CN106349229A - 雷迪帕韦中间体的制备方法及中间体化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种制备雷迪帕韦中间体化合物VII的新方法，以化合物X为起始原料，含氟化合物参与了三步反应即可制备得到化合物VII，同时这三个金属催化反应的总收率有了明显提高，从而提高了氟的原子经济效能，为降低雷迪帕韦的成本提高了强力的支撑，反应路线为：

Description

雷迪帕韦中间体的制备方法及中间体化合物
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体是涉及一种雷迪帕韦的中间体的制备方法。
背景技术
Harvoni于2014年10月获FDA批准上市，是吉利德抗丙肝重磅产品索非布韦和固定剂量的蛋白酶NS5A抑制剂雷迪帕韦的复方组合，它是第一个批准用于治疗基因1型丙肝感染，首个日服一次的复方单片鸡尾酒疗法，用于治疗丙肝(HCV)和肝硬化。2015年11月，又被批准用于4、5、6型丙肝(HCV)和HIV合并感染患者。这为Harvoni创造了巨大的市场潜力。
雷迪帕韦是一个结构复杂的化合物，含有桥杂环、螺杂环、咪唑环等杂环片断，同时含有多个手性中心，结构式如下所示：
雷迪帕韦的合成涉及的反应复杂，反应步骤多，目前仅有少量文献报道了其合成方法。专利WO2013184702和CN104530016公开了类似的雷迪帕韦的制备工艺，反应路线为：
该路线中，化合物VII为关键中间体，但是该制备方法无论从原子经济性、收率或反应条件来看，并不是最佳的工业化大规模生产方法。特别是在化合物II的氟代反应中，使用昂贵N-氟代双苯磺酰胺作为氟代试剂合成化合物III；然后化合物III经格式反应、酯化反应、环化反应和Suzuki偶合反应共四步反应合成得到雷迪帕韦的关键中间体化合物VII。由于含氟化合物多次参与各类反应中，导致其有效利用率低下，使得化合物III在雷迪帕韦的制备成本中占据较大的比重，从而增高了雷迪帕韦的成本，降低了市场竞争力。
发明内容
针对现有技术制备雷迪帕韦中间体化合物VII(X＝H)成本高的不足，本发明提供一种降低雷迪帕韦关键中间体化合物VII(X＝H)的成本的新方法，从而降低雷迪帕韦的成本，提高了市场竞争力。
雷迪帕韦关键中间体化合物VII的结构式为：
为了实现发明目的，本发明采取如下的技术方案：
雷迪帕韦中间体的制备方法，以化合物X为起始原料，包括如下步骤：
1)化合物X进行氯代反应得到化合物XI；
2)在有机溶剂的存在下，化合物XI用碱处理，与N-氟代双苯磺酰胺反应得到化合物XII；
3)在有机溶剂的存在下，在钯催化剂和碱的作用下，化合物XII与联硼酸频哪醇酯反应得到化合物XIII；
4)在有机溶剂的存在下，在钯催化剂和碱的作用下，化合物XIII与化合物XIV进行Suzuki偶联反应得到化合物XV；
5)在有机溶剂的存在下，在钯催化剂、有机磷配体和碱的作用下，化合物XV与化合物VI进行Suzuki偶联反应，得到目标产物化合物VII；
其合成路线为：
作为优选，所述的步骤2)中的有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醚或甲基叔丁基醚中的一种或多种；所述的碱选自双(三甲基硅烷基)氨基钾、双(三甲基硅烷基)氨基锂、双(三甲基硅烷基)氨基钠或二异丙基氨基锂。
作为优选，所述的步骤3)中的有机溶剂选自二氧六环或乙二醇二甲醚；所述的钯催化剂选自Pd(dppf)Cl2或Pd(PPh3)2Cl2；所述碱选自醋酸钾、叔丁醇钾或叔丁醇钠。
作为优选，所述的步骤4)中的有机溶剂选自二氧六环或乙二醇二甲醚；所述的钯催化剂选自Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)2Cl2或Pd(PPh3)4；所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或碳酸氢钠。
作为优选，所述的步骤5)中的有机溶剂选自二氧六环或乙二醇二甲醚；所述的钯催化剂选自Pd(OAc)2、Pd2(dba)3或Pd(PPh3)4；所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或碳酸氢钠；所述的有机磷配体选自SPhos、XantePhos或XPhos。
更具体的，本发明关于雷迪帕韦中间体的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
1)化合物X进行氯代反应得到化合物XI；
