%；将体系降温至-10℃；冷却好的90ml冷水（0～5℃）滴入体系，滴加完毕，控温0-5℃，搅拌30min；过滤，滤液转移至结晶瓶中；滤饼不用洗涤，抽干即可回收固体，滤液用活性碳脱色后，0～5℃将三乙胺加入体系，调节pH＝3.0-3.5；0～5℃养晶60min；用冷水（0～5℃）100ml洗涤，冷甲醇（0～5℃）100ml洗涤，甩干40℃真空干燥，得37.98g(0.155mol) 类白色固体7-AMCA，收率0.70；质量指标：HPLC 99.0%，D-7-ACA 0.19%，7-ADCA 0.25%，7-ACA内酯0.22%，7-ACA 0.07%，最大未知单杂0.23%。
实施例6：
氮气保护下，在反应瓶中加入360ml二甲基亚砜，加入60g(0.22mol)7-ACA，控温在30-35℃，咪唑0.8g，加入六甲基二硅胺烷3.55g(0.022mol)，加完搅拌60分钟，抽真空30分钟除去产生的氨气，然后降温至0-5℃，加入25.15g（0.242mol）硼酸三甲酯，8.11g(0.253mol)甲醇，再加入317.1g（3.3mol）甲磺酸，慢慢滴加25.15g (0.242mol)硼酸三甲酯和8.11g（0.253mol）甲醇组成的混合物，加料时间60min；加完后，控温在0-5℃，反应2～3小时；2小时后取样，测7-ACA残留，HPLC峰面积归一法≤0.5%，将体系降温至-10℃；冷却好的90ml冷水（0～3℃）滴入体系，滴加完毕，控温0-5℃，搅拌30min，过滤，滤液转移至结晶瓶中；滤饼不用洗涤，抽干即可回收固体，滤液用活性碳脱色后，0～5℃将事先配好的5%的氨水溶液滴加入体系，调节pH＝3.0-3.5，0～5℃养晶60min，用冷水（0～3℃）100ml洗涤，冷甲醇（0～3℃）100ml洗涤，甩干40℃真空干燥，得43g( 0.176 mol) 类白色固体7-AMCA，收率 0.80；质量指标：HPLC 99.2%，D-7-ACA 0.15%，7-ADCA 0.20%，7-ACA内酯0.18%，7-ACA 0.06%，最大未知单杂0.18%。
实施例7：
氮气保护下，在反应瓶中加入240ml二氧六环，加入60g(0.22mol)7-ACA，控温在30-35℃，咪唑0.6g，加入三甲基氯硅烷13.15g(0.121mol)，加完搅拌2h，抽真空30分钟除去产生的酸气，然后降温至0-5℃，加入20.58g（0.198mol）硼酸三甲酯，8.81g(0.275mol)甲醇，再加入380.6g（3.96mol）甲磺酸，慢慢滴加20.58g（0.198mol）硼酸三甲酯和8.81g（0.275mol）甲醇组成的混合物，加料时间60min；加完后，控温在0-5℃，反应2～3小时；2小时后取样，测7-ACA残留，HPLC峰面积归一法≤0.5%，将体系降温至-12℃；冷却好的90ml冷水（0～3℃）滴入体系，滴加完毕，控温0-5℃，搅拌30min，过滤，滤液转移至结晶瓶中；滤饼不用洗涤，抽干即可回收固体，滤液用活性碳脱色后，0～5℃将二甲胺加入体系，调节pH＝3.0-3.5，0～5℃养晶60min，用冷水（0～3℃）100ml洗涤，冷甲醇（0～3℃）100ml洗涤，甩干40℃真空干燥，得36.5g(0.149mol) 类白色固体7-AMCA，收率0.68；质量指标：HPLC 99.0%，D-7-ACA 0.2%，7-ADCA 0.22%，7-ACA内酯0.2%，7-ACA 0.09%，最大未知单杂0.26%。
实施例8：
氮气保护下，在反应瓶中加入480ml环丁砜，加入60g(0.22mol)7-ACA，控温在30-35℃，咪唑0.9g，加入二甲基二甲氧基硅烷5.29g(0.044mol)，加完搅拌0.5h，然后降温至0-5℃，加入27.43g（0.264mol）硼酸三甲酯，7.05g(0.22mol)甲醇，再加入253.7g（2.64mol）甲磺酸，慢慢滴加27.43g（0.264mol）硼酸三甲酯和7.05g(0.22mol）甲醇组成的混合物，加料时间60min；加完后，控温在0-5℃，反应2～3小时；2小时后取样，测7-ACA残留，HPLC峰面积归一法≤0.5%，将体系降温至-8℃；冷却好的90ml冷水（0～3℃）滴入体系，滴加完毕，控温0-5℃，搅拌30min，过滤，滤液转移至结晶瓶中；滤饼不用洗涤，抽干即可回收固体，滤液用活性碳脱色后，0～5℃将事先配好的5%的氨水溶液滴加入体系，调节pH＝3.0-3.5，0～5℃养晶60min，用冷水（0～3℃）100ml洗涤，冷甲醇（0～3℃）100ml洗涤，甩干40℃真空干燥，得39g(0.16mol) 类白色固体7-AMCA，收率0.726；质量指标：HPLC 99.1%，D-7-ACA 0.2%，7-ADCA0.22%，7-ACA内酯0.18%，7-ACA 0.09%，最大未知单杂 0.25%。
以上所述是本发明的具体实施例及所运用的技术原理，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域技术人员可以对本发明做各种修改而不背离本发明的精神和范围，这些等同形式的修改同样落在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸的制备方法，其特征在于：氮气保护下，7-氨基头孢烷酸、硅烷试剂、催化剂咪唑，在水溶性有机溶剂中，30-35℃搅拌0.5-2h；然后降温至0-5℃，加入甲基磺酸，硼酸三甲酯和甲醇，控温在0-5℃进行甲氧基化反应，得到7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸；
