JPH0489441A - 光学活性２―アルカノールの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は光学活性な２−アルカノールの製造方法に関す
る。

光学活性物質は従来より医薬品分野に於て最終製品の重
要な構成要素として用いられてきたが、近年機能性材料
の構成要素としての用途が注目を集めている。例えば非
線形光学材料の分野においては有機材料が二次の非線形
光学効果を生ずるためには物質内に不斉中心が存在する
ことが望ましい〔例えば、山口、中野、笛野、化学４２
　（１１）７５７　（１９８７）　）。また、強誘電性
液晶の分野においても液晶が強誘電性を示すためには液
晶内に不斉部分が存在することが必要である〔例えば、
城野、福田、有機合成化学協会誌４７　（６）５６Ｂ　
（１９８９）　）。

従来このような分野においては光学活性物質として、入
手が容易な２−ブタノール、２−オクタツール、アミノ
酸誘導体等が用いられてきたが、市販品には限りがあり
、新規な光学活性体の製造方法を開発することが望まれ
ていた。

［従来の技術及びその問題点コ 光学活性２−アルカノールを製造する方法としては従来
、（１）光学分割による方法、（２）不斉合成による方
法、（３）生化学的手法による方法、（４）キラルシン
トンを用いる方法の４種類が知られている。

光学分割を用いる方法（Ｒ，）１．Ｐｉｃｋａｒｄ、　
Ｊ、ＫｅｎｙｏｎＪ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、９９．４５
（１９１１）　　）は古くから知られた方法であり、最
も光学純度の高いものが得られる可能性が高いが、何回
も再結晶を繰り返す必要があり、操作が煩雑である。ま
た、光学分割試薬としてブルシン等の高価な光学活性塩
基を必要とし、工業的方法として適当とは言えない。

また不斉合成による方法も種々検討されている。その一
つはカルボニル基の不斉還元であるが、用いられる試薬
は厳密な非水状態を要求され、取り扱いが困難である。

また、両方の置換基がアルキル基であるようなケトンに
ついては光学純度が低い結果しか得られておらず、実用
的な方法とは言いがたい〔野依、高谷、化学４３　（３
０４６（１９８８）〕。他の方法はオレフィンの還元で
あるが、２−フテンの還元は良好に進行するものの、そ
れ以上アルキル鎖が長くなると位置選択性が悪くなり副
生成物との分離が困難である（Ｈ，Ｃ，Ｂｒｏｗｎ　ｅ
ｔ　ａｌ、、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、＋　４７．５０６
５．５０７４（１９８２））。

また生化学的手法の典型的なものはリパーゼによるアセ
テート類の不斉加水分解であるが、この方法は基質によ
り選択性がまちまちで、文献記載の類似の方法があるに
も拘らず（Ｊ、Ｔ、Ｌｉｎ、Ｔ、Ｙａｍａｚａｋｉ、Ｔ
、Ｋｉｔａｚｕｍｅ、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　、　５
２．３２１１　（１９８７）〕本発明者らの検討によれ
ば２−アルカノールの製造に関しては高い選択性は得ら
れなかった。また、これの逆反応にあたるリパーゼを触
媒とした不斉選択的エステル交換反応も存在するが（特
開昭６２−１６６８９８号公報）、反応速度が非常に遅
く、実用的ではない。更にイーストによるケトンの不斉
還元も報告されているが（Ｒ，ＭａｃＬｅｏｄ、　Ｈ，
ＰｒｏｓｓｅｒＬ、Ｆｉｋｅｒｎｔｓｃｈｅｒ　ｅｔ　
ａｌ、、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　　３＋８３８（
１９６４））、収率が１８〜２０％と低く、工業的方法
としては通さない。

キラルシントンを用いる方法は、予め不斉中心を持った
化合物を原料として化学的な誘導によって目的の２−ア
ルカノールを製造する方法であるが、この方法は本発明
者らかここに開示する方法の他には１．２−エポキシア
ルカンを水素化リチウムアルミニウムで還元する反応（
特開昭６２−７７３３９号公報）以外には存在しない。

■、２−エポキシアルカンを水素化リチウムアルミニウ
ムで還元する方法は、原料である１、２−エポキシアル
カンが高純度かつ安価に得られる場合には有用な方法と
なるが、１２−エポキシアルカンは１−アルケンの微生
物酸化によって得られる（ＨｏＯｈｔａ、　Ｈ，Ｔｅｔ
ｓｕｋａｗａ、＾ｇｒｉｃ、Ｂｉ。

