CN104788429A

CN104788429A - 一种通过脱除三苯甲基保护基制备沙坦类药物的方法

Info

Publication number: CN104788429A
Application number: CN201510100501.1A
Authority: CN
Inventors: 亚罗米尔·托曼; 姚成志; 陈为人; 鲍继胜; 刘雄; 支浩西; 廖腾火生
Original assignee: Zhejiang Menovo Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zhejiang Menovo Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2015-03-06
Filing date: 2015-03-06
Publication date: 2015-07-22
Anticipated expiration: 2035-03-06
Also published as: CN104788429B

Abstract

本发明公开了一种通过脱除三苯甲基保护基制备沙坦类药物的方法，包括：在不溶性弱酸的催化下，沙坦类药物前体与甲醇发生脱保护反应，反应完全后经过后处理得到所述的沙坦类药物。该方法成本较低，副产物少，得到的产物质量高，并且后处理较为简单，同时，可以采用蒙脱土作为不溶性弱酸，成本很低，便于工业化生产。

Description

一种通过脱除三苯甲基保护基制备沙坦类药物的方法

技术领域

本发明属于药物合成领域，涉及脱除沙坦类药物中三苯甲基保护基的方法，具体地说是涉及一种脱除沙坦类药物中四氮唑上的三苯甲基保护基的新方法。

背景技术

肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的不适当激活在一些重要的疾病如高血压、心力衰竭、动脉粥样硬化、糖尿病肾病的发生、发展中起核心作用，人们对这一发病机制的认识在不断加强。沙坦类药物是一种高效低毒的血管紧张素Ⅱ受体AT1拮抗剂(ARB)，在临床上的应用越来越广泛。在治疗高血压病的各类药物中，ARB已成为应用比例上升最快的药物之一，其重要原因是该类药物的有效性和良好的安全性。目前沙坦类抗高血压药物主要包括伊贝沙坦、坎地沙坦、坎地沙坦酯、奥美沙坦、缬沙坦、络沙坦等，其化学结构如下：

此类药物都具有一个共同结构特征，即都具有四氮唑环结构。四氮唑环在沙坦类药物的治病机理上起着关键作用。在合成此类药物的过程中，四氮唑环上的含氢的氮原子在化学反应时由于其活泼性，往往会发生一些的副反应，造成杂质增多，收率下降。为了避免上述缺点，化学上通常先在四氮唑环上的含氢氮原子上进行化学基团保护。三苯甲基是常用的一种保护基，它能有效地保护四氮唑环上的含氢氮原子在化学合成中不受影响，在其它必要的反应结束后，最后再脱除这个保护基。具体的反应形式如下：

如果底物是结构简单的芳基四氮唑，在脱除三苯甲基的水解过程中，不会发生其他途径的副反应因而能够得到很纯的水解产物，但是对于结构复杂的底物，会在水解过程中产生各种各样的杂质。例如：O-乙基取代的坎地沙坦水解时会使得乙基迁移至四氮唑上，这不仅导致得到产物不纯且难以纯化，杂质的含量难以有效地进行控制，而且还造成原料损失，总产率降低。

传统的脱除三苯甲基保护基的方法是使用带有少量水和HCl的甲醇，得到的产物中杂质鉴别项非常高。以US 2008/114045或CN 10148137 A为例，该中国专利在低级醇中加有乙酰氯，该方法容易产生HCl。在CN1970554A中使用水/有机溶剂反应体系，并加入一定量的HCl、TFA或者乙酸。CZ 299265,WO 2009 157001采用了氢化的方法，WO2006 134078采用了氢转移的方法，但是生产成本很高。

很多公司都努力去寻找其他的酸来脱除三苯甲基保护基，例如甲酸(WO 2011 92666)、甲基磺酸、三氟乙酸、或者吡啶和TsOH的缓冲体系(WO 2005 37821)或者甲酸的甲醇/二氯甲烷溶液(WO 2005 51928)，但是所有的方法都没有给出令人满意的结果。

另外一种专利中使用的脱除三苯甲基保护基的方法是仅在质子溶剂中煮沸。WO 2005 21535通过将底物在甲醇中煮沸7小时脱除三苯甲基保护基。在Tetrahedron 66,5402(2010)中底物在甲醇中煮沸10小时脱除三苯甲基保护基，反应结束后必须采用柱层析才能得到足够纯的产物。WO2006 76710使用了水/甲苯两相体系。WO 2007 94015在乙醇中于25-30℃搅拌8小时，WO2007 48361通过混合水和与水互溶或者部分互溶的体系，例如水/丙酮、水/丁酮或水/乙腈，但是所有的方法都需要在相对较高的温度下长时间进行反应，并且也有杂质产生。

在发现路易斯酸可以较好的促进该水解反应后，对产品的质量的改进才获得了较大的进步。例如在反应混合物中，坎地沙坦和坎地沙坦西酯的氧化物杂质量减少了1/3，检测出的含量只有1-2％之间。该方法在相应的专利中进行了保护，WO 2007 42161在甲醇/非极性溶剂中采用氯化锌，WO 2007 74399在醇中采用氯化锌，WO 2008 12371在二氯甲烷中采用氯化锌。

