CN111377981B - 一种5-脱氧-d-核糖衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药合成领域，提供了一种5‑脱氧‑D‑核糖衍生物(Ⅲ)，使用该衍生物(Ⅲ)制备卡培他滨时，立体选择性好，收率高。本发明并提供了一种该衍生物的制备方法，其制备方法包括：步骤a：5‑脱氧‑D‑核糖1位羟基的氧甲基化；步骤b：2，3位羟基用Fmoc‑进行保护；最后对1位用乙酰化进行保护。该方法操作简便，不需要特殊设备，适合工业化生产。

Description

一种5-脱氧-D-核糖衍生物
技术领域
本发明属于医药合成领域，具体涉及一种5-脱氧-D-核糖衍生物及制备方法和用途。
背景技术
卡培他滨(capecitabine)，化学名称为5'-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞苷，结构式如式Ⅰ所示：
Figure BDA0001932463670000011
卡培他滨是罗氏公司研发的新型5-氟胞嘧啶前体药物，是一种对肿瘤细胞有选择性活性的口服细胞毒性制剂；它本身无细胞毒性，在体内通过独特的三步酶促反应，于肿瘤细胞内转化为5-氟尿嘧啶(5-Fu)发挥高度选择性的抗肿瘤作用，具有明显的细胞靶向性和模拟持续5-Fu静脉滴注的药动力学特性，对多种实体肿瘤有较强的活性。1998年9月获美国FDA批准，临床用于治疗对紫杉醇和多柔比星等药物无效的晚期原发性或转移性乳腺癌，2003年4月以相同适应症在日本上市。2001年FDA批准本品用于治疗转移性结肠直肠癌。卡培他滨还可以与多种药物联合应用，有较好的疗效。
卡培他滨的合成路线主要有以下几条：
路线一；【Nobou Shimma etal,Bioorganic&Medicinacal Chemistry,2000(8)1697-1706】
Figure BDA0001932463670000021
该路线采用三乙酰基-5-脱氧核糖与活化的5-氟胞嘧啶在四氯化锡催化下反应得到中间体1，中间体1在吡啶提供的碱性条件下与氯甲酸正戊酯反应，得到中间体2，中间体2在碱性条件下，脱除保护基，得到目标产物卡培他滨。CN106478751A公开了该路线，改进了中间体1合成中间体2时用K3PO4为缩合剂。CN102977169A公开了以无水碳酸钠或无水碳酸钾为碱，以季铵盐为相转移催化剂，以4﹣取代基吡啶为催化剂，2＇3＇-二-O-乙酰基-5＇-脱氧-5-氟胞苷和氯甲酸正戊酯进行酰胺化反应得到2＇3＇-二-O-乙酰基-5＇-脱氧-5-氟-N4-(戊氧羰基)胞苷。CN104744537A也同样改进了以碳酸钾或碳酸钠作为缚酸剂，二甲氨基吡啶催化下合成中间体2。该方法对于产物的立体构型没有太多的说明。
对于上述路线，US20080300399和CN108440623A中公开了直接用5-氟胞嘧啶和1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧核糖在路易斯酸为四氯化锡、四氯化钛、三氯化铁或氯化锌作用下反应得中间体2，没有再用硅烷化试剂HMDS，但是，在糖苷化过程中，由于5-氟胞嘧啶中氨基和羟基对于氧化和取代反应都非常敏感，一般常用硅烷化试剂对氨基和羟基进行保护。否则产生大量杂质。
路线二：【Raghavendracharyulu Venkata Palle etal,US20100130734】
Figure BDA0001932463670000031
该路线以5-脱氧-D-核糖5为起始原料与2,2-二甲氧基丙烷反应保护2,3-位的羟基，然后用乙酰基保护1-位的羟基得到中间体2，中间体2与N,O-二(三甲基硅基)保护的5-氟胞嘧啶在四氯化锡催化下反应，得到中间体4，再与氯甲酸正戊酯反应得中间体5，接着用Amberlyst15催化剂脱除保护得到卡培他滨。该合成路线采用硅基保护的5-氟胞嘧啶反应，立体选择性好，而且最后脱除保护基采用可循环利用的催化剂脱除保护基，这些技术都是对以前工艺的改进。
路线三：CN102212095A
Figure BDA0001932463670000041
该方法以化合物3为起始原料，经羟基保护生成式化合物4，然后磺酰化生成式5化合物5，化合物5碘代后用次磷酸或次磷酸盐还原脱碘得到化合物2，然后化合物2脱亚异丙基保护、乙酰化得化合物6，化合物6经糖苷化、N4-位酰化和脱保护得卡培他滨。该路线避免了金属催化剂的使用，减少了污染。
