CN109369736B - 一种高纯度卡培他滨关键中间体的制备方法 - Google Patents
一种高纯度卡培他滨关键中间体的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种高纯度卡培他滨关键中间体的制备方法，该制备方法包括：以D‑核糖为起始原料，经羟基保护、5‑位对甲苯磺酰化、还原、脱保护、乙酰化得高纯度1,2,3‑O‑三乙酰基‑5‑脱氧‑D‑核糖；其中，5‑位对甲苯磺酰化反应采用无机碱1在有机溶剂1中反应；同时，乙酰化反应以水为反应溶剂，4‑二甲氨基吡啶作催化剂，在碱2存在条件下进行。本发明的制备方法反应条件温和，收率较高，经济有效，且所得到的1,2,3‑O‑三乙酰基‑5‑脱氧‑D‑核糖纯度可达99.0％，α型异构体含量小甚至无检出，适于大规模的工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药药物合成技术领域，具体涉及一种抗肿瘤药物卡培他滨关键中间体——1,2,3-O-三乙酰基-5-脱氧-D-核糖的制备方法。
背景技术
卡培他滨(Capecitabine)是瑞士罗氏公司研发的核苷类抗癌药物，1998年首次在瑞士上市。1998年9月获美国FDA批准在美国上市，用于治疗转移性结肠直肠癌，与多西他赛联合用药治疗转移性乳腺癌。2003年4月以相同适应性在日本上市，2008年8月中国食品药品监督管理局批准其对于进展期胃癌的治疗。目前已经有100多个国家正在使用卡培他滨。据统计，2016年全球卡培他滨原料药市场需求量约为200吨，仅国内市场就高达50吨，市场需求量极大。
1,2,3-O-三乙酰基-5-脱氧-D-核糖是卡培他滨的关键中间体，其结构如下：
目前生产1,2,3-O-三乙酰基-5-脱氧-D-核糖的方法主要有以下两种：
方法一是Nuclear Medicine and Biology 31(2004)1033–1041报道的方法：以D-核糖为起始物料，通过羟基保护、对甲苯磺酰化、碘代、氢化脱碘、水解脱保护、上乙酰基得到。
该路线操作繁琐，反应条件苛刻，用到的原料繁多，且涉及钯炭氢化，存在有一定的危险性；制备成本高，不利于工业化生产。
方法二是Carbohydrate Research 338(2003)303–306，报道的方法：以D-核糖为起始物料，在甲醇中与丙酮进行缩酮化反应制得式1化合物，式1化合物在吡啶中用对甲苯磺酰氯酯化得式2化合物，式2化合物经硼氢化钠还原得式3化合物，式3化合物经硫酸水解脱保护得式4化合物，式4化合物在吡啶中通过醋酸酐乙酰化得1,2,3-O-三乙酰基-5-脱氧-D-核糖(式5)。
该方法第二步对甲苯磺酰化使用吡啶作碱，吡啶价格昂贵，味道大，不易回收，原料成本高，不适合工业化的经济型生产。而且，在第四步上乙酰基的反应中文献采用吡啶作溶剂兼做碱，该方法涉及到蒸水，其能耗大，而且吡啶用量大，成本高；收率低，文献报道最后两步反应粗品收率为81％，精制收率60％，总收率仅为48.6％。中国专利CN 102212095报道该方法后两步收率为50.8％。
发明内容
以下是对本文详细描述的主题的概述。本概述并非是为了限制权利要求的保护范围。
本发明提供了一种简单的卡培他滨关键中间体1,2,3-O-三乙酰基-5-脱氧-D-核糖的制备方法，相比于该路线的其他方法，该方法条件温和，收率较高，经济有效，且所得到的1,2,3-O-三乙酰基-5-脱氧-D-核糖纯度可达99.0％以上，α型异构体含量小甚至无检出，适于大规模的工业化生产。
具体地，本发明提供了卡培他滨关键中间体1,2,3-O-三乙酰基-5-脱氧-D-核糖的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
(1)以D-核糖为起始物料，经羟基保护反应，得到式1化合物；
(2)式1化合物通过对甲苯磺酰化反应，得到式2化合物；
(3)式2化合物经硼类还原剂的还原反应，得到式3化合物；
(4)式3化合物经水解反应，脱羟基保护，得到式4化合物的水溶液；
(5)将步骤(4)得到的式4化合物经乙酰化反应，得到1,2,3-O-三乙酰基-5-脱氧-D-核糖(即式5化合物)；
其中，步骤(2)包括：将式1化合物溶于有机溶剂1中，在无机碱1和4-二甲氨基吡啶存在下，滴加对甲苯磺酰氯的有机溶剂1溶液进行对甲苯磺酰化反应，反应完毕后，经重结晶得到式2化合物；
