CN103254087B - 依非韦伦中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种依非韦伦中间体的制备方法，涉及采用绿色溶剂2-甲基四氢呋喃为格式反应溶剂合成抗病毒药物依非韦伦关键中间体，属有机合成技术领域。其包括如下步骤：以2-甲基四氢呋喃为溶剂，金属镁与溴乙烷反应得到乙基溴化镁，然后滴加环丙基乙炔生成环丙炔基乙基溴化镁，最后与2-三氟乙酰基对氯苯胺发生加成反应得到2-(2-胺基-5-氯苯基)-4-环丙基-1,1,1-三氟-3-丁炔-2-醇。该法可以高选择性、高收率地制备2-(2-胺基-5-氯苯基)-4-环丙基-1,1,1-三氟-3-丁炔-2-醇，产品纯度大于99.8%，收率可达95.2-97.1%。与传统的技术相比，本发明优越性体现在：格氏反应中采用绿色溶剂2-甲基四氢呋喃，收率高，选择性好，产物易于分离，反应条件易于控制，溶剂用量小且易于回收利用，符合绿色化学理念，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机化学合成技术领域，具体涉及采用绿色溶剂2-甲基四氢呋喃为格式反应溶剂，合成抗病毒药物依非韦伦关键中间体。
背景技术
依非韦伦（Efavirenz）是一种抗艾滋病毒非核苷类逆转录酶抑制剂，其由默克公司研制开发，化学名为：(-)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-2H-3,1-苯并噁嗪-2-酮，英文名：(-)-6-chloro-4-(cyclopropylethynyl)-1,4-dihydro-4- (trifluoro methyl)-2H-3,1-benzo-xaxin-2-one，结构式如下所示：
依非韦伦是具有左旋对映体化学结构的手性药物，其合成主要采用消旋体拆分的方法和不对称合成的方法。不对称合成依非韦伦的方法尚处于实验室研究阶段，目前通常采用的生产方法是化学拆分法。专利 US5519021报道的合成依非韦伦的过程主要包括：2-三氟乙酰基-4-氯苯胺经格式加成反应、环合反应、酰化反应、水解反应四个步骤得到依非韦伦，如下所示。
其中格式加成反应产物2-(2-胺基-5-氯苯基)-4-环丙基-1,1,1-三氟-3-丁炔-2-醇是依非韦伦的重要中间体，该法的格式反应过程一般采用乙醚或四氢呋喃为溶剂，存在着以下缺点： (1) 所用溶剂选用乙醚时，乙醚安全性差且极易挥发，易燃易爆且不易储存，难以应用于工业化生产；所用溶剂选用四氢呋喃时，四氢呋喃与水的互溶度高，沸点（65-66℃）低，毒性大（大鼠经口LD50: 1650mg/kg），除水后容易再次吸水；(2) 采用乙醚或四氢呋喃为溶剂时，反应收率较低，如专利 US5519021报道的收率为73-74%；](3) 采用乙醚或四氢呋喃为溶剂时，反应选择性不高，有大量副产物生成，直接影响了产物的纯度；(4) 采用乙醚或四氢呋喃为溶剂时，反应时需要补充大量的溶剂来溶解乙基溴化镁和稀释反应液；(5) 采用乙醚或四氢呋喃为溶剂时，后处理时操作复杂，反应结束后，需要加入大量额外的有机溶剂萃取产物。大量制备产物时溶剂回收和纯化问题尚需进一步研究。
发明内容
针对目前现有技术存在不足，本发明目的在于提供一种收率高、操作简便、产物纯度好，绿色环保的合成依非韦伦关键中间体的方法，以克服现有技术存在的缺点。
为实现本发明目的，本发明选用绿色溶剂2-甲基四氢呋喃作为格式反应步骤的溶剂，将其应用到依非韦伦关键中间体2-(2-胺基-5-氯苯基)-4-环丙基-1,1,1-三氟-3-丁炔-2-醇的制备过程中。2-甲基四氢呋喃具有沸点适中（80.2℃）、毒性较四氢呋喃小（大鼠经口LD50: 5720mg/kg）、Lewis碱性较四氢呋喃大、在水中溶解度小易于与水分离便于回收的优点。具体技术方案如下：
以2-甲基四氢呋喃为溶剂，0℃以下，将溴乙烷滴加到金属镁的2-甲基四氢呋喃溶液中， 30℃温度下反应；反应液冷却至0℃以下，将环丙基乙炔滴加到反应液中30℃温度下反应；反应液冷却至0℃以下，将2-三氟乙酰基对氯苯胺的2-甲基四氢呋喃溶液加入到反应液中，-5-10℃温度下反应60-120分钟；反应液冷却至0℃以下，将饱和氯化铵水溶液滴加到反应液中，25℃温度下反应得到2-(2-胺基-5-氯苯基)-4-环丙基-1,1,1-三氟-3-丁炔-2-醇，最后进行后处理。后处理时采用静置后直接分液得到有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸出溶剂，重结晶得到产物，溶剂回收利用。后处理时重结晶时溶剂优选石油醚。