所述硅烷试剂为六甲基二硅胺烷，三甲基氯硅烷，N,O-双三甲基硅基乙酰胺或二甲基二甲氧基硅烷。
2.根据权利要求1所述的7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸的制备方法，其特征在于：7-氨基头孢烷酸、硅烷试剂、硼酸三甲酯、甲醇的物质的量之比为1：0.1-0.55：1.8-2.4：2.0-2.5；催化剂咪唑的质量为7-氨基头孢烷酸质量的1%-1.5%。
3.根据权利要求2所述的7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸的制备方法，其特征在于：7-氨基头孢烷酸、硅烷试剂、硼酸三甲酯、甲醇的物质的量之比为1：0.1：2.2：2.3；催化剂咪唑的质量为7-氨基头孢烷酸质量的1.333%。
4.根据权利要求1所述的7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸的制备方法，其特征在于：降温至0-5℃，加入甲基磺酸，硼酸三甲酯和甲醇，搅拌均匀后，滴加入剩余的硼酸三甲酯和剩余的甲醇的混合液，控温在0-5℃进行甲氧基化反应；剩余的硼酸三甲酯的重量与初始硼酸三甲酯投料重量相同，剩余的甲醇的重量与初始甲醇投料重量相同。
5.根据权利要求1所述的7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸的制备方法，其特征在于：7-氨基头孢烷酸与甲基磺酸的物质的量之比为1：12-18。
6.根据权利要求1所述的7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸的制备方法，其特征在于所述水溶性有机溶剂为二氧六环，二甲基亚砜或环丁砜。
7.根据权利要求6所述的7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸的制备方法，其特征在于：水溶性有机溶剂的毫升数与7-氨基头孢烷酸的克数比为4-8：1。
8.根据权利要求1所述的7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸的制备方法，其特征在于：甲氧基化反应，反应完毕后，加水，过滤除固体后，滤液用碱调节pH，至结晶析出，过滤，洗涤，干燥得7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸。
9.根据权利要求8所述的7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸的制备方法，其特征在于：碱为氨水，三乙胺或二甲胺，滤液用碱调节pH至3.0-3.5。
10.根据权利要求8所述的7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸的制备方法，其特征在于：甲氧基化反应，反应完毕后，将体系降温至-12～-8℃，加入0～5℃的水，控温0-5℃，搅拌，过滤除固体硼酸后，滤液用活性炭脱色；0～5℃，滤液用碱调节pH，至结晶析出，0～5℃养晶，过滤，滤饼分别用0～5℃水、0～5℃甲醇洗涤，干燥得7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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Address after: 441048 Xiangcheng Economic Development Zone, Xiangcheng District, Xiangyang City, Hubei Province Patentee after: Hubei Lingsheng Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 441141 No. 1, No. 10 road, Xiangcheng Economic Development Zone, Xiangyang City, Xiangfan City, Hubei Province Patentee before: HUBEI LINGSHENG PHARMACEUTICAL CO.,LTD. |
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Denomination of invention: Preparation method of 7-amino-3-methoxymethyl-3-cephalene-4-carboxylic acid Granted publication date: 20180731 Pledgee: Agricultural Bank of China Limited Xiangyang High tech Zone Branch Pledgor: Hubei Lingsheng Pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2024980002009 |