CN104211565A - 一种抗丙型肝炎药物中间体的制备方法 - Google Patents

一种抗丙型肝炎药物中间体的制备方法 Download PDF

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杜小华
朱国良
陈冲
李源强
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Zhejiang Jiuzhou Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明提供了一种中间体化合物Ⅱ及由式Ⅱ化合物制备抗丙型肝炎药物中间体的方法。该制备方法所用试剂经济适用，是一条可产业化的路线。式Ⅱ化合物的结构式如下，

Description

一种抗丙型肝炎药物中间体的制备方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及抗丙型肝炎药物中间体1-（7-溴-9,9-二氟-9-氢-芴-2-基）-2-氯-乙酮的制备方法。
背景技术
丙型病毒性肝炎，简称为丙型肝炎、丙肝，是一种由丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus, HCV)感染引起的病毒性肝炎，据世界卫生组织统计，全球HCV的感染率约为3%，估计约1.8亿人感染了HCV，每年新发丙型肝炎病例约3.5万例。1-（7-溴-9,9-二氟-9-氢-芴-2-基）-2-氯-乙酮，CAS号为1378387-81-5，是抗丙型肝炎药物的中间体。结构式如下所示：
。
专利WO2012068234实施例LE公开了由1-（7-溴-9,9-二氟-9-氢-芴-2-基）-2-氯-乙酮制备抗丙型肝炎药物的路线，如下：
。
现还未有1-（7-溴-9,9-二氟-9-氢-芴-2-基）-2-氯-乙酮的制备方法报导，所以有必要开发该化合物的合成方法，用于抗丙型肝炎药物的制备。
发明内容
本发明提供了中间体化合物Ⅱ，并提供了式Ⅱ化合物制备抗丙型肝炎药物中间体的制备方法。该制备方法所用试剂经济适用，是一条可产业化的路线。
本发明一方面提供了一种式Ⅱ化合物：
。
本方面另一方面提供了式Ⅱ化合物的制备方法。由式Ⅲ化合物与亲硫试剂在氟离子的存在条件下进行氟化反应制备得到式Ⅱ化合物。
反应路线如下：
。
所述亲硫试剂为：NBS，NIS，二溴海因，溴素，SOCl2，IF，BrF3或IF5。
NBS为N-溴代丁二酰亚胺，NIS为N-碘代丁二酰亚胺。
优选地，所述亲硫试剂为NBS，NIS或二溴海因。
所述反应温度为-100~0℃；优选地，所述反应温度为-80~-30℃。
所述的提供氟离子的氟化试剂为50%的氟化氢吡啶溶液，70%的氟化氢吡啶溶液，氟化氢三聚氰胺或三氟化氢三乙胺。
优选地，所述提供氟离子的氟化试剂为70%的氟化氢吡啶溶液或三氟化氢三乙胺。
本方面再一方面提供了上述式Ⅲ化合物的制备方法。由式Ⅳ化合物与二硫醇化合物在催化剂中反应制备式Ⅲ化合物。
反应路线如下：
，n=2或3。
所述的二硫醇化合物为1，2－乙二硫醇或1，3－丙二硫醇。
所述催化剂为三氟化硼乙醚、三氯化铝、四氯化钛、二氯化锡、高氯酸锂、硫酸铜或碘化镁。
所述反应温度为0~150℃；优选地，所述反应温度为40~130℃。
本发明又一方面提供了式Ⅰ化合物的制备方法。由式Ⅱ化合物在格氏试剂存在条件下与2-氯-N-甲氧基-N-甲酰胺反应制备式Ⅰ化合物。
反应路线如下：
，
R为甲基、乙基、异丙基，X为卤素，如氟、氯、溴或碘，优选地，R为异丙基，X为溴或氯。
本发明提供的中间体化合物Ⅱ和式Ⅱ化合物制备抗丙型肝炎药物中间体的制备方法。该制备方法所用试剂经济适用，是一条可产业化的路线。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的一种抗丙型肝炎药物中间体的制备方法进行详细说明。需要理解的是，这些实施例描述只是为进一步详细说明本发明的特征，而不是对本发明范围或本发明权利要求范围的限制。
实施例1：式Ⅲ化合物（n=3）的制备
在250ml四口瓶中加入化合物IV 5g ，无水冰乙酸100ml，1，3-丙二硫醇 1.6g，搅拌下加入三氟化硼乙醚的四氢呋喃溶液5ml，升温至110℃保温反应6h，冷却至20-28℃过滤，用无水乙醇10ml淋洗，于40-50℃真空干燥16h,得产物5.1g，收率96.6% ，GC 98%。LCMS-ESI+：374.86(M+H+)，
1H-NMR：300MHZ，(CDCl3)：δ：8.20-8.19 (m,1H)，8.00(s,1H)，7.74-7.26(d,4H)，3.33-3.21(d,4H)，3.40-3.34(d,2H)。
实施例2：式Ⅲ化合物（n=2）的制备
在250ml四口瓶中加入化合物IV 5g ，无水冰乙酸100ml，1，2-乙二硫醇 1.6g，搅拌下加入三氯化铝的四氢呋喃溶液5ml，升温至110℃保温反应6h，冷却至20-28℃过滤，用无水乙醇10ml淋洗，于40-50℃真空干燥16h,得产物5.1g，收率96.6% ，GC 98%。
实施例3：式Ⅱ化合物的制备
在250ml四氟反应瓶中加入二氯甲烷20ml，二溴海因 3.9g，用干冰丙酮浴冷却至-78℃，加入70%的氟化氢吡啶溶液6.8g，在-78℃反应0.5h,滴加式III化合物（n=3）的二氯甲烷溶液，加完，在此温度下反应30min，将反应液倒入碳酸氢钠和亚硫酸的冰水混合液中，分去水层，有机相加入5g无水硫酸镁干燥，过滤，40℃减压浓缩，甲醇结晶得到产物4g,收率 93%，GC 97%。LCMS-ESI+：406.9 (M+H+)，19F-NMR:282 MHZ,(CDCl3) δ：-111.0ppm。
实施例4：式Ⅱ化合物的制备
在250ml四氟反应瓶中加入二氯甲烷20ml，NIS 4g，用干冰丙酮浴冷却至-78℃，加入70%的氟化氢吡啶溶液6.8g，在-78℃反应0.5h，滴加式III化合物（n=3）的二氯甲烷溶液，加完，在此温度下反应30min，将反应液倒入碳酸氢钠和亚硫酸的冰水混合液中，分去水层，有机相加入5g无水硫酸镁干燥，过滤，40℃减压浓缩，甲醇结晶得到产物3.6g,收率 84%，GC 96%。
实施例5：式Ⅱ化合物的制备
在250ml四氟反应瓶中加入二氯甲烷20ml，NIS 3.9g，用干冰丙酮浴冷却至-78℃，加入三氟化氢乙胺6.8g,在-78℃反应0.5h,滴加式III化合物（n=2）的二氯甲烷溶液，加完，在此温度下反应30min，将反应液倒入碳酸氢钠和亚硫酸的冰水混合液中，分去水层，有机相加入5g无水硫酸镁干燥，过滤，40℃减压浓缩，甲醇结晶得到产物3.7g,收率 85%，GC 96%。
实施例6：1-（7-溴-9,9-二氟-9-氢-芴-2-基）-2-氯-乙酮的制备
在250ml四口瓶中加入无水四氢呋喃100ml, 式II 化合物10g 搅拌冷却至-10-~-5℃，滴加1mol/L的异丙基溴化镁的四氢呋喃溶液27ml,控制温度小于-5℃加入，加完在-10-~-5℃保温0.5h，控制温度小于0℃，滴加4.4g 2-氯-N甲氧基-N-甲酰胺的四氢呋喃溶液，加完在20-25℃反应4h，加入50ml乙酸乙酯，冷却至10℃以下，滴加2N的盐酸水溶液，调pH=2-3分层，有机相加入10g无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩至干，异丙醇结晶，得产物8.5g，收率92% ，HPLC99%。

