CN101200463B - 全酰化-4-硫代-d-核糖及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学合成领域,提供了一种从廉价原料D-葡萄糖制得的全酰化-4-硫代-D-核糖及其制备方法。本发明制备了5-碘代-5-脱氧-α-L-塔罗呋喃糖苷衍生物(化合物V)并用于全酰化-4-硫代-D-核糖的制备;制备了5-硫代-α-D-阿罗呋喃糖苷衍生物(化合物VI)并用于全酰化-4-硫代-D-核糖的制备;制备了2,3,5-三-O-酰基-4-硫代-D-核糖甲基苷(化合物VII)并用于全酰化-4-硫代-D-核糖的制备。本发明与现有技术相比,具有下述特点以廉价的D-葡萄糖为原料,显著降低了成本,所用的试剂和操作简单,总得率在30%左右。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域,涉及全酰化4-硫代-D-核糖及其制备方法。
背景技术
4’-硫代核苷类化合物是近二十年来广泛研究的一类天然产物类似物,具有显著的抗菌、抗病毒和抗肿瘤活性。(R.L.Whistler,et al,J.Med.Chem.1972,15,168.;R.T.Walker,et al,J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1991,741.J.A.Montgomery,et al,J.Med.Chem.1991,34,2361.)同时这类化合物对人体内的核苷磷酸化酶有独特的稳定性,不会象核苷类化合物一样被迅速代谢降解。(R.T.Walker,et al,Proc.31st ICAAC(Chicago)1991,1232.)另外,由于用4’-硫代核苷修饰的寡核苷酸具有更好的热稳定性,它们也被用作反义RNA的组分。(J.L.Imbach,et al,Nucleosides Nucleotides 1995,14,1027.)
4-硫代-D-核糖是4’-硫代核苷的结构母体,是合成后者的重要砌块,利用Lewis酸促进的硫糖苷化反应可以方便地将碱基引入C-1位制备4’-硫代--D-核苷。(M.Egli,et al,Nucleic Acids Res.2005,31,3965.)因此合成4’-硫代核苷的关键在于4-硫代-D-核糖的合成。已知的4-硫代-D-核糖及其衍生物均以昂贵的非天然L-来苏糖为原料制备。(E.J.Reist,et al,J.Am.Chem.Soc.1964,86,5658.R.L.Whistler,et al,J.Org.Chem.1964,29,3723.R.L.Whistler,et al,J.Org.Chem.1966,31,813.M.Egli,et al,NucleicAcids Res.2005,31,3965.)
发明内容
本发明的目的是提供一种从廉价原料D-葡萄糖制得的全酰化-4-硫代-D-核糖及其制备方法。
所述的全酰化4-硫代-D-核糖具有化合物VIII的结构。
上述全酰化4-硫代-D-核糖(VIII)的合成路线如下:
其中,R基团包括:苯甲酰基、4-甲基苯甲酰基、3-甲基苯甲酰基、2-甲基苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基、2,4-二甲氧基苯甲酰基、3,4,5-三甲氧基苯甲酰基、3,5-二硝基苯甲酰基、4-氟苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-碘苯甲酰基、3-氟苯甲酰基、3-氯苯甲酰基、3-溴苯甲酰基、3-碘苯甲酰基、2-氟苯甲酰基、2-氯苯甲酰基、2-溴苯甲酰基、2-碘苯甲酰基、2,4-二氯苯甲酰基、3,4-二氯苯甲酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、2,2-二甲基丙酰基。
上述合成路线中,采用Helv.Chim.Acta,1997,80,2286.中的方法制备已知化合物II;采用Nucleosides Nucleotides,1999,18,1961.中的方法制备已知化合物IV。
