CN101274950A - 制备1-氧-乙酰基-2,3,5-三-氧-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖的生产工艺 - Google Patents
制备1-氧-乙酰基-2,3,5-三-氧-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖的生产工艺 Download PDFInfo
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Abstract
本方法公开了一种制备1－氧－乙酰基－2，3，5－三－氧－苯甲酰基－β－L－呋喃核糖的生产工艺，具有收率高、后处理纯化简单等优点，适合工业化生产。它包括以下三个步骤：步骤1：包括以L－核糖、甲醇、氯化氢为原料，经甲基化合成1－氧－甲基－L－呋喃核糖(I)；步骤2：包括以1－氧－甲基－L－呋喃核糖(I)和苯甲酰氯为原料，通过酯化合成1－氧－甲基－2，3，5－三－氧－苯甲酰基－L－呋喃核糖(II)；步骤3：包括以1－氧－甲基－2，3，5－三－氧－苯甲酰基－L－呋喃核糖(II)和醋酐为原料，经乙酰化得到1－氧－乙酰基－2，3，5－三－氧－苯甲酰基－β－L－呋喃核糖(III)。
Description
技术领域
本发明涉及药物中间体的生产工艺，尤其是制备1-氧-乙酰基-2，3，5-三-氧-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖的生产工艺。
背景技术
核糖及其衍生物脱氧核糖是核酸的重要组成部分，也是某些维生素及辅酶的组分。D-核糖及衍生物以呋喃型广泛存在于天然化合物中，而D-核糖的对映体L-核糖在自然界不存在，一般只能通过合成的方法得到。核糖核苷及脱氧核糖核苷是一类重要的抗病毒剂。近年来，L-核糖及衍生物在医药中的应用报道日益增加。其原因是L-核糖核苷具有显著的抗病毒活性，而毒性却比D-核糖核苷低。一些L-核糖及衍生物脱氧核糖与腺嘌呤等有机碱形成的核苷衍生物在癌症，乙肝等疾病的治疗方面具有极大的应用潜力，许多化合物正处于开发及应用中。
1-氧-乙酰基-2，3，5-三-氧-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖是合成核糖核苷及脱氧核糖核苷的重要中间体，具有极大的应用价值。目前有关糖的各种羟基的保护方法已有很多文献报道，但适合工业化生产的工艺却很少。
发明内容
本发明目的在于提供一种具有收率高、后处理纯化简单等优点，适合工业化制备1-氧-乙酰基-2，3，5-三-氧-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖的生产工艺。
为了达到上述要求，本发明用于制备1-氧-乙酰基-2，3，5-三-氧-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖的生产工艺依次包括以下三个步骤：
步骤1：包括以L-核糖、甲醇、氯化氢为原料，经甲基化合成1-氧-甲基-L-呋喃核糖(I)；反应式为：
步骤2：包括以1-氧-甲基-L-呋喃核糖(I)和苯甲酰氯为原料，通过酯化合成1-氧-甲基-2，3，5-三-氧-苯甲酰基-L-呋喃核糖(II)；反应式为：
步骤3：包括以1-氧-甲基-2，3，5-三-氧-苯甲酰基-L-呋喃核糖(II)和醋酐为原料，经乙酰化得到1-氧-乙酰基-2，3，5-三-氧-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖(III)；反应式如下。
还可以在步骤3得到的1-氧-乙酰基-2，3，5-三-氧-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖的粗品后再经纯化处理，所用的溶剂为丙酮或甲醇或异丙醇。
根据上述方法制备的1-氧-乙酰基-2，3，5-三-氧-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖，具有收率高，工艺简单，各中间产物不经纯化就可以直接进行下一步反应。最终的1-氧-乙酰基-2，3，5-三-氧-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖产品经简单纯化后为结晶性固体，产品纯度(HPLC)≥99％，三步总收率60％左右，适合工业化生产。
