JP2998178B2

JP2998178B2 - 光学活性２―アルカノールの製造方法

Info

Publication number: JP2998178B2
Application number: JP20144590A
Authority: JP
Inventors: 政道水上; 知之油井
Original assignee: Mitsubishi Gas Chemical Co Inc
Current assignee: Mitsubishi Gas Chemical Co Inc
Priority date: 1990-07-31
Filing date: 1990-07-31
Publication date: 2000-01-11
Anticipated expiration: 2015-01-11
Also published as: JPH0489441A

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は光学活性な２−アルカノールの製造方法に関
する。

光学活性物質は従来より医薬品分野に於て最終製品の
重要な構成要素として用いられてきたが、近年機能性材
料の構成要素としての用途が注目を集めている。例えば
非線形光学材料の分野においては有機材料が二次の非線
形光学効果を生ずるためには物質内に不斉中心が存在す
ることが望ましい〔例えば、山口，中野，笛野，化学42
（11）757（1987）〕。また、強誘電性液晶の分野にお
いても液晶が強誘電性を示すためには化学構造に不斉部
分が存在することが必要である〔例えば、城野，福田，
有機合成化学協会誌47（６）568（1989）〕。

従来このような分野においては光学活性物質として、
入手が容易な２−ブタノール、２−オクタノール、アミ
ノ酸誘導体等が用いられてきたが、市販品には限りがあ
り、新規な光学活性体の製造方法を開発することが望ま
れていた。

［従来の技術及びその問題点］光学活性２−アルカノールを製造する方法としては従
来、（１）光学分割による方法、（２）不斉合成による
方法、（３）生化学的手法による方法、（４）キラルシ
ントンを用いる方法の４種類が知られている。

光学分割を用いる方法〔R.H.Pickard,J.Kenyon,J.Che
m.Soc.,99,45（1911）〕は古くから知られた方法であ
り、最も光学純度の高いものが得られる可能性が高い
が、何回も再結晶を繰り返す必要があり、操作が煩雑で
ある。また、光学分割試薬としてブルシン等の高価な光
学活性塩基を必要とし、工業的方法として適当とは言え
ない。

また不斉合成による方法も種々検討されている。その
一つはカルボニル基の不斉還元であるが、用いられる試
薬は厳密な非水状態を要求され、取り扱いが困難であ
る。また、両方の置換基がアルキル基であるようなケト
ンについては光学純度が低い結果しか得られておらず、
実用的な方法とは言いがたい〔野依，高谷，化学43
（３）146（1988）〕。他の方法はオレフィンの還元で
あるが、２−ブテンの還元は良好に進行するものの、そ
れ以上アルキル鎖が長くなると位置選択性が悪くなり副
生成物との分離が困難である〔H.C.Brown et al.,J.Or
g.Chem.,47,5065,5074（1982）〕。

また生化学的手法の典型的なものはリパーゼによるア
セテート類の不斉加水分解であるが、この方法は基質に
より選択性がまちまちで、文献記載の類似の方法がある
にも拘らず〔J.T.Lin,T.Yamazaki,T.Kitazume,J.Org.Ch
em.,52、3211（1987）〕本発明者らの検討によれば２−
アルカノールの製造に関しては高い選択性は得られなか
った。また、これの逆反応にあたるリパーゼを触媒とし
た不斉選択的エステル交換反応も存在するが（特開昭62
−166898号公報）、反応速度が非常に遅く、実用的では
ない。更にイーストによるケトンの不斉還元も報告され
ているが〔R.MacLeod,H.Prosser,L.Fikerntscher et a
l.,Biochemistry,３,838（1964）〕、収率が18〜20％と
低く、工業的方法としては適さない。

キラルシントンを用いる方法は、予め不斉中心を持っ
た化合物を原料として化学的な誘導によって目的の２−
アルカノールを製造する方法であるが、この方法は本発
明者らがここに開示する方法の他には1,2−エポキシア
ルカンを水素化リチウムアルミニウムで還元する反応
（特開昭62−77339号公報）以外には存在しない。1,2−
エポキシアルカンを水素化リチウムアルミニウムで還元
する方法は、原料である1,2−エポキシアルカンが高純
度かつ安価に得られる場合には有用な方法となるが、1,
2−エポキシアルカンは１−アルケンの微生物酸化によ
って得られる〔H.Ohta,H.Tetsukawa,Agric.Biol.Chem.,
43,2099（1979）〕ため、大量生産には向いておらず高
価である。また、光学純度もアルキル基が長い場合には
高いが、炭素数が少なくなるにつれて低下し、全ての２
−アルカノールに適用できる方法ではない〔日本化学会
第59春季年会講演予稿集第二分冊2013頁（1990,講演番
号2E534）〕。

