FR2781479A1

FR2781479A1 - Sulfones et leur procede de preparation

Info

Publication number: FR2781479A1
Application number: FR9907614A
Authority: FR
Inventors: Toshiya Takahashi; Shinzo Seko
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1998-06-18
Filing date: 1999-06-16
Publication date: 2000-01-28
Anticipated expiration: 2019-06-16
Also published as: FR2781479B1; US6297402B1; CH694126A5; DE19926972A1; US6172265B1

Abstract

L'invention concerne une cétosulfone représentée par la formule (I) : (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle Ar représente un groupe aryle qui peut éventuellement être substitué, et R1 ' et R2 ' représentent un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de groupe hydroxyle, un procédé pour la préparer, des intermédiaires pour sa préparation et des procédés pour les préparer.

Description

La présente invention concerne des sulfones utiles dans le domaine des produits pharmaceutiques, des aliments et des additifs alimentaires, et un procédé pour les préparer.

Actuellement, comme procédé pour préparer des dérivés de la canthaxanthine et des dérivés de l'astaxanthine on connaît un procédé dans lequel un intermédiaire clé, qui est une cétone en C13 spécifique (P-ionone), est soumis à une réaction d'augmentation du nombre d'atomes de carbone dans sa chaîne latérale pour produire les composés voulus par le biais de la vitamine A et en outre d'un (3-carotène (Pure Appl. Chem. (1991), 63(1), 35-44). Toutefois, la 5-ionone, qui est synthétisée par le biais d'étapes multiples, est relativement coûteuse.

C'est pourquoi la présente invention a pour but de fournir un procédé pour produire de manière avantageuse du point de vue industriel des sulfones qui sont des intermédiaires clés pour la production de dérivés de la canthaxanthine et de dérivés de l'astaxanthine, par oxydation de sulfones dérivées de composés en C10 peu coûteux.

Ainsi, la présente invention fournit une cétosulfone représentée par la formule (I) :

dans laquelle Ar représente un groupe aryle qui peut être substitué, et R1 et R2' représentent un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de groupe hydroxyle, un procédé de préparation de la cétosulfone de formule (I) qui comprend la réaction d'une sulfone de formule (II) :

dans laquelle Ar a la même signification que ci-dessus, avec une halogénohydrine de formule (III) :

dans laquelle X représente un atome d'halogène et RI et R2 représentent des groupes protecteurs de groupe hydroxyle, en présence d'une base, éventuellement suivie par le retrait des groupes protecteurs, un procédé de préparation de la cétosulfone de formule (I) qui comprend la réaction d'une sulfone de formule (IV) :

dans laquelle Ar représente un groupe aryle qui peut être substitué et RI et R2 représentent des groupes protecteurs de groupe hydroxyle, avec un agent oxydant, une sulfone représentée par la formule (V) :

dans laquelle Ar représente un groupe aryle qui peut être substitué, Z représente un groupe oxo (=O) ou un groupe hydroxyle et Y représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe hydroxyle, et un procédé pour sa préparation.

On va maintenant décrire la cétosulfone de formule (I).

Dans celle-ci, R1 et R2' représentent un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de groupe hydroxyle qui peut être par exemple un groupe acyle tel qu'un groupe acétyle, un groupe pivaloyle, un groupe benzoyle ou un groupe pnitrobenzoyle, un groupe silyle tel qu'un groupe triméthylsilyle, un groupe tbutyldiméthylsilyle ou un groupe t-butyldiphénylsilyle, un groupe

tétrahydropyranyle, un groupe alcoxyméthyle tel qu'un groupe méthoxyméthyle, un groupe méthoxyéthoxyméthyle ou un groupe 1-éthoxyméthyle, un groupe benzyle, un groupe p-méthoxybenzyle, un groupe t-butyle, un groupe trityle, un groupe 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle ou un groupe allyloxycarbonyle.

Dans la cétosulfone de formule (I), Ar représente un groupe aryle éventuellement substitué qui peut être par exemple un groupe phényle ou un groupe naphtyle. Les substituants appropriés pour ce groupe aryle comprennent les groupes alkyle en C1-C5 tels qu'un groupe méthyle, un groupe éthyle, un groupe npropyle, un groupe isopropyle, un groupe n-butyle ou un groupe n-pentyle, un groupe alcoxy en C1-C5 tel qu'un groupe méthoxy, un groupe éthoxy, un groupe npropoxy, un groupe butoxy ou un groupe pentyloxy, un atome d'halogène tel qu'un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, et un groupe nitro.

Le groupe aryle éventuellement substitué peut être par exemple un groupe phényle, un groupe naphtyle, un groupe o-tolyle, un groupe m-tolyle, un groupe p-tolyle, un groupe o-méthoxyphényle, un groupe m-méthoxyphényle, un groupe p-méthoxyphényle, un groupe o-chlorophényle, un groupe mchlorophényle, un groupe p-chlorophényle, un groupe o-bromophényle, un groupe m-bromophényle, un groupe p-bromophényle, un groupe o-iodophényle, un groupe m-iodophényle, un groupe p-iodophényle, un groupe o-fluorophényle, un groupe m-fluorophényle, un groupe p-fluorophényle, un groupe o-nitrophényle, un groupe m-nitrophényle ou un groupe p-nitrophényle.

Certaines cétosulfones représentées par la formule (I) sont énumérées dans le tableau 1 ci-dessous.

Tableau 1 Cétosulfones de formule (I)

<tb>
<tb> N <SEP> Ar <SEP> R1' <SEP> R2'
<tb> 1 <SEP> phényle <SEP> Acétyle <SEP> Acétyle
<tb> 2 <SEP> naphtyle <SEP> Acétyle <SEP> Acétyle
<tb> 3 <SEP> o-tolyle <SEP> Acétyle <SEP> Acétyle
<tb> 4 <SEP> m-tolyle <SEP> Acétyle <SEP> Acétyle
<tb> 5 <SEP> p-tolyle <SEP> Acétyle <SEP> Acétyle
<tb> 6 <SEP> o-méthoxyphényle <SEP> Acétyle <SEP> Acétyle
<tb> 7 <SEP> m-méthoxyphényle <SEP> Acétyle <SEP> Acétyle
<tb> 8 <SEP> p-méthoxyphényle <SEP> Acétyle <SEP> Acétyle
<tb>

<tb>
<tb> N <SEP> Ar <SEP> R1' <SEP> R2'
<tb> 9 <SEP> o-chlorophényle <SEP> Acétyle <SEP> Acétyle
<tb> 10 <SEP> m-chorophényle <SEP> Acétyle <SEP> Acétyle
<tb> 11 <SEP> p-chlorophényle <SEP> Acétyle <SEP> Acétyle
<tb> 12 <SEP> o-bromophényle <SEP> Acétyle <SEP> Acétyle
<tb> 13 <SEP> m-bromophényle <SEP> Acétyle <SEP> Acétyle
<tb> 14 <SEP> p-bromophényle <SEP> Acétyle <SEP> Acétyle
<tb> 15 <SEP> o-iodophényle <SEP> Acétyle <SEP> Acétyle
<tb> 16 <SEP> m-iodophényle <SEP> Acétyle <SEP> Acétyle
<tb> 17 <SEP> p-iodophényle <SEP> Acétyle <SEP> Acétyle
<tb> 18 <SEP> o-fluorophényle <SEP> Acétyle <SEP> Acétyle
<tb> 19 <SEP> m-fluorophényle <SEP> Acétyle <SEP> Acétyle
<tb> 20 <SEP> p-fluorophényle <SEP> Acétyle <SEP> Acétyle
<tb> 21 <SEP> o-nitrophényle <SEP> Acétyle <SEP> Acétyle
<tb> 22 <SEP> m-nitrophényle <SEP> Acétyle <SEP> Acétyle
<tb> 23 <SEP> p-nitrophényle <SEP> Acétyle <SEP> Acétyle
<tb>

D'autres exemples spécifiques de cétosulfones représentées par la formule (I) comprennent les composés ayant un groupe pivaloyle, un groupe benzoyle, un groupe p-nitrobenzoyle, un groupe triméthylsilyle, un groupe tbutyldiméthylsilyle, un groupe t-butyldiphénylsilyle, un groupe tétrahydropyranyle, un groupe méthoxyméthyle, un groupe méthoxyéthoxyméthyle ou un groupe 1-éthoxyéthyle, un groupe benzyle, un groupe p-méthoxybenzyle, un groupe t-butyle, un groupe trityle, un groupe 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle ou un groupe allyloxycarbonyle à la place du groupe acétyle pour R1' et R2' dans les composés énumérés dans le tableau 1. Les composés dans lesquels R1' et/ou R2' représentent un atome d'hydrogène font également partie des cétosulfones de formule (I).

La cétosulfone de formule (I) peut être obtenue par réaction de la sulfone de formule (II) avec l'halogénohydrine de formule (III) dans laquelle RI et R2 représentent un groupe protecteur de groupe hydroxyle en présence d'une base, suivie éventuellement par le retrait des groupes protecteurs qui peut être réalisé de manière conventionnelle selon "Protective Groups in Organic Synthesis, Greene et Wuts, 2ème édition (1992), John Wiley & Sons, Inc.

Dans l'halogénohydrine de formule (III), X peut être un atome d'halogène tel qu'un atome de chlore, un atome de brome ou un atome d'iode.

Dans l'halogénohydrine (III), RI et R2 peuvent représenter les groupes protecteurs de groupe hydroxyle mentionnés au sujet de R1' et R2' de la cétosulfone de formule (I).