步骤(5)包括：将步骤(4)得到的式4化合物的水溶液在碱2和4-二甲氨基吡啶存在的条件下，滴加醋酸酐，乙酰化反应完毕后，经重结晶得到1,2,3-O-三乙酰基-5-脱氧-D-核糖(即式5化合物)。
在一些实施方案中，所述的步骤(2)中有机溶剂1为甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷和1,2-二氯乙烷中的一种或多种的混合溶剂。
在一些实施方案中，所述的步骤(2)中式1化合物与有机溶剂1的质量体积比为1:(5～15)，g/ml，优选1：(7～10)。所述对甲苯磺酰氯的有机溶剂1溶液的浓度为10重量％～60重量％，优选40重量％～60重量％。
在一些实施方案中，所述的步骤(2)中所述无机碱1为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠和碳酸铯中的一种或多种的混合物。
在一些实施方案中，所述的步骤(2)中式1化合物与无机碱1的摩尔比为1:(1～3)，优选1:(1.2～2.5)。
在一些实施方案中，所述的步骤(2)中式1化合物与4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1:(0.001～0.1)，优选1:(0.002～0.007)。
在一些实施方案中，所述的步骤(2)中所述对甲苯磺酰化反应的反应温度为-10℃～30℃，优选0℃～10℃。
在一些实施方案中，所述的步骤(2)中重结晶采用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、二甲苯、水中的一种或多种的混合溶剂。
在一些实施方案中，所述的步骤(2)中式1化合物与重结晶采用的溶剂的质量体积比为1:(3～10)，g/ml，优选1:(4.5～7)。
在一些实施方案中，所述的步骤(2)中重结晶的温度为40℃～100℃。
在一些实施方案中，所述的步骤(5)中所述碱2为三乙胺、三乙烯二胺(DABCO)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、吡啶、N-甲基吗啉、四甲基乙二胺、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、碳酸铯中的一种或多种混合物。
在一些实施方案中，所述的步骤(5)中式4化合物与所述碱2的摩尔比为1:(3～10)，优选1:(5～8)。
在一些实施方案中，所述的步骤(5)中式4化合物与4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1:(0.005～0.1)，优选1:(0.02～0.06)。
在一些实施方案中，所述的步骤(5)中式4化合物与醋酸酐的摩尔比为1:(3～5)，优选1:(4～4.5)。
在一些实施方案中，所述的步骤(5)中，式4化合物的水溶液中式4化合物与水的质量比例为1:(5～15)，优选1:(8～12)。
在一些实施方案中，所述的步骤(5)中的所述乙酰化反应的反应温度为-15℃～30℃，优选-10℃～5℃。
在一些实施方案中，所述的步骤(5)中重结晶采用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、二甲苯、乙腈、水中的一种或多种的混合溶剂。
在一些实施方案中，所述的步骤(5)中式4化合物与重结晶采用的溶剂的质量体积比为1:(1～10)，g/ml，优选1:(1.5～4.5)。
在一些实施方案中，所述的步骤(5)中重结晶的温度为20℃～100℃。
本发明的有益效果为：5-位对甲苯磺酰化反应采用无机碱在有机溶剂中反应，可以高速、高纯度、高收率地得到1-甲氧基-2,3,O-异亚丙基-5-O-对甲苯磺酰基-β-D-呋喃核糖苷。同时，乙酰化反应以水为反应溶剂，4-二甲氨基吡啶作催化剂，在碱存在条件下，乙酸酐作乙酰化试剂，可以高手性选择性、高纯度、高收率地得到1,2,3-O-三乙酰基-5-脱氧-D-核糖，避免了蒸水以及使用其他昂贵有机试剂。本发明反应条件温和，收率较高，经济有效，且所得到的1,2,3-O-三乙酰基-5-脱氧-D-核糖纯度可达99.0％，α型异构体含量小甚至无检出，适于大规模的工业化生产。