路线四：【Motohiro Arasaki etal,US5472949】
Figure BDA0001932463670000042
该路线以5’-脱氧-5-氟胞苷为起始原料，以乙酰基保护2,3位两个羟基，然后与氯甲酸正戊酯反应，接着在氢氧化钠的甲醇溶液中脱除保护得到目标产物卡培他滨。该路线中间体的分离大都采用了柱色谱方法，不适合工业生产。
四条合成路线采用不同的起始物料，经过不同的步骤，最终都得到了目标产物卡培他滨。
Helvetica Chimica Acta第65卷(Nr.149),fasc.5.1982,第1531页中所述合成乙酰基呋喃糖苷是α-和β-三乙酰基-5-脱氧核糖的外消旋混合物。
CN102241721A公开了用1-O-乙酰-2,3,5-三-苯甲酰基-D-核糖和N-[(正戊氧基)羰基]5-氟胞嘧啶进行反应，糖的2,3,5位的苯基酰基，特别别是5位大基团的引入可以有效的避免α异构体的产生，但是在后续反应要对糖5位脱氧反应，在实际生产中收率很低，成本很高，不适合工业化生产。
CN102190695A，提供了一种新的5’-脱氧-2’，3’-二乙酰-5-氟胞苷的制备方法，通过调整路易斯酸，特别是无水四氯化锡在反应中的加入顺序，采用无水四氯化锡与2-三甲硅氧基-4-三甲硅基氨基-5-氟嘧啶，直接混合的方式进行制备，避免了现有技术中苛刻的低温反应条件，并且反应产率明显提高，摩尔收率达95％以上，产物纯度高，纯度可达到98％以上。降低了N-异构化杂质的产生，其N-异构化物结构如下：
Figure BDA0001932463670000051
可见，在卡培他滨的制备过程中，对于糖基的制备来说，既要考虑5-脱氧-D-核糖的C-1位离去基团活性，考虑糖基保护化合物C-1位α-和β-产物的比例。还要考虑糖环上的2位和3位保护基的空间上要有一定大小对产物β/α异构体的比例的影响。
对于5-氟胞苷衍生物来说，5-氟胞苷上的保护基团空间位阻和稳定性也影响产物的N-异构化，如上述在嘧啶环的另一N基团上进行偶联生成的N-异构化类似物。
现有技术中，在糖苷键的生成过程中，由于立体效应和电子效应，糖环上的2位和3位取代基会影响β/α异构体的比例；探寻以提高β异构体的比例合成路线，是急需解决的问题。
发明内容
本发明克服现有技术的缺陷，提供一种5-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)及其制备方法。以该衍生物为原料制备卡培他滨偶联中间体时，β：α的含量比例比现有技术有较大提高，收率和纯度有所提高，适合工业化生产。
本发明提供一种5-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)，该衍生物结构式如下：
Figure BDA0001932463670000061
该化合物可以作为起始物料合成卡培他滨，同时公开了所述的5-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)的制备方法，制备方法包括以下步骤：
在催化剂作用下，中间体Ⅱ和乙酸酐反应，生成5-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)；
合成路线如下：
Figure BDA0001932463670000062
所述催化剂为浓硫酸、对甲苯磺酸、醋酸中的一种，优选浓硫酸；中间体Ⅱ和催化剂的投料摩尔比为1：0.2～1：0.4；滴加催化剂及维持反应的温度-20℃～10℃。
所述该步反应溶剂为二氯甲烷、氯仿中的一种或两种；中间体Ⅱ和乙酸酐的投料摩尔比为1：1.2～1：1.6，优选1：1.3～1：1.4。
所述的中间体II的制备方法包括如下步骤：
步骤a，5-脱氧-D-核糖溶解于无水甲醇溶液中，在强酸甲醇溶液作用下，生成中间体Ⅰ；
步骤b，在碱性条件下，中间体Ⅰ溶解于溶剂中，与Fmoc-Cl溶液反应，生成2和3位羟基的保护产物，即中间体Ⅱ；反应路线如下：
Figure BDA0001932463670000063
所述步骤a中，反应温度为室温，反应时间为0.5～2小时；所述的强酸为盐酸、硫酸中的一种；优选盐酸；滴加的强酸甲醇溶液中强酸的质量分数为1～1.2％；所述的5-脱氧-D-核糖和无水甲醇的质量体积比为1：8～1：15，g/mL；优选1：10～1：12，g/mL。
