CN113321693A - 一种适用于工业化生产的卡培他滨中间体的制备方法 - Google Patents
一种适用于工业化生产的卡培他滨中间体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113321693A CN113321693A CN202110572220.1A CN202110572220A CN113321693A CN 113321693 A CN113321693 A CN 113321693A CN 202110572220 A CN202110572220 A CN 202110572220A CN 113321693 A CN113321693 A CN 113321693A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction kettle
- industrial production
- steps
- distillation
- liquid level
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 title claims abstract description 38
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 38
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 title claims abstract description 38
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 99
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 66
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 65
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 41
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims abstract description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 34
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 16
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 16
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 16
- XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N flucytosine Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1F XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 229960004413 flucytosine Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 14
- NXEJETQVUQAKTO-PRTGYXNQSA-N [(2r,3r,4r,5s)-4,5-diacetyloxy-2-methyloxolan-3-yl] acetate Chemical compound C[C@H]1O[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1OC(C)=O NXEJETQVUQAKTO-PRTGYXNQSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims abstract description 9
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 18
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 10
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 6
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 claims description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 4
- 238000005070 sampling Methods 0.000 claims description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000010587 phase diagram Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 238000013094 purity test Methods 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- JIWIXZJAAUQOCE-XVFCMESISA-N 1-[(2r,3r,4s,5s)-5-(fluoromethyl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O1[C@H](CF)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 JIWIXZJAAUQOCE-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- OVPXKFCFXHIHBR-XVFCMESISA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5s)-5-(fluoromethyl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CF)O1 OVPXKFCFXHIHBR-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 108010051152 Carboxylesterase Proteins 0.000 description 1
- 102000013392 Carboxylesterase Human genes 0.000 description 1
- 206010055114 Colon cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 206010052358 Colorectal cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 102100026846 Cytidine deaminase Human genes 0.000 description 1
- 108010031325 Cytidine deaminase Proteins 0.000 description 1
- 206010063916 Metastatic gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101710132082 Pyrimidine/purine nucleoside phosphorylase Proteins 0.000 description 1
- 102000013537 Thymidine Phosphorylase Human genes 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011038 discontinuous diafiltration by volume reduction Methods 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000036632 reaction speed Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
- C07H1/06—Separation; Purification
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种适用于工业化生产的卡培他滨中间体的制备方法，包括加料反应：于反应釜中加入乙腈、5‑氟胞嘧啶、六甲基二硅氮烷、三氟甲烷磺酸、1,2,3‑三乙酰氧基‑5‑脱氧‑D‑核糖和三氟甲烷磺酸并搅拌；浓缩反应：将反应釜内溶液减压蒸馏至4倍基准体积，加入5～6倍基准体积的二氯甲烷和浓度8.9mol/L碳酸氢钠溶液；分液萃取获得水相和有机相；等液位蒸馏：蒸馏有机相直到液体为2.5倍的起始物料体积，后续蒸馏过程中通过持续补加异丙醇以维持该液位，当体系中二氯甲烷去除后，补加异丙醇至蒸馏终点液位；析晶和过滤干燥得到产物，通过上述方式，本发明以等液位蒸馏操作按时取代常规蒸馏置换，同时进一步优化了制备路线，适用于卡培他滨中间体的工业化生产推广。
Description
技术领域
本发明涉及医药药物合成技术领域，特别是涉及一种适用于工业化生产的卡培他滨中间体的制备方法。