具体实施方式
下面的实施例用以进一步说明本发明。应该理解的是，本发明实施例的制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制。在本发明的构思的前提下，对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
实施例1：式1化合物的制备
向干燥三口瓶中依次加入无水甲醇(2.4kg)，丙酮(0.8kg)，冰浴滴加浓硫酸(164g)，加入D-核糖(500g)，控温10～20℃，保温搅拌20～30小时。TLC监测反应完全后，将反应液滴加至氢氧化钠(133g)甲醇(666g)溶液中，浓缩除去甲醇和丙酮。浓缩物中加水(2.5kg)与甲苯(2.5kg)，搅拌萃取，分液，水相甲苯(500g)提取2次，合并有机相，饱和食盐水(1.5kg)洗涤一次，有机相直接用于下一步反应。
实施例2：式2化合物的制备
向四口瓶中依次加入实施例1得到的式1化合物的甲苯溶液、4-二甲氨基吡啶(0.3g)、氢氧化钠(195.0g)，控制温度5～15℃，滴加对甲苯磺酰氯(560.0g)的甲苯(600g)溶液，滴加完毕后，控温反应1～5小时，TLC监测反应完全后，加水(2kg)，分液，水相加甲苯(1.0kg)萃取一次，合并有机相，饱和食盐水(2kg)洗涤一次，有机层浓缩后加乙醇(2.5kg)升温至60～75℃，溶解后，降温至0～10℃。过滤，滤饼用乙醇淋洗一次，鼓风干燥得白色固体式2化合物952.0g，两步总收率79.8％，HPLC纯度99.8％。
实施例3：式3化合物的制备
向反应瓶中依次加入式2化合物(317g)，N,N-二甲基乙酰胺(915g)，硼氢化钾(57.1g)，升温至内温75～90℃，在该温度下反应15～25小时，TLC监测反应完全后，降温至室温，加水(2.3kg)淬灭反应，加正己烷(1.2kg)萃取三次，合并有机层，浓缩至干，得无色液体式3化合物161.0g，收率96.7％。
实施例4：式4化合物的制备
向反应瓶中依次加入式3化合物，0.04mol/L硫酸(805g)，加热至85～95℃反应2～5小时，TLC监测反应完全后，降温至室温，加饱和碳酸氢钠溶液调节pH至中性，加二氯甲烷(200g)萃取两次，收集水相，不经过进一步处理直接用于下一步反应。
实施例5：式5化合物的制备
反应瓶中依次加入实施例4得到的式4化合物水溶液，4-二甲氨基吡啶(1.6g)，三乙胺(433.0g)，搅拌，控制内温5～15℃加入醋酸酐(489.4g)，滴加毕完后，保温反应3～5小时，过滤，滤饼水(160.0g)洗得粗品。将上述粗品加入甲醇(483.0g)，升温至40～60℃溶解，缓慢降温至0～10℃，过滤，滤饼用冷的甲醇(80g)淋洗一次。鼓风干燥得白色固体式5化合物174.1g，两步总收率：78.2％，HPLC纯度99.99％，α型异构体未检出。
1,2,3-O-三乙酰基-5-脱氧-D-核糖的检测
仪器：高效液相色谱仪Agilent 1260
试剂和溶液：乙腈HPLC
流动相的配制：缓冲液：称取2.45g磷酸加入至1000ml容量瓶中，纯化水溶解并定容至刻度，以三乙胺调节pH至6±0.1
流动相：缓冲液：乙腈＝7:3
色谱条件：液相色谱系统采用紫外检测器，Agilent Eclipse XDB C18 4.6mm×250mm，5μ5；检测波长为215nm；流速为1.5mL/min；柱温30℃，进样量100μl，采集时间45min。
实施例5所得式5化合物的HPLC图谱结果如下：
信号：VWD1A，波长＝215nm
| RT[min] | 峰类型 | 峰宽[min] | 峰面积 | 峰高 | 峰面积％ |
| 3.646 | BB | 0.270 | 1.0352 | 0.1429 | 0.0081 |
| 7.104 | BB | 0.277 | 0.6685 | 0.0969 | 0.0052 |
| 8.267 | BB | 1.310 | 12738.4692 | 513.1665 | 99.9866 |
| 12740.17 |
虽然本申请所揭露的实施方式如上，但所述的内容仅为便于理解本申请而采用的实施方式，并非用以限定本申请。任何本申请所属领域内的技术人员，在不脱离本申请所揭露的精神和范围的前提下，可以在实施的形式及细节上进行任何的修改与变化，但本申请的专利保护范围，仍须以所附的权利要求书所界定的范围为准。