2)将化合物XI、N-氟代双苯磺酰胺和四氢呋喃加入到反应瓶中，反应液降温至-60～-70℃，缓慢滴加双(三甲基硅烷基)氨基锂的四氢呋喃溶液，反应结束后自然升温至-20℃，滴加水至澄清，减压浓缩至大量固体析出，过滤，滤饼分别用甲醇和甲苯进行高温搅拌洗涤过滤得到黄色固体化合物XII；
3)化合物XII、联硼酸频哪醇酯、醋酸钾、Pd(dppf)Cl2和1.4-二氧六环加入到反应瓶中，反应温度为60-70℃，反应结束后进行后处理得到化合物XIII；
4)化合物XIII、化合物XIV、碳酸钾、Pd(dppf)Cl2、1.4-二氧六环和水加入到反应瓶中，反应温度为70℃，反应结束进行后处理得到化合物XV；
5)化合物XV、化合物VI，碳酸钾、Pd(OAc)2、SPhos、1.4-二氧六环和水加入到反应瓶中，升温至100℃回流反应，反应完全后进后处理得到目标产物化合物VII。
作为优选，所述步骤3)的后处理为反应结束后用水淬灭反应，加乙酸乙酯萃取，减压浓缩干得到粗品，将粗品溶于甲醇中，60℃搅拌过滤，过滤得到化合物XIII；所述步骤4)的后处理为反应结束后用水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，减压浓缩干，加入乙腈重结晶得到化合物XV；所述步骤5)的后处理为反应完全后向反应液中加入碳酸氢钠溶液淬灭反应，再用二氯甲烷萃取，得到有机相中用无水硫酸钠干燥，再用二氯甲烷洗涤，有机相浓缩至干得粗品固体，粗品用二氯甲烷和乙酸乙酯混合溶液搅拌溶清，加入硅胶，搅拌吸附，过滤，浓缩溶液得到化合物VII。
本发明还涉及到一些新的中间体化合物：
一种中间体化合物：2-溴-7-氯-9，9-二氟芴(XII)，结构式为：
一种中间体化合物：7-氯-9，9-二氟芴-2-片那醇硼酸酯(XIII)，结构式为：
一种中间体化合物：(6S)-6-[5-(7-氯-9,9-二氟-9H-芴-2-基)-1H-咪唑-2-基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-甲酸叔丁酯(XV)，结构式为：
本发明公开的关于制备雷迪帕韦关键中间体化合物VII的方法中，含氟化合物参与了三步反应即可得到目标产物，同时这三步金属催化反应的总收率也有了明显提高，从而提高了氟的原子经济效能，为降低雷迪帕韦的成本提高了强力的支撑，同时本发明还公开了制备中间体化合物VII的三个关键的新中间体化合物。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施方式。
实施例1化合物XI的合成
在1.0L反应瓶中加入100g化合物X，66g N-氯代丁二酰亚胺和200mL乙腈。搅拌溶清，降温至-2℃，滴加44mL浓盐酸。滴加结束时温度为5℃，自然升温至20±5℃，搅拌反应4.5小时。取样送LC-MS检测显示反应结束。将反应液过滤，滤饼用300mL甲醇洗涤两次。滤饼加入500mL正庚烷，搅拌1小时。过滤，滤饼用200mL甲醇洗涤，滤饼干燥得80.2g化合物XI为白色固体(纯度91.37％，收率71.7％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)，δ:7.66(d,J＝8.5Hz,1H)，7.60(d,J＝8.1Hz，1H)，7.51(s,1H)，7.36(d,J＝8.0Hz,1H),3.87(s,1H)。
实施例2化合物XII的合成
在2.0L反应瓶中加入60g化合物XI，186g N-氟代双苯磺酰胺和660mL四氢呋喃，在氮气保护下，反应液降温至-70℃，缓慢滴加690mL双(三甲基硅烷基)氨基锂的四氢呋喃溶液，滴加时温度控制在-60～-70℃，滴加结束后，保温在-60～-70℃下，搅拌反应2小时，取样送LC-MS检测显示反应结束，自然升温至-20℃，滴加108mL水至澄清。减压浓缩至大量固体析出，分三批加入840mL水带蒸四氢呋喃，形成良好固体。冷却至20℃，过滤。滤饼加入180g甲醇，升温至40℃搅拌30分钟，降温至20℃搅拌30分钟，过滤。滤饼加入192g甲苯，升温至90℃搅拌1小时。布氏漏斗中铺少量硅胶，趁热过滤，滤饼用热甲苯洗涤两次。减压浓缩大部分甲苯，滴加300g异丙醇，降温至0-5℃搅拌1小时。过滤，滤饼用异丙醇洗涤两次，滤饼在50℃下鼓风干燥得43.8g化合物XII为黄色固体(纯度96.6％，收率63.9％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)，δ：7.80–7.70(m,1H),7.70–7.56(m,2H),7.46(q,J＝8.4Hz,2H),7.50–7.36(m,1H)。
这里四氢呋喃溶剂可用2-甲基四氢呋喃、异丙醚或甲基叔丁基醚来代替；双(三甲基硅烷基)氨基钾也能用双(三甲基硅烷基)氨基锂、双(三甲基硅烷基)氨基钠或二异丙基氨基锂来代替，具体的操作步骤如上。