所述步骤b中，中间体Ⅰ和碱投料摩尔比为1：2.4～1：2.6；中间体Ⅰ和Fmoc-Cl的投料摩尔比为1：2.2～1：2.4。
所述步骤b中，所述反应溶剂为二氯甲烷、氯仿中的一种或两种；提供碱性条件的有机碱为吡啶，DMAP，TMEDA，三乙胺，DIPEA中一种或两种。
所述步骤b中，滴加Fmoc-Cl的温度为-15℃～10℃；反应温度为室温。
在一优选方案中，本发明步骤a：检测反应完毕后，加入无水吡啶中和多余的酸；减压浓缩除去溶剂，得到中间体Ⅰ。
步骤b，反应完成后，将反应液倒入冰水混合物中，快速搅拌，静置，分液，有机层分别用5％的盐酸溶液、饱和的碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂；得到2、3位羟基双保护的产物，为中间体Ⅱ。
在一优选方案中，在催化剂作用下，中间体Ⅱ和乙酸酐反应，生成5-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)过程中，后处理时：检测反应完成后，将反应液倒入冰水混合物中，然后加入氯仿或者二氯甲烷萃取，萃取液用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤至中性，再用饱和食盐水洗涤；无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，剩余物快速搅拌下，滴加水，搅拌析晶，过滤，乙醚洗涤，减压烘干，得类白色固体为5-脱氧-D-核糖的衍生物(Ⅲ)。
滴加水时的温度为0℃～5℃；滴加水和中间体Ⅱ的体积质量比为10：1～12：1，mL/g。
所述的5-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)，可用于合成卡培他滨：
以5-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)为起始物料，与N,O-二(三甲基硅基)保护的5-氟胞嘧啶在催化剂的作用下反应，得到中间体V，再与氯甲酸正戊酯发生酰化反应，得到中间体VI，中间体VI在碱性条件下脱去保护基，得到目标产物卡培他滨。合成路线如下所示：
Figure BDA0001932463670000081
本发明的技术优势在于：
1、提供了一种5-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)，该衍生物(Ⅲ)可以作为合成卡培他滨的起始物料。
2、提供了一种5-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)的制备方法，该方法操作简便，产品收率高，纯度好，不需要特殊设备，适合工业化生产。
3、核糖的2,3位通过Fmoc-基团的保护，在合成中间体V过程中有效的避免的α异构体和N-异构化物产生。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，这些实施例仅用于例证的目的，不应理解为对本发明的限制，本领域技术人员对本发明所做的显而易见的改进和修饰也在本发明保护范围之内。
5-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)检测方法：HPLC法
液相色谱仪：Waters e2695高效液相色谱仪
色谱柱：艾杰尔Venusil XBP-C18柱(4.6×250mm,5μm)
流动相：乙腈：水＝80：20
流速：1.0mL/min
检测波长：220nm
进样量：20μl
柱温：30.0℃
供试品溶液：取5-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)适量，置25mL量瓶中，以80％乙腈水为流动相，加入适量，超声溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，即得。
精密量取供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰Ⅲ-2峰保留时间3.0倍。供试品溶液色谱图主峰的按归一化法计算。
实施例1
中间体Ⅰ的合成
在5000mL三口瓶中加入268g5-脱氧-D-核糖，2680mL无水甲醇，室温〈25℃〉下搅拌至固体完全溶解，体系为微黄色透明溶液。通过恒压漏斗滴加900mL1％的HCl-甲醇溶液；滴加完毕后，搅拌1小时。TLC检测，反应完毕后，加入100mL吡啶，继续搅拌30分钟。抽滤，滤液减压蒸除溶剂至干，得油状中间体Ⅰ，收率为98.6％，HPLC纯度为99.5％。