背景技术
卡培他滨(capecitabine)化学名为5’-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞苷，是由罗氏制药公司研发的口服核苷类抗肿瘤药物，口服后经肠黏膜迅速吸收，然后在肝脏被羧基酯酶转化为无活性的中间体5'-脱氧-5'氟胞苷，以后经肝脏和肿瘤组织的胞苷脱氨酶的作用转化为5'-脱氧-5'氟尿苷，最后在肿瘤组织内经胸苷磷酸化酶催化为氟尿嘧啶(5-FU)而起作用；临床上主要用于治疗转移性结肠直肠癌、乳腺癌、结肠癌以及胃癌等恶性肿瘤；据统计，2016年全球卡培他滨原料药市场需求量约为200吨，仅国内市场就高达50吨，市场需求量极大。
现有公开的技术中，关于卡培他滨的合成方法有很多，诸如：公开号CN110483593A的中国发明一种卡培他滨中间体的制备方法；公开号CN108440623A的中国发明一种卡培他滨中间体的制备方法及其产品；公开号CN105218599A的中国发明卡培他滨中间体的构型转换方法等。在卡培他滨中间体制程中，萃取后的有机相二氯甲烷需要藉由蒸馏将二氯甲烷系统置换成异丙醇体系，通常的做法均是先将部分二氯甲烷藉由蒸馏减体积于反应釜中移除，再补加异丙醇反应釜中，然后再蒸馏移除反应釜中二氯甲烷及异丙醇，再补加异丙醇，再蒸馏反应釜内容物，藉由二氯甲烷沸点低于异丙醇沸点的物理特性，重复执行蒸馏及补加异丙醇，达到系统中几乎无二氯甲烷残留，且达到下一步骤析晶所需终点液位。
上述蒸馏置换方式需要重复进行蒸馏，移除二氯甲烷，补加异丙醇，在工业化生产卡培他滨中间体的工艺路线中，不仅生产效率较低，而且需耗费较多的异丙醇溶剂，增加工业生产化成本。
发明内容
本发明主要解决的技术问题是提供一种适用于工业化生产的卡培他滨中间体的制备方法，以等液位蒸馏操作按时取代常规蒸馏置换，同时进一步优化了制备路线，适用于卡培他滨中间体的工业化生产推广。
为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：提供一种适用于工业化生产的卡培他滨中间体的制备方法，包括如下制备步骤：
第一步，加料反应：于反应釜中加入乙腈、5-氟胞嘧啶、六甲基二硅氮烷、三氟甲烷磺酸后，将1,2,3-三乙酰氧基-5-脱氧-D-核糖加入至反应釜，再将三氟甲烷磺酸通过加料槽缓慢加入至反应釜中搅拌；
第二步，浓缩反应：控制反应釜外温不高于45℃，以5-氟胞嘧啶量为基准体积，将反应釜内溶液减压蒸馏至4倍基准体积，控制反应釜内部温度于20～35℃，加入5～6倍基准体积的二氯甲烷，然后继续缓慢加入浓度8.9mol/L碳酸氢钠溶液；
第三步，分液萃取：对第二步获得的溶液进行搅拌，静置分液，获得水相和有机相；
第四步，等液位蒸馏：收集有机相至反应釜，控制外温在不高于90℃条件下蒸馏直到液体体积为2.5倍的起始物料体积，在该液位下进行蒸馏，后续蒸馏过程中通过持续补加异丙醇以维持在该液位，当体系中二氯甲烷去除后，补加异丙醇至蒸馏终点液位，蒸馏终点液位为8倍起始物料体积，然后取样进行GC分析，确认二氯甲烷残留量符合要求；
第五步，析晶；
第六步，过滤干燥，得到制备产物。
优选的，反应釜中加入乙腈、5-氟胞嘧啶、六甲基二硅氮烷、三氟甲烷磺酸后，进行升温至回流，并维持搅拌至固体全溶后继续回流至少2小时，然后降温至20～35℃，再加入1,2,3-三乙酰氧基-5-脱氧-D-核糖和三氟甲烷磺酸。
优选的，上述三氟甲烷磺酸加入后加热至45～55℃，并搅拌至少24小时，然后再控制反应釜内部温度不高于35℃。
优选的，以第一步加入的5-氟胞嘧啶量为基准体积，乙腈、5-氟胞嘧啶、六甲基二硅氮烷、三氟甲烷磺酸、1,2,3-三乙酰氧基-5-脱氧-D-核糖和三氟甲烷磺酸之间的加料比为3.8：1：0.89：0.004：2.1：0.704。
优选的，上述第二步中加入碳酸氢钠溶液后，需控制反应釜内部温度不高于35℃，调整溶液pH不低于7。
优选的，上述第三步中向反应釜内填充氮气加压，将反应釜内下层有机相藉由压力差转移至第二反应釜中，管道中剩余有机相藉由氮气吹至第二反应釜中。
优选的，上述反应釜内上层水相通过二氯甲烷洗涤。
优选的，上述析晶过程为，控制反应釜内的温度大于70℃，搅拌至全溶，然后缓慢降温至析晶点，在64～65℃出现雾点，此时加入卡培他滨晶种，维持该温度搅拌至少1小时后，调控内部温度至20～35℃，加入正庚烷并于20～35℃温度下继续搅拌至少0.5小时，然后再继续降温至-5～5℃。
优选的，上述过滤干燥过程为，将析晶获得的混合物使用离心机进行过滤，通过第三反应釜预冷异丙醇至-10～0℃经洗涤湿滤饼，并将滤饼转移至干燥机中干燥。
优选的，上述滤饼转移至干燥机中后，于外温不高于60℃的真空环境下干燥至少6小时，得到制备产物。