以上述べたように、２−アルカノールの製造方法とし
て一般的かつ有用な方法は未だ存在しないと言える。

［問題点を解決するための手段］本発明者らは前述のような問題点を解決するために鋭
意検討を行った結果、本発明の製造方法を用いることに
より、安価な原料から光学純度の高い２−アルカノール
を製造しうることを見いだし、本発明を完成するに至っ
た。

即ち本発明は光学活性乳酸エステルを出発原料とし、
該エステルの水酸基部分を保護した後、この化合物を還
元し、得られたアルコールをスルホン酸エステルとし、
このスルホン酸エステル部分をアルキル基と置換した
後、最初に保護した水酸基保護基を外すことを特徴とす
る光学活性２−アルカノールの製造方法に関する。

原料である光学活性乳酸エステルはＲ体、Ｓ体ともに
市販されており、これを原料とすることにより、Ｒ体、
Ｓ体いずれの２−アルカノールも製造することが可能で
ある。

光学活性乳酸エステルの原料である光学活性乳酸は安
価に得られる化合物であり、Ｒ体、Ｓ体共に得ることが
できる。また、これからエステルを得る方法は公知であ
る。

以下に本発明の製造方法を説明する。

最初に水酸基の保護を行なう。即ち一般式１で示され
る乳酸エステルの水酸基を保護し、一般式２で示される
保護乳酸エステルとする。

〔式１、２に於てＣ＊は不斉炭素を示す（式３以下につ
いても同様である）。また、Ｒは炭素数４以下のアルキ
ル基を示す。〕一般式２に於て、Ｒ′は保護基であり、塩基性条件で
安定であればどのような保護基を用いても構わない。こ
のような保護基としては例えばテトラヒドロピラニル、
ベンジル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル等
の基を選ぶことができるが、特に、テトラヒドロピラニ
ルが好ましい。

水酸基を保護した後、一般式２で表される化合物を還
元し、一般式３で表される２級水酸基のみが保護された
ジオールとする。この反応は水素化リチウムアルミニウ
ムによる還元、ハイドロボレーション、ブーボ・ブラン
（Bouveault−Blanc）還元等により行うことができ、何
れも公知の反応である。

続いて一般式３の化合物をスルホン酸エステル（４）
とする。これは一般式３の化合物にスルホン酸クロリド
を塩基の存在下作用させることにより容易に製造するこ
とができる。スルホン酸クロリドとするのは、後に脱離
基として用いるためであり、この目的のために一般に用
いられるパラトルエンスルホン酸クロリド、メタンスル
ホン酸クロリドを好適に用いることができる。

（ここでＲ″はｐ−CH₃−C₆H₄−またはCH₃−を示す）次に得られたスルホン酸エステル（４）をアルキル金
属化合物と反応させることによりスルホン酸エステルを
アルキル基と置換し、一般式（５）の化合物とする。用
いるアルキル金属化合物はアルキル基がスルホ酸エステ
ルと置換するものであれば特に制限はないが、アルキル
銅リチウム化合物（Ｒ₂CuLi、ここでＲは炭素数２
〜10のアルキル基を示す。）、アルキルマグネシウムハ
ロゲン化物（ＲMgX、ここでＸはフッ素、塩素、臭
素、ヨウ素のいずれかを示し、またＲは炭素数２〜10
のアルキル基を示す。）などが好適な化合物として挙げ
られ、アルキルマグネシウムハロゲン化物が特に好まし
い。触媒としてハロゲン化銅（CuX_n、ここでＸはフッ
素、塩素、臭素、ヨウ素のいずれかを示し、ｎは１また
は２の整数である）、ハロゲン化銅リチウム（例えばLi
₂CuCl₄）などを加えることも有効である。

〔ここでＲは炭素数２〜10のアルキル基を示す。式
（６）についても同様。〕次いで水酸基の保護された２−アルカノール（５）を
脱保護し、目的の２−アルカノール（６）を得る。脱保
護の方法は用いた保護基によるが、ベンジル基であれば
接触水素添加、その他の保護基であれば酸処理により保
護基を外すことができ、所望の２−アルカノールを得る
ことができる。また、上記プロセスにおいてラセミ化を
起こす段階はなく、得られる２−アルカノールは光学的
にも純粋である。

〔実施例〕以下実施例により本発明をさらに具体的に説明する
が、本発明はこれに限定されるものではない。

実施例１〔（Ｓ）−（＋）−２−ヘキサノールの製
造〕ａ）テトラヒドロピラニル乳酸エチルの製造（Ｓ）−（−）−乳酸エステル（アルドリッチ社製）
213.7g（1.8mol）にジヒドロピラン（東京化成工業社
製）182.6g（2.17mol）を加えた後、水冷、攪拌しなが
らこの溶液に濃塩酸1mlを加え、１時間室温で攪拌した
後終液放置した。

反応液を300mlの稀炭酸水素ナトリウム水にあけ、こ
の溶液から生成物をヘキサンで抽出した。抽出液を無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレーターでヘキサンを
留去したのち減圧蒸留し、生成物であるテトラヒドロピ
ラニル乳酸エチルを得た。沸点87℃/4mmHg。収量347.1
g。収率95％。

ｂ）２−テトラヒドロピラニルオキシ−１−プロパノ
ールの製造水素化リチウムアルミニウム16.13g（0.425mol）を24
0mlの乾燥ジエチルエーテルに加え、弱く加熱して還流
させた後、加熱を停止した。この溶液に、上記反応で得
られたテトラヒドロピラニル乳酸エチル143.3g（0.709m
ol）を170mlの乾燥エーテルに溶かしたものを、弱く還
流する程度の速さで攪拌しながら滴下した。

尚、滴下には２時間を要した。滴下終了後、更に１時
間加熱還流した。

この後、反応液に水30.6ml（1.70mol）を300mlのテト
ラヒドロフランに溶解させたものを滴下し、更に30分還
流させた後、室温まで冷却し、固体を濾別した。固体は
更に500mlのジエチルエーテルで洗浄した後、先程の濾
液と合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。

ジエチルエーテルをエバポレーターで留去した後、減
圧蒸留することにより生成物である２−テトラヒドロピ
ラニルオキシ−１−プロパノールを得た。沸点78℃/2.5
mmHg。収量76.29mg。収率67％。

ｃ）２−テトラヒドロピラニルオキシ１−ｐ−トルエ
ンスルホニルオキシプロパンの製造上記反応で製造した２−テトラヒドロピラニルオキシ
−１−プロパノール76.29g（0.476mol）を154ml（1.19m
ol）のピリジンに溶かし、−20℃に冷却した。この溶液
にｐ−トルエンスルホニルクロリド99.87g（0.524mol）
を加え、15〜20℃で２時間攪拌した。この後、反応液を
稀塩酸（濃塩酸125ml（1.38mol）を氷水800mlで希釈し
たもの）にあけ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液
を無水硫酸ナトリウムおよび無水炭酸カリウムで乾燥し
た後、エバポレーターでエーテルを留去し、真空ポンプ
で５時間程度吸引して不純物を除くことにより、所望の
２−テトラヒドロピラニルオキシ−１−ｐ−トルエンス
ルホニルオキシプロパンを得た。収量133.3g。収率89
％。

ｄ）２−テトラヒドロピラニルオキシヘキサンの製造窒素気流下、15.91g（0.655mol）のマグネシウムに、
ｎ−プロピルブロミド83.89g（0.682mol）を乾燥テトラ
ヒドロフラン300mlに溶解させたものを少しづつ滴下し
てｎ−プロピルマグネシウムブロミドを系中で発生させ
た。

この溶液を攪拌しながら冷却し、10℃となったところ
で先に製造した、２−テトラヒドロピラニルオキシ−１
−ｐ−トルエンスルホニルオキシプロパン107.21g（0.3
41mol）のテトラヒドロフラン（200ml）溶液を滴下し
た。

更に反応液を冷却し、−10℃に達した所でヨウ化第一
銅1.0g（0.00525mol）を加え、反応液を−５〜−10℃に
維持しつつ、攪拌を継続した。また、この間、１時間に
１回1.0gのヨウ化第一銅を追加した。９時間の攪拌の後
（即ちヨウ化銅を10回加えた後）、冷却を止め、更に12
時間攪拌した。尚、12時間後の温度は13℃であった。

52.75g（0.682mol）の酢酸アンモニウムを水1100mlに
溶かしたものを用意し、反応液をこれにあけ、この溶液
からヘキサンで生成物を抽出した。

抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、エバポレ
ーターでヘキサンを除き、減圧蒸留することにより生成
物である２−テトラヒドロピラニルオキシヘキサンを得
た。沸点54〜58℃/1mmHg。収量24.15g。収率38％。

尚、蒸留はできる限り低温で行うのが好ましい。約90
℃以上の温度で蒸留を行うと、副生物の分解が起こり、
系が酸性となるため目的物の分解も引き起こされた。

ｅ）（Ｓ）−（＋）−２−ヘキサノールの製造２−テトラヒドロピラニルオキシヘキサン12.96g（0.
0695mol）を水125mlとテトラヒドロフラン125mlの混合
溶媒に溶解させ、濃塩酸1.0ml（0.011mol）を加え、室
温で終夜攪拌した。この反応液に炭酸水素ナトリウムを
加え、系を弱アルカリ性とした後、塩化ナトリウムで飽
和させ、テトラヒドロフラン層を分離した。水層を更に
ヘキサンで抽出し、先のテトラヒドロフラン層と合わせ
て無水硫酸ナトリウムで乾燥した。エバポレーターで大
部分の溶媒を留去した後、減圧蒸留することにより、所
望の（Ｓ）−（＋）−２−ヘキサノールを得た。沸点85
〜88℃/76mmHg。収量3.19g（0.0312mol）、収率45％。
▲α²⁷ _D▼＝8.950゜（Neat），▲［α］²⁷ _D▼＝11.05゜
（Neat）。ガスクロマトグラフによる純度96％。文献
〔R.H.Pickard,J.Kenyon,J.Chem,Soc.,99、45（191
1）〕に記載の値、▲［α］²⁰ _D▼＝＋11.57゜および▲
［α］⁵⁰ _D▼＝＋11.02゜より▲［α］²⁷ _D▼は11.02＋
（11.57−11.02）＊（50−27）／（50−20）＝11.44゜
と計算される。これより光学純度を計算すると97％e.e.
となるが、化学純度を考慮にいれれば、ラセミ化は起こ
っていないものと考えられる。

実施例２〔（Ｓ）−（＋）−２−ウンデカノールの製
造〕ａ）２−テトラヒドロピラニルオキシウンデカンの製
造窒素気流下、9.87g（0.406mol）のマグネシウムに、
ｎ−オクチルブロミド81.69g（0.423mol）を乾燥テトラ
ヒドロフラン190mlに溶解させたものを少しづつ滴下し
てｎ−オクチルマグネシウムブロミドを系中で発生させ
た。

この溶液を攪拌しながら冷却し、10℃となった所で先
に製造した、２−テトラヒドロピラニルオキシ−１−ｐ
−トルエンスルホニルオキシプロパン66.5g（0.212mo
l）のテトラヒドロフラン（150ml）溶液を滴下した。

更に反応液を冷却し、−10℃に達した所でヨウ化第一
銅0.6g（0.00315mol）を加え、反応液を−５〜−10℃に
維持しつつ、攪拌を継続した。また、この間、１時間に
１回0.6gのヨウ化第一銅を追加した。９時間の攪拌の後
（即ちヨウ化銅を10回加えた後）、冷却を止め、更に12
時間攪拌した。尚、12時間後の温度は14℃であった。

32.60g（0.423mol）の酢酸アンモニウムを水700mlに
溶かしたものを用意し、反応液をこれにあけ、この溶液
からヘキサンで生成物を抽出した。抽出液は無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した後、ヘキサンをエバポレーターで留
去した（これを反応液Ａとする）。

これとは別に4.01g（0.106mol）の水素化リチウムア
ルミニウムを50mlの乾燥エーテルに懸濁させたものを用
意し、先ほどの反応液Ａを30分かけて滴下し、１時間還
流させた後、室温で終夜攪拌した（この処理を行うこと
により高温での蒸留が可能となる）。

この反応液を水500mlにあけ、水酸化ナトリウムでア
ルカリ性とした後、ヘキサンで抽出した。無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、ヘキサンを留去し、減圧蒸留すること
によって所望の２−テトラヒドロピラニルオキシウンデ
カンが得られる。

沸点99〜103℃/1mmHg。収量29.22g（0.114mol）。収率5
3％。

ｂ）（Ｓ）−（＋）−２−ウンデカノールの製造上記生成物29.22gを50mlのメタノールに溶かし、0.5m
lの濃塩酸を加え、終夜放置した。これを300mlの飽和炭
酸水素ナトリウム水にあけ、ヘキサン抽出し、ヘキサン
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ヘキサンをエバポ
レーターで留去した後、減圧蒸留することにより、所望
の（Ｓ）−（＋）−２−ウンデカノールを得た。沸点14
4℃/35mmHg〜148℃/38mmHg。収量10.58g（0.0614mo
l）。収率54％。ガスクロマトグラフによる純度96.5
％。▲α²⁶ _D▼＝6.176゜（Neat）、▲［α］²⁶ _D▼＝7.4
77゜（Neat）。実施例１と同様の計算による光学純度は
93％e.e.であった。

［発明の効果］本発明の方法によれば任意の鎖長、任意の立体配置の
２−アルカノールを安価な光学活性乳酸エステルを原料
とすることにより、なんら特殊な反応条件や試薬を必要
とせず、光学的に純粋な状態で得ることができる。

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】光学活性乳酸エステルを出発原料とし、該
エステルの水酸基部分を保護した後、この化合物を還元
し、得られたアルコールをスルホン酸エステルとし、こ
のスルホン酸エステル部分をアルキルマグネシウムハロ
ゲン化物と反応させ、最初に保護した水酸基保護基を外
すことを特徴とする光学活性２−アルカノールの製造方
法。