中间体Ⅱ的合成
在氮气保护下，干燥的5000mL三口瓶中加入中间体Ⅰ292g(1.97mol)，1600mL氯仿，373g(4.7mol)吡啶，控制反应体系内温度在-15℃～10℃之间，滴加1121g Fmoc-Cl(4.34mol)和1500mL氯仿的混合液，滴加完毕，将反应放置室温反应。TLC检测，反应完毕后，快速搅拌下倒入5L的冰水中，搅拌20分钟，静置分液，有机相用2L 5％的HCl溶液、2L饱和碳酸氢钠溶液、2L饱和食盐水洗涤；无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂至干，得油状液体为中间体Ⅱ，收率为91.5％，HPLC纯度为99.4％。
5-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)的合成
将中间体Ⅱ1067.2g(1.8mol)溶于2400mL氯仿中，移入带有机械搅拌的5000mL三口瓶中，加入238.7g(2.34mol)乙酸酐，降温至体系温度为-20℃后滴加52.9g(0.529mol)浓硫酸。滴加完毕后，维持体系-20℃反应，TLC监控。反应完成后，快速搅拌下倾入6L冰水中，加入氯仿萃取，静置分液；有机相用NaHCO3饱和水溶液中和至中性，有机相再用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥有机相，减压蒸除溶剂，剩余物降温到0℃～5℃，快速搅拌下，滴加纯化水10670mL，搅拌析晶3小时，过滤，乙醚洗涤，减压烘干，得类白色固体为5-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)，收率为84.7％，HPLC检测纯度为99.7％，最大单杂为0.08％，未检出α构型，EIS-MS,m/z:621.20[M+H]+。
实施例2
中间体Ⅰ的合成
在5000mL三口瓶中加入268g5-脱氧-D-核糖，3216mL无水甲醇，室温〈25℃〉下搅拌至固体完全溶解，体系为微黄色透明溶液。通过恒压漏斗滴加950mL1％的HCl-甲醇溶液；滴加完毕后，搅拌1小时。TLC检测，反应完毕后，加入120mL吡啶，继续搅拌30分钟。抽滤，减压蒸除溶剂至干，得油状中间体Ⅰ，收率为97.9％，HPLC纯度为99.6％。
中间体Ⅱ的合成
在氮气保护下，干燥的5000mL三口瓶中加入中间体Ⅰ290g(1.96mol)，1600mL氯仿，387.1g(5mol)吡啶，控制反应体系内温度在-15℃～10℃之间，滴加1216.9gFmoc-Cl(4.7mol)和1700mL氯仿的混合液，滴加完毕，将反应放置室温反应。TLC检测，反应完毕后，快速搅拌下倒入6L的冰水中，搅拌20分钟，静置分液，有机相用2.4L 5％的HCl溶液、2.4L饱和碳酸氢钠溶液、2.4L饱和食盐水洗涤；无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂至干，得油状液体为中间体Ⅱ，收率为93.1％，HPLC纯度为99.5％。
5-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)的合成
将中间体Ⅱ1081.2g(1.83mol)溶于2500mL氯仿中，移入带有机械搅拌的5000mL三口瓶中，加入261.3g(2.56mol)乙酸酐，降温至体系温度为-15℃后滴加66.2g(0.662mol)浓硫酸。滴加完毕后，维持体系-15℃之间反应，TLC监控。反应完成后，快速搅拌下倾入6L冰水中，加入氯仿萃取，静置分液；有机相用NaHCO3饱和水溶液中和至中性，无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂，剩余物降温到0℃～5℃，快速搅拌下，滴加纯化水12974mL，搅拌析晶4小时，过滤，乙醚洗涤，减压烘干，得类白色固体为5-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)，收率为87.7％，HPLC检测纯度为99.8％，最大单杂为0.06％，未检出α构型，EIS-MS,m/z:621.20[M+H]+。
实施例3
中间体Ⅰ的合成
