CN101182342A - 1,2,3-o-三-乙酰基-5-脱氧-d-核糖的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种1，2，3－O－三－乙酰基－5－脱氧－D－核糖的合成方法，以D－核糖为起始原料经甲苷化、丙叉化、酯化(一锅法)得到2，3－O－异丙叉基－5－O－对甲苯磺酰基－D－呋喃甲苷，经还原、水解、乙酰化得到目标产物1，2，3－O－三－乙酰基－5－脱氧－D－核糖。合成工艺简便、反应条件缓和、原料价廉易得、成本低、无环境污染、总收率高，四步总收率达37.8％，比较适宜工业生产，产物熔点：62～64℃。

Description

1，2，3-O-三-乙酰基-5-脱氧-D-核糖的合成方法

技术领域

本发明涉及一种医药中间体的合成方法，特别涉及一种广谱、高效、低毒抗肿瘤药物，如5′-脱氧-5氟尿嘧啶核苷、5′-脱氧-5氟胞嘧啶核苷、5′-脱氧胸苷、5′-脱氧腺苷、卡培他滨等5′-脱氧核苷类药物的重要中间体制备方法，具体说是1，2，3-O-三-乙酰基-5-脱氧-D-核糖的合成方法。

背景技术

1，2，3-O-三-乙酰基-5-脱氧-D-核糖是合成核苷类药物的重要中间体，目前该中间体的合成方法是以肌苷为原料与醋酐反应制备的(王成举、汤东林，专利公开号：CN200710019873.7，熔点66～67℃)。由于用碘/咪唑/三苯基膦体系使肌苷核糖5位羟基取代，成本较高，且乙酰化断键温度较高，副产物较多，难以结晶。

发明内容

本发明的目的是提供一种1，2，3-O-三-乙酰基-5-脱氧-D-核糖的合成方法，以D-核糖起始原料，依次经甲苷化、丙叉化、酯化(一锅法)、还原、水解、乙酰化得到1，2，3-O-三-乙酰基-5-脱氧-D-核糖，副产物少，工艺简单，反应条件温和，易于控制，产品得率与纯度高。

本发明的技术方案如下：

一种1，2，3-O-三-乙酰基-5-脱氧-D-核糖的合成方法，其特征在于以D-核糖为起始原料经甲苷化、丙叉化、酯化得到中间体(I)2，3-O-异丙叉基-5-O-对甲苯磺酰基-D-呋喃甲苷，中间体(I)经碘化纳或碘化钾碘代反应得到中间体(II)无色油状物2，3-O-异丙叉基-5-碘代-5-脱氧-D-呋喃甲苷，中间体(II)经催化氢化得到产物中间体(III)2，3-O-异丙叉基-5-脱氧-D-呋喃甲基糖苷，最后水解、乙酰化得到目标产物1，2，3-O-三-乙酰基-5-脱氧-D-核糖。

所述的1，2，3-O-三-乙酰基-5-脱氧-D-核糖的合成方法，其特征在于依次进行下列步骤：

(1)、将D-核糖与无水甲醇或乙醇、丙酮的混合液用浓硫酸调节至pH3～4，30℃搅拌反应至结束，TLC过程控制(乙酸乙酯∶石油醚60～90℃＝9∶1)；用吡啶或三乙胺调节反应液至pH6-7，抽滤，再回收甲醇或乙醇、丙酮至干，加入对甲苯磺酰氯酯化，反应得到中间体(I)；

(2)、将中间体(I)用丁酮加热溶解，加入碘化钠或碘化钾加热回流至原料消失，TLC过程控制(乙酸乙酯∶石油醚60～90℃＝1∶1)，滤除无机盐，回收溶剂至干，并在二氯甲烷、水中分配，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗涤有机相，用无水硫酸钠或镁干燥，回收溶剂得中间体(II)；

