CN102432642B - 1, 2, 3-o-三乙酰基-5-脱氧-d-呋喃核糖的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及1,2,3-O-三乙酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖的合成方法。以肌苷为起始原料，在有机溶剂中经对甲苯磺酰氯酰化得5′-对甲苯磺酰基-6-羟基-9-β-D-嘌呤核苷，然后在有机溶剂中，在硼氢化钠的作用下还原得5′-脱氧-6-羟基-9-β-D-嘌呤核苷，接着在有机溶剂中与乙酐经酰化反应制备2,3-O-二乙酰基-5-脱氧肌苷，最后将（III）脱糖苷同时乙酰基化得目标产物1,2,3-O-三乙酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖。该合成路线设计简单合理，原料价廉易得，操作工艺简便，反应条件温和，产品收率高，大幅降低了生产成本，适用于工业制备。

Description

1, 2, 3-O-三乙酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖的合成方法
技术领域
本发明涉及一种抗肿瘤药物关键中间体的合成方法，具体地说是一种1，2，3-O-三乙酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖的合成方法。 
技术背景
5-脱氧-D-核糖是核苷的重要组成物质，对遗传信息的表达有重要意义。以糖类为母核的抗癌药由于其作用的靶向性好、毒性低，在抗癌药物种占有重要地位。1，2，3-O-三乙酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖是合成该类抗癌药物的关键中间体。目前文献报道的合成该中间体的方法主要有：①Sairam P.等人于2003年发表在Carbohydr.Res.338，P303上题为Synthesis of1，2，3-tri-O-acetyl-5-deoxy-D-ribofuranose from D-ribose的学术论文；②尤启冬等人发表在中国医药工业杂志，2008，39(11)，P804上题为卡培他滨的合成的研究论文；③田保河发表在防化研究，2004，1，P30上题为1，2，3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖的合成的研究论文。上述几种文献方法均是以核糖为原料，经丙叉保护、取代、还原、脱保护、乙酰化等步骤完成对目标化合物的合成。反应路线长、产品收率低、后处理复杂；另外，④朱仁发等人发表在安徽医药，2008，12(1)，P11上题为1，2，3-O-三乙酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖的合成工艺研究的研究论文和⑤王成举在名为“1，2，3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-核糖合成方法”，公开号为CN101012252，申请日为2007/1/30的专利中介绍了以肌苷为起始原料，经碘代、氢化、乙酰化、脱糖苷等反应完成对目标化合物的合成。此方法成本较高，氢化步骤存在安全隐患切后处理复杂，收率较低。 
发明内容
本发明提供的合成方法旨在改进1，2，3-O-三乙酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖的合成路线与生产工艺，降低成本，提高产品收率，提高了安全性，同时丰富有机合成方法学。 
本方案包含如下步骤： 
以肌苷为起始原料，首先在有机溶剂中肌苷与对甲苯磺酰氯反应制得5′-对甲苯磺酰基-6-羟基-9-β-D-嘌呤核苷(I)，然后在有机溶剂中，在硼氢化钠的作用下还原得5′-脱氧-6-羟基-9-β-D-嘌呤核苷(II)，接着在有机溶剂中(II)与乙酐经酰化反应制备2，3-O-二乙酰基-5-脱氧肌苷(III)，最后将(III)脱糖苷同时乙酰基化得目标产物1，2，3-O-三乙酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖。
朱仁发等人发表在安徽医药，2008，12(1)，P11上题为1，2，3-O-三乙酰基-5-脱氧-D- 呋喃核糖的合成工艺研究的研究论文以及CN101012252中通过将肌苷与碘反应，然后以镍为催化剂，与氢气反应得到化合物(II)。本方案将通过将肌苷与对甲苯磺酰氯反应再硼氢化钠还原得到化合物(II)。避免了价格昂贵的碘代试剂的使用，大幅降低了生产成本；在还原步骤，采用温和安全的还原试剂硼氢化钠替代了雷尼镍，消除了制备过程中的安全隐患。更令人意想不到的是，通过本发明方案，化合物(II)的收率高，进而有效提高终产物的收率。 
为了达到更好的效果，由(III)得到目标产物的过程为：将(III)在乙酐/乙酸混合液中，在强酸性条件下脱糖苷同时酰化制得目标产物1，2，3-O-三乙酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖。避免了价格昂贵强酸性阳离子树脂的使用，大幅降低了生产成本，同时，在实验过程中我们也意外发现，通过本方法由(III)得到目标产物的收率也有较大程度的提高。 
很显然，从(III)得到目标产物的过程也可以依照CN101012252中公开的方法或朱仁发等人发表在安徽医药的方法来实现。 
前述1，2，3-O-三乙酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖具体制备方法如下：化合物(I)的制备是将肌苷以N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，以三乙胺为缚酸剂，在0℃下滴加对甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液；在0℃下反应1～2h，升温至25～35℃，在此条件下反应5～7h。然后加入5％的亚硫酸钠溶液，搅拌30～60min，分液，减压蒸除部分溶剂，冷冻结晶，过滤，真空干燥得白色固体(I)；肌苷与对甲苯磺酰氯和三乙胺的摩尔比分别为1∶1.05～1.1和1∶3～5。 
化合物(II)的制备：是将化合物(I)以二甲亚砜为溶剂，加入10倍摩尔量的还原试剂硼氢化钠，在80℃～85℃条件下反应5～8h；然后将混合液倒入1％的乙酸溶液中，搅拌30～45min；用氯仿进行萃取，洗涤，无水Na2SO4干燥，蒸除溶剂得化合物(II)。 
化合物(III)的制备：是以二氯甲烷为溶剂，化合物(II)在三乙胺存在下与乙酐在50℃～60℃条件下反应3～5h，反应结束后浓缩，过滤，干燥得白色固体化合物(III)。 
目标化合物的制备：是将化合物(III)溶于乙酐/乙酸(v/v＝2∶1)的混合液中，然后滴加浓硫酸，加热回流5～8h，然后加入饱和碳酸氢钠，甲醇萃取，结晶，分离得白色晶体1，2，3-O-三乙酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖。 
合成路线图中，从(III)得到目标产物的过程也可以是依照CN101012252中的方案或朱仁发等人发表在安徽医药的方法来实现。 
1、本方法与已知方法相比，由肌苷制备化合物(II)收率高，由(III)得到目标产物的收率也很高，起到了意想不到的效果。 
2、本方法与已有方法相比，避免了价格昂贵的碘代试剂和强酸性阳离子树脂的使用，大幅降低了生产成本；在还原步骤，采用温和安全的还原试剂硼氢化钠替代了雷尼镍，消除了制备过程中的安全隐患。 
3、本方法合成路线设计简单合理，原料价廉易得，操作工艺简便，反应条件温和，产品收率高总收率，大幅降低了生产成本，适用于工业制备。 
附图说明
图1为本专利的合成路线图。 
具体实施方式
实施例1 
(1)中间体(I)的合成
将100g(0.373mol)肌苷溶于550mL N，N-二甲基甲酰胺中，冷却至0℃，在此温度下加入Et3N 166mL(1.189mol)，然后滴加75g(0.392mol)对甲苯磺酰氯溶于200mL二氯甲烷的溶液。滴毕，在0℃下反应1h，升温至30℃，在此条件下反应6h。然后加入150mL 5％的亚硫酸钠溶液，搅拌30min，分液，用250mL二氯甲烷萃取，减压蒸除一半溶剂，冷冻结晶，过滤，真空干燥得白色固体，重结晶两次，合并得5′-对甲苯磺酰基-6-羟基-9-β-D-嘌呤核苷(I)146.45g，收率93％。液相检测含量大于99％。
(2)中间体(II)的合成 
将42.2g(0.1mol)化合物(I)溶于340mL二甲亚砜中，冰浴条件下加入37.9g(1.0mol)硼氢化钠，在80℃～85℃条件下反应5～8h。然后将混合液倒入1％的乙酸溶液中，搅拌30min。用氯仿萃取(3×250ml)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(3×500ml)，有机相用无水Na2SO4干燥，蒸除溶剂得化合物(II)23.2g，收率92％。液相检测含量大于98.5％。
(3)中间体(III)的合成 
将33.2g(0.132mol)化合物(II)溶于100mL二氯甲烷中，滴加23.3mL(0.158mol)三乙胺和60mL乙酸酐，搅拌条件下升温至60℃，在此条件下反应5h，反应结束后浓缩至少量结晶，过滤，干燥得白色固体中间体(III)42.4g，收率96％。液相检测含量大于98.5％。
(4)目标化合物1，2，3-O-三乙酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖的合成 
将31g(0.092mol)化合物(III)溶于210mL乙酐/乙酸(v/v＝2∶1)的混合液中，然后滴加2.5mL(4.6g，0.047mol)浓硫酸，加热回流6h，然后加入饱和碳酸氢钠，甲醇萃取，结晶，分离得白色晶体1，2，3-O-三乙酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖19.73g，收率82％。液相检测含量大于99％。mp：65-67℃，[α]25 D＝-26.1°，元素分析：理论值：C 50.77％，H 6.20％；实测 值：C 50.83％，H 6.17％；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.29-1.31(d，J＝6.4Hz，3H，Me)，2.00-2.01(d，J＝1.2Hz，3H，CH3CO)，2.02-2.03(d，J＝1.2Hz，3H，CH3CO)，2.05(s，3H，CH3CO)，4.19-4.25(q，J＝6.4Hz，1H，H-C4)，5.01-5.04(dd，J＝1.2，6.0Hz，1H)，5.26-5.27(d，J＝6.0Hz，1H)，6.05(s，1H，H-Cl)。