在5000mL三口瓶中加入268g5-脱氧-D-核糖，2680mL无水甲醇，室温〈25℃〉下搅拌至固体完全溶解，体系为微黄色透明溶液。通过恒压漏斗滴加900mL1％的硫酸-甲醇溶液；滴加完毕后，搅拌1小时。TLC检测，反应完毕后，加入150mL吡啶，继续搅拌30分钟。抽滤，减压蒸除溶剂至干，得油状中间体Ⅰ，收率为98.6％，HPLC纯度为99.6％。
中间体Ⅱ的合成
在氮气保护下，干燥的5000mL三口瓶中加入中间体Ⅰ292g(1.97mol)，1600mL氯仿，389g(4.9mol)吡啶，控制反应体系内温度在-15℃～10℃之间，滴加1169gFmoc-Cl(4.34mol)和1500mL氯仿的混合液，滴加完毕，将反应放置室温反应。TLC检测，反应完毕后，快速搅拌下倒入5L的冰水中，搅拌20分钟，静置分液，有机相用2.5L 5％的HCl溶液、2L饱和碳酸氢钠溶液、2L饱和食盐水洗涤；无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂至干，得油状液体为中间体Ⅱ，收率为95.5％，HPLC纯度为99.7％。
5-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)的合成
将中间体Ⅱ1067.2g(1.8mol)溶于2400mL氯仿中，移入带有机械搅拌的5000mL三口瓶中，加入293.8g(2.88mol)乙酸酐，降温至体系温度为-10℃后滴加72g(0.72mol)浓硫酸。滴加完毕后，维持体系-10℃反应，TLC监控。反应完成后，快速搅拌下倾入6L冰水中，加入氯仿萃取，静置分液；有机相用NaHCO3饱和水溶液中和至中性，有机相再用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥有机相，减压蒸除溶剂，剩余物降温到0℃～5℃，快速搅拌下，滴加纯化水10670mL，搅拌析晶5小时，过滤，乙醚洗涤，减压烘干，得类白色固体为5-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)，收率为84.5％，HPLC检测纯度为99.6％，最大单杂为0.08％，未检出α构型，EIS-MS,m/z:621.20[M+H]+。
实施例4
中间体Ⅰ的合成
在5000mL三口瓶中加入268g5-脱氧-D-核糖，3216mL无水甲醇，室温〈25℃〉下搅拌至固体完全溶解，体系为微黄色透明溶液。通过恒压漏斗滴加900mL1.2％的HCl-甲醇溶液；滴加完毕后，搅拌1小时。TLC检测，反应完毕后，加入150mL吡啶，继续搅拌30分钟。抽滤，减压蒸除溶剂至干，得油状中间体Ⅰ，收率为98.6％，HPLC纯度为99.5％。
中间体Ⅱ的合成
在氮气保护下，干燥的5000mL三口瓶中加入中间体Ⅰ292g(1.97mol)，1600mL氯仿，568.4g(4.9mol)TMEDA，控制反应体系内温在-15℃～10℃之间，滴加1169gFmoc-Cl(4.34mol)和1500mL氯仿的混合液，滴加完毕，将反应放置室温反应。TLC检测，反应完毕后，快速搅拌下倒入5L的冰水中，搅拌20分钟，静置分液，有机相用2.5L 5％的HCl溶液、2L饱和碳酸氢钠溶液、2L饱和食盐水洗涤；无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂至干，得油状液体为中间体Ⅱ，收率为94.5％，HPLC纯度为99.7％。
5-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)的合成
将中间体Ⅱ1067.2g(1.8mol)溶于2400mL氯仿中，移入带有机械搅拌的5000mL三口瓶中，加入220.3g(2.16mol)乙酸酐，降温至体系温度为10℃后滴加72g(0.72mol)浓硫酸。滴加完毕后，维持体系10℃反应，TLC监控。反应完成后，快速搅拌下倾入6L冰水中，加入氯仿萃取，静置分液；有机相用NaHCO3饱和水溶液中和至中性，有机相再用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥有机相，减压蒸除溶剂，剩余物降温到0℃～5℃，快速搅拌下，滴加纯化水10670mL，搅拌析晶6小时，过滤，乙醚洗涤，减压烘干，得类白色固体为5-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)，收率为82.7％，HPLC检测纯度为99.6％，最大单杂为0.07％，未检出α构型，EIS-MS,m/z:621.20[M+H]+。