本发明的有益效果是：本发明提供了一种制备卡培他滨中间体的工艺路线，通过5-氟胞嘧啶和六甲基二硅氮烷在乙腈、三氟甲烷磺酸体系下，结合1,2,3-三乙酰氧基-5-脱氧-D-核糖进行耦合反应，再经过浓缩、分液萃取、等液位蒸馏、析晶和过滤干燥得到卡培他滨中间体产物，制备路线中结合热力学气液平衡原理，使用最少溶剂的量进行蒸馏体系的置换，不仅节约了大量原料溶剂，同时直接有效的减少了析晶过程产出废液的处理成本，同时产品实际收率稳定，产品纯度高，完全符合产量化标准，本方法尤其适用于工业化生产推广。
附图说明
图1是本发明中所使用的热力学异丙醇/二氯甲烷气液平衡相图；
图2是本发明中制备产物的气相色谱图；
图3是图2的放大图，用于清楚的体现峰形。
具体实施方式
下面结合附图对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。
实施例：
一种适用于工业化生产的卡培他滨中间体的制备方法，包括如下制备步骤：
第一步，加料反应：于反应釜中加入乙腈、5-氟胞嘧啶、六甲基二硅氮烷、三氟甲烷磺酸后，进行升温至回流，并维持搅拌至固体全溶后继续回流至少2小时，然后降温至20～35℃，加入1,2,3-三乙酰氧基-5-脱氧-D-核糖，接着将三氟甲烷磺酸通过加料槽缓慢加入至反应釜中，加热至45～55℃，并搅拌至少24小时，在该合成温度范围下是由于，超过55℃的情况下，会产生大的杂质，影响收率，而低于45℃的情况，则会影响反应速度，最后再控制反应釜内部温度不高于35℃。
该步骤中的物料加入比例控制为：以第一步加入的5-氟胞嘧啶量为基准体积，乙腈、5-氟胞嘧啶、六甲基二硅氮烷、三氟甲烷磺酸、1,2,3-三乙酰氧基-5-脱氧-D-核糖和三氟甲烷磺酸之间的加料比为3.8：1：0.89：0.004：2.1：0.704。
第二步，浓缩反应：控制反应釜外温不高于45℃，以5-氟胞嘧啶量为基准体积，将反应釜内溶液减压蒸馏至4倍基准体积，控制反应釜内部温度于20～35℃，加入5～6倍基准体积的二氯甲烷，然后继续缓慢加入浓度8.9mol/L碳酸氢钠溶液，碳酸氢钠溶液的用量在8.5～9倍基准体积，加入碳酸氢钠溶液后，需控制反应釜内部温度不高于35℃，调整溶液pH不低于7。
第三步，分液萃取：对第二步获得的溶液进行搅拌，静置分液，获得水相和有机相，向反应釜内填充氮气加压，将反应釜内下层有机相藉由压力差转移至第二反应釜中，反应釜的中间设置有玻璃窗口，通过玻璃窗口判断内部液面接口层，当看到溶液接口层后，关闭玻璃窗口的手阀，将管道中剩余有机相藉由氮气吹至第二反应釜中，反应釜内上层水相通过二氯甲烷洗涤。
第四步，等液位蒸馏：收集有机相至反应釜，控制外温在不高于90℃条件下蒸馏直到液体体积为2.5倍的起始物料体积，在该液位下进行蒸馏，后续蒸馏过程中通过持续补加异丙醇以维持在该液位，当体系中二氯甲烷去除后，补加异丙醇至蒸馏终点液位，蒸馏终点液位为8倍起始物料体积，根据如图1所示的热力学异丙醇/二氯甲烷气液平衡相图，下方实线为反应釜内溶液中液相异丙醇组成比例，上方实线为气相异丙醇组成比例，也就是蒸馏出来气体冷凝成蒸馏液的组成比例，由于为两成分溶液，100％扣掉液相或气相中异丙醇组成比例，即可知道液相或气相中二氯甲烷组成比例，由相图可以知道，二氯甲烷的组成比例越高，对应的气相二氯甲烷组成也越高，蒸馏移除二氯甲烷的效率越佳，因此相较于常规技术，本技术中的等液位蒸馏方式于一开始就将反应釜内二氯甲烷减少至最少的量，并且位置在该低液位情况下进行蒸馏，过程中通过补充异丙醇维持在该液位，确保二氯甲烷占有较高的比例，从而获得较好的蒸馏效果，当体系中二氯甲烷去除后，一次性补加异丙醇至蒸馏终点液位，然后取样进行GC分析，确认二氯甲烷残留量符合要求，上述蒸馏终点液位为8倍起始物料体积，鉴于后续的析晶过程和温度、浓度变化有关，蒸馏终点液位选择8倍起始物料体积能够更好的析晶。
第五步，析晶：析晶过程为，控制反应釜内的温度大于70℃，搅拌至全溶，然后缓慢降温至析晶点，在64～65℃出现雾点，此时加入卡培他滨晶种，维持该温度搅拌至少1小时后，调控内部温度至20～35℃，加入正庚烷并于20～35℃温度下继续搅拌至少0.5小时，然后再继续降温至-5～5℃。
第六步，过滤干燥，将析晶获得的混合物使用离心机进行过滤，通过第三反应釜预冷异丙醇至-10～0℃经洗涤湿滤饼，并将滤饼转移至干燥机中干燥，滤饼转移至干燥机中后，于外温不高于60℃的真空环境下干燥至少6小时，得到制备产物。
本产品制备方法的检测数据包括两部分，一部分是蒸馏完成后，取样进行GC分析测试二氯甲烷残留量情况；一部分是最终制备产物的产率和纯度情况。针对第一部分，测试结果如图2、图3所示，具体也可看下表1所示：
表1 GC分析测试二氯甲烷残留量情况
Peak Results
通过上述结果可明显看出：等液位蒸馏结束后，异丙醇的组成为99.9737％，二氯甲烷的组成为0.0263％，由此可以清楚的判定藉由等液位蒸馏置换方式，能够几乎完全的将二氯甲烷置换为异丙醇体系。