(3)、中间体(II)用甲醇与三乙胺溶解，通氢气进行氢化至不吸收氢气为止，将反应液静置，吸取上清液，再用无水甲醇洗涤催化剂2～3次，合并甲醇液，回收溶剂至干，用二氯甲烷萃取，水洗涤，干燥得中间体(III)2，3-O-异丙叉基-5-脱氧-D-呋喃甲苷；

(4)、中间体(III)加入水中，用乙酸或盐酸调节pH3-4，在强酸型阳离子树脂存在的条件下，于50～60℃水解，反应结束后，用碳酸氢钠调节溶液pH值至6～7，蒸干水分，向反应产物中加入无水吡啶或三乙胺溶解，加乙酸酐室温搅拌反应至反应结束，将反应液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取分离、用甲醇结晶得到白色固体1，2，3-O-三-乙酰基-5-脱氧-D-核糖。

所述的1，2，3-O-三-乙酰基-5-脱氧-D-核糖的合成方法，其特征在于更具体的步骤为：

(1)、将D-核糖与3～8倍量的甲醇或乙醇、3-8倍量丙酮的混合液用浓硫酸调节至pH3～4，搅拌，反应至结束，TLC检测原料点消失(乙酸乙酯∶石油醚60～90℃＝9∶1)；用吡啶或三乙胺调节反应液至pH6-7，过滤，再回收甲醇或乙醇、丙酮至干，加入1.1～1.2倍量摩尔比对甲苯磺酰氯酯化，室温搅拌24h，将反应液倒入冰水中剧烈搅拌，析晶、抽滤水洗涤、50℃干燥得白色固体，2，3-O-异丙叉基-5-O-对甲苯磺酰基-D-呋喃甲苷；

(2)、将2，3-O-异丙叉基-5-O-对甲苯磺酰基-D-呋喃甲苷用2-3倍量体积的2-丁酮加热溶解，加入3倍量摩尔比碘化钠或碘化钾加热回流进行碘代反应，至反应结束，TLC检测原料点消失(乙酸乙酯∶石油醚60～90℃＝1∶1)，将反应液冷却，过滤去无机盐，减压回收溶剂，在二氯甲烷、水中分配，水层用二氯甲烷洗涤，合并有机层，水洗，干燥得到2，3-O-异丙叉基-5-碘代-5-脱氧-D-呋喃甲苷；

(3)、2，3-O-异丙叉基-5-碘代-5-脱氧-D-呋喃甲苷经过5～10倍量甲醇与0.5～1倍量三乙胺溶解，通氢气进行氢化还原至反应结束，TLC检测原料点消失(乙酸乙酯∶石油醚60～90℃＝1∶1)，用二氯甲烷萃取分离得到2，3-O-异丙叉基-5-脱氧-D-呋喃甲苷；

(4)、2，3-O-异丙叉基-5-脱氧-D-呋喃甲苷加入5～8倍量水，用乙酸或盐酸调节pH3-4，并加入30％～50％体积比强酸型阳离子树脂催化，于50～60℃条件下水解，反应结束，TLC检测原料点消失(乙酸乙酯∶石油醚60～90℃＝1∶1)，用碳酸氢钠调节溶液pH值至6～7，蒸干水分，向反应产物中加入0.5～1倍量无水吡啶溶解，加入3-4倍量摩尔比乙酸酐室温搅拌反应过夜，室温反应12h以上，TLC检测原料点消失(乙酸乙酯∶石油醚60～90℃＝1∶1)，将反应液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠或碳酸钠溶液，5％稀盐酸、水洗涤、干燥、回收溶剂，再加入甲醇冷冻、析晶、抽滤、水洗、干燥得得到白色固体1，2，3-O-三-乙酰基-5-脱氧-D-核糖。