上述合成路线中,以廉价的D-葡萄糖为起始原料,采用叔丁基二甲基硅基(TBS)为C-6羟基的保护基,通过对化合物IV的C-5羟基进行立体专一的碘代,在50~100度下和乙醚-乙腈为溶剂制得中间体5-碘代-5-脱氧-α-L-塔罗呋喃糖苷衍生物(化合物V)。化合物V在50~150度下,N,N-二甲基甲酰胺为溶剂与硫代乙酸钾反应制备5-S-乙酰基-5-硫代-α-D-阿罗呋喃糖苷衍生物(化合物VI)。化合物VI经过脱异丙叉保护、高碘酸钠氧化断裂1,2-邻二醇、酸性条件下脱S-乙酰基和O-苯甲酰基同时成甲基硫代糖苷以及2,3,5-全酰化制备2,3,5-三-O-酰基-D-4-硫代核糖甲基苷(化合物VII)。最后进行乙酸解制备2,3,5-三-O-酰基-1-O-乙酰基-β-D-4-硫代核糖(化合物VIII)。
本发明具有下述特点:第一,制备了5-碘代-5-脱氧-α-L-塔罗呋喃糖苷衍生物(化合物V)并用于全酰化-4-硫代-D-核糖的制备;第二,制备了5-硫代-α-D-阿罗呋喃糖苷衍生物(化合物VI)并用于全酰化-4-硫代-D-核糖的制备;第三,制备了2,3,5-三-O-酰基-4-硫代-D-核糖甲基苷(化合物VII)并用于全酰化-4-硫代-D-核糖的制备;第四,与现有技术(E.J.Reist,et al,J.Am.Chem.Soc.1964,86,5658.R.L.Whistler,et al,J.Org.Chem.1964,29,3723.R.L.Whistler,et al,J.Org.Chem.1966,31,813.M.Egli,et al,NucleicAcids Res.2005,31,3965.)相比,本发明以廉价的D-葡萄糖为原料,显著降低了成本,所用的试剂和操作简单,总得率在30%左右。
具体实施方式
实施例1
1)合成6-O-叔丁基二甲基硅基-5-碘代-5-脱氧-3-O-苯甲酰基-1,2-异丙叉基-α-L-塔罗呋喃糖苷
10.58克(24.2mmol)化合物IV,9.53克(36.4mmol)三苯基磷,3.32克(48.8mmol)咪唑溶于100毫升无水乙醚和33毫升乙腈中,于室温下加入9.24克(36.4mmol)碘,升温至50~100度反应12小时,冷却后加入10%硫代硫酸钠溶液,水相用50毫升乙酸乙酯提取,合并有机相,盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相回收,剩余物硅胶层析分离纯化,洗脱剂(乙酸乙酯/石油醚=1∶12),得到11.53克(93%)化合物V,无色油状物。
[α]D 23+82.5(c 1.64,CHCl3);1H NMR(CDCl3)δ8.06(m,2H),7.60(t,1H,J=7.4Hz),7.46(t,2H,J=7.4Hz),5.93(d,1H,J=4.5Hz),4.99-4.92(m,2H),4.28(ddd,1H,J=9.4,5.8,2.0Hz),4.05-3.91,(m,3H),1.54(s,3H),1.33(s,3H),0.92(s,9H),0.10(s,6H);13C NMR(CDCl3)δ165.6,133.4,129.9,128.4,113.3,104.6,77.52,77.48,75.3,66.2,36.9,26.8,26.7,25.8,18.2,-5.3,-5.4.
2)合成6-O-叔丁基二甲基硅基-5-S-乙酰基-5-硫代-3-O-苯甲酰基-1,2-异丙叉基-α-D-阿罗呋喃糖苷
13.95克(25.4mmol)化合物V溶于40毫升N,N-二甲基甲酰胺中,加入8.90克(78.1mmol)硫代乙酸钾,升温至50~100度反应12~36小时,冷却后加入60毫升乙醚稀释,80毫升水洗,水相用30毫升乙醚提取,合并有机相,水洗,盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相回收,剩余物硅胶层析分离纯化,洗脱剂(乙酸乙酯/石油醚=1∶12),得到9.90克(78%)化合物VI,浅黄色油状物。
[α]D 23+97.8(c 2.06,CHCl3);1H NMR(CDCl3)δ8.09(m,2H),7.58(m,1H),7.46(t,2H,J=7.8Hz),5.86(d,1H,J=3.5Hz),5.00-4.94(m,2H),4.56(t,1H,J=6.6Hz),3.97-3.88(m,2H),3.83-3.76(m,1H),2.16(s,3H),1.51(s,3H),1.31(s,3H),0.89(s,9H),0.06(s,3H),0.05(s,3H);
13C NMR(CDCl3)δ194.6,165.4,133.2,129.9,129.5,128.4,113.1,104.0,77.9,76.6,75.2,62.7,47.2,30.4,26.8,26.6,25.8,18.2.