反应式如下:
2-三氟乙酰基对氯苯胺或其盐可采用专利US5519021公开的方法进行制备；
所述的金属镁选自镁粉、镁屑或镁条。
金属镁与溴乙烷的摩尔比为1:1-0.8，优选1:1-0.9。
金属镁与环丙基乙炔的摩尔比为1:0.9-1.2，优选1:1-1.1。
金属镁与2-三氟乙酰基对氯苯胺的摩尔比为1:0.2-0.33，优选1: 0.2-0.22；环丙基乙炔基溴化镁与2-三氟乙酰基对氯苯胺的反应温度优选0-5℃；反应时间优选75-90分钟。
和传统的格式反应溶剂相比，2-甲基四氢呋喃的沸点较高，在反应中通过升温来加速反应，同时减少了溶剂损失；2-甲基四氢呋喃相较于易燃易爆的乙醚性质更为稳定，易于保存和工业化生产；2-甲基四氢呋喃对格式试剂的溶解性更好，且不易吸水，易于保存；2-甲基四氢呋喃在水中的溶解性比四氢呋喃低，在水中具有更清晰的分相能力；2-甲基四氢呋喃与水不能形成共沸物，大大简化了纯化过程，更有利于回收套用。
本发明创新点在于：采用以2-甲基四氢呋喃为溶剂制备依非韦伦中间体2-(2-胺基-5-氯苯基)-4-环丙基-1,1,1-三氟-3-丁炔-2-醇，避免了易燃易爆有机溶剂的使用，同时2-甲基四氢呋喃稳定性好，与水不易互溶，可重复利用，溶剂用量小，解决了2-(2-胺基-5-氯苯基)-4-环丙基-1,1,1-三氟-3-丁炔-2-醇大量制备时溶剂的回收和纯化问题。该反应条件易于控制，操作简便，选择性高，收率可达95.2-97.1%，纯度大于99.8%，更适合大规模生产，符合绿色化学理念。
具体实施方式
为对本发明进行更好的说明，举实施例如下:
实施例1
取镁屑(3.0 g, 0.123mol)、2-甲基四氢呋喃(15 mL)投入到装有蛇形冷凝管的250mL 四口圆底烧瓶中，通入氮气，搅拌，冷却至0 ℃以下；将溴乙烷(13.40 g, 0.123 mol)溶于2-甲基四氢呋喃(15 mL)后滴加入反应瓶，加完后30℃搅拌至镁屑基本溶解。反应液冷却至0 ℃以下，将环丙基乙炔(8.13 g, 0.123 mol)滴加入反应瓶，加完后30℃搅拌4 h。反应液冷却至0 ℃以下，将2-三氟乙酰基对氯苯胺(5.50 g, 0.0246mol)溶于2-甲基四氢呋喃(20 mL)后滴加入反应瓶，保持0℃继续反应90min。反应液冷却至0℃温度下，滴加饱和氯化铵水溶液，25℃温度下搅拌10 min后停止反应。静置分层，分液，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，除去溶剂，蒸干后得棕黄色固体。石油醚重结晶，过滤，真空干燥后得到淡黄色粉末状固体6.91 g，收率97.05%。δ=7.558（s,1H）,7.119-7.141(d，1H)，6.627-6.649（d,1H），3.965（s,2H），1.360-1.426（m,1H），0.830-0.911（m,4H）。
实施例2
取镁屑(3.0 g, 0.123mol)、2-甲基四氢呋喃(15 mL)投入到装有蛇形冷凝管的250mL四口圆底烧瓶中，通入氮气，搅拌，冷却至0 ℃以下；将溴乙烷(12.10 g, 0.111 mol)溶于2-甲基四氢呋喃(15 mL)后滴加入反应瓶，加完后30℃搅拌至镁屑基本溶解。反应液冷却至0 ℃以下，将环丙基乙炔(9.78 g, 0.148 mol)滴加入反应瓶，加完后30℃搅拌4 h。反应液冷却至0 ℃以下，将2-三氟乙酰基对氯苯胺(6.88 g, 0.0308 mol)溶于2-甲基四氢呋喃(20 mL)后滴加入反应瓶，保持5℃继续反应120min。反应液冷却至0℃温度下，滴加饱和氯化铵水溶液，25℃温度下搅拌10 min后停止反应。静置分层，分液，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，除去溶剂，蒸干后得棕黄色固体。石油醚重结晶，过滤，真空干燥后得到淡黄色粉末状固体8.65 g，收率96.97%。
实施例3