同时，通过本发明中的制备方法，获得的产品随机抽取三批进行测试，实际收率如下表2所示，对应的纯度测试情况如下表3所示：
表2随机抽取的三批产品的收率数据
表3随机抽取的三批产品的纯度测试情况
通过上述表格可以看出，根据本发明技术路线制备的卡培他滨产品的实际收率在82.5％左右，受实际生产条件影响小幅度变动，整体收率较为稳定，卡培他滨产品的颜色为白色粉末，符合HPLC检测标准，同时产品纯度均保持在99.6％，另外通过TGA检测干燥失重在0.10～0.35％之间，完全符合产量化标准。
另外，根据本技术路线制备用原料溶剂量少，尤其是异丙醇，按照常规技术蒸馏，一批次需耗费异丙醇总量3840Kg，本发明路线仅需使用2719Kg，一批次生产科节约1121Kg溶剂量，按照市场上异丙醇单价7.6元/Kg，每批次可节约1121*7.6＝8519.6元，同时常规技术下加入的大量异丙醇在析晶过程产出的均归类为废液，本发明路线直接有效的减少了废液的处理成本，具有显著的生产效益，尤其适用于工业化生产。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书及附图内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (10)
1.一种适用于工业化生产的卡培他滨中间体的制备方法，其特征在于，包括如下制备步骤：
第一步，加料反应：于反应釜中加入乙腈、5-氟胞嘧啶、六甲基二硅氮烷、三氟甲烷磺酸后，将1,2,3-三乙酰氧基-5-脱氧-D-核糖加入至反应釜，再将三氟甲烷磺酸通过加料槽缓慢加入至反应釜中搅拌；
第二步，浓缩反应：控制反应釜外温不高于45℃，以5-氟胞嘧啶量为基准体积，将反应釜内溶液减压蒸馏至4倍基准体积，控制反应釜内部温度于20～35℃，加入5～6倍基准体积的二氯甲烷，然后继续缓慢加入浓度8.9mol/L碳酸氢钠溶液；
第三步，分液萃取：对第二步获得的溶液进行搅拌，静置分液，获得水相和有机相；
第四步，等液位蒸馏：收集有机相至反应釜，控制外温在不高于90℃条件下蒸馏直到液体体积为2.5倍的起始物料体积，在该液位下进行蒸馏，后续蒸馏过程中通过持续补加异丙醇以维持在该液位，当体系中二氯甲烷去除后，补加异丙醇至蒸馏终点液位，蒸馏终点液位为8倍起始物料体积，然后取样进行GC分析，确认二氯甲烷残留量符合要求；
第五步，析晶；
第六步，过滤干燥，得到制备产物。
2.根据权利要求1所述的一种适用于工业化生产的卡培他滨中间体的制备方法，其特征在于：反应釜中加入乙腈、5-氟胞嘧啶、六甲基二硅氮烷、三氟甲烷磺酸后，进行升温至回流，并维持搅拌至固体全溶后继续回流至少2小时，然后降温至20～35℃，再加入1,2,3-三乙酰氧基-5-脱氧-D-核糖和三氟甲烷磺酸。
3.根据权利要求2所述的一种适用于工业化生产的卡培他滨中间体的制备方法，其特征在于：上述三氟甲烷磺酸加入后加热至45～55℃，并搅拌至少24小时，然后再控制反应釜内部温度不高于35℃。
4.根据权利要求3所述的一种适用于工业化生产的卡培他滨中间体的制备方法，其特征在于：以第一步加入的5-氟胞嘧啶量为基准体积，乙腈、5-氟胞嘧啶、六甲基二硅氮烷、三氟甲烷磺酸、1,2,3-三乙酰氧基-5-脱氧-D-核糖和三氟甲烷磺酸之间的加料比为3.8：1：0.89：0.004：2.1：0.704。
5.根据权利要求1所述的一种适用于工业化生产的卡培他滨中间体的制备方法，其特征在于：上述第二步中加入碳酸氢钠溶液后，需控制反应釜内部温度不高于35℃，调整溶液pH不低于7。
6.根据权利要求1所述的一种适用于工业化生产的卡培他滨中间体的制备方法，其特征在于：上述第三步中向反应釜内填充氮气加压，将反应釜内下层有机相藉由压力差转移至第二反应釜中，管道中剩余有机相藉由氮气吹至第二反应釜中。
7.根据权利要求6所述的一种适用于工业化生产的卡培他滨中间体的制备方法，其特征在于：上述反应釜内上层水相通过二氯甲烷洗涤。
8.根据权利要求1所述的一种适用于工业化生产的卡培他滨中间体的制备方法，其特征在于：上述析晶过程为，控制反应釜内的温度大于70℃，搅拌至全溶，然后缓慢降温至析晶点，在64～65℃出现雾点，此时加入卡培他滨晶种，维持该温度搅拌至少1小时后，调控内部温度至20～35℃，加入正庚烷并于20～35℃温度下继续搅拌至少0.5小时，然后再继续降温至-5～5℃。
9.根据权利要求1所述的一种适用于工业化生产的卡培他滨中间体的制备方法，其特征在于：上述过滤干燥过程为，将析晶获得的混合物使用离心机进行过滤，通过第三反应釜预冷异丙醇至-10～0℃经洗涤湿滤饼，并将滤饼转移至干燥机中干燥。