实施例3化合物XIII的合成
在1.0L单口瓶中加入30g化合物XII，29g联硼酸频哪醇酯，19g醋酸钾，6.94g Pd(dppf)Cl2和500mL 1.4-二氧六环。在搅拌状态下，氮气置换三次，在氮气氛围下升温至70℃搅拌2.5小时。取样送LC-MS检测显示反应结束，加250mL水淬灭反应，加500mL乙酸乙酯萃取，水相再用500mL乙酸乙酯萃取一次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤两次，减压浓缩干得到粗品。将粗品溶于140mL甲醇中，60℃搅拌2小时过滤，过滤得到28.4g化合物XIII(收率83％，HPLC纯度92％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H),7.92(d,J＝7.5Hz,1H),7.60(d,J＝1.1Hz,1H),7.58–7.48(m,2H),7.44(d,J＝8.1Hz,1H),1.36(s,1H)。
这里的二氧六环也能用乙二醇二甲醚代替；Pd(dppf)Cl2可用Pd(PPh3)2Cl2代替；醋酸钾能用叔丁醇钾或叔丁醇钠来代替，具体的操作步骤如上。
实施例4化合物XV的合成
在10L反应釜中加入200g化合物XIII，154g化合物XIV，91g碳酸钾，22g Pd(dppf)Cl2，5.0L 1.4-二氧六环和1.0L水。在搅拌状态下，氮气置换三次，在氮气氛围下升温至70℃搅拌2小时。取样送LC-MS检测显示反应结束。加4L水淬灭反应，加20L乙酸乙酯萃取，水相再用10L乙酸乙酯萃取一次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤两次，减压浓缩干。加入1.0L乙腈重结晶得到201g化合物XV，收率72.9％.1H NMR(400MHz,CDCl3)，δ：10.62(s,1H),8.00(s,1H),7.88(s,1H),7.58(s,1H),7.45(dd,J＝24.0,7.9Hz,3H),7.30(s,1H),5.12(s,1H),3.50(d,J＝10.3Hz,1H),3.16(s,1H),2.78(s,1H),2.56–2.18(m,1H),1.84(s,1H),1.50(s,9H),0.88(s,1H),0.82–0.52(m,3H)。
这里的二氧六环可用乙二醇二甲醚带代替，Pd(dppf)Cl2能用Pd(PPh3)2Cl2或Pd(PPh3)4代替，碳酸钾可用碳酸钠、碳酸铯或碳酸氢钠来代替，具体的操作步骤如上。
实施例5化合物VII的合成
在5.0L反应瓶中加入200g化合物XV，211g化合物VI，110g碳酸钾，9g Pd(OAc)2，33g SPhos和2.0L 1.4-二氧六环和200g水，搅拌状态下，氮气置换三次。在氮气氛围下升温至100℃回流过夜。取样送LC-MS检测反应结束。反应完全后将反应液在30分钟左右降温到20℃下并转入10L反应瓶中。向反应液中加入3.0L碳酸氢钠溶液淬灭反应。向反应液中加入3L二氯甲烷搅拌30分钟静置30分钟分层,取有机相，水相再加入3L二氯甲烷搅拌30分钟静置30分钟分层。合并有机相，向有机相中加入200g无水硫酸钠，搅拌30分钟，过滤，用少量二氯甲烷洗涤。有机相浓缩至干得粗品固体。粗品加入350g二氯甲烷和90g乙酸乙酯，搅拌溶清，加入600g硅胶，搅拌吸附，过滤。并用重量比4:1的二氯甲烷和乙酸乙酯混合液洗涤硅胶至硅胶中不含产物。浓缩上述溶液至干得242g化合物VII为黄色固体，收率77.1％，ESI-MSm/z:775.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.33(dd,J＝46.6,7.6Hz,1H),11.99(d,J＝49.8Hz,1H),8.10(s,1H),8.03–7.95(m,2H),7.89(dd,J＝17.1,10.6Hz,3H),7.84–7.69(m,2H),7.59(dd,J＝44.7,11.1Hz,2H),4.97(d,J＝19.4Hz,1H),4.51(d,J＝9.6Hz,1H),4.25(d,J＝38.1Hz,1H),3.59–3.23(m,5H),2.66(d,J＝16.2Hz,1H),2.31(m,1H),2.11–1.52(m,11H),1.51–1.27(m,10H),0.77–0.28(m,4H)。
这里的二氧六环可用乙二醇二甲醚代替；Pd(OAc)2能用Pd2(dba)3或Pd(PPh3)4代替，碳酸钾能用碳酸钠、碳酸铯或碳酸氢钠代替；所述的有机磷配体SPhos可用XantePhos或Xphos代替，具体的操作步骤如上。