Claims (7)
1.一种1,2,3-O-三乙酰基-5-脱氧-D-核糖的制备方法，包括以下步骤：
(1)以D-核糖为起始物料，经羟基保护反应，得式1化合物；
(2)式1化合物通过对甲苯磺酰化反应，得到式2化合物；
(3)式2化合物经硼类还原剂的还原反应，得到式3化合物；
(4)式3化合物经水解反应，脱羟基保护，得到式4化合物的水溶液；
(5)式4化合物经乙酰化反应，得到1,2,3-O-三乙酰基-5-脱氧-D-核糖；这里，所述1,2,3-O-三乙酰基-5-脱氧-D-核糖如式5化合物所示；
其中，步骤(2)包括：将式1化合物溶于有机溶剂1中，在无机碱1和4-二甲氨基吡啶存在下，滴加对甲苯磺酰氯的有机溶剂1溶液进行对甲苯磺酰化反应，反应完毕后，经重结晶得到式2化合物；其中，所述有机溶剂1为甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷和1,2-二氯乙烷中的一种或多种的混合溶剂；所述无机碱1为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠和碳酸铯中的一种或多种的混合物；式1化合物与无机碱1的摩尔比为1:(1～3)，式1化合物与4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1:(0.001～0.1)；
步骤(5)包括：将步骤(4)得到的式4化合物的水溶液在碱2和4-二甲氨基吡啶存在的条件下，滴加醋酸酐，乙酰化反应完毕后，经重结晶得到1,2,3-O-三乙酰基-5-脱氧-D-核糖；所述碱2为三乙胺、三乙烯二胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、吡啶、N-甲基吗啉、四甲基乙二胺、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、碳酸铯中的一种或多种的混合物。
2.如权利要求1所述的制备方法，其中，所述的步骤(2)中式1化合物与有机溶剂1的质量体积比为1:(5～15)，g/ml；所述对甲苯磺酰氯的有机溶剂1溶液的浓度为10重量％～60重量％。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其中，所述的步骤(2)中所述对甲苯磺酰化反应的反应温度为-10℃～30℃。
4.如权利要求1或2所述的制备方法，其中，所述的步骤(2)中重结晶采用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、二甲苯、水中的一种或多种的混合溶剂；和/或
所述的步骤(2)中式1化合物与重结晶采用的溶剂的质量体积比为1:(3～10)，g/ml；和/或
所述的步骤(2)中重结晶的温度为40℃～100℃。
5.如权利要求或2所述的制备方法，其中，所述的步骤(5)中式4化合物与所述碱2的摩尔比为1:(3～10)；和/或
所述的步骤(5)中式4化合物与4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1:(0.005～0.1)；和/或
所述的步骤(5)中式4化合物与醋酸酐的摩尔比为1:(3～5)；和/或
所述的步骤(5)中，式4化合物的水溶液中式4化合物与水的质量比为1:(5～15)。
6.如权利要求1或2所述的制备方法，其中，所述的步骤(5)中的所述乙酰化反应的反应温度为-15℃～30℃。
7.如权利要求1或2所述的制备方法，其中，所述的步骤(5)中重结晶采用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、二甲苯、乙腈、水中的一种或多种的混合溶剂；和/或
所述的步骤(5)中式4化合物与重结晶采用的溶剂的质量体积比为1:(1～10)，g/ml；和/或
所述的步骤(5)中重结晶的温度为20℃～100℃。
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| GR01 | Patent grant | ||
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