3)合成2,3,5-三-O-苯甲酰-α,β-D-4-硫代核糖甲基苷
3.25克(6.55mmol)化合物VI溶于15毫升三氟乙酸,0度下反应2小时,真空浓缩除去溶剂,剩余物100毫升乙酸乙酯溶解,水洗,饱和碳酸氢钠溶液洗至中性,盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相回收,剩余物溶于27毫升甲醇,冰水冷却下加入由1.40克(6.55mmol)高碘酸钠溶于27毫升水配成的溶液,搅拌反应30分钟,加入0.92毫升乙二醇,室温搅拌反应30分钟,加入135毫升甲醇稀释。此悬浊液用硅藻土过滤,滤液浓缩,剩余物用三氯甲烷提取(3×30毫升),合并有机相,盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相回收,剩余物溶于32毫升2%氯化氢-甲醇溶液,回流反应2小时,冰水冷却下加入碳酸氢钠中和,滤除固体,滤液浓缩。剩余物溶于30毫升吡啶,冰水冷却下滴加7.9毫升苯甲酰氯,室温下反应2-12小时,冰水冷却下加入4毫升甲醇,搅拌30分钟,减压浓缩除去低沸点物质,剩余物溶于乙酸乙酯,稀盐酸洗至酸性,饱和碳酸氢钠溶液洗,盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相回收,剩余物硅胶层析分离纯化,洗脱剂(乙酸乙酯/石油醚=1∶8),得到2.05克(63%)化合物VI,浅黄色糖浆状物(α-和β-端基异构体的混合物)。
1H NMR(CDCl3)δ8.10-7.85(m,6H),7.64-7.30(m,9H),6.00-5.90(m,2H),5.08(br s,1H),4.68(dd,1H,J=11.4,6.6Hz),4.55(dd,1H,J=11.4,6.0Hz),4.24(dt,1H,J=8.4,6.0Hz),3.40(s,3H).
4)合成2,3,5-三-O-苯甲酰-1-O-乙酰基-β-D-4-硫代核糖苷
670毫克(1.36mmol)VIIa溶于5毫升乙酸和5毫升乙酸酐中,冰水冷却下加入0.15毫升浓硫酸,室温下反应1小时,加入乙酸钠中和,搅拌1小时,减压浓缩除去低沸点物质,剩余物用二氯甲烷稀释,饱和碳酸氢钠溶液洗数次,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相回收,得粗产物700毫克,重结晶(甲醇)得495毫克白色晶体。
熔点159-160℃;[α]D 23+6.6(c 0.60,CHCl3);1H NMR(CDCl3)δ8.04(m,2H),7.97(m,2H),7.90(m,2H),7.62(t,1H,J=7.4Hz),7.55-7.44(m,4H),7.36-7.28(m,4H),6.06(d,1H,J=1.6Hz),5.99(dd,1H,J=3.5,1.6Hz),5.91(dd,1H,J=8.6,3.5Hz),4.74(dd,1H,J=11.7,5.3Hz),4.53(dd,1H,J=11.3,5.3Hz),4.25(dt,1H,J=8.6,6.3Hz),2.12(s,3H);
13C NMR(CDCl3)δ169.3,165.9,165.4,165.0,133.7,133.4,133.1,129.9,129.7,129.6,129.4,128.9,128.8,128.6,128.4,128.3,79.7,76.8,75.1,65.1,46.1,20.9.
Claims (1)
1.一种全酰化-4-硫代-D-核糖的制备方法,其特征是从已知化合物Ⅳ出发,通过如下步骤制备:
步骤1以化合物Ⅳ为原料,在三苯基磷,咪唑和碘作用下,在无水乙醚—乙腈混合溶剂中,在50~100度反应,得到化合物Ⅴ;
步骤2以化合物Ⅴ为原料,硫代乙酸钾为亲核试剂,在DMF溶剂中,在50~100度反应,得到化合物Ⅵ;
步骤3以化合物Ⅵ为原料,依次经过三氟乙酸脱丙叉、高碘酸钠断裂二醇、酸性条件下的甲基糖苷化、和全酰基化,得到化合物Ⅶ;
步骤4以化合物Ⅶ为原料,进行乙酸解制得化合物VIII;
合成路线为:
其中,R基团选自:苯甲酰基、4-甲基苯甲酰基、3-甲基苯甲酰基、2-甲基苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基、2,4-二甲氧基苯甲酰基、3,4,5-三甲氧基苯甲酰基、3,5-二硝基苯甲酰基、4-氟苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-碘苯甲酰基、3-氟苯甲酰基、3-氯苯甲酰基、3-溴苯甲酰基、3-碘苯甲酰基、2-氟苯甲酰基、2-氯苯甲酰基、2-溴苯甲酰基、2-碘苯甲酰基、2,4-二氯苯甲酰基、3,4-二氯苯甲酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、2,2-二甲基丙酰基。
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