实施例2 
(1)中间体(I)的合成
将100g(0.373mol)肌苷溶于550mL N，N-二甲基甲酰胺中，冷却至0℃，在此温度下加入Et3N 1.865mol，然后滴加0.410mol对甲苯磺酰氯溶于200mL二氯甲烷的溶液。滴毕，在0℃下反应2h，升温至35℃，在此条件下反应5h。然后加入150mL 5％的亚硫酸钠溶液，搅拌30min，分液，用250mL二氯甲烷萃取，减压蒸除一半溶剂，冷冻结晶，过滤，真空干燥得白色固体，重结晶两次，合并得5′-对甲苯磺酰基-6-羟基-9-β-D-嘌呤核苷(I)，收率93％。液相检测含量大于99％。
(2)中间体(II)的合成 
将42.2g(0.1mol)化合物(I)溶于340mL二甲亚砜中，冰浴条件下加入37.9g(1.0mol)硼氢化钠，在80℃～85℃条件下反应5～8h。然后将混合液倒入1％的乙酸溶液中，搅拌30～45min。用氯仿萃取(3×250ml)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(3×500ml)，有机相用无水Na2SO4干燥，蒸除溶剂得化合物(II)23.2g，收率92％。液相检测含量大于98.5％。
(3)中间体(III)的合成 
将33.2g(0.132mol)化合物(II)溶于100mL二氯甲烷中，滴加23.3mL(0.158mol)三乙胺和60mL乙酸酐，搅拌条件下升温至50℃，在此条件下反应3h，反应结束后浓缩至少量结晶，过滤，干燥得白色固体中间体(III)，收率95％。液相检测含量大于98.5％。
(4)目标化合物1，2，3-O-三乙酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖的合成 
将31g(0.092mol)化合物(III)溶于210mL乙酐/乙酸(v/v＝2∶1)的混合液中，然后滴加2.5mL(4.6g，0.047mol)浓硫酸，加热回流8h，然后加入饱和碳酸氢钠，甲醇萃取，结晶，分离得白色晶体1，2，3-O-三乙酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖，收率83％。液相检测含量大于99％。mp：65-67℃，[α]25 D＝-26.1°，元素分析：理论值：C 50.77％，H 6.20％；实测值：C 50.83％，H 6.17％；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.29-1.31(d，J＝6.4Hz，3H，Me)，2.00-2.01(d，J＝1.2Hz，3H，CH3CO)，2.02-2.03(d，J＝1.2Hz，3H，CH3CO)，2.05(s，3H，CH3CO)，4.19-4.25(q，J＝6.4Hz，1H，H-C4)，5.01-5.04(dd，J＝1.2，6.0Hz，1H)，5.26-5.27(d，J＝6.0Hz，1H)，6.05(s，1H，H-Cl)。 

Claims (1)

1.一种1, 2, 3-O-三乙酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖的合成方法，其特征在于：以肌苷为起始原料，首先在有机溶剂中肌苷与对甲苯磺酰氯反应制得 5′-对甲苯磺酰基-6-羟基-9-β-D-嘌呤核苷（I），然后在有机溶剂中，在硼氢化钠的作用下还原得5′-脱氧-6-羟基-9-β-D-嘌呤核苷（II），接着在有机溶剂中（II）与乙酐经酰化反应制备2, 3-O-二乙酰基-5-脱氧肌苷（III），最后将（III）脱糖苷同时乙酰基化得目标产物1, 2, 3-O-三乙酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖； 所述化合物（I）的制备是将肌苷以N, N-二甲基甲酰胺为溶剂，以三乙胺为缚酸剂，在0℃下滴加对甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液；在0℃下反应1~2h，升温至25~35℃，在此条件下反应5~7h；然后加入5%的亚硫酸钠溶液，搅拌30~60min，分液，减压蒸除部分溶剂，冷冻结晶，过滤，真空干燥得白色固体（I）；肌苷与对甲苯磺酰氯和三乙胺的摩尔比分别为1:1.05~1.1和1:3~5； 所述化合物（II）的制备是将化合物（I）以二甲亚砜为溶剂，加入10倍摩尔量的还原试剂硼氢化钠，在80℃~85℃条件下反应5~8h；然后将混合液倒入1%的乙酸溶液中，搅拌30~45min；用氯仿进行萃取，洗涤，无水Na2SO4干燥，蒸除溶剂得化合物（II）；所述化合物（III）的制备是以二氯甲烷为溶剂，化合物（II）在三乙胺存在下与乙酐在50℃~60℃条件下反应3~5h，反应结束后浓缩，过滤，干燥得白色固体化合物（III）；目标化合物的制备是将化合物（III）溶于乙酐/乙酸 v/v=2:1的混合液中，然后滴加浓硫酸，加热回流5~8h，然后加入饱和碳酸氢钠，甲醇萃取，结晶，分离得白色晶体1, 2, 3-O-三乙酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖。
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