具体实施方式：
下面通过实施例对本发明作进一步的描述。
步骤1：以L-核糖、甲醇、氯化氢等为原料，经甲基化合成1-氧-甲基-L-呋喃核糖(I)。L-核糖与甲醇的质量比为1∶10～16，如1∶12或1∶14等，优选为1∶12～13，常温搅拌。待原料全部溶解后冷却至-10℃，缓慢通入氯化氢气体，用量为L-核糖质量的25％～50％，如27％或35％或40％等，最优选为30～35％。通完后反应温度控制在-15℃～5℃，优选为-10℃～1℃，搅拌10～18小时，优选为13～15小时。TLC和HPLC跟踪至原料反应完全。缓慢投入与核糖相同质量的吡啶，搅拌中和30分钟。温控40℃以下高真空蒸馏8小时可得定量收率的1-氧-甲基-L-呋喃核糖(I)粗品，性状为粘稠状液体。
反应式为：
步骤2：以1-氧-甲基-L-呋喃核糖(I)、苯甲酰氯和碱为原料、通过酯化合成1-氧-甲基-2，3，5-三-氧-苯甲酰基-L-呋喃核糖。用溶剂将步骤1中的1-氧-甲基-L-呋喃核糖粗品溶解，采用的溶剂为吡啶或2-甲基吡啶或二甲基甲酰胺或二甲亚砜，用量一般为1-氧-甲基-L-呋喃核糖粗品质量的10-15倍。然后加入催化剂，如用吡啶或2-甲基吡啶作溶剂则由它既作催化剂又作溶剂，就不再另加催化剂。使用的催化剂为吡啶或2-甲基吡啶或三乙胺或对二甲基吡啶。用量为L-核糖质量的4％-15％如5％或10％或15％等。冷却至-10℃后，缓慢投入1-氧-甲基-L-呋喃核糖粗品质量15倍的二氯甲烷，然后滴加L-呋喃核糖摩尔比的1.5-2.0倍的苯甲酰氯。滴加结束后釜内温度调至-10℃～0℃，如-8℃～-2℃等，反应时间为5～8小时，如6小时或7小时等。搅拌1小时后开始HPLC跟踪至反应完全。补投适量的二氯甲烷和水，搅拌30分钟，静止分层，水层废弃。有机层用水洗涤2次。硫酸钠干燥2小时，减压蒸干后得定量收率的微黄色粘稠状液态的1-氧-甲基-2，3，5-三-氧-苯甲酰基-L-呋喃核糖(II)粗品。反应式为：
步骤3：以1-氧-甲基-2，3，5-三-氧-苯甲酰基-L-呋喃核糖(II)、醋酐和醋酸为原料、经乙酰化得到1-氧-乙酰基-2，3，5-三-氧-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖粗品。具体方法是用醋酸和醋酐将步骤2中得到的1-氧-甲基-2，3，5-三-氧-苯甲酰基-L-呋喃核糖粗品溶解，醋酐用量为L-核糖质量的5倍，醋酸用量为醋酐质量的1/2～1/3。-10℃下缓慢加入催化剂，催化剂为对甲苯磺酸或磷酸，催化剂用量为L-核糖质量的10-20％。加完后温控-5℃～10℃，反应时间为4～6小时，搅拌2小时后开始HPLC跟踪反应。反应完毕，投入适量的水和二氯甲烷，搅拌30分钟，静止分层，水层废弃。有机层用硫酸钠干燥2小时，真空蒸馏除去溶剂得到1-氧-乙酰基-2，3，5-三-氧-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖(III)粗品，其反应式如上所示。
将步骤3中得到的1-氧-乙酰基-2，3，5-三-氧-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖(III)粗品进行纯化处理，以进一步提高其纯度。具体方法为：在1-氧-乙酰基-2，3，5-三-氧-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖粗品中加入其质量5-10倍的纯化试剂，纯化试剂为丙酮或甲醇或异丙醇。在室温下搅拌2小时析出晶体，冷却至0℃后抽滤，真空干燥5小时左右得到白色的1-氧-乙酰基-2，3，5-三-氧-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖(III)结晶体，纯度(HPLC)≥99％，三步总收率60％，熔点：128～130℃，[α]25 D：-22.0～-25.0(c＝1，pyridine)。1H MR(CDCl3)：2.21(s，3H，CH3COO)，4.25-4.50(m，2H，CH2OCO)，4.9(m，1H，-O-C＝O)，5.42(m，1H，-O-C＝O)，5.50(m，1H，-O-C＝O)，6.81(t，1H，-O-C＝O)，7.56(m，6H，benzene)，7.65-7.66(m，3H，benzene)，8.05-8.07(m，6H，benzene)。
