CN103288905A - 一种合成卡培他滨的新工艺 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种合成卡培他滨的新工艺，其特征在于以三甲基硅保护的5-氟胞嘧啶为原料，经缩合、酯化和脱乙酰基三步反应得到卡培他滨，这样的反应顺序从经济上来说更合理，合成路线短，成本低，操作简化，收率高，合成周期短，中间体质量可控，反应所用溶剂量少，对环境污染少，适于工业化大生产。与传统卡培他滨大生产工艺相比，本发明工艺以三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯（TMSOTf）替代重金属试剂四氯化锡作为糖苷化（缩合）反应的缩合剂，以甲醇钠/甲醇体系替代氨气/甲醇体系进行脱乙酰基反应，不但提高了产品收率，减少了产品中的重金属残留，而且减少了环境污染。本发明工艺总收率达59%，产品纯度高，符合美国药典标准。

Description

一种合成卡培他滨的新工艺

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体而言涉及一种合成抗肿瘤药物卡培他滨的新工艺。 

背景技术

卡培他滨(capecitabine，如图Ⅰ)，化学名为5'-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞苷，由瑞士Hoffmann-LaRoche公司研发，1998年首次在瑞士上市，2000年10月在我国获批上市，商品名为希罗达。希罗达是国内卡培他滨市场的唯一品牌，主要由豪夫迈·罗氏公司和上海罗氏公司独占。本品是一种新型口服氟胞嘧啶核苷类似物，本身无细胞毒性，在体内酶的作用下代谢为5-氟尿嘧啶(5-FU)，进而发挥抗肿瘤作用，临床主要用于治疗晚期乳腺癌、结/直肠癌及其它实体瘤。由于它通过肿瘤相关性血管因子胸腺磷酸化酶在肿瘤所在部位发生转化，从而极大地降低了5-氟尿嘧啶对正常人体细胞的损害，对辅助治疗以及转移性肿瘤治疗具有较好的疗效和较强的安全性。卡培他滨还适用于对紫杉醇和具有蒽环类抗生素化疗方案治疗无效的晚期原发性或转移性乳腺癌的进一步治疗。 

Ⅰ

关于卡培他滨的合成文献报道较多，综述文献上的合成方法，根据起始原料的不同主要可分为如下几条合成路线： 

1)        以D-核糖为起始原料

根据文献CN201010200255.4、CN201010183352.7和中国医药工业杂志，2009，40(7):549-551等的报道，主要有两条合成路线，如图1和图2所示。路线一是以D-核糖为起始原料，经一系列反应得到关键中间体6，6再与5-氟胞嘧啶经Silyl反应形成糖苷键，得到关键中间体7，接着再经N ⁴-位烷氧羰酰化和脱2', 3'位乙酰基制得目标化合物卡培他滨，该工艺合成路线较长，总收率较低，且中间产物大多为油状物，不易提纯，不适合工业放大。

路线二也是以D-核糖为起始原料，该工艺合成路线长，总收率低，且要用到价格较贵的钯碳和重金属化合物四氯化锡，不经济不环保。

2)        以1,2 ,3-O-三乙酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖为起始原料

根据文献Bioorg Med Chem, 2000, 8(7): 1697-1706等的报道，合成路线如图3所示。该合成工艺实际上是合成路线一的一部分，它以1,2,3-O-三乙酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖为起始原料，由于合成路线短，总收率较高（文献总实验收率57%左右），与合成路线一相比，生产成本并不算高。但是由于该工艺中以重金属化合物四氯化锡为催化剂，往往容易产生最终产物重金属超标的问题。

3)        以5′-脱氧-5-氟-胞苷为起始原料

根据文献US5476932、Drugs of the Future 1996, 21(4): 358~360等的报道，主要有如下两条合成路线如图4和图5所示。这两条合成工艺虽然路线较短，但是所用原料5′-脱氧-5-氟-胞苷价格昂贵，不适于工业化大生产，特别是路线五还要过多的消耗较贵试剂氯甲酸正戊酯，导致成本进一步增加。

4)        以氟铁龙为起始原料

根据文献CN200910058024.1、CN200780052717.9和CN200710173863.9等的报道，合成路线如图6所示，该工艺合成路线较长，部分中间体需要柱层析纯化，分离纯化困难，且合成所用原料氟铁龙价格较贵，不利于工业化生产。

5)        以肌苷为原料

根据文献CN200910144408.5、CN200910060382.6和CN200710019873.7等的报道，合成路线如图7所示，首先肌苷与三苯基磷碘化物反应得5-碘代-5-脱氧肌苷2，然后2经催化加氢制得5-脱氧肌苷3，接着3与乙酸酐反应制得2,3-二-O-乙酰基-5-脱氧肌苷4，4在乙酸酐和乙酸混合溶剂中，在强酸性阳离子树脂作用下断键脱糖苷得到5，5再按上述路线三所示的方法合成得到卡培他滨。本方法原料易得，价格便宜，但路线较长，操作略显复杂。