10.根据权利要求9所述的一种适用于工业化生产的卡培他滨中间体的制备方法，其特征在于：上述滤饼转移至干燥机中后，于外温不高于60℃的真空环境下干燥至少6小时，得到制备产物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110572220.1A CN113321693A (zh) | 2021-05-25 | 2021-05-25 | 一种适用于工业化生产的卡培他滨中间体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110572220.1A CN113321693A (zh) | 2021-05-25 | 2021-05-25 | 一种适用于工业化生产的卡培他滨中间体的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113321693A true CN113321693A (zh) | 2021-08-31 |
Family
ID=77416614
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202110572220.1A Pending CN113321693A (zh) | 2021-05-25 | 2021-05-25 | 一种适用于工业化生产的卡培他滨中间体的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN113321693A (zh) |
Citations (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5152876A (en) * | 1991-03-27 | 1992-10-06 | Lloyd Berg | Separation of methylene chloride from the lower alcohols by extractive distillation |
| CN101128472A (zh) * | 2003-12-22 | 2008-02-20 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 制备氟胞苷衍生物的方法 |
| CN101830952A (zh) * | 2010-04-22 | 2010-09-15 | 上海柯林斯堡医药科技有限公司 | 2’,3’-o-二乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷的制备方法 |
| CN103193842A (zh) * | 2013-04-23 | 2013-07-10 | 济宁高新技术开发区永丰化工厂 | 卡培他滨的合成方法 |
| CN103288905A (zh) * | 2012-02-22 | 2013-09-11 | 北京博时安泰科技发展有限公司 | 一种合成卡培他滨的新工艺 |
| CN104926900A (zh) * | 2014-03-22 | 2015-09-23 | 上海创诺制药有限公司 | 一种制备式i所示的卡培他滨中间体的方法 |
| CN105218599A (zh) * | 2015-07-02 | 2016-01-06 | 苏州汉德森医药科技有限公司 | 卡培他滨中间体的构型转换方法 |
| CN108440623A (zh) * | 2018-04-09 | 2018-08-24 | 重庆三圣实业股份有限公司 | 一种卡培他滨中间体的制备方法及其产品 |
| CN110483593A (zh) * | 2019-08-14 | 2019-11-22 | 贵州永诺菲特生物制药有限公司 | 一种卡培他滨中间体的制备方法 |
| CN111377988A (zh) * | 2018-12-30 | 2020-07-07 | 山东新时代药业有限公司 | 一种卡培他滨中间体 |
| CN111647028A (zh) * | 2020-06-23 | 2020-09-11 | 苏州华鑫医药科技有限公司 | 一种卡培他滨中间体的工业大生产方法 |
-
2021
- 2021-05-25 CN CN202110572220.1A patent/CN113321693A/zh active Pending
Patent Citations (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5152876A (en) * | 1991-03-27 | 1992-10-06 | Lloyd Berg | Separation of methylene chloride from the lower alcohols by extractive distillation |
| CN101128472A (zh) * | 2003-12-22 | 2008-02-20 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 制备氟胞苷衍生物的方法 |