以上对本发明的详细描述并不限制本发明，本领域技术人员可以对本发明作出各种改变和变形，只要不脱离本发明精神，均应属于本发明的权利要求的范围。
Claims (10)
1、制备1-氧-乙酰基-2，3，5-三-氧-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖的生产工艺，其特征在于该工艺依次包括以下三个步骤：
步骤1包括以L-核糖、甲醇、氯化氢为原料，经甲基化合成1-氧-甲基-L-呋喃核糖(I)，反应式为：
步骤2包括以1-氧-甲基-L-呋喃核糖(I)和苯甲酰氯为原料，通过酯化合成1-氧-甲基-2，3，5-三-氧-苯甲酰基-L-呋喃核糖(II)，反应式为：
步骤3包括以1-氧-甲基-2，3，5-三-氧-苯甲酰基-L-呋喃核糖(II)和醋酐为原料，经乙酰化得到1-氧-乙酰基-2，3，5-三-氧-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖(III)，
其反应式如上所示。
2、根据权利要求1所述制备1-氧-乙酰基-2，3，5-三-氧-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖的生产工艺，其特征在于步骤1所述的溶剂甲基化试剂均为甲醇。
3、根据权利要求1所述的1-氧-乙酰基-2，3，5-三-氧-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖的生产工艺，其特征在于步骤1所述的催化剂为氯化氢。
4、根据权利要求2或3所述制备1-氧-乙酰基-2，3，5-三-氧-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖的生产工艺，其特征在于步骤1所述的L-核糖与甲醇的质量比为1∶10～16。催化剂的用量为L-核糖质量的25-50％。反应温度-15℃～5℃。反应时间为10～18小时。
5、根据权利要求1所述制备1-氧-乙酰基-2，3，5-三-氧-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖的生产工艺，其特征在于步骤2采用的溶剂为吡啶或2-甲基吡啶或二甲基甲酰胺或二甲亚砜。
6、根据权利要求1所述制备1-氧-乙酰基-2，3，5-三-氧-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖的生产工艺，其特征在于步骤2使用的催化剂为吡啶或2-甲基吡啶或三乙胺或对二甲基吡啶。
7、根据权利要求6所述制备1-氧-乙酰基-2，3，5-三-氧-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖的生产工艺，其特征在于步骤2使用的催化剂用量为L-核糖质量的4％-15％，反应温度为-10℃～0℃，反应时间为5～8小时。
8、根据权利要求1所述制备1-氧-乙酰基-2，3，5-三-氧-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖的生产工艺，其特征在于步骤3使用的催化剂为对甲苯磺酸或磷酸。
9、根据权利要求1或8所述制备1-氧-乙酰基-2，3，5-三-氧-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖的生产工艺，其特征在于步骤3中催化剂用量为L-核糖质量的10-20％，反应温度为-5℃～10℃，反应时间为4～6小时。
10、根据权利要求1所述制备1-氧-乙酰基-2，3，5-三-氧-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖的生产工艺，其特征在于步骤3得到的1-氧-乙酰基-2，3，5-三-氧-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖(III)的粗品后再经纯化处理，所用的纯化试剂为丙酮或甲醇或异丙醇。
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2008
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