实施例5
5-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)的合成
将中间体Ⅱ1067.2g(1.8mol)溶于2400mL氯仿中，移入带有机械搅拌的5000mL三口瓶中，加入220.3g(2.16mol)乙酸酐，降温至体系温度为10℃后滴加72g(0.72mol)浓硫酸。滴加完毕后，维持体系10℃反应，TLC监控。反应完成后，快速搅拌下倾入6L冰水中，加入氯仿萃取，静置分液；有机相用NaHCO3饱和水溶液中和至中性，有机相再用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥有机相，减压蒸除溶剂，剩余物，残余物用正己烷-乙醚混合溶剂重结晶，减压烘干，得类白色固体为5-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)，收率为83.7％，HPLC检测纯度为99.5％，最大单杂为0.08％，未检出α构型，EIS-MS,m/z:621.20[M+H]+。
实施例6
5-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)的合成
将中间体Ⅱ1067.2g(1.8mol)溶于2400mL氯仿中，移入带有机械搅拌的5000mL三口瓶中，加入220.3g(2.16mol)乙酸酐，降温至体系温度为10℃后滴加123.8g(0.72mol)对甲苯磺酸。滴加完毕后，维持体系10℃反应，TLC监控。反应完成后，快速搅拌下倾入6L冰水中，加入氯仿萃取，静置分液；有机相用NaHCO3饱和水溶液中和至中性，有机相再用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥有机相，减压蒸除溶剂，剩余物，残余物用正己烷-乙醚混合溶剂重结晶，减压烘干，得类白色固体为5-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)，收率为80.7％，HPLC检测纯度为99.3％，最大单杂为0.09％，未检出α构型，EIS-MS,m/z:621.20[M+H]+。
实施例7
5-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)的合成
将中间体Ⅱ1067.2g(1.8mol)溶于2400mL氯仿中，移入带有机械搅拌的5000mL三口瓶中，加入220.3g(2.16mol)乙酸酐，降温至体系温度为10℃后滴加43.2g(0.72mol)醋酸。滴加完毕后，维持体系10℃反应，TLC监控。反应完成后，快速搅拌下倾入6L冰水中，加入氯仿萃取，静置分液；有机相用NaHCO3饱和水溶液中和至中性，有机相再用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥有机相，减压蒸除溶剂，剩余物，残余物用正己烷-乙醚混合溶剂重结晶，减压烘干，得类白色固体为5-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)，收率为82.7％，HPLC检测纯度为99.4％，最大单杂为0.09％，未检出α构型，EIS-MS,m/z:621.20[M+H]+。
实施例8
中间体Ⅱ的合成
在氮气保护下，干燥的5000mL三口瓶中加入中间体Ⅰ292g(1.97mol)，1600mL氯仿，632.1g(4.9mol)DIPEA，控制反应体系内温在-15℃～10℃之间，滴加1169gFmoc-Cl(4.34mol)和1500mL氯仿的混合液，滴加完毕，将反应放置室温反应。TLC检测，反应完毕后，快速搅拌下倒入5L左右的冰水中，搅拌20分钟，静置分液，有机相用2.5L 5％的HCl溶液、2L饱和碳酸氢钠溶液、2L饱和食盐水洗涤；无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂至干，得油状液体为中间体Ⅱ，收率为91.5％，HPLC纯度为99.5％。
实施例9
中间体Ⅱ的合成