| CN101830952A (zh) * | 2010-04-22 | 2010-09-15 | 上海柯林斯堡医药科技有限公司 | 2’,3’-o-二乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷的制备方法 |
| CN103288905A (zh) * | 2012-02-22 | 2013-09-11 | 北京博时安泰科技发展有限公司 | 一种合成卡培他滨的新工艺 |
| CN103193842A (zh) * | 2013-04-23 | 2013-07-10 | 济宁高新技术开发区永丰化工厂 | 卡培他滨的合成方法 |
| CN104926900A (zh) * | 2014-03-22 | 2015-09-23 | 上海创诺制药有限公司 | 一种制备式i所示的卡培他滨中间体的方法 |
| CN105218599A (zh) * | 2015-07-02 | 2016-01-06 | 苏州汉德森医药科技有限公司 | 卡培他滨中间体的构型转换方法 |
| CN108440623A (zh) * | 2018-04-09 | 2018-08-24 | 重庆三圣实业股份有限公司 | 一种卡培他滨中间体的制备方法及其产品 |
| CN111377988A (zh) * | 2018-12-30 | 2020-07-07 | 山东新时代药业有限公司 | 一种卡培他滨中间体 |
| CN110483593A (zh) * | 2019-08-14 | 2019-11-22 | 贵州永诺菲特生物制药有限公司 | 一种卡培他滨中间体的制备方法 |
| CN111647028A (zh) * | 2020-06-23 | 2020-09-11 | 苏州华鑫医药科技有限公司 | 一种卡培他滨中间体的工业大生产方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105801645B (zh) | 制备索非布韦晶型6的方法 | |
| CN108892670B (zh) | 一种高纯度替格瑞洛的制备方法 | |
| CN111138443B (zh) | 一种4’-去甲基表鬼臼毒素全合成的制备方法 | |
| CN1411373A (zh) | 制备来氟米特的新方法和新晶形的来氟米特 | |
| CN103319557A (zh) | 一种环磷酸腺苷的结晶方法 | |
| CN102718814A (zh) | 一种回收甜菊糖母液糖的新方法 | |
| CN113321693A (zh) | 一种适用于工业化生产的卡培他滨中间体的制备方法 | |
| CN107286207A (zh) | 一种龙胆二糖的合成方法 | |
| CN104829673B (zh) | 一种索氟布韦晶型6的制备方法 | |
| CN106565543A (zh) | 一种重酒石酸卡巴拉汀的制备方法 | |
| CN114702481A (zh) | 一种假尿苷的新合成方法 | |
| CN105753733B (zh) | Ahu377的晶型及其制备方法与用途 | |
| WO2021212535A1 (zh) | 一种盐酸苯海索精制方法 | |
| CN108997430B (zh) | 一种二丁酰环磷腺苷钙盐的晶体 | |
| CN107857710A (zh) | 一种抗癫痫药普瑞巴林的制备方法 | |
| CN109762040A (zh) | 一种核苷类ns5b聚合酶抑制剂的制备方法 | |
| CN110776519B (zh) | 一种硫酸氢氯吡格雷晶型ii的制备方法 | |
| CN110878093B (zh) | 一种高纯度水飞蓟宾的制备方法 | |
| CN106349229A (zh) | 雷迪帕韦中间体的制备方法及中间体化合物 | |
| CN107286143B (zh) | 卡格列净药物杂质及其制备方法及用途 | |
| CN115028551B (zh) | 一种叠氮-九甘醇-丙酸的制备方法 | |
| CN103570781A (zh) | 一种卡培他滨的工业化制备方法 | |
| CN114478682B (zh) | 地塞米松环氧水解物的精制方法 | |
| CN111004300B (zh) | 一种制备索磷布韦的方法 | |
| CN103102316A (zh) | ZD1839Form 1晶型的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20210831 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |