CN102516202B

CN102516202B - N－氟代－1, 1’－联萘－2, 2’－磺酰亚胺及其制备方法

Info

Publication number: CN102516202B
Application number: CN2011103770705A
Authority: CN
Inventors: 马军安; 张发光; 聂晶; 郑艳
Original assignee: Tianjin University
Current assignee: Tianjin University
Priority date: 2011-11-23
Filing date: 2011-11-23
Publication date: 2013-12-04
Anticipated expiration: 2031-11-23
Also published as: CN102516202A

Abstract

本发明涉及一类N-氟代-1，1’-联萘-2，2’-磺酰亚胺类非手性和手性氟化试剂及其制备方法。将消旋或手性1，1’-联萘-2，2’-磺酰亚胺与金属氟化物加入乙腈溶液中，在-30至-40℃，通入含5-10％F²的氮气。反应完全后，再通入纯氮气吹去未反应的氟气。蒸去溶剂，得到N-氟代-1，1’-联萘-2，2’-磺酰亚胺类氟化试剂。本发明的氟化试剂制备简单，反应活性高，前面提到有机合成和药物化学研究中，向有机化合物中引入氟原子是国际上最为活跃的研究领域之一，目前大量新的亲电氟化反应用到氟化试剂，但有限的高活性亲电氟化试剂无法满足当前发展的要求。本发明的这些氟化试剂，由于反应活性高，应用到亲电氟化反应用中，解决了目前非常必要和迫切的问题。

Description

N-氟代-1, 1’-联萘-2, 2’-磺酰亚胺及其制备方法

技术领域

本发明涉及一类新型亲电氟化试剂，具体地讲是公开了一类N-氟代-1，1’-联萘-2，2’-磺酰亚胺及其制备方法。

背景技术

亲电氟化反应是向有机化合物引入氟原子的常见化学转化(J.-A.Ma，D.Cahard，Chem.Rev.，2008，108，PR1-43)。中性的N-氟代磺酰亚胺是一类重要的、反应条件比较温和的亲电氟化试剂。早在1988年美国E.Differding等以天然樟脑为原料，发展了一类中性N-氟代磺酰胺氟化试剂(Tetrahedron Lett.，1988，29，6087和US 5003074(1991))。随后又有多个研究组发展了很多手性亲电氟化试剂(Tetrahedron Lett.1993，34，3971；Chem.Pharm.Bull.1997，45，1085；JP 09,249,653(1997)；J.Org.Chem.1998，63，2273；J.Org.Chem.1999，64，5708)，但合成步骤多，制备困难，反应活性低。E.Differding则利用双苯磺酰亚胺为原料，合成出非手性亲电氟化试剂N-fluorosulfonimides(NFSI)(US 5254732(1993))，反应活性比较高。

在有机合成和药物化学研究中，向有机化合物中引入氟原子是国际上最为活跃的研究领域之一，大量新的亲电氟化反应用到氟化试剂，但有限的高活性亲电氟化试剂无法满足当前发展的要求。因此，设计、合成、发展新型N-氟代磺酰亚胺氟化试剂，是非常必要和迫切的。

发明内容

本发明的目的旨在开发一种新型N-氟代-1，1’-联萘-2，2’-磺酰亚胺氟化试剂，本发明的另一个目的是提供上述新型氟化试剂的制备方法。

本发明的N-氟代-1，1’-联萘-2，2’-磺酰亚胺，具有以下化学结构通式的化合物：

式中R为氢、苯基、3，5-双三氟甲基苯基。

本发明的的联萘结构为消旋构型、手性(R)或(S)构型。

本发明的N-氟代-1，1’-联萘-2，2’-磺酰亚胺的制备方法：

将消旋或手性1，1，-联萘-2，2’-磺酰亚胺与金属氟化物在摩尔配比为1∶3至1∶10下，加入乙腈溶液中，在-30至-40℃，通入含5-10％F₂的氮气。反应完全后，再通入纯氮气吹去未反应的氟气。再经洗涤、萃取、分离，得到目标N-氟代-1，1’-联萘-2，2’-磺酰亚胺。

所述的溶剂为乙腈，所述的金属氟化物为氟化钠和氟化钾。

本发明制备的N-氟代-1，1’-联萘-2，2’-磺酰亚胺氟化试剂，无论R为氢、苯基或3，5-双三氟甲基苯基，联萘结构无论为消旋构型、手性(R)或(S)构型，本发明的氟化试剂制备简单，反应活性高，前面提到有机合成和药物化学研究中，向有机化合物中引入氟原子是国际上最为活跃的研究领域之一，目前大量新的亲电氟化反应用到氟化试剂，但有限的高活性亲电氟化试剂无法满足当前发展的要求。本发明的这些氟化试剂，由于反应活性高，应用到亲电氟化反应用中，解决了目前非常必要和迫切的问题。

具体实施方式

通过下述实例有助于进一步理解本发明，但并不限制本发明。

实例1：消旋体N-氟代-1，1’-联萘-2，2’-磺酰亚胺(A)的制备：

在氮气保护下，将消旋体1，1’-联萘-2，2’-磺酰亚胺790mg(2.0mmol)和无水氟化钠252mg(6.0mmol)，加入50mL带聚四氟乙烯内套的不锈钢反应釜中，并加入干燥的乙腈20mL，将混合物降温至-30℃，通入含5％氟气的氮气2小时，再通过高纯氮气2小时。将反应混合物用亚硫酸钠水溶液洗涤，并用乙醚萃取，合并有机相，加入无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂，产物经重结晶，得到目标的产品702mg，收率85％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)，δppm：7.20-7.35(m，4H，Ar)，7.50-7.62(m，2H，Ar)，7.95-8.00(m，2H，Ar)，8.10-8.22(m，4H，Ar)；¹⁹F NMR(400MHz，CDCl₃)，δppm-39.6(s).

实例2：消旋体N-氟代-1，1’-联萘-3，3’-二苯基-2，2’-磺酰亚胺(B)的制备：

与实例1类似的方法，用1，1’-联萘-3，3’-二苯基-2，2’-磺酰亚胺和无水氟化钾为原料，反应温度为-40℃，收率83％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)，δppm：7.20-7.50(m，14H， Ar)，7.72-7.95(m，2H，Ar)，8.12-8.25(m，4H，Ar)；¹⁹F NMR(400MHz，CDCl₃)，δppm-41.2(s).

实例3：消旋体N-氟代-1，1’-联萘-3，3’-二(3，5-双三氟甲基苯基)-2，2’-磺酰亚胺(C)的制备：

与实例1类似的方法，用1，1’-联萘-3，3’-二(3，5-双三氟甲基苯基)-2，2’-磺酰亚胺为原料，反应温度为-35℃，通入含10％氟气的氮气，收率90％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)，δppm：7.20(d，J＝8.6Hz，2H，Ar)，7.50-7.70(m，4H，Ar)，7.85(s，2H)，7.92(s，2H)，7.96(s，2H)，8.02-8.12(m，4H)；¹⁹F NMR(400MHz，CDCl₃)，δppm-39.8(s)，-62.9(s)，-63.0(s).

实例4：(S)-构型N-氟代-1，1’-联萘-2，2’-磺酰亚胺(D)的制备：

在氮气保护下，将(S)-1，1’-联萘-2，2’-磺酰亚胺790mg(2.0mmol)和无水氟化钠336mg(8.0mmol)，加入50mL带聚四氟乙烯内套的不锈钢反应釜中，并加入干燥的乙腈20mL，将混合物降温至-35℃，通入含10％氟气的氮气2小时，再通过高纯氮气2小时。将反应混合物用亚硫酸钠水溶液洗涤，并用乙醚萃取，合并有机相，加入无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂，产物经重结晶，得到目标的产品727mg，收率88％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)，δppm：7.22-7.35(m，4H，Ar)，7.48-7.60(m，2H，Ar)，7.98-8.06(m，2H，Ar)，8.06-8.20(m，4H，Ar)；¹⁹F NMR(400MHz，CDCl₃)，δppm-40.1(s).

实例5：(R)-构型N-氟代-1，1’-联萘-2，2’-磺酰亚胺(E)的制备：

在氮气保护下，将(R)-1，1’-联萘-2，2’-磺酰亚胺790mg(2.0mmol)和无水氟化钠504mg(12.0mmol)，加入50mL带聚四氟乙烯内套的不锈钢反应釜中，并加入干燥的乙腈20mL，将混合物降温至-40℃，通入含10％氟气的氮气2小时，再通过高纯氮气2小时。将反应混合物用亚硫酸钠水溶液洗涤，并用乙醚萃取，合并有机相，加入无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂，产物经重结晶，得到目标的产品760mg，收率92％。

实例6：(S)-构型N-氟代-1，1’-联萘-3，3’-二苯基-2，2’-磺酰亚胺(F)的制备：

与实例4类似的方法，用(S)-构型1，1’-联萘-3，3’-二苯基-2，2’-磺酰亚胺1.09克(2.0mmol)为原料，无水氟化钾用量为0.928克(16mmol)，反应温度为-38℃，通入含10％氟气的氮气，收率85％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)，δppm：7.24-7.55(m，14H，Ar)，7.70-8.00(m，2H，Ar)，8.14-8.28(m，4H，Ar)；¹⁹F NMR(400MHz，CDCl₃)，δppm-40.2(s).

实例7：(R)-构型N-氟代-1，1’-联萘-3，3’-二苯基-2，2’-磺酰亚胺(G)的制备：

与实例4类似的方法，用(R)-构型1，1’-联萘-3，3’-二苯基-2，2’-磺酰亚胺1.09克(2.0mmol)为原料，无水氟化钾用量为1.16克(20mmol)，反应温度为-38℃，通入含10％氟气的氮气，收率90％。

实例8：(S)-构型N-氟代-1，1’-联萘-3，3’-二(3，5-双三氟甲基苯基)-2，2’-磺酰亚胺(H)的制备：

与实例4类似的方法，用(S)-构型1，1’-联萘-3，3’-二(3，5-双三氟甲基苯基)-2，2’-磺酰亚胺1.64克(2.0mmol)为原料，无水氟化钾用量为1.16克(20mmol)，反应温度为-38℃，通入含10％氟气的氮气，收率86％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)，δppm：7.24(d，J＝8.6Hz，2H，Ar)，7.55-7.68(m，4H，Ar)，7.80(s，2H)，7.95(s，2H)，7.98(s，2H)，8.00-8.15(m，4H)；¹⁹F NMR(400MHz，CDCl₃)，δppm-40.0(s)，-63.2(s)，-63.5(s).

实例9：(R)-构型N-氟代-1，1’-联萘-3，3’-二(3，5-双三氟甲基苯基)-2，2’-磺酰亚胺(I)的制备：

与实例4类似的方法，用(R)-构型1，1’-联萘-3，3’-二(3，5-双三氟甲基苯基)-2，2’-磺酰亚胺1.64克(2.0mmol)为原料，无水氟化钠用量为0.84克(20mmol)，反应温度为-38℃，通入含10％氟气的氮气，收率90％。

实例10：2-甲基-3-氧代-3-苯基丙酸甲酯的氟化反应

大量文献报道(Chem.Rev.2008，108(9)，PR1-43)，相对于环状β-酮酸酯，非环状β-酮酸酯的氟化反应活性和对映选择性低。采用我们发展的氟化试剂，可以很好解决这一问题。如以2-甲基-3-氧代-3-苯基丙酸甲酯的氟化反应为例：在0℃下，向溶解有0.384克(2毫摩尔)2-甲基-3-氧代-3-苯基丙酸甲酯的乙醚(10mL)中，加入58毫克(2.4毫摩尔)氢化钠，并搅拌10分钟。同样温度下，加入上述所合成的氟化试剂3毫摩尔，搅拌30分钟后，使反应温度升至室温，继续搅拌2小时。向反应混合物中加入8mL 10％氯化铵水溶液，转移至分液漏斗中，分得有机相，水相用乙酸乙酯20mL萃取两次，合并有机相，加入无水硫酸镁干燥，旋蒸脱去溶剂，产物经硅胶柱分离(流动相为石油醚/乙酸乙酯20/1-5/1)，得到氟化目标产物，¹H NMR(400MHz，CDCl3)：1.81(d，3H，J＝22.4Hz)，3.76(s，3H)，7.43-7.48(m，2H)，7.55-7.60(m，1H)，8.01-8.05(m，2H)；¹⁹F NMR(376MHz，CDCl₃)-151.3。收率和对映选择性ee值(用液相色谱手性分离柱Chiralpak AD-H，n-heptane/i-propanol＝99.5/0.5，1mL/min，246nm)确定，见下表：

氟化试剂	收率(％)	Ee值(％)
			实施例1	96	消旋
实施例2	94	消旋
			实施例3	98	消旋
实施例4	95	50(+)
			实施例5	96	52(-)
实施例6	96	76(+)
			实施例7	92	74(-)
实施例8	95	94(+)
			实施例9	96	93(-)

本发明并不局限于实施例中所描述的技术，它的描述是说明性的，并非限制性的，本发明的权限由权利要求所限定，基于本技术领域人员依据本发明所能够变化、重组等方法得到的与本发明相关的技术，都在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种N－氟代－1,1’－联萘－2,2’－磺酰亚胺亲电氟化试剂，其特征在于它是具有以下化学结构通式的化合物：

式中R为氢、苯基或3，5－双三氟甲基苯基。

2.如权利要求1所述的试剂，其特征是所述的联萘结构为外消旋体或（R）或（S）构型的轴手性功能基。

3.权利要求1或2的N－氟代－1,1’－联萘－2,2’－磺酰亚胺氟化试剂的制备方法，其特征是方法如下：

将消旋或手性1,1’-联萘－2,2’－磺酰亚胺与金属氟化物在摩尔配比为1：3至1：10条件下，加入乙腈溶液中，在-30至-40℃，通入含5-10％F₂的氮气；反应完全后，再通入纯氮气吹去未反应的氟气；再经洗涤、萃取、分离，得到目标N－氟代－1,1’－联萘－2,2’－磺酰亚胺。

4.如权利要求3所述的制备方法，其特征是所述的金属氟化物为氟化钠或氟化钾。