综上所述，卡培他滨具有良好的药用前景，但是开发一条既经济、又安全的制备高纯度卡培他滨的方法仍是本领域技术人员亟待解决的技术问题之一。

发明内容

本发明的目的在于，克服现有合成工艺中的不足，提供一种新的合成卡培他滨的工艺，该工艺成本低，合成路线短，操作简化，无需采用色谱柱纯化，收率高，合成周期短，中间体质量可控，反应所用溶剂量少，对环境污染少，非常适于工业化大生产。 

关于卡培他滨的合成工艺中，基本均涉及三个关键的中间体原料：三甲基硅保护的5-氟胞嘧啶、1,2,3-O-三乙酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖和氯甲酸正戊酯。其中三甲基硅保护的5-氟胞嘧啶是由5-氟胞嘧啶与硅烷基化试剂如六甲基二硅氮烷、三甲基氯硅烷等反应制备的。由于生产技术的不断成熟及产能的不断增加，使得这些原料的价格不再是制约卡培他滨放大生产的条件，这就使得本发明工艺更具优势可言。

本发明的上述目的是通过如下技术方案实现的：

本发明提供了一种合成卡培他滨的新工艺，其特征在于该工艺包括如下步骤：

1)        三甲基硅保护的5-氟胞嘧啶在路易斯酸TMSOTf（三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯）的催化下与1,2,3-O-三乙酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖发生糖苷化（缩合）反应生成中间体3。

上述方法中，所述的三甲基硅保护的5-氟胞嘧啶（1）与TMSOTf的摩尔比为：1:0.5~2，其中优选的为1:1.0~1.5；缩合反应的温度选自10~30℃，优选的为室温20~25℃，反应条件温和；TLC监测反应进行完全后（约反应15h），以饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，可以减少副反应的发生，以异丙醇对所得油状粗产物进行一次重结晶，即可得到白色固体精制品3，纯度99%以上，收率85%。

2)        中间体3与氯甲酸正戊酯发生N⁴位上的酯化反应。

上述方法中，所述的中间体３和氯甲酸正戊酯的摩尔比为：1:1~2，其中优选1:1.3~1.5。

上述方法中，所述的反应的温度选自-5~-20℃，优选的为-5~-10℃；所用的缚酸剂选自三乙胺、吡啶或二异丙基乙基胺，其中优选的为吡啶； TLC监测反应进行完全后（约反应1h），以0.1N的稀盐酸洗涤，除掉其中的吡啶。

上述方法中，所得粗产物以乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂进行一次精制，即可得到纯度99%以上的中间体4，反应收率80%。

3)        中间体4在甲醇钠/甲醇体系下发生脱乙酰基反应得到目标化合物卡培他滨。

上述方法中，其特征在于脱乙酰基反应的碱性体系选自甲醇钠/甲醇体系，其中中间体4和甲醇钠的摩尔比为：1:0.5~1.5，其中优选的为1:1。

上述方法中，其特征在于脱乙酰基反应的温度选自-10~-30℃，其中优选的为-15~-20℃，可以减少副产物的产生。

上述方法中，其特征在于脱乙酰基反应的时间为10min~60min，其中优选15~30min，TLC检测反应完全后，滴加2N的盐酸以调节体系pH为5左右，加入二氯甲烷进行萃取。

上述方法中，其特征在于所得到的粗产物经乙酸乙酯精制后即可得到高纯度的卡培他滨，所得产品的纯度符合美国药典的标准，反应收率为86%。

本发明的有益效果：

1.        本发明在调研了大量文献资料的基础上，综合考虑了卡培他滨合成工艺路线的反应条件，环保情况，各步产品精制与纯化的可行性、可控性，生产成本等情况，进行了工艺改进与创新，使得最终的合成工艺非常适于工业化大生产。

2.        本发明工艺以三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯（TMSOTf）替代四氯化锡作为糖苷化（缩合）反应的缩合剂，不但提高了糖苷化反应的收率（83~86%，文献收率为70%），而且合成路线中避免了使用传统工艺中的三光气、重金属催化剂等剧毒高污染原料。

3.        本发明工艺以甲醇钠/甲醇体系替代氨气/甲醇体系进行脱乙酰基化反应，不但提高了产品收率（86~90%，文献收率78%），而且后处理方便，减少了环境污染。

下面结合具体实施例来对本发明做进一步的阐述，但具体实施例并不对本发明的权利要求范围做任何限定。

附图说明

图1是以D-核糖为起始原料合成卡培他滨（路线一）图。图2是以D-核糖为起始原料合成卡培他滨（路线二）图。图3是以1,2 ,3-O-三乙酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖为起始原料合成卡培他滨（路线三）图。图4是以5′-脱氧-5-氟-胞苷为起始原料合成卡培他滨（路线四）图。图5是以5′-脱氧-5-氟-胞苷为起始原料合成卡培他滨（路线五）图。图6是以氟铁龙为起始原料合成卡培他滨（路线六）图。图7是以肌苷为起始原料合成卡培他滨（路线七）图。 