１、ｃｈｅｍ、　、　４３．２０９９（１９７９）　）
ため、大量生産には向いておらず高価である。また、光
学純度もアルキル基が長い場合には高いが、炭素数が少
なくなるにつれて低下し、全ての２−アルカノールに適
用できる方法ではない〔日本化学会第５９春季年会講演
予稿集第二分冊２０１３頁（１９９０，講演番号２Ｅ５
３４）〕。

以上述べたように、２−アルカノールの製造方法として
一般的かつ有用な方法は未だ存在しないと言える。

［問題点を解決するための手段］ 本発明者らは前述のような問題点を解決するために鋭意
検討を行った結果、本発明の製造方法を用いることによ
り、安価な原料から光学純度の高い２−アルカノールを
製造しうろことを見いだし、本発明を完成するに至った
。

即ち本発明は光学活性乳酸エステルを出発原料とする光
学活性２−アルカノールの製造方法に関する。

更に詳細には、光学活性乳酸エステルを出発原料とし、
該エステルの水酸基部分を保護した後、この化合物を還
元し、得られたアルコールをスルホン酸エステルとし、
このスルホン酸エステル部分をアルキル基と置換した後
、最初に保護した水酸基保護基を外すことを特徴とする
光学活性２−アルカノールの製造方法に関する。

原料である光学活性乳酸エステルはＲ体、８体ともに市
販されており、これを原料とすることにより、Ｒ体、８
体いずれの２−アルカノールも製造することが可能であ
る。

光学活性乳酸エステルの原料である光学活性乳酸は安価
に得られる化合物であり、Ｒ体、Ｓ体共に得ることがで
きる。また、これからエステルを得る方法は公知である
。

以下に本発明の製造方法を説明する。

最初に水酸基の保護を行なう。即ち一般式１で示される
乳酸エステルの水酸基を保護し、−形式２で示される保
護乳酸エステルとする。

ＣＨ ＣＨ３−ＣＩ　　Ｈ−Ｃ○ＯＲ・・・・　（１）ＯＲ’ ＣＨ３Ｃ１８Ｃ０ＯＲ・・・・　（２）〔式１．２に於
てＣＩは不斉炭素を示す（式３以下についても同様であ
る）。また、Ｒは炭素数４以下のアルキル基を示す。〕 一般式２に於て、Ｒ゛は保護基であり、塩基性条件で安
定であればどのような保護基を用いても構わない。この
ような保護基としては例えばテトラヒドロピラニル、ヘ
ンシル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル等の
基を選ぶことができる。

水酸基を保護した後、−形式２で表される化合物を還元
し、−形式３で表される２級水酸基のみが保護されたジ
オールとする。この反応は水素化リチウムアルミニウム
による還元、ハイトロホレーション、ブーボ・プラン（
Ｂｏｕｖｅａｕｌｔ−Ｂｌａｎｃ　）還元等により行う
ことができ、何れも公知の反応である。

ＯＲ“ ＣＨ３Ｃ１８ＣＨ２０Ｈ・・・・　（３）続いて一般式
３の化合物をスルホン酸エステル（４）とする。これは
−形式３の化合物にスルホン酸クロリドを塩基の存在下
作用させることにより容易に製造することができる。ス
ルホン酸クロリドとするのは、後に脱離基として用いる
ためであり、この目的のために一般に用いられるパラト
ルエンスルホン酸クロリド、メタンスルホン酸クロリド
を好適に用いることができる。

ＯＲ’ ＣＨ３−ＣＩ　　Ｈ−ＣＨ２０ＳＯ２Ｒ”・・　（４）
（ここでＲｌ　ｌはｐ−ＣＨ３−Ｃ６Ｈａ−または　Ｃ
Ｈ３−を示す） 次に得られたスルホン酸エステル（４）をアルキル金属
化合物と反応させることによりスルホン酸エステルをア
ルキル基と置換し、−形式（５）の化合物とする。用い
るアルキル金属化合物はアルキル基がスルホン酸エステ
ルと置換するものであれば特に制限はないが、アルキル
銅リチウム化合物（Ｒ”’　２Ｃｕ　Ｌ　ｉ、ここでＲ
”’　　は炭素数２〜１０のアルキル基を示す。）、ア
ルキルマグネシウムハロゲン化物（Ｒ”’　ＭｇＸ、こ
こでＸはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素のいずれかを示し
、またＲ゛゛　　は炭素数２〜１０のアルキル基を示す
。）などが好適な化合物として挙げられる。

触媒としてハロゲン化銅（Ｃｕｘｌ、、ここでＸはフッ
素、塩素、臭素、ヨウ素のいずれかを示し、ｎは１また
は２の整数である）、ハロゲン化銅リチウム（例えばＬ
ｉｚＣｕＣ１４）などを加えることも有効である。

ＯＲ’ ＣＨ，−（＊　　Ｈ−ＣＨ２−Ｒ”’　　・・　（５）
〔ここでＲ゛°′　　は炭素数２〜１０のアルキル基を
示す。式（６）についても同様。〕 次いで水酸基の保護された２−アルカノール（５）を脱
保護し、目的の２−アルカノール（６）を得る。脱保護
の方法は用いた保護基によるが、ベンジル基であれば接
触水素添加、その他の保護基であれば酸処理により保護
基を外すことができ、所望の２−アルカノールを得るこ
とができる。また、上記プロセスにおいてラセミ化を起
こす段階はなく、得られる２−アルカノールは光学的に
も純粋である。

ＣＨ ＣＨ３−ｃ＊　　Ｈ−ＣＨ２−Ｒ”’　　・・　（６）
〔実施例〕 以下実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、
本発明はこれに限定されるものではない実施例１　　（
（Ｓ）　−（＋）−２−ヘキサノールの製造〕ａ）　テ
トラヒドロピラニル乳酸エチルの製造（Ｓ）−（−）−
乳酸エチル（アルドリンチ社製）　２１３゜７ｇ（１，
８１ｍｏｌ）にジヒドロビラン（東京化成工業社製）　
１８２．６ｇ（２，１７ｍｏｌ）を加えた後、水冷、攪
拌しながらこの溶液に濃塩酸１ｍｌを加え、１時間室温
で撹拌した後終夜放置した。

反応液を３００ｍ１の稀炭酸水素ナトリウム水にあけ、
この溶液から生成物をヘキサンで抽出した。

抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレーター
でヘキサンを留去したのち減圧蒸留し、生成物であるテ
トラヒドロピラニル乳酸エチルを得た。沸点８７°（：
　／４ｍｍＨｇ　、収量３４７．１ｇ。収率９５％。

ｂ）　　２−テトラヒドロピラニルオキシ−１−プロパ
ツールの製造 水素化リチウムアルミニウム１６．１３ｇ（０，４２５
ｍｏｌ）を２４０ｍ１の乾燥ジエチルエーテルに加え、
弱く加熱して還流させた後、加熱を停止した。この溶液
に、上記反応で得られたテトラヒドロピラニル乳酸エチ
ル１４３．３ｇ（０，７０９ｍｏｌ）を１７０ｍ　ｌ　
の乾燥エーテルに溶かしたものを、弱く還流する程度の
速さで攪拌しながら滴下した。

尚、滴下には２時間を要した。滴下終了後、更に１時間
加熱還流した。

この後、反応液に水３０．６ｍｌ　（１，７０ｍｏｌ）
を３００ｍ　ｌのテトラヒドロフランに溶解させたもの
を滴下し、更に３０分還流させた後、室温まで冷却し、
固体を濾別した。固体は更に５００ｍ　ｌのジエチルエ
ーテルで洗浄した後、先程の濾液と合わせ、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。

ジエチルエーテルをエバポレーターで留去した後、減圧
蒸留することにより生成物である２−テトラヒドロピラ
ニルオキシ−１−プロパツールを得た。沸点７８°Ｃ／
　２．５ｍｍ）Ｉｇ　、収量７６．２９ｇ、収率６７％
。

ｃ）　　２−テトラヒドロピラニルオキシ−１−ｐ−ト
ルエンスルホニルオキシプロパンの製造 上記反応で製造した２−テトラヒドロピラニルオキシ−
１−プロパツール７６．２９ｇ（０，４７６ｍｏｌ）を
１５４ｍ１（１，９１ｍｏｌ）のピリジンに溶かし、−
２０°Ｃに冷却した。この溶液に叶トルエンスルホニル
クロリド９９．８７ｇ（０，５２４ｍｏｌ）を加え、１
５〜２０°Ｃで２時間攪拌した。この後、反応液を稀塩
酸（濃塩酸１２５ｍ１　（１，３８ｍ。

１）を氷水８００ｍ　ｌで希釈したもの）にあけ、ジエ
チルエーテルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウム
および無水炭酸カリウムで乾燥した後、エバポレーター
でエーテルを留去し、真空ポンプで５時間程度吸引して
不純物を除くことにより、所望の２−テトラヒドロピラ
ニルオキシ−１−ｐ−トルエンスルホニルオキシプロパ
ンを得た。収１１３３．３ｇ。

収率８９％。

ｄ）　　２−テトラヒドロピラニルオキシヘキサンの製
造 窒素気流下、１５．９１ｇ　（０，６５５ｍｏｌ）のマ
グネシウムに、ｎ−プロピルプロミド８３．８９ｇ（０
，６８２ｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン３００ｍ１
　に溶解させたものを少しづつ滴下してｎ−プロビルマ
グネシウムプロミドを系中で発生させた。

この溶液を攪拌しながら冷却し、１０°Ｃとなったとこ
ろで先に製造した、２−テトラヒドロピラニルオキシ−
１−ｐ−１−ルエンスルホニルオキシプロパン１０７．
２１ｇ（０，３４Ｌｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２
００ｍｌ）溶液を滴下した。

更に反応液を冷却し、−１０°Ｃに達した所でヨウ化第
−銅１．０ｇ（０，００５２５ｍｏｌ）を加え、反応液
を一５〜１０°Ｃに維持しつつ、攪拌を継続した。また
、この間、１時間に１回１．０ｇのヨウ化第−銅を追加
した。９時間の攪拌の後（即ちヨウ化銅を１０回加えた
後）、冷却を止め、更に１２時間攪拌した。

尚、１２時間後の温度は１３°Ｃであった。

５２．５７ｇ　（０，６８２ｍｏｌ）の酢酸アンモニウ
ムを水１１００ｍｌに溶かしたものを用意し、反応液を
これにあけ、この溶液からヘキサンで生成物を抽出した
。

抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、エバポレー
ターでヘキサンを除き、減圧蒸留することにより生成物
である２−テトラヒドロピラニルオキシヘキサンを得た
。沸点５４〜５８°Ｃ／ｌｍｍＨｇ。収量２４．１５ｇ
。収率３８％。

尚、蒸留はできる限り低温で行うのが好ましい。約９０
°Ｃ以上の温度で蒸留を行うと、副生物の分解が起こり
、系が酸性となるため目的物の分解も引き起こされた。

ｅ）　　（Ｓ）−（＋）−２−ヘキサノールの製造２−
テトラヒドロピラニルオキシヘキサン１２．９６ｇ（０
，０６９５ｍｏ　Ｉ）を水１２５ｍ１　とテトラヒドロ
フラン１２５ｍ１の混合溶媒に溶解させ、濃塩酸１．０
ｍｌ　（０，０１１ｍｏ１）を加え、室温で終夜攪拌し
た。この反応液に炭酸水素ナトリウムを加え、系を弱ア
ルカリ性とした後、塩化ナトリウムで飽和させ、テトラ
ヒドロフラン層を分離した。水層を更にヘキサンで抽出
し、先のテトラヒドロフラン層と合わせて無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。エバポレーターで大部分の溶媒を留
去した後、減圧蒸留することにより、所望の（Ｓ）　−
（＋）−２−ヘキサノールを得た。沸点８５〜８８°Ｃ
／７６ｍｍＨｇ０収量３．１９ｇ（０，０３１２ｍｏｌ
）、収率４５％。ｔｘ”ｎ’　　＝８．９５０　’　　
（Ｎｅａｔ）、　　［ａ　３’：　　＝１１．０５°　
（Ｎｅａｔ）。ガスクロマトグラフによる純度９６％。

文献［Ｒ，Ｈ，Ｐｉｃｋａｒｄ、Ｊ、Ｋｅｎｙｏｎ、　
Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ。

９９．４５（１９１１）　Ｅに記載の値、［α１τ　・
＋１１．５７゜および［α］　ｎ　　・＋１１．０２°
より　［α］２８′　　は１１．０２＋（１１，５７−
１１，０２）傘（５０−２７）　／　（５０−２０）　
＝　１１　、４４°　と計算される。これより光学純度
を計算すると９７％ｅ。

ｅ、となるが、化学純度を考慮にいれれば、ラセミ化は
起こっていないものと考えられる。

実施例２　　（（Ｓ）−（＋）−２−ウンデカノールの
製造］ａ）　　２−テトラヒドロピラニルオキシウンデ
カンの製造 窒素気流下、９．８７ｇ　（０，４０６ｍｏ　＋）のマ
グネシウムに、ｎ−オクチルプロミド８１．６９ｇ（０
，４２３ｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン１９０ｍ１
に溶解させたものを少しづつ滴下してｎ−オクチルマグ
ネシウムプロミドを系中で発生させた。

この溶液を攪拌しながら冷却し、ｌＯｏＣとなった所で
先に製造した、２−テトラヒドロピラニルオキシ−１−
ｐ−）ルエンスルホニルオキシプロパン６６．５ｇ（０
，２１２ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）
溶液を滴下した。

更に反応液を冷却し、−１０’Ｃに達した所でヨウ化第
−銅０．６ｇ（０，００３１５ｍｏｌ）を加え、反応液
を一５〜１０°Ｃに維持しつつ、攪拌を継続した。また
、この間、１時間に１回０．６ｇのヨウ化第−銅を追加
した。９時間の攪拌の後（即ちヨウ化銅を１０回加えた
後）、冷却を止め、更に１２時間攪拌した。

尚、１２時間後の温度は１４°Ｃであった。

３２．６０ｇ（０，４２３ｍｏｌ）の酢酸アンモニウム
を水７００ｍ１に溶かしたものを用意し、反応液をこれ
にあけ、この溶液からヘキサンで生成物を抽出した。抽
出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ヘキサンをエ
バポレーターで留去した（これを反応液Ａとする）。

これとは別に４．０１ｇ（０，１０６ｍｏｌ）の水素化
リチウムアルミニウムを５０ｍ１の乾燥エーテルに懸濁
させたものを用意し、先はどの反応液Ａを３０分かけて
滴下し、１時間還流させた後、室温で終夜攪拌した（こ
の処理を行うことにより高温での蒸留か可能となる）。

この反応液を水５００ｍ　ｌにあけ、水酸化ナトリウム
でアルカリ性とした後、ヘキサンで抽出した。

無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ヘキサンを留去し、減圧
蒸留することによって所望の２−テトラヒドロピラニル
オキシウンデカンが得られる。

沸点９９〜１０３°Ｃ／　ｌｍｍＨｇ　ａ収量２９．２
２ｇ（０，１１，４ｍｏｌ）。収率５３％。

ｂ）　　（Ｓ）−（＋）−２−ウンデカノールの製造上
記生成物２９．２２ｇを５０ｍ１のメタノールに溶かし
、０．５ｍｌ　の濃塩酸を加え、終−夜装置した。これ
を３００ｍ１の飽和炭酸水素ナトリウム水にあけ、ヘキ
サン抽出し、ヘキサン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。ヘキサンをエバポレーターで留去した後、減圧蒸留
することにより、所望の（Ｓ）　−（＋）　−２ウンデ
カノールを得た。沸点１４４°Ｃ／　３５ｍｍＨｇ＝１
４８°Ｃ／３８ｍｍＨｇ、収量１０．５８ｇ（０，０６
１４ｍｏ＋）　、収率５４％。ガスクロマトグラフによ
る純度９６．５％。αフ＝６．１７６　　°　　（Ｎｅ
ａむ）、　　　［（Ｘ　　ｉ　　’ｏ　　　　＝７．４
７７　　°　　（Ｎｅａｔ）。

実施例１と同様の計算による光学純度は９３％ｅ、ｅ。

であった。

［発明の効果］ 本発明の方法によれば任意の鎖長、任意の立体配置の２
−アルカノールを安価な光学活性乳酸エステルを原料と
することにより、なんら特殊な反応条件や試薬を必要と
せず、光学的に純粋な状態で得ることができる。

特許出願人　三菱瓦斯化学株式会社 代理人　弁理士　小　堀　　貞　文

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）光学活性乳酸エステルを出発原料とする光学活性
   ２−アルカノールの製造方法。
2. （２）該エステルの水酸基部分を保護した後、この化合
   物を還元し、得られたアルコールをスルホン酸エステル
   とし、このスルホン酸エステル部分をアルキル基と置換
   した後、最初に保護した水酸基保護基を外すことを特徴
   とする請求項１記載の製造方法。