Certaines halogénohydrines représentées par la formule (III) sont énumérées dans le tableau 2 suivant.

Tableau 2 Halogénohydrines de formule (III)

<tb>
<tb> N <SEP> X <SEP> R1 <SEP> R2
<tb> 1 <SEP> Br <SEP> Acétyle <SEP> Acétyle
<tb> 2 <SEP> Cl <SEP> Acétyle <SEP> Acétyle
<tb> 3 <SEP> Acétyle <SEP> Acétyle
<tb>

D'autres exemples spécifiques d'halogénohydrines représentées par la formule (III) comprennent les composés ayant un groupe pivaloyle, un groupe benzoyle, un groupe p-nitrobenzoyle, un groupe triméthylsilyle, un groupe tbutyldiméthylsilyle, un groupe t-butyldiphénylsilyle, un groupe tétrahydropyranyle, un groupe méthoxyméthyle, un groupe méthoxyéthoxyméthyle ou un groupe 1-éthoxyéthyle, un groupe benzyle, un groupe p-méthoxybenzyle, un groupe t-butyle, un groupe trityle, un groupe 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle ou un groupe allyloxycarbonyle à la place du groupe acétyle représenté par RI et/ou R2 dans les composés énumérés dans le tableau 2.

La base utilisée dans la réaction peut être par exemple un alkyllithium, un réactif de Grignard, un hydroxyde de métal alcalin, un hydroxyde de métal alcalino-terreux, un hydrure de métal alcalin, un hydrure de métal alcalino-terreux, un alcoolate de métal alcalin ou un alcoolate de métal alcalino-terreux, et plus précisément le n-butyllithium, le s-butyllithium, le t-butyllithium, le bromure d'éthylmagnésium, le chlorure d'éthylmagnésium, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydrure de sodium, l'hydrure de potassium, le méthylate de sodium, le méthylate de potassium, le t-butylate de potassium ou le t-butylate de sodium.

La quantité de base utilisée est habituellement d'environ 0,1à 2 mol par mole de sulfone (II).

Dans certains cas, il est préférable d'employer un catalyseur de transfert de phase pour accélérer la réaction. Ce peut être par exemple un sel d'ammonium quaternaire, un sel de phosphonium quaternaire ou un sel de sulfonium.

Plus précisément, le sel d'ammonium quaternaire peut être un halogénure d'ammonium ayant un groupe alkyle de 1 à 24 atomes de carbone et/ou un groupe aryle comme le chlorure de tétraméthylammonium, le chlorure de tétraéthylammonium, le chlorure de tétrapropylammonium, le chlorure de tétrabutylammonium, le chlorure de tétrapentylammonium, le chlorure de tétrahexylammonium, le chlorure de tétraheptylammonium, le chlorure de tétraoctylammonium, le chlorure de tétrahexadécylammonium, le chlorure de tétraoctadécylammonium, le chlorure de benzyltriméthylammonium, le chlorure de benzyltri- éthylammonium, le chlorure de benzyltributylammonium, le chlorure de 1-méthylpyridinium, le chlorure de 1-hexadécylpyridinium, le chlorure 1,4-diméthylpyridinium, le chlorure de triméthylcyclopropylammonium, le bromure de tétraméthylammonium, le bromure de tétraéthylammonium, le bromure de tétrapropylammonium, le bromure de tétrabutylammonium, le bromure de tétrapentylammonium, le bromure de tétrahexylammonium, le bromure de tétraheptylammonium, le bromure de tétraoctylammonium, le bromure de tétrahexadécylammonium, le bromure de tétraoctadécylammonium, le bromure de benzyltriméthylammonium, le bromure de benzyltriéthylammonium, le bromure de benzyltributylammonium, le bromure de 1-méthylpyridinium, le bromure de 1-hexadécylpyridinium, le bromure de 1,4-diméthylpyridinium, le bromure de triméthylcyclopropylammonium, l'iodure de tétraméthylammonium, l'iodure de tétrabutylammonium, l'iodure de tétraoctylammonium, l'iodure de tbutyléthyldiméthylammonium, l'iodure de tétradécyltriméthylammonium, l'iodure d'hexadécyltriméthylammonium, l'iodure d'octadécyltriméthylammonium, l'iodure de benzyltriméthylammonium, l'iodure de benzyltriéthylammonium ou l'iodure de benzyltributylammonium.

Le sel de phosphonium quaternaire peut être par exemple le chlorure de tributylméthylphosphonium, le chlorure de triéthylméthylphosphonium, le chlorure de méthyltriphénoxyphosphonium, le chlorure de butyltriphénylphosphonium, le chlorure de tétrabutylphosphonium, le chlorure de benzyltriphénylphosphonium, le chlorure d'hexadécyltriméthyléthