CN101287692B - 光学活性的含氟苄醇的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明使含氟苯甲醛与烷基格氏试剂反应以将其转化为外消旋含氟苄醇的醇镁,然后使该醇镁与邻苯二甲酸酐反应,得到外消旋含氟苄醇的邻苯二甲酸半酯,将该半酯用光学活性的1-苯乙胺光学拆分,然后水解其酯基,由此制备光学活性的含氟苄醇。
Description
技术领域
本发明涉及制备光学活性的含氟苄醇,其为重要的药物中间体。
背景技术
通过用光学活性的1-苯乙胺光学拆分外消旋含氟苄醇的邻苯二甲酸半酯、然后水解其酯基制备光学活性的含氟苄醇的方法是公知的(非专利文献1和非专利文献2)。
另一方面,在非专利文献1和非专利文献2中公开了以下方法,作为制备该方法的原料化合物″外消旋含氟苄醇的邻苯二甲酸半酯″的方法。
即,在非专利文献1中,采取了如下方法(以下流程图):其中,使含氟苯甲醛与烷基格氏试剂反应以得到外消旋含氟苄醇的醇镁,然后将醇镁转化为外消旋含氟苄醇,将外消旋含氟苄醇分离和纯化一次,并且重新在碱性条件下使其与邻苯二甲酸酐反应(以下的流程图)。
非专利文献1的流程图([4]的制备方法)
另一方面,在非专利文献2中,采取了如下方法(以下流程
图),其中,使脂族醛与含氟的苯基格氏试剂反应,由此将其转化为外消旋含氟苄醇的醇镁,然后将其直接与邻苯二甲酸酐反应。
非专利文献2的流程图([4]的制备方法)
非专利文献1:Journal of the American Chemical Society(US),1990,Vol.112,No.15,p.5741-5747
非专利文献2:Journal of the American Chemical Society(US),1985,Vol.107,No.15,p.4513-4519
发明内容
本发明的目的是提供有效光学拆分含氟苄醇的方法,所述含氟苄醇是重要的药物中间体。其中,通过光学活性的1-苯乙胺光学拆分″外消旋含氟苄醇的邻苯二甲酸半酯″、然后将该酯基水解的方法作为具有宽的底物适应范围的方法是重要的,因为它提供高光学纯度的含氟苄醇,而与含氟取代基的取代位置无关。
然而,在非专利文献1和非专利文献2中提及的制备方法中,存在不能简便而以良好的收率制备″外消旋含氟苄醇的邻苯二甲酸半酯″的问题。事实上,在非专利文献1中,″外消旋含氟苄醇″的合成和″邻苯二甲酸半酯″的合成是分别进行的。因此,该操作在工业实践中是非常复杂的[基于2-三氟甲基苯甲醛的总收率是61%(RMgX为CH3MgBr)]。
在非专利文献2中,操作非常容易,因为在反应体系中形成的醇镁直接与邻苯二甲酸酐反应而不分离外消旋含氟苄醇。然而,衍生自脂族醛和含氟苯基格氏试剂的″外消旋含氟苄醇的醇镁″没有表
现出与邻苯二甲酸酐的良好的反应性。因此,不能以良好的收率得到目标的″外消旋含氟苄醇的邻苯二甲酸半酯″[基于3-三氟甲基苯基溴化镁(3-三氟甲基苯基溴)的总收率为43%(脂族醛是CH3CHO)]。
因此,对于能够在含氟苄醇的光学拆分中简便且以良好的收率制备外消旋含氟苄醇的邻苯二甲酸半酯的方法有强烈的需求。
本发明人等为了解决上述问题进行了热切的研究,结果发现,通过使含氟苯甲醛与烷基格氏试剂反应以将其转化为外消旋含氟苄醇的醇镁、然后使其与邻苯二甲酸酐反应,从而能够非常简便且以良好的收率制备外消旋含氟苄醇的邻苯二甲酸半酯(优选基于含氟苯甲醛的总收率为80%以上,更优选为90%以上)。
作为与非专利文献2相比可高收率进行制备的理由,认为是没有使用易于引起例如由生成的外消旋含氟苄醇的醇镁引发的α-位质子的去质子化和对羰基的加成等副反应的″脂族醛″的缘故。在非专利文献2中,认为外消旋含氟苄醇实际上以相当多的量被回收(总收率:28%),并且由于副反应导致与邻苯二甲酸酐的反应性大大降低。
此外,本发明人等发现,通过用光学活性的1-苯乙胺光学拆分得到半酯、然后将其酯基水解,从而能够以非常高的光学和化学纯度制备目标的光学活性的含氟苄醇(以下流程图)。
本发明的流程图
即,本发明提供制备式[5]表示的光学活性的含氟苄醇的方法(第一方法),
[式中,m、n和R与下述定义相同,*表示其为光学活性体],
所述方法通过使式[1]表示的含氟苯甲醛与式[2]表示的烷基格氏试剂反应,以将其转化为式[3]表示的外消旋含氟苄醇的醇镁,然后使该醇镁与邻苯二甲酸酐反应,得到式[4]表示的外消旋含氟苄醇的邻苯二甲酸半酯,然后用光学活性的1-苯乙胺光学拆分该半酯,然后水解其酯基,从而得到式[5]表示的光学活性的含氟苄醇,
[式中,m表示氟原子取代基数并且为选自0、1、2、3、4、或5的整数,n表示三氟甲基取代基数并且为选自0、1、2或3的整数,m和n不同时为0,并且m和n的和为5以下],
RMgX [2]
[式中,R表示碳数1-6的烷基,X表示选自氯、溴和碘的卤素原子],
[式中,m、n、R和X与上述定义相同,波形线表示其为外消旋物],
[式中,m、n、R和波形线与上述定义相同],
上述第一方法可以是用于制备式[10]表示的光学活性的含氟苄醇的方法(第二方法),
[式中,*表示其为光学活性体],
所述方法通过使式[6]表示的含氟苯甲醛与式[7]表示的烷基格氏试剂反应,以将其转化为式[8]表示的外消旋含氟苄醇的醇镁,然后使该醇镁与邻苯二甲酸酐反应,以得到式[9]表示的外消旋含氟苄醇的邻苯二甲酸半酯,然后用光学活性的1-苯乙胺光学拆分该半酯,然后水解其酯基,从而得到式[10]表示的光学活性的含氟苄醇,
CH3MgCl [7]
[式中,波形线表示其为外消旋物],
[式中,波形线与上述定义相同],
上述第一方法可以是用于制备式[14]表示的光学活性的含氟苄醇的方法(第三方法),
[式中,*表示其为光学活性体],
所述方法通过使式[11]表示的含氟苯甲醛与式[7]表示的烷基格氏试剂反应,以将其转化为式[12]表示的外消旋含氟苄醇的醇镁,然后使该醇镁与邻苯二甲酸酐反应,以得到式[13]表示的外消旋含氟苄醇的邻苯二甲酸半酯,然后用光学活性的1-苯乙胺光学拆分该半酯,然后水解其酯基,从而得到式[14]表示的光学活性的含氟苄醇,
CH3MgCl [7]
[式中,波形线表示其为外消旋物],
[式中,波形线与上述定义相同],
具体实施方式
本发明的特征在于外消旋的含氟苄醇的邻苯二甲酸半酯的制备方法,以及能够简便且以80%以上(更优选90%以上)的总收率由含氟苯甲醛制备该半酯。结果,可有效地制备光学活性的含氟苄醇。
本发明的制备方法与常规制备技术相比的优势如下所述。与非专利文献1所述的制备方法相比,无需分离外消旋含氟苄醇,并且可以以一锅法反应连续地进行两个反应。因此,在工业实践中操作非常简便。与非专利文献2所述的制备方法相比,衍生自含氟苯甲醛和烷基格氏试剂的外消旋含氟苄醇的醇镁表现出与邻苯二甲酸酐的非常良好的反应性。因此,可以非常良好的收率得到目标的外消旋含氟苄醇的邻苯二甲酸半酯。
在下文中,详细说明本发明的制备方法(上述第一方法)。
首先,描述使式[1]表示的含氟苯甲醛与式[2]表示的烷基格氏试剂反应的步骤(步骤I)。
式[1]表示的含氟苯甲醛的氟原子或三氟甲基可以在任意的取代位置。具体可举出2-氟苯甲醛、3-氟苯甲醛、4-氟苯甲醛、2,4-二氟苯甲醛、2,6-二氟苯甲醛、3,5-二氟苯甲醛、3,4,5-三氟苯甲醛、2,3,4,5,6-五氟苯甲醛、2-三氟甲基苯甲醛、3-三氟甲基苯甲醛、4-三氟甲基苯甲醛、3,5-双(三氟甲基)苯甲醛、2-氟-3-三氟甲基苯甲醛、2-氟-4-三氟甲基苯甲醛、2-氟-5-三氟甲基苯甲醛、2-氟-6-三氟甲基苯甲醛、3-氟-2-三氟甲基苯甲醛、3-氟-4-三氟甲基苯甲醛、3-氟-5-
三氟甲基苯甲醛、3-氟-6-三氟甲基苯甲醛、4-氟-2-三氟甲基苯甲醛、4-氟-3-三氟甲基苯甲醛等。
还可以通过相应的含氟的苯基烷基酮的不对称还原来合成作为本发明的目标的由式[5]表示的光学活性的含氟苄醇。该酮与作为本发明原料底物的含氟苯甲醛相比价格非常高,并且在该醛与式[2]的烷基格氏试剂之间的反应充分进行而无还原体[ArCH2OMgX(Ar表示含氟的苯基,X表示选自氯、溴和碘的卤素原子)]等副产物产生时,可以最大限度地实现本发明的有效性。
作为满足这种要求的含氟苯甲醛,可举出在邻位具有含氟取代基的苯甲醛。因此,在上述的具体实例中,优选的是2-氟苯甲醛、2,4-二氟苯甲醛、2,6-二氟苯甲醛、2,3,4,5,6-五氟苯甲醛、2-三氟甲基苯甲醛、2-氟-3-三氟甲基苯甲醛、2-氟-4-三氟甲基苯甲醛、2-氟-5-三氟甲基苯甲醛、2-氟-6-三氟甲基苯甲醛、3-氟-2-三氟甲基苯甲醛、3-氟-6-三氟甲基苯甲醛、和4-氟-2-三氟甲基苯甲醛。特别更优选2-氟苯甲醛和2-三氟甲基苯甲醛。
作为式[2]表示的烷基格氏试剂的R,可举出甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。具有3个以上碳数的烷基可为直链或支链形式。
式[2]表示的烷基格氏试剂的X选自氯、溴和碘。本发明中,特别重要的是进行式[3]表示的外消旋含氟苄醇的醇镁(其衍生自式[1]表示的含氟苯甲醛与烷基格氏试剂)与邻苯二甲酸酐之间的良好的反应。这个反应受到X的种类的影响。因此,在上述卤素原子中,更优选与醇镁的亲核性更高的氯和溴,并且特别更优选氯。
式[2]表示的烷基格氏试剂可以参考公知的方法制备,例如参考由日本化学会编的“第5版实验化学讲座18有机化合物的合成VI--使用金属的有机合成”,p.59-76。此外,有各种规定浓度的醚溶液供应出售,可以方便利用它们。
对于使用的式[2]表示的烷基格氏试剂的量没有特别限制。通常,相对于1mol的式[1]表示的含氟苯甲醛,优选以0.7mol以上
的量使用,优选为0.8-1.2mol、特别更优选为0.9-1.1mol。尽管使用量少于0.7mol也不会产生特殊问题,但是含氟苯甲醛保持未反应而残留,并且式[4]表示的外消旋含氟苄醇的邻苯二甲酸半酯的收率表现出降低的趋势。尽管以1.3mol以上的量使用也不会产生特殊问题,但是由于烷基格氏试剂过量残留,并且会与邻苯二甲酸酐反应而使其消耗。因此,需要使用过量的邻苯二甲酸酐。因此,0.7-1.2mol的量是以良好的收率并经济地制备外消旋含氟苄醇的邻苯二甲酸半酯所优选的。
对于反应溶剂没有特别限制。通常,优选醚系溶剂。其中,优选乙醚、四氢呋喃、叔丁基甲基醚、二异丙醚、环戊基甲基醚、和1,4-二噁烷。特别更优选乙醚、四氢呋喃、叔丁基甲基醚、和二异丙醚。这些反应溶剂可单独使用或组合使用。
对于使用的反应溶剂的量没有特别限制。通常,相对于1mol的式[1]表示的含氟苯甲醛,优选以0.1L(升)以上的量使用。优选为0.15-5L、特别更优选为0.2-3L。在使用恒定浓度的醚溶液作为式[2]表示的烷基格氏试剂时,可以只用该醚溶液中含有的溶剂部分进行反应,而不重新使用反应溶剂。
对于使式[1]表示的含氟苯甲醛与式[2]表示的烷基格氏试剂反应的方法没有特别限制。优选在惰性气体气氛下冷却烷基格氏试剂的醚溶液,并且在搅拌下逐渐地加入含氟苯甲醛(或用反应溶剂稀释的溶液),从而在进一步冷却条件下在搅拌下进行反应。尽管将烷基格氏试剂加入到含氟苯甲醛中的方法不会产生特殊问题,但前者方法对于防止上述还原体等副产物产生和对于工业上安全处理烷基格氏试剂来说是更优选的。
对于温度条件没有特别限制。通常,优选在-100~+100℃进行,优选-80~+80℃、特别更优选-60~+60℃。
对于反应时间没有特别限制。通常,优选使其进行24小时以内。这取决于式[1]表示的含氟苯甲醛与式[2]表示的烷基格氏试剂的组合、反应条件等。因此,优选通过分析手段例如气相色谱法、液相色谱、NMR等跟踪那些保持未反应而残留的含氟苯甲醛,并且优选确
定该醛几乎消失的时间点作为终点。
本发明中,由于式[3]表示的外消旋含氟苄醇的醇镁与邻苯二甲酸酐直接反应,因此可以不进行反应终止液的后处理。还可以在惰性气体气氛下长时间稳定地保存反应终止液。
下面描述使式[3]表示的外消旋含氟苄醇的醇镁与邻苯二甲酸酐反应的步骤(步骤II)。
对于使用的邻苯二甲酸酐的量没有特别限制。通常,优选相对于使用的1mol的式[2]表示的烷基格氏试剂的量,使用0.9mol以上,优选0.95-1.05mol,特别地优选等mol的量。
对于反应溶剂没有特别限制。通常,优选上述的醚溶剂。
对于使用的反应溶剂的量没有特别限制。通常,优选只使用其中已经转化为式[3]表示的外消旋含氟苄醇的醇镁的反应终止液体中含有的溶剂部分进行反应,而不重新利用反应溶剂。
对于使式[3]表示的外消旋含氟苄醇的醇镁与邻苯二甲酸酐反应的方法没有特别限制。通常优选在惰性气体气氛下冷却其中已经转化为外消旋含氟苄醇的醇镁的反应终止液,并且在搅拌下逐渐地加入邻苯二甲酸酐(或用反应溶剂稀释的溶液),从而在室温下在搅拌下进行反应。尽管将该醇盐加入到邻苯二甲酸酐中的方法也不会产生特殊问题,但更优选能够采用一锅法反应的前者的方法,其在工业上容易进行。
对于温度条件没有特别限制。通常,优选在-100~+100℃进行,优选-80~+80℃、特别更优选-60~+60℃。
对于反应时间没有特别限制。通常,优选使其进行24小时以内。这取决于式[3]表示的外消旋含氟苄醇的醇镁的种类、反应条件等。因此,优选通过分析手段例如气相色谱法、液相色谱、NMR等跟踪那些保持未反应而残留的外消旋含氟苄醇的醇镁(或在水解后的反应检查中的相应的外消旋含氟苄醇),并且优选确定醇盐(或醇)几乎消失的时间点作为终点。
对于后处理没有特别限制。通常,可以通过向反应终止液
加入无机酸(例如,盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸等)的水溶液、然后用有机溶剂(例如,甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯等)萃取来得到目标的式[4]表示外消旋的含氟苄醇的邻苯二甲酸半酯。此外,根据需要,可以通过活性炭处理、重结晶、蒸馏或柱色谱法等将其纯化为更高的化学纯度。
最后,描述利用光学活性的1-苯乙胺来光学拆分式[4]表示的外消旋含氟苄醇的邻苯二甲酸半酯、然后水解其酯基的步骤(步骤III)。
本步骤是公知的,可以参考Organic Reactions(US),第II卷,第9章,p.376-414、非专利文献1和非专利文献2进行。因此,不限于下述代表的制备方法。
本步骤包括(步骤III-A)、(步骤III-B)、(步骤III-C)和(步骤III-D),
(步骤III-A)为使式[4]表示的外消旋含氟苄醇的邻苯二甲酸半酯与光学活性的1-苯乙胺接触,以得到式[15]表示的由光学活性的含氟苄醇的邻苯二甲酸半酯与光学活性的1-苯乙胺形成的非对映体盐,
[式中,m表示氟原子取代基数,并且为选自0、1、2、3、4或5的整数,n表示三氟甲基取代基数,并且为选自0、1、2或3的整数,m和n不同时为0,m和n的和为5以下,R表示碳数1-6的烷基,每个“*”独立地表示其为光学活性体,并且“·”表示在羧基和氨基之间形成盐];
(步骤III-B)为根据需要进行重结晶纯化;
(步骤III-C)为然后使该非对映体盐接触强酸,由此回收式[16]表示的光学活性的含氟苄醇的邻苯二甲酸半酯,
[式中,m、n、R和*与上述定义相同];
(步骤III-D)为最后在碱性条件下水解酯基,
由此制备式[5]表示的光学活性的含氟苄醇。
描述步骤III-A。
作为使式[4]表示的外消旋的含氟苄醇的邻苯二甲酸半酯与光学活性的1-苯乙胺接触的方法,可以通过将该半酯和胺加入到结晶析出溶剂中、通过加热到约溶剂沸点的温度使它们溶解、通过在静置或搅拌下逐渐降低温度以在-30~+30℃的温度充分析出结晶1-48小时,并且过滤析出的结晶,得到式[15]表示的由光学活性的含氟苄醇的邻苯二甲酸半酯与光学活性的1-苯乙胺形成的非对映体盐。
从工业的观点,更优选通过将光学活性的1-苯乙胺(或用结晶析出溶剂稀释的溶液)加入到已经萃取了式[4]表示的外消旋含氟苄醇的邻苯二甲酸半酯的回收有机层(由步骤II的后处理中获得)中,使结晶析出的方法。
此外,具有相反的立体化学的含氟苄醇的邻苯二甲酸半酯(或该半酯与光学活性的1-苯乙胺形成的非对映体盐)过量含于滤液中。因此,可以通过对滤液的浓缩残余物进行与步骤III-C相同的操作,来回收具有相反立体化学的式[16]表示的光学活性的含氟苄醇的邻苯二甲酸半酯。
此外,还可以通过使用具有与该半酯相反的立体化学的光学活性的1-苯乙胺进行与III-A→步骤III-B→步骤III-C→步骤III-D的顺序相同的操作,制备具有相反立体化学的式[5]表示的光学活性的含氟苄醇。
对于光学活性的1-苯乙胺的立体化学,根据式[5]表示的光学活性的含氟苄醇的目标立体化学,可以适当使用R构型或S构型。
对于光学活性的1-苯乙胺的光学纯度,优选使用95%对映体过剩率(ee)以上的1-苯乙胺。优选为97%ee以上的1-苯乙胺、特别更优选99%ee以上的1-苯乙胺。
对于使用的光学活性的1-苯乙胺的量,优选相对于1mol的式[4]表示的外消旋含氟苄醇的邻苯二甲酸半酯,使用0.2mol以上、优选0.3-3mol、特别更优选0.4-1.5mol。
作为结晶析出溶剂,可举出脂族烃系,例如正戊烷、正己烷、环己烷和正庚烷;芳香烃系,例如苯、甲苯、乙苯、二甲苯和均三甲苯;卤代烃系,例如二氯甲烷、氯仿和1,2-二氯乙烷;醚系,例如乙醚、四氢呋喃、叔丁基甲基醚、二异丙醚、环戊基甲基醚和1,4-二噁烷;酮系,例如丙酮、丁酮和甲基异丁基酮;酯系,例如乙酸乙酯和乙酸正丁酯;腈系,例如乙腈和丙腈;醇系,例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和正丁醇;水等。其中,优选正己烷、环己烷、正庚烷、甲苯、二甲苯、均三甲苯、二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、叔丁基甲基醚、二异丙醚、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、甲醇、乙醇、和异丙醇。特别更优选正己烷、正庚烷、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、叔丁基甲基醚、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、甲醇、和异丙醇。可以单独或组合使用这些结晶析出溶剂。
对于使用的结晶析出溶剂的量,优选相对于1mol的式[4]表示的外消旋含氟苄醇的邻苯二甲酸半酯,使用0.1L以上、优选0.2-10L、特别更优选0.3-7L。
描述步骤III-B。
作为使式[15]表示的由光学活性的含氟苄醇的邻苯二甲酸半酯与光学活性的1-苯乙胺形成的非对映体盐的重结晶纯化的方法,可以通过将步骤III-A得到的非对映体盐加入到重结晶溶剂中、并且与步骤III-A的操作同样地,通过在重结晶溶剂沸点附近的温度加热使其溶解、通过在静置或搅拌下逐渐降低温度以在-30~+30℃的温度充分析出结晶1-48小时,并且过滤析出的结晶,由此纯化该非对映体盐到更高的光学纯度。通过重复本步骤,还可以纯化到更高的光学纯
度。另外重结晶母液还可以根据常规方法回收并且再利用。
对于重结晶溶剂,可以使用步骤III-A的结晶析出溶剂。
使用的重结晶溶剂的量与步骤III-A的结晶析出溶剂的使用量相同。
在本步骤中,根据需要,还可以通过加入晶种更有效地析出结晶。
描述步骤III-C。
作为使式[15]表示的由光学活性的含氟苄醇的邻苯二甲酸半酯和光学活性的1-苯乙胺形成的非对映体盐与强酸接触的方法,可以通过将该非对映体盐加入到无机酸的水溶液中、然后通过充分的振荡并且用有机溶剂萃取,来回收式[16]表示的光学活性的含氟苄醇的邻苯二甲酸半酯。
作为无机酸,可举出盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸等。其中,更优选盐酸和硫酸、特别更优选盐酸。
对于使用的无机酸的量,优选相对于1mol的式[15]表示的由光学活性的含氟苄醇的邻苯二甲酸半酯与光学活性的1-苯乙胺形成的非对映体盐,使用0.7mol以上、更优选0.8-7mol、特别更优选0.9-5mol。
对于无机酸水溶液的浓度,使用0.3当量浓度(N)以上即可,优选0.4-7N、特别更优选0.5-5N。
作为有机溶剂,可举出甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯等。其中,更优选甲苯和乙酸乙酯、特别更优选甲苯。可以单独或组合使用这些有机溶剂。
对于使用的有机溶剂的量,优选相对于1mol的式[15]表示的由光学活性的含氟苄醇的邻苯二甲酸半酯与光学活性的1-苯乙胺形成的非对映体盐,使用0.1L以上、更优选0.2-7L、特别更优选0.3-5L。
作为后处理,根据需要,还可以使回收的已经萃取了式[16]表示的光学活性的含氟苄醇的邻苯二甲酸半酯的有机层进行水洗、干燥和浓缩,以分离该半酯。从工业的观点,更优选将步骤III-D的无机
碱水溶液直接加入到该回收的有机层中以水解酯基的方法。还可以根据通常的中和萃取方法回收在酸性水层中含有的光学活性的1-苯乙胺,以将其作为步骤III-A的胺再利用。
描述步骤III-D。
作为在碱性条件下水解式[16]表示的光学活性的含氟苄醇的邻苯二甲酸半酯的酯基的方法,可以通过使该半酯与无机碱的水溶液反应来制备式[5]表示的光学活性的含氟苄醇。
作为式[16]表示的光学活性的含氟苄醇的邻苯二甲酸半酯,可以使用如上所述的分离品或通过萃取得到的回收有机层。还可以在二相系统中进行本步骤的反应。在这种情况下,根据需要,还可以通过使用相转移催化剂例如季铵或鏻的卤化物来提高反应速率。然而,可以通过使用本步骤的优选反应条件来获得良好的反应性,即使不是必须使用催化剂。
作为无机碱,可举出碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等。其中,更优选氢氧化锂、氢氧化钠、和氢氧化钾、特别更优选氢氧化钠和氢氧化钾。
对于使用的无机碱的量,优选相对于1mol的式[16]表示的光学活性的含氟苄醇的邻苯二甲酸半酯,使用1.7mol以上、更优选1.8-15mol、特别更优选1.9-10mol。
对于无机碱的水溶液的浓度,适宜使用0.5N以上,优选0.7-15N、特别更优选1-10N。
作为反应溶剂,可举出芳香烃系,例如苯、甲苯、乙苯、二甲苯和均三甲苯;卤代烃系,例如二氯甲烷、氯仿和1,2-二氯乙烷;醚系,例如乙醚、四氢呋喃、叔丁基甲基醚、二异丙醚、环戊基甲基醚和1,4-二噁烷;腈系,例如乙腈和丙腈;醇系,例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和正丁醇;水等。其中,更优选甲苯、二甲苯、均三甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、叔丁基甲基醚、二异丙醚、乙腈、甲醇、乙醇和异丙醇。特别更优选甲苯、二甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、叔丁基甲基醚、乙腈、甲醇、和异丙醇。可以单独或组合使用这些反应
溶剂。在将已经萃取了式[16]表示的光学活性的含氟苄醇的邻苯二甲酸半酯的回收的有机层直接使用时,还可以只使用在该回收的有机层中含有的溶剂部分进行反应,而不重新使用反应溶剂。
对于使用的反应溶剂的量,优选相对于1mol的式[16]表示的光学活性的含氟苄醇的邻苯二甲酸半酯,使用0.1L以上、更优选0.2-7L、特别更优选0.3-5L。
对于温度条件,优选在-30~+150℃进行,优选-20~+125℃、特别更优选-10~+100℃。
对于反应时间,优选使其进行24小时以内。其取决于式[16]表示的光学活性的含氟苄醇的邻苯二甲酸半酯和无机碱水溶液的组合、反应条件等。因此,优选通过分析手段例如气相色谱法、液相色谱、NMR等跟踪那些保持未反应而残留的光学活性的含氟苄醇的邻苯二甲酸半酯,并且优选确定半酯几乎消失的时间点作为终点。
对于后处理,可以通过直接分离反应终止液或者根据需要通过向反应终止液中加入例如甲苯、二氯甲烷或乙酸乙酯等有机溶剂或者水进行萃取,以浓缩回收的有机层,由此来制备目标的式[5]表示的光学活性的含氟苄醇。此外,根据需要,可以通过活性炭处理、重结晶、蒸馏或柱色谱法等将其纯化为更高的化学纯度和光学纯度。
[实施例]
在下文中,通过实施例具体地说明本发明的实施方案。但本发明并不局限于这些实施例。实施例的结构式和化合物命名表示为R构型或S构型。这不仅意味着光学的纯的R构型或S构型,而且意味着在光学拆分过程中R构型或S构型被过量含有的光学活性状态[例如,R构型为90%ee(R构型∶S构型=95∶5)等]。通过对由步骤III-D的操作得到的光学活性的含氟苄醇进行手性气相色谱法测定式[15]表示的由光学活性的含氟苄醇的邻苯二甲酸半酯与光学活性的1-苯乙胺形成的非对映体盐的光学活性的含氟苄醇的邻苯二甲酸半酯部分的光学纯度。
实施例1
在氮气氛下,将1300mL(2.60mol,1.00eq)的2.0M甲基氯化镁-四氢呋喃溶液冷却,并且加入322.7g(2.60mol,1.00eq)的2-氟苯甲醛,同时调节内部温度到-20~+2℃,然后在冰水冷却条件下搅拌30分钟。通过气相色谱法测定甲基化的转化率是99.9%。然后,在调节内部温度到-22~0℃的同时,加入385.1g(2.60mol,1.00eq)的邻苯二甲酸酐,然后在室温下搅拌过夜。通过1H-NMR测定酰化的转化率是99%以上。向反应终止液加入1300mL(2.60mol,1.00eq)的2.0N盐酸,然后用650mL的甲苯萃取。将回收的有机层用650mL盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,减压浓缩,并且真空干燥,由此得到706.1g的下式表示的外消旋的1-(2-氟苯基)乙醇邻苯二甲酸半酯,
从2-氟苯甲醛的总收率为94.2%。几乎没有产生还原体2-氟苄醇邻苯二甲酸半酯作为副产物(通过1H-NMR测定,少于1.0%)。得到的外消旋的1-(2-氟苯基)乙醇邻苯二甲酸半酯的1H-NMR和19F-NMR的光谱数据如下所述。
1H-NMR(标准品:(CH3)4Si,氘代溶剂:CDCl3),δppm:1.67(d,6.4Hz,3H),6.40(q,6.4Hz,1H),7.00-7.95(Ar-H,8H),和不能指定羧基的氢。
19F-NMR(标准品:C6F6,氘代溶剂:CDCl3),δppm:43.56(m,1F)。
将706.1g(2.45mol,1.00eq)的该半酯和148.4g(1.22mol,0.50eq)的(S)-1-苯乙胺加入到5000mL异丙醇和480mL甲醇的混合溶液中,然后通过在52℃加热使它们溶解,逐渐冷却到室温,过滤析出的结晶并且真空干燥,由此得到323.8g的由下式表示的(S)-1-(2-氟苯基)乙醇邻苯二甲酸半酯·(S)-1-苯乙胺,
通过手性气相色谱法测定,该非对映体盐的光学纯度为74.8%ee。该非对映体盐的回收率是56.4%。
将323.8g的该非对映体盐加入到1650mL异丙醇和920mL甲醇的混合溶液中,然后通过在63℃加热使其溶解,逐渐冷却到5℃,并且过滤析出的结晶,由此得到255.7g(尚未干燥的产物)的上式表示的(S)-1-(2-氟苯基)乙醇邻苯二甲酸半酯·(S)-1-苯乙胺的非对映体盐的重结晶产物。通过手性气相色谱法测定,重结晶产物的光学纯度为99.2%ee。
将780mL(1.56mol,2.50eq)的2.0N盐酸加入到255.7g(设为0.624mol,1.00eq)的该重结晶产物中,然后用1000mL甲苯萃取,由此得到下式表示的(S)-1-(2-氟苯基)乙醇邻苯二甲酸半酯的甲苯溶液。
将520mL(3.12mol,5.00eq)的6.N氢氧化钠加入到该甲苯溶液中,然后在60℃搅拌1小时。通过19F-NMR测定水解的转化率是100%。分离反应终止液的有机层。将回收的有机层用500mL的1.0N氢氧化钠洗涤,然后用500mL的10%盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,减压浓缩并且真空干燥,由此得到下式表示的(S)-1-(2-氟苯基)乙醇。
使该醇经过分馏(58℃/530Pa),由此得到63.5g的上式表示的(S)-1-(2-氟苯基)乙醇的蒸馏纯化产物。通过手性气相色谱法测定该纯化产物的光学纯度为99.3%ee。并且通过气相色谱法测定该纯化产物的化学纯度是99.9%。由(S)-1-(2-氟苯基)乙醇邻苯二甲酸半酯·(S)-1-苯乙胺的非对映体盐的重结晶纯化的总收率为65.3%。得到的(S)-1-(2-氟苯基)乙醇的1H-NMR和19F-NMR的光谱数据如下所示。
1H-NMR(标准品:(CH3)4Si,氘代溶剂:CDCl3),δppm:1.53(d,6.8Hz,3H),1.80(br,1H),5.21(q,6.8Hz,1H),6.95-7.55(Ar-H,4H)。
19F-NMR(标准品:C6F6,氘代溶剂:CDCl3),δppm:41.67(m,1F)。
实施例2
在氮气氛下,将500mL(1.00mol,1.00eq)的2.0M甲基氯化镁-四氢呋喃溶液冷却,并且加入174.1g(1.00mol,1.00eq)的2-三氟甲基苯甲醛,同时调节内部温度为4~21℃,然后在冰水冷却条件下搅拌15分钟。通过气相色谱法测定甲基化的转化率为99.9%以上。然后,在调节内部温度为9~37℃的同时,加入148.1g(1.00mol,1.00eq)的邻苯二甲酸酐,然后在室温下搅拌过夜。通过1H-NMR测定酰化的转化率为99%以上。向反应终止液加入500mL(1.00mol,1.00eq)的2.0N盐酸,然后用250mL甲苯萃取。回收的有机层用250mL盐水洗涤,由此得到下式表示的外消旋1-(2-三氟甲基苯基)乙醇邻苯二甲酸半酯的甲苯溶液(也包含四氢呋喃)952g。
几乎没有产生还原体2-三氟甲基苄醇邻苯二甲酸半酯作为副产物(通过1H-NMR测定,少于1.0%)。
在室温下,在调节内部温度为25~34℃的同时,将(S)-1-
苯乙胺60.6g(0.50mol,0.50eq)的正庚烷溶液(使用的正庚烷的量:500mL)加入到952g(设为1.00mol,1.00eq)的该甲苯溶液中,然后过滤析出的结晶,用200mL正庚烷洗涤并且真空干燥,由此得到170.0g的下式表示的(S)-1-(2-三氟甲基苯基)乙醇邻苯二甲酸半酯·(S)-1-苯乙胺的非对映体盐。
通过手性气相色谱法测定,该非对映体盐的光学纯度为90.6%ee。从2-三氟甲基苯甲醛的总收率为70.5%。
将170.0g的非对映体盐加入到510mL甲醇中,然后通过在60℃加热使其溶解,逐渐冷却到5℃,过滤析出的结晶并且真空干燥,由此得到99.4g的上式表示的(S)-1-(2-三氟甲基苯基)乙醇邻苯二甲酸半酯·(S)-1-苯乙胺的非对映体盐的重结晶产物。通过手性气相色谱法测定,该重结晶产物的光学纯度为98.9%ee。该重结晶产物的回收率是61.0%。得到的(S)-1-(2-三氟甲基苯基)乙醇邻苯二甲酸半酯·(S)-1-苯乙胺的非对映体盐的1H-NMR和19F-NMR光谱数据如下所示。
1H-NMR(标准品:(CH3)4Si,氘代溶剂:CDCl3),δppm:1.51(d,6.8Hz,3H),1.61(d,6.8Hz,3H),3.68(br,3H),4.26(q,6.8Hz,1H),6.37(q,6.8Hz,1H),7.24-7.82(Ar-H,13H)。
19F-NMR(标准品:C6F6,氘代溶剂:CDCl3),δppm:103.20(S,3F)。
将185mL(0.370mol,2.00eq)的2.0N盐酸加入到85.0g(0.185mol,1.00eq)的该重结晶产物中,然后用185mL甲苯萃取。将回收的有机层用100ml水洗涤,从而得到下式表示的(S)-1-(2-三氟甲基苯基)乙醇邻苯二甲酸半酯的甲苯溶液,
将150mL(0.555mol,3.00eq)的3.7N氢氧化钠加入到该甲苯溶液中,然后在50℃搅拌1小时30分钟。通过19F-NMR测定水解的转化率是100%。分离反应终止液的有机层,然后减压浓缩并且真空干燥,由此得到34.3g的下式表示的(S)-1-(2-三氟甲基苯基)乙醇。
使该醇经过分馏(84℃/1330Pa),得到31.5g的上式表示的(S)-1-(2-三氟甲基苯基)乙醇的蒸馏纯化产物。通过手性气相色谱法测定,纯化产物的光学纯度为99.0%ee。另外通过气相色谱法测定,纯化产物的化学纯度是99.9%。从(S)-1-(2-三氟甲基苯基)乙醇邻苯二甲酸半酯·(S)-1-苯乙胺的非对映体盐的重结晶产物的总收率为89.6%。得到的(S)-1-(2-三氟甲基苯基)乙醇的1H-NMR和19F-NMR的光谱数据如下所示。
1H-NMR(标准品:(CH3)4Si,氘代溶剂:CDCl3),δppm:1.49(d,6.4Hz,3H),1.99(br,1H),5.33(q,6.4Hz,1H),7.35-7.84(Ar-H,4H)。
19F-NMR(标准品:C6F6,氘代溶剂:CDCl3),δppm:103.43(S,3F)。
Claims (3)
1.式[5]表示的光学活性的含氟苄醇的制备方法,
其中,m表示氟原子取代基数并且为选自0、1、2、3、4、或5的整数,
n表示三氟甲基取代基数并且为选自0、1、2或3的整数,
m和n不同时为0,且
m和n的和为5以下,
R表示碳数1-6的烷基,
*表示该苄醇为光学活性体;
所述方法包括以下步骤:
a)通过使式[1]表示的含氟苯甲醛与式[2]表示的烷基格氏试剂反应,以将该苯甲醛转化为式[3]表示的外消旋含氟苄醇的醇镁,
其中,m和n与上述定义相同,
RMgX [2]
其中,R与上述定义相同,X表示选自氯、溴和碘的卤素原子,
其中,m、n、R和X与上述定义相同,波形线表示该醇镁为外消旋物;
b)使该醇镁与邻苯二甲酸酐反应,得到式[4]表示的外消旋含氟苄醇的邻苯二甲酸半酯,
其中,m、n、R和波形线与上述定义相同;
c)用光学活性的1-苯乙胺光学拆分该半酯;以及
d)水解由步骤c)得到的该半酯的酯基,
从而得到光学活性的含氟苄醇。
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