取镁屑(3.0 g, 0.123mol)、2-甲基四氢呋喃(15 mL)投入到装有蛇形冷凝管的250mL四口圆底烧瓶中，通入氮气，搅拌，冷却至0 ℃以下；将溴乙烷(10.72 g, 0.0984 mol)溶于2-甲基四氢呋喃(15 mL)后滴加入反应瓶，加完后30℃搅拌至镁屑基本溶解。反应液冷却至0 ℃以下，将环丙基乙炔(8.92 g, 0.135 mol)滴加入反应瓶，加完后30℃搅拌4 h。反应液冷却至0℃以下，将2-三氟乙酰基对氯苯胺(6.05 g, 0.0271mol)溶于2-甲基四氢呋喃(20 mL)后滴加入反应瓶，保持10℃继续反应75min。反应液冷却至0℃温度下，滴加饱和氯化铵水溶液，25℃温度下搅拌10 min后停止反应。静置分层，分液，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，除去溶剂，蒸干后得棕黄色固体。石油醚重结晶，过滤，真空干燥后得到淡黄色粉末状固体7.60 g，收率96.82%。
实施例4
取镁屑(3.0 g, 0.123mol)、2-甲基四氢呋喃(15 mL)投入到装有蛇形冷凝管的250mL四口圆底烧瓶中，通入氮气，搅拌，冷却至0 ℃以下；将溴乙烷(13.40g, 0.123 mol)溶于2-甲基四氢呋喃(15 mL)后滴加入反应瓶，加完后30℃搅拌至镁屑基本溶解。反应液冷却至0 ℃以下，将环丙基乙炔(8.92 g, 0.135 mol)滴加入反应瓶，加完后30℃搅拌4 h。反应液冷却至0 ℃以下，将2-三氟乙酰基对氯苯胺(5.50 g, 0.0246mol)溶于2-甲基四氢呋喃(20 mL)后滴加入反应瓶，保持10℃继续反应60min。反应液冷却至0℃温度下，滴加饱和氯化铵水溶液，25℃温度下搅拌10 min后停止反应。静置分层，分液，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，除去溶剂，蒸干后得棕黄色固体。石油醚重结晶，过滤，真空干燥后得到淡黄色粉末状固体6.81 g，收率95.64%。
实施例5
取镁屑(3.0 g, 0.123mol)、2-甲基四氢呋喃(15 mL)投入到装有蛇形冷凝管的250mL四口圆底烧瓶中，通入氮气，搅拌，冷却至0 ℃以下；将溴乙烷(12.10 g, 0.111 mol)溶于2-甲基四氢呋喃(15 mL)后滴加入反应瓶，加完后30℃搅拌至镁屑基本溶解。反应液冷却至0 ℃以下，将环丙基乙炔(8.92 g, 0.135 mol)滴加入反应瓶，加完后30℃搅拌4 h。反应液冷却至0 ℃以下，将2-三氟乙酰基对氯苯胺(6.05 g, 0.0271mol)溶于2-甲基四氢呋喃(20 mL)后滴加入反应瓶，保持-5℃继续反应90min。反应液冷却至0℃温度下，滴加饱和氯化铵水溶液，25℃温度下搅拌10 min后停止反应。静置分层，分液，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，除去溶剂，蒸干后得棕黄色固体。石油醚重结晶，过滤，真空干燥后得到淡黄色粉末状固体7.61 g，收率96.94%。
实施例6
取镁屑(3.0 g, 0.123mol)、2-甲基四氢呋喃(15 mL)投入到装有蛇形冷凝管的250mL四口圆底烧瓶中，通入氮气，搅拌，冷却至0 ℃以下；将溴乙烷(10.72 g, 0.0984 mol)溶于2-甲基四氢呋喃(15 mL)后滴加入反应瓶，加完后30℃搅拌至镁屑基本溶解。反应液冷却至0 ℃以下，将环丙基乙炔(9.78 g, 0.148 mol)滴加入反应瓶，加完后30℃搅拌4 h。反应液冷却至0 ℃以下，将2-三氟乙酰基对氯苯胺(6.05 g, 0.0271mol)溶于2-甲基四氢呋喃(20 mL)后滴加入反应瓶，保持0℃继续反应75min。反应液冷却至0℃温度下，滴加饱和氯化铵水溶液，25℃温度下搅拌10 min后停止反应。静置分层，分液，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，除去溶剂，蒸干后得棕黄色固体。石油醚重结晶，过滤，真空干燥后得到淡黄色粉末状固体7.48 g，收率95.29%。
实施例7