WO 2008 12372保护了在二氯甲烷中使用一般路易斯酸的方法，实际上使用的是氯化锌、三氟化硼乙醚络合物、氯化锡或三氟甲磺酸锌。WO2008 129077保护了在二氯甲烷和甲醇中使用氯化锡的方法，WO 201180684采用了在甲醇中使用碘的方法。

WO 2007 94015公开了在甲醇或者乙醇中采用弱硼酸作为催化剂的方法，当使用甲醇时，反应完成后蒸去甲醇，同时硼酸以三甲基硼的形式被移除。但是反应体系需要煮沸8小时，反应时间太长难以避免杂质的生成。

印度化学家发现了三苯甲基唑不同寻常的化学特性，它们并不如所有人想象的那样在碱性条件下稳定，而是能够在例如氢氧化钠的稀溶液中被水解(Chem Pharm Bull 56,383(2008))，但是该方法不具有实际的应用价值。此外，武田制药已经在1996年申请了专利(US 5578733)，该专利在甲醇/二氯甲烷混合液中加入碳酸氢钠进行水解，但是产率并不理想。

从分析已知的工艺我们可以看到，现有的方法都有着一定的缺陷，得到的产品纯度都不高，并且产率不够理想。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种通过脱除三苯甲基保护基制备沙坦类药物的方法，该方法成本低，副反应少，收率高，适合工业化生产。

一种通过脱除三苯甲基保护基制备沙坦类药物的方法，包括：在不溶性弱酸的催化下，沙坦类药物前体与甲醇发生脱保护反应，反应完全后经过后处理得到所述的沙坦类药物。

所述的沙坦类药物前体指的是沙坦类药物的四氮唑环上连接有三苯甲基保护基的中间体。

我们惊奇地发现，如果使用极性非质子溶剂和甲醇的混合物进行反应，此时采用不溶性弱酸(酸式的铝硅酸盐蒙脱土)作为催化剂就足够了。在该条件下，反应温度能够更低，并且反应时间也较快，并且得到的产品质量非常高，分解形成的杂质含量非常低。

作为优选，所述的不溶性弱酸选自稀土类硅铝酸盐、硅藻土类固体酸和粘陶土类固体酸中的至少一种。作为进一步的优选，所述的不溶性弱酸选自蒙脱土、颗粒白土、硅藻土、膨润土和硅胶中的至少一种。

作为另外的优选，所述的不溶性弱酸为人工沸石或杂多酸。其中，人工沸石例如可以采用H-ZSM-1，但是人工合成的沸石价格一般较贵，理想的催化剂还是可商业化的蒙脱土或者斑脱土，这些物质具有资源丰富，价格便宜。

作为优选，所述的脱保护反应在甲醇和极性非质子溶剂中进行。作为优选，所述的极性非质子溶剂选自甲苯、氯仿、低级酯类(例如乙酸乙酯)、二氯甲烷和乙腈中的至少一种。作为最优选，反应溶剂为二氯甲烷。一般选择溶解度高，沸点合适和利于操作的溶剂来进行反应。

当反应温度为混合物的沸点温度时，在优选的甲醇/二氯甲烷混合溶剂中，反应时间大约是14小时，反应能够取得很高的效率。

甲醇的用量对反应不具有关键的作用，优选的量大约是起始原料重量的两倍；极性非质子溶剂的量主要由溶解度决定，优选的比例是甲醇重量的4倍。

作为优选，所述的后处理包括：过滤反应液，除去反应溶剂后得到固体物质，进一步在弱极性非质子溶剂中进行结晶和/或打浆得到所述的沙坦类药物。

在反应溶剂移除后，通过加入特定的弱极性非质子溶剂能较好地溶解副产物(甲基三苯基甲醚)，同时这些溶剂对产物溶解性较差，因此，产物可以很好地结晶出来。

作为优选，所述的弱极性非质子溶剂为乙腈、醚类溶剂或低级酯类溶剂；进一步优选为甲基叔丁基醚或乙酸异丙酯。

副产物甲基三苯基甲基醚可以从反应混合物中分离出来并且转化为三苯甲甲基氯进行重复利用，一种可选择的方法是水解之后蒸去溶剂，加入甲醇，三苯基甲基醚结晶出来，然后下一步将产物进行分离。第二种选择是在回收MTBE或者醋酸异丙酯后，通过加入甲醇进行重结晶分离出来。通过在非极性溶剂(例如烃类溶剂)中采用二氯亚砜进行煮沸，很容易转化为三苯甲基氯。

作为优选，结晶或者打浆得到的母液除去溶剂后，得到的残余物依次用甲醇和氯化亚砜处理，得到三苯甲基氯。其中，用甲醇处理后，冷却结晶后可以得到固体物质，用烃类溶剂溶解后，与二氯亚砜进行反应生成三苯甲基氯，可以继续作为保护试剂套用。