在氮气保护下，干燥的5000mL三口瓶中加入中间体Ⅰ292g(1.97mol)，1600mL氯仿，494.9g(4.9mol)三乙胺，控制反应体系内温在-15℃～10℃之间，滴加1169gFmoc-Cl(4.34mol)和1500mL氯仿的混合液，滴加完毕，将反应放置室温反应。TLC检测，反应完毕后，快速搅拌下倒入5L左右的冰水中，搅拌20分钟，静置分液，有机相用2.5L 5％的HCl溶液、2L饱和碳酸氢钠溶液、2L饱和食盐水洗涤；无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂至干，得油状液体为中间体Ⅱ，收率为90.5％，HPLC纯度为99.4％。
实施例10
中间体Ⅱ的合成
在氮气保护下，干燥的5000mL三口瓶中加入中间体Ⅰ290g(1.96mol)，1600mL氯仿，387.1g(5mol)吡啶，控制反应体系内温度在-15℃～10℃之间，滴加1264.2gFmoc-Cl(4.9mol)和1700mL氯仿的混合液，滴加完毕，将反应放置室温反应。TLC检测，反应完毕后，快速搅拌下倒入6L的冰水中，搅拌20分钟，静置分液，有机相用2.4L 5％的HCl溶液、2.4L饱和碳酸氢钠溶液、2.4L饱和食盐水洗涤；无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂至干，得油状液体为中间体Ⅱ，收率为91.1％，HPLC纯度为99.1％。
实施例11
六甲基二硅氮烷活化的5-氟胞嘧啶(Ⅳ)的合成
在3000mL的三口瓶中，加入5-氟胞嘧啶167g(1.3mol)，728mL甲苯，421g(2.6mol)HMDS，14.3g(0.13mol)三甲基氯硅烷，搅拌升温到100℃，反应3～4小时，反应完成后，减压蒸除溶剂至干，得到白色固体颗粒，收率90％。加入500mL乙腈，搅拌均匀，得六甲基二硅氮烷活化的5-氟胞嘧啶(Ⅳ)乙腈悬浮液。
卡培他滨中间体(Ⅴ)的合成
氮气保护下，在5000mL三口瓶中加入5-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)620g(1mol)及上步反应生成的六甲基二硅氮烷活化的5-氮杂胞嘧啶(Ⅳ)乙腈悬浮液，再加入1000mL乙腈，搅拌下，反应体系保持0℃～10℃滴加200gTMSOTf(0.9mol)和400mL乙腈的溶液，TLC检测反应进程；反应结束后，向反应液中加入1.5L氯仿，用2L水洗涤2次；用碳酸氢钠饱和溶液调pH至7.5，静置、分液；有机相用2L饱和食盐水洗涤；有机相用无水硫酸钠干燥3～4小时；过滤，减压蒸除溶剂，得淡黄色发泡状固体，加入乙酸乙酯3250mL溶解；向搅拌下的9750mL正己烷中慢慢加入上面的乙酸乙酯溶液，加入完成后，搅拌析晶2h，抽滤，减压烘干，得到类白色固体，为卡培他滨中间体(Ⅴ)；收率98.1％，HPLC检测纯度99.8％，最大单杂0.04％，未检出α构型，未检出N-异构化物，EIS-MS,m/z:690.22[M+H]+。
中间体(Ⅵ)的合成
在5000mL的三口瓶中，加入689g(1mol)中间体(Ⅴ)，2000mL二氯甲烷，142.2g(1.8mol)吡啶，搅拌降温到-15℃～0℃，滴加180.7g(1.2mol)氯甲酸正戊酯和500mL二氯甲烷的混合液；滴加完毕，保持相同温度反应；至TLC监测反应完全，加入2000mL水，搅拌20min后，静置分层；分出有机相，用水洗(2000mL*2)；水相用二氯甲烷反萃(2000mL*2)；有机相合并，无水硫酸钠干燥，减压去除溶剂，得黄色油状产品为中间体(Ⅵ)，收率98.13％，HPLC纯度为99.8％。
卡培他滨的合成
向5L三口瓶中加入中间体Ⅵ796g和吡啶2070mL，室温搅拌使其溶解后，滴加三乙胺2070mL；滴加完毕，搅拌反应；反应完成后，减压蒸除溶剂，得红棕色固体；加入二氯甲烷3000mL，纯净水2000mL，搅拌溶解1小时，然后逐滴加入浓盐酸，调节pH至4～5，静置分层，分出有机相。有机相用水洗(2000mL*2)。水相用二氯甲烷反萃(1000mL*2)。合并有机相，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压蒸除溶剂，得白色(微黄)固体，将该固体重新溶于500mL二氯甲烷中，慢慢加入1500mL正己烷，搅拌3h，抽滤，滤饼用乙醚洗两次(每次浸泡完全)，将此固体再次溶于500mL二氯甲烷中，慢慢加入1500mL正己烷，搅拌3h，抽滤，滤饼用乙醚洗两次(每次浸泡完全)，减压烘干，得到卡培他滨，收率为88.9％。HPLC纯度：99.96％。