Claims (10)

1.一种式Ⅱ化合物，结构式如下：
。
2.一种式Ⅱ化合物的制备方法，其特征在于，式Ⅲ化合物与亲硫试剂在氟离子的存在条件下进行氟化反应制备得到式Ⅱ化合物，
。
3.根据权利要求2所述式Ⅱ化合物的制备方法，其特征在于，所述亲硫试剂为NBS，NIS，二溴海因，溴素，SOCl2，IF，BrF3或IF5。
4.根据权利要求3所述式Ⅱ化合物的制备方法，其特征在于，所述亲硫试剂为NBS，NIS或二溴海因。
5.根据权利要求2所述式Ⅱ化合物的制备方法，其特征在于，所述提供氟离子的氟化试剂为50%的氟化氢吡啶溶液，70%的氟化氢吡啶溶液，氟化氢三聚氰胺或三氟化氢三乙胺。
6.根据权利要求5所述式Ⅱ化合物的制备方法，其特征在于，所述提供氟离子的氟化试剂为70%的氟化氢吡啶溶液或三氟化氢三乙胺。
7.一种式Ⅱ化合物的制备方法，其特征在于，式Ⅱ化合物在格氏试剂存在条件下与2-氯-N-甲氧基-N-甲酰胺反应制备式Ⅰ化合物，
，
R为甲基、乙基或异丙基，X为卤素。
8.根据权利要求7所述的式Ⅱ化合物的制备方法，其特征在于，式Ⅱ化合物在格氏试剂存在条件下与2-氯-N-甲氧基-N-甲酰胺反应制备式Ⅰ化合物，
，
R为异丙基，X为溴或氯。
9.根据权利要求2所述的式Ⅱ化合物的制备方法，其特征在于，式Ⅳ化合物与二硫醇化合物在催化剂中反应制备式Ⅲ化合物，
，
n=2或3。
10.根据权利要求9所述的式Ⅱ化合物的制备方法，其特征在于，所述催化剂为三氟化硼乙醚、三氯化铝、四氯化钛、二氯化锡、高氯酸锂、硫酸铜或碘化镁。
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