其合成路线如下：

本方法采用一锅法合成酯化物，操作简单，反应条件温和，易于控制，较适宜工业化生产，产品纯度高(HPLC，≥98.5％)，产品收率高，四步总产率为37.8％。

具体实施方式

(1)2，3-O-异丙叉基-5-O-对甲苯磺酰基-D-呋喃甲苷(I)的合成

将150g核糖加入三口烧瓶中，分别加入5倍量甲醇、丙酮40℃搅拌，用浓硫酸调pH3～4，搅拌至澄清，TLC检测反应程度(乙酸乙酯∶石油醚_60～90℃＝9∶1)，反应结束后，加吡啶或三乙胺调pH6～7，搅拌20min，抽滤、减压回收溶剂至干，直接分批加入210g甲苯磺酰氯酯化，至反应终点时，将反应液倒入冰水中冷却、析晶得到2，3-O-异丙叉基-5-O-对甲苯磺酰基-D-呋喃甲苷，精制得白色固体289g，mp78～80℃，收率80％。

(2)2，3-O-异丙叉基-5-碘代-5-脱氧-D-呋喃甲苷(II)的合成

将289g中间体(I)用3倍量2-丁酮加热溶解，再加入370g碘化钠加热回流至原料消失，TLC检测反应程度(乙酸乙酯∶石油醚_60～90℃＝1∶1)，反应结束后，将反应液冷却，去无机盐，减压回收溶剂，在二氯甲烷、水中分配，水层用二氯甲烷洗涤，合并有机层，水洗，干燥得到无色油状物中间体(II)228g，产率90％。

(3)2，3-O-异丙叉基-5-脱氧-D-呋喃甲苷(III)的合成

将上述油状物228g加5倍量甲醇、100ml三乙胺中溶解，用氢气室温氢化至原料点消失TLC检测反应程度(乙酸乙酯∶石油醚_60～90℃＝1∶1)，反应结束后，用二氯甲烷萃取分离得无色油状物中间体(III)121g，产率89％。

(4)1，2，3-O-三-乙酰基-5-脱氧-D-核糖的合成

将上述121g油状物加入三口烧瓶，加入5倍量水，用乙酸调节pH值3～4，加入35g强酸型阳离子树脂催化水解，50～60℃保温反应，TLC检测反应程度(乙酸乙酯∶石油醚_60～90℃＝2∶3)，反应结束后，用碳酸氢钠调pH6～7，减压回收溶剂至干，加入无水吡啶溶解，分批加入乙酸酐，室温反应12h以上，TLC检测反应程度(乙酸乙酯∶石油醚_60～90℃＝2∶3)，萃取分离得到黄色油状物，加入甲醇冷冻、析晶、抽滤、水洗、干燥得无色晶体100g，产率59％，mp62～64℃。

Claims (3)

1.一种1，2，3-O-三-乙酰基-5-脱氧-D-核糖的合成方法，其特征在于以D-核糖为起始原料经甲苷化、丙叉化、酯化得到中间体(I)2，3-O-异丙叉基-5-O-对甲苯磺酰基-D-呋喃甲苷，中间体(I)经碘化纳或碘化钾碘代反应得到中间体(II)无色油状物2，3-O-异丙叉基-5-碘代-5-脱氧-D-呋喃甲苷，中间体(II)经催化氢化得到产物中间体(III)2，3-O-异丙叉基-5-脱氧-D-呋喃甲基糖苷，最后水解、乙酰化得到目标产物1，2，3-O-三-乙酰基-5-脱氧-D-核糖。

2.根据权利要求1所述的1，2，3-O-三-乙酰基-5-脱氧-D-核糖的合成方法，其特征在于依次进行下列步骤：

(1)、将D-核糖与无水甲醇或乙醇、丙酮的混合液用浓硫酸调节至pH3～4，30℃搅拌反应至结束，TLC过程控制(乙酸乙酯∶石油醚60～90℃＝9∶1)；用吡啶或三乙胺调节反应液至pH6-7，抽滤，再回收甲醇或乙醇、丙酮至干，加入对甲苯磺酰氯酯化，反应得到中间体(I)；