作为优选，所述的沙坦类药物为氯沙坦、坎地沙坦、坎地沙坦西酯、依贝沙坦、奥美沙坦或奥美沙坦酯。

同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：以极性非质子溶剂和甲醇的混合物为反应体系，加入催化量的不溶性弱酸，能够在较低的温度下将三苯甲基脱除，反应过程中副产物少，产物容易提纯，同时，保护基可以很容易回收套用。

具体实施方式

以下通过实施例对本发明做更详细地说明，但本发明不限于这些实施例本身。

实施例1坎地沙坦酯(Candesartan Cilexetil)的制备

(1)1L反应瓶中依次加入二氯甲烷409.2mL、三苯甲基坎地沙坦酯(42.6g，0.050mol)、无水甲醇136.4mL与蒙脱土13.6g，升温至38～42℃回流反应4～24h，直至通过HPLC检测三苯甲基坎地沙坦酯HPLC含量<2.0％为反应结束。反应液过滤，滤饼用二氯甲烷68.2mL洗涤。合并滤液，冷至20～25℃，加水409.2mL，用1％稀盐酸调节pH＝4.5～5.5，搅拌10min。静置30min，分出的有机层用水409.2mL洗涤两次。

(2)有机层减压蒸干。加入预热至35～40℃的甲基叔丁基醚(MTBE，341.0mL)，加入少许晶种，冷至15～25℃搅拌10h，过滤。所得湿品用甲基叔丁基醚(272.8mL)在15～25℃打浆3h。过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(68.2mL)洗涤。湿品在50～55℃真空烘干，得坎地沙坦酯46.4g，收率95％。HPLC纯度99.4％。

(3)甲基三苯基甲基醚的回收套用：上一步骤过滤出来和洗涤用的甲基叔丁基醚溶液减压蒸干，然后加入200mL甲醇。冷却至-10℃析出晶体，过滤，用甲醇洗涤，干燥。向16g干燥物料加入80mL庚烷，然后在室温下滴加氯化亚砜(6.4ml)，搅拌10min后，煮沸20小时。蒸去一半溶剂，剩余物料在室温下搅拌6小时然后在0℃过夜。滤出三苯甲基氯，用庚烷洗涤后，即可直接使用。从未脱保护的起始原料三苯甲基衍生物中的回收率80％

实施例2～5

实施例2～5的操作与实施例1基本相同，不同之处在于反应时采用不同的溶剂代替二氯甲烷进行反应；或者后处理时，采用不同的溶剂代替甲基叔丁基醚进行打浆。反应条件和结果见表1。

表1 实施例2～5的反应条件和试验结果

实施例	反应溶剂	打浆溶剂	产率％	纯度％
					2	醋酸异丙酯	醋酸异丙酯	93	99.3
3	乙腈	MTBE	92	99.0
					4	甲苯	MTBE	89	99.1
5	无^a	MTBE	88	98.3

^a仅仅用甲醇作为溶剂，反应时间为25h

实施例6～10

实施例6～10的操作与实施例1基本相同，不同之处在于反应时采用其他的不溶性酸作为催化剂代替蒙脱土进行反应。反应条件和结果见表2。

表2 实施例6～10的反应条件和试验结果

实施例	催化剂	产率％	纯度％
				6	膨润土	94	99.3
7	预处理的硅藻土^a	94	99.3
				8	H-ZSM-1	95	99.2
9	磷钼酸	93	99.2
				10	无^b	86	98.9

^a硅藻土使用前采用5％的盐酸搅拌两小时，过滤，水洗至中性，然后干燥；

^a反应时间为28h。

实施例11～16

操作与实施例1基本相同，不同之处在于用其他的三苯甲基沙坦类药物代替实施例1中的三苯甲基坎地沙坦酯。反应条件和结果见表3。

表3 实施例11～16的反应条件和试验结果

表3的结果表明，该制备方法对各种底物的适应性都较好。

Claims

1.一种通过脱除三苯甲基保护基制备沙坦类药物的方法，其特征在于，包括：在不溶性弱酸的催化下，沙坦类药物前体与甲醇发生脱保护反应，反应完全后经过后处理得到所述的沙坦类药物。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的不溶性弱酸选自稀土类硅铝酸盐、硅藻土类固体酸和粘陶土类固体酸中的至少一种。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的不溶性弱酸选自蒙脱土、颗粒白土、硅藻土、膨润土和硅胶中的至少一种。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的不溶性弱酸为人工沸石或杂多酸。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的脱保护反应在甲醇和极性非质子溶剂中进行。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的极性非质子溶剂选自甲苯、氯仿、低级酯类、二氯甲烷和乙腈中的至少一种。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的后处理包括：过滤反应液，除去反应溶剂后得到固体物质，进一步在弱极性非质子溶剂中进行结晶和/或打浆得到所述的沙坦类药物。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述的弱极性非质子溶剂为醚类溶剂或低级酯类溶剂。

9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，结晶或者打浆得到的母液除去溶剂后，得到的残余物依次用甲醇和氯化亚砜处理，得到三苯甲基氯。

10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的沙坦类药物为氯沙坦、坎地沙坦、坎地沙坦西酯、依贝沙坦、奥美沙坦或奥美沙坦酯。