取镁屑(3.0 g, 0.123mol)、2-甲基四氢呋喃(15 mL)投入到装有蛇形冷凝管的250mL四口圆底烧瓶中，通入氮气，搅拌，冷却至0 ℃以下；将溴乙烷(13.40 g, 0.123 mol)溶于2-甲基四氢呋喃(15 mL)后滴加入反应瓶，加完后30℃搅拌至镁屑基本溶解。反应液冷却至0 ℃以下，将环丙基乙炔(8.13 g, 0.123 mol)滴加入反应瓶，加完后30℃搅拌4 h。反应液冷却至0 ℃以下，将2-三氟乙酰基对氯苯胺(6.88 g, 0.0308 mol)溶于2-甲基四氢呋喃(20 mL)后滴加入反应瓶，保持-5℃继续反应120min。反应液冷却至0℃温度下，滴加饱和氯化铵水溶液，25℃温度下搅拌10 min后停止反应。静置分层，分液，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，除去溶剂，蒸干后得棕黄色固体。石油醚重结晶，过滤，真空干燥后得到淡黄色粉末状固体8.52 g，收率95.52%。
实施例8
取镁屑(3.0 g, 0.123mol)、2-甲基四氢呋喃(15 mL)投入到装有蛇形冷凝管的250mL四口圆底烧瓶中，通入氮气，搅拌，冷却至0 ℃以下；将溴乙烷(10.72 g, 0.0984 mol)溶于2-甲基四氢呋喃(15 mL)后滴加入反应瓶，加完后30℃搅拌至镁屑基本溶解。反应液冷却至0 ℃以下，将环丙基乙炔(7.34 g, 0.111 mol)滴加入反应瓶，加完后30℃搅拌4 h。反应液冷却至0 ℃以下，将2-三氟乙酰基对氯苯胺6.05 g, 0.0271mol)溶于2-甲基四氢呋喃(20 mL)后滴加入反应瓶，保持0℃继续反应90min。反应液冷却至0℃温度下，滴加饱和氯化铵水溶液，25℃温度下搅拌10 min后停止反应。静置分层，分液，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，除去溶剂，蒸干后得棕黄色固体。石油醚重结晶，过滤，真空干燥后得到淡黄色粉末状固体7.54 g，收率96.05%。
实施例9
取镁屑(3.0 g, 0.123mol)、2-甲基四氢呋喃(15 mL)投入到装有蛇形冷凝管的250mL四口圆底烧瓶中，通入氮气，搅拌，冷却至0 ℃以下；将溴乙烷(13.40 g, 0.123 mol)溶于2-甲基四氢呋喃(15 mL)后滴加入反应瓶，加完后30℃搅拌至镁屑基本溶解。反应液冷却至0 ℃以下，将环丙基乙炔(9.78 g, 0.148 mol)滴加入反应瓶，加完后30℃搅拌4 h。反应液冷却至0 ℃以下，将2-三氟乙酰基对氯苯胺(9.08 g, 0.0406mol)溶于2-甲基四氢呋喃(20 mL)后滴加入反应瓶，保持5℃继续反应120min。反应液冷却至0℃温度下，滴加饱和氯化铵水溶液，25℃温度下搅拌10 min后停止反应。静置分层，分液，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，除去溶剂，蒸干后得棕黄色固体。石油醚重结晶，过滤，真空干燥后得到淡黄色粉末状固体11.25 g，收率95.66%。
Claims (4)
1.依非韦伦中间体的制备方法，其特征在于，通过如下步骤实现：以2-甲基四氢呋喃为溶剂，0℃以下，将溴乙烷滴加到金属镁的2-甲基四氢呋喃溶液中， 30℃温度下反应；反应液冷却至0℃以下，将环丙基乙炔滴加到反应液中30℃温度下反应；反应液冷却至0℃以下，将2-三氟乙酰基对氯苯胺的2-甲基四氢呋喃溶液加入到反应液中，-5-10℃温度下反应60-120分钟；反应液冷却至0℃以下，将饱和氯化铵水溶液滴加到反应液中，25℃温度下反应得到2-(2-胺基-5-氯苯基)-4-环丙基-1,1,1-三氟-3-丁炔-2-醇，最后进行后处理；
金属镁与溴乙烷的摩尔比为1:1-1.8,
金属镁与环丙基乙炔的摩尔比为1:0.9-1.2,
金属镁与2-三氟乙酰基对氯苯胺的摩尔比为1:0.2-0.33。
2.根据权利要求1所述的依非韦伦中间体的制备方法，其特征在于，环丙基乙炔基溴化镁与2-三氟乙酰基对氯苯胺的反应温度优选0-5℃，反应时间优选75-90分钟。
3.根据权利要求1-2其中之一所述的依非韦伦中间体的制备方法，其特征在于，所述的金属镁选自镁粉、镁屑或镁条。
4.根据权利要求1-2其中之一所述的依非韦伦中间体的制备方法，其特征在于，后处理时采用静置后直接分液得到有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸出溶剂，重结晶得到产物，溶剂回收利用。
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Granted publication date: 20150318 Termination date: 20200607 |