Claims (10)

1.雷迪帕韦中间体的制备方法，其特征在于以化合物X为起始原料，包括如下步骤：
1)化合物X进行氯代反应得到化合物XI；
2)在有机溶剂的存在下，化合物XI用碱处理，与N-氟代双苯磺酰胺反应得到化合物XII；
3)在有机溶剂的存在下，在钯催化剂和碱的作用下，化合物XII与联硼酸频哪醇酯反应得到化合物XIII；
4)在有机溶剂的存在下，在钯催化剂和碱的作用下，化合物XIII与化合物XIV进行Suzuki偶联反应得到化合物XV；
5)在有机溶剂的存在下，在钯催化剂、有机磷配体和碱的作用下，化合物XV与化合物VI进行Suzuki偶联反应，得到目标产物化合物VII；
其合成路线为：
2.根据权利要求1所述的雷迪帕韦中间体的制备方法，其特征在于所述的步骤2)中的有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醚或甲基叔丁基醚中的一种或多种；所述的碱选自双(三甲基硅烷基)氨基钾、双(三甲基硅烷基)氨基锂、双(三甲基硅烷基)氨基钠或二异丙基氨基锂。
3.根据权利要求1所述的雷迪帕韦中间体的制备方法，其特征在于所述的步骤3)中的有机溶剂选自二氧六环或乙二醇二甲醚；所述的钯催化剂选自Pd(dppf)Cl2或Pd(PPh3)2Cl2；所述碱选自醋酸钾、叔丁醇钾或叔丁醇钠。
4.根据权利要求1所述的雷迪帕韦中间体的制备方法，其特征在于所述的步骤4)中的有机溶剂选自二氧六环或乙二醇二甲醚；所述的钯催化剂选自Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)2Cl2或Pd(PPh3)4；所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或碳酸氢钠。
5.根据权利要求1所述的雷迪帕韦中间体的制备方法，其特征在于所述的步骤5)中的有机溶剂选自二氧六环或乙二醇二甲醚；所述的钯催化剂选自Pd(OAc)2、Pd2(dba)3或Pd(PPh3)4；所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或碳酸氢钠；所述的有机磷配体选自为SPhos、XantePhos或XPhos。
6.根据权利要求1所述的雷迪帕韦中间体的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
1)化合物X进行氯代反应得到化合物XI；
2)将化合物XI、N-氟代双苯磺酰胺和四氢呋喃加入到反应瓶中，反应液降温至-60～-70℃，缓慢滴加双(三甲基硅烷基)氨基锂的四氢呋喃溶液，反应结束后自然升温至-20℃，滴加水至澄清，减压浓缩至大量固体析出，过滤，滤饼分别用甲醇和甲苯进行高温搅拌洗涤过滤得到黄色固体化合物XII；
3)化合物XII、联硼酸频哪醇酯、醋酸钾、Pd(dppf)Cl2和1.4-二氧六环加入到反应瓶中，反应温度为60-70℃，反应结束后进行后处理得到化合物XIII；
4)化合物XIII、化合物XIV、碳酸钾、Pd(dppf)Cl2、1.4-二氧六环和水加入到反应瓶中，反应温度为70℃，反应结束进行后处理得到化合物XV；
5)化合物XV、化合物VI，碳酸钾、Pd(OAc)2、SPhos、1，4-二氧六环和水加入到反应瓶中，升温至100℃回流反应，反应完全后进后处理得到目标产物化合物VII。
7.根据权利要求6所述的雷迪帕韦中间体的制备方法，其特征在于所述步骤3)的后处理为反应结束后用水淬灭反应，加乙酸乙酯萃取，减压浓缩干得到粗品，将粗品溶于甲醇中，60℃搅拌过滤，过滤得到化合物XIII；所述步骤4的后处理为反应结束后用水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，减压浓缩干，加入乙腈重结晶得到化合物XV；所述步骤5的后处理为反应完全后向反应液中加入碳酸氢钠溶液淬灭反应，再用二氯甲烷萃取，得到有机相中用无水硫酸钠干燥，再用二氯甲烷洗涤，有机相浓缩至干得粗品固体，粗品用二氯甲烷和乙酸乙酯混合溶液搅拌溶清，加入硅胶，搅拌吸附，过滤，浓缩溶液得到化合物VII。
8.一种中间体化合物：2-溴-7-氯-9，9-二氟芴(XII)，结构式为：
9.一种中间体化合物：7-氯-9，9-二氟芴-2-片那醇硼酸酯(XIII)，结构式为：
10.一种中间体化合物：(6S)-6-[5-(7-氯-9,9-二氟-9H-芴-2-基)-1H-咪唑-2-基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-甲酸叔丁酯(XV)，结构式为：
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