具体实施例

实施例1 

2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷（3）的合成：

将332.1g三甲基硅保护的5-氟胞嘧啶（1）加入到1200mL二氯甲烷中，搅拌溶解，随后加入345.9g5-脱氧-1,2,3-三-O-乙酰基-D-呋喃核糖（2），搅拌片刻，部分溶解，室温下向上述反应液中滴加322.4g (96.2mmol)三氟甲磺酸三甲基硅酯（TMSOTf）溶于300mLDCM的溶液，控温20~25℃之间，滴毕，室温下搅拌约15h，TLC监测反应进行完全（展开剂：DCM:MeOH=15:1），控温20℃，向反应液中加入3900ml饱和碳酸氢钠溶液，室温下搅拌1h，分液，水相再以1300mL二氯甲烷萃取2次，合并有机相， 20%氯化钠水溶液洗涤一次，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，40℃减压蒸除溶剂，得粗产物499g，750mL异丙醇重结晶，35℃真空干燥12h，得到白色固体5'-脱氧-2',3'-二-O-乙酰基-5-氟胞苷（3）339g，产率85.2%。产物的熔点是186.5-188.6℃，比旋光度：55.2~57.3°。

实施例2

2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞苷（4）的合成：

室温下将108g中间体3（5'-脱氧-2',3'-二-O-乙酰基-5-氟胞苷）溶于900mL无水 CH₂Cl₂中，随后加入51.9g无水吡啶，冷却控温-5~-10℃之间，向上述反应液中滴加69.2g氯甲酸正戊酯溶于100mL无水DCM的溶液，滴毕，室温反应1h，TLC监测（展开剂：DCM;MeOH=15:1）中间体3反应完全后，加入75mL甲醇，搅拌15min，加入330mL纯净水萃取，水层再以110mLDCM萃取2次，合并有机相， 20%氯化钠水溶液洗涤1次，饱和氯化钠水溶液洗涤1次，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，40℃减压蒸除溶剂得粗产物184g，275mL乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂（V_乙酸乙酯:V_正己烷=1:2）重结晶，过滤，35℃真空干燥5h，得白色固体2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟-N ⁴ -[(戊氧基)羰基]胞苷（4）117g，产率80.5%。产物熔点为101~103℃，比旋光度为83~86°。

实施例3

卡培他滨的合成：

室温下将中间体4（2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞苷）110g溶于330mL甲醇中，控温在-15~-20℃之间，开始滴加120mL含13.4g甲醇钠的甲醇溶液，滴毕，控温反应15min，TLC监测（展开剂：DCM：MeOH=50:1，）反应完全，低温下向上述反应液中滴加2N的盐酸调反应液pH为5~6，40℃减压蒸除甲醇，加入1000mLDCM萃取，蒸馏水洗涤有机相1次，20%氯化钠水溶液洗涤有机相1次，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，40℃减压蒸除溶剂，得粗产物98.3g，以500mL乙酸乙酯重结晶，35℃真空干燥6h，得到白色固体77.1g，产率86%。产物熔点119~121℃，比旋光度99.3°，有关物质A：0.025%，有关物质B：0.016，有关物质C：未检测到，纯度99.930%，产品纯度符合USP32标准。

Claims (9)

1.一种合成卡培他滨的新工艺，其特征在于从三甲基硅保护的5-氟胞嘧啶起，先与1,2,3-O-三乙酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖在三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯（TMSOTf）的催化下发生缩合反应，再与氯甲酸正戊酯发生N⁴位上的酯化反应，最后在甲醇钠/甲醇体系下发生脱乙酰基反应得到目标化合物卡培他滨。

2.根据权利要求1所述，一种合成卡培他滨的新工艺，其特征在于反应路线如下：                                               

。

3.根据权利要求1所述合成工艺，其特征在于缩合反应的缩合剂选自三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯（TMSOTf），其中三甲基硅保护的5-氟胞嘧啶（1）与TMSOTf的摩尔比为：1:0.5~2，其中优选的为1:1.0~1.5。

4.根据权利要求1所述合成工艺，其特征在于缩合反应的温度选自10~30℃，优选的为20~25℃。

5.根据权利要求1所述合成工艺，其特征在于TLC监测缩合反应进行完全后，以饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，并以异丙醇对所得油状粗产物进行重结晶，以得到固体精制品3。

6.根据权利要求1所述合成工艺，其特征在于酯化反应的温度选自-5~-20℃，优选的为-5~-10℃。

7.根据权利要求1所述合成工艺，其特征在于脱乙酰基反应的碱性体系选自甲醇钠/甲醇体系，其中中间体4和甲醇钠的摩尔比为：1:0.5~1.5，优选的为1:1。

8.根据权利要求1所述合成工艺，其特征在于脱乙酰基反应的温度选自-10~-30℃，其中优选的为-15~-20℃，以减少副产物的生成，得到合格产品。

9.根据权利要求8所述，脱乙酰基反应后得到的粗产物经乙酸乙酯精制后即得到高纯度的卡培他滨。

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