对比实施例1
5’-脱氧-2’，3’-二乙酰-5-氟胞苷的制备
在氮气保护下，向反应釜中投入1.8kg甲苯、125g5-氟胞嘧啶、2g硫酸铵、247gHMDS，加毕升温回流至溶清，继续回流3小时，减压浓缩回收溶剂，残余物用1.40kg二氯甲烷溶解，加入225g1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧核糖，氮气保护，冷至-5℃，滴加155gSnCl4/200gCH2Cl2溶液，滴加过程控温≤0℃。滴毕，自然升温反应至原料点消失，降温至5℃，加入400g碳酸氢钠，搅拌，滴入187.5g纯化水，室温搅拌。料液过滤，滤饼用500g二氯甲烷打浆洗涤，抽干。滤液用840g 5％的碳酸氢钠水溶液洗涤两次，840g饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩掉溶剂得白色固体为5’-脱氧-2’，3’-二乙酰-5-氟胞苷。加入500g无水乙醇溶解析晶，过滤，干燥，得白色固体。收率78.0％，HPLC纯度为96.1％，α异构体2％，N-异构化的杂质为0.13％。

Claims (10)

1.一种5-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)，其特征在于，该衍生物结构式如下：
Figure FDA0004061962100000011
2.一种权利要求1所述的5-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)的制备方法，其特征在于，制备方法包括以下步骤：
在催化剂作用下，中间体Ⅱ和乙酸酐反应，生成5-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)；合成路线如下：
Figure FDA0004061962100000012
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述催化剂为浓硫酸、对甲苯磺酸、醋酸中的一种；中间体Ⅱ和催化剂的投料摩尔比为1：0.2～1：0.4；滴加催化剂及维持反应的温度-20℃～10℃。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述该步反应溶剂为二氯甲烷、氯仿中的一种或两种；中间体Ⅱ和乙酸酐的投料摩尔比为1：1.2～1：1.6。
5.如权利要求2所述的方法，其特征在于，中间体II的制备方法包括如下步骤：
步骤a，5-脱氧-D-核糖溶解于无水甲醇溶液中，在强酸甲醇溶液作用下，生成中间体Ⅰ；
步骤b，在碱性条件下，中间体Ⅰ溶解于溶剂中，与Fmoc-Cl溶液反应，生成2和3位羟基的保护产物，即中间体Ⅱ；反应路线如下：
Figure FDA0004061962100000013
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述步骤a中，具有如下中的一项或多项：
1)反应温度为室温，反应时间为0.5～2小时；
2)所述的强酸为盐酸、硫酸中的一种；
3)滴加的强酸甲醇溶液中强酸的质量分数为1～1.2％；
4)所述的5-脱氧-D-核糖和无水甲醇的质量体积比为1：8～1：15，g/ml。
7.如权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤b中，中间体Ⅰ和碱投料摩尔比为1：2.4～1：2.6；中间体Ⅰ和Fmoc-Cl的投料摩尔比为1：2.2～1：2.4。
8.如权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤b中，所述反应溶剂为二氯甲烷、氯仿中的一种或两种；提供碱性条件的有机碱为吡啶，DMAP，TMEDA，三乙胺，DIPEA中一种或两种。
9.如权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤b中，滴加Fmoc-Cl的温度为-15℃～10℃；反应温度为室温。
10.如权利要求1所述的5-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)用于合成卡培他滨的用途。
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