(2)、将中间体(I)用丁酮加热溶解，加入碘化钠或碘化钾加热回流至原料消失，TLC过程控制(乙酸乙酯∶石油醚60～90℃＝1∶1)，滤除无机盐，回收溶剂至干，并在二氯甲烷、水中分配，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗涤有机相，用无水硫酸钠或镁干燥，回收溶剂得中间体(II)；

(3)、中间体(II)用甲醇与三乙胺溶解，通氢气进行氢化至不吸收氢气为止，将反应液静置，吸取上清液，再用无水甲醇洗涤催化剂2～3次，合并甲醇液，回收溶剂至干，用二氯甲烷萃取，水洗涤，干燥得中间体(III)2，3-O-异丙叉基-5-脱氧-D-呋喃甲苷；

(4)、中间体(III)加入水中，用乙酸或盐酸调节pH3-4，在强酸型阳离子树脂存在的条件下，于50～60℃水解，反应结束后，用碳酸氢钠调节溶液pH值至6～7，蒸干水分，向反应产物中加入无水吡啶或三乙胺溶解，加乙酸酐室温搅拌反应至反应结束，将反应液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取分离、用甲醇结晶得到白色固体1，2，3-O-三-乙酰基-5-脱氧-D-核糖。

3.根据权利要求2所述的1，2，3-O-三-乙酰基-5-脱氧-D-核糖的合成方法，其特征在于：

(1)、将D-核糖与3～8倍量的甲醇或乙醇、3-8倍量丙酮的混合液用浓硫酸调节至pH3～4，搅拌，反应至结束，TLC检测原料点消失(乙酸乙酯∶石油醚60～90℃＝9∶1)；用吡啶或三乙胺调节反应液至pH6-7，过滤，再回收甲醇或乙醇、丙酮至干，加入1.1～1.2倍量摩尔比对甲苯磺酰氯酯化，室温搅拌24h，将反应液倒入冰水中剧烈搅拌，析晶、抽滤水洗涤、50℃干燥得白色固体，2，3-O-异丙叉基-5-O-对甲苯磺酰基-D-呋喃甲苷；

(2)、将2，3-O-异丙叉基-5-O-对甲苯磺酰基-D-呋喃甲苷用2-3倍量体积的2-丁酮加热溶解，加入3倍量摩尔比碘化钠或碘化钾加热回流进行碘代反应，至反应结束，TLC检测原料点消失(乙酸乙酯∶石油醚60～90℃＝1∶1)，将反应液冷却，过滤去无机盐，减压回收溶剂，在二氯甲烷、水中分配，水层用二氯甲烷洗涤，合并有机层，水洗，干燥得到2，3-O-异丙叉基-5-碘代-5-脱氧-D-呋喃甲苷；

(3)、2，3-O-异丙叉基-5-碘代-5-脱氧-D-呋喃甲苷经过5～10倍量甲醇与0.5～1倍量三乙胺溶解，通氢气进行氢化还原至反应结束，TLC检测原料点消失(乙酸乙酯∶石油醚60～90℃＝1∶1)，用二氯甲烷萃取分离得到2，3-O-异丙叉基-5-脱氧-D-呋喃甲苷；

(4)、2，3-O-异丙叉基-5-脱氧-D-呋喃甲苷加入5～8倍量水，用乙酸或盐酸调节pH3-4，并加入30％～50％体积比强酸型阳离子树脂催化，于50～60℃条件下水解，反应结束，TLC检测原料点消失(乙酸乙酯∶石油醚60～90℃＝1∶1)，用碳酸氢钠调节溶液pH值至6～7，蒸干水分，向反应产物中加入0.5～1倍量无水吡啶溶解，加入3-4倍量摩尔比乙酸酐室温搅拌反应过夜，室温反应12h以上，TLC检测原料点消失(乙酸乙酯∶石油醚60～90℃＝1∶1)，将反应液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠或碳酸钠溶液，5％稀盐酸、水洗涤、干燥、回收溶剂，再加入甲醇冷冻、析晶、抽滤、水洗、干燥得得到白色固体1，2，3-O-三-乙酰基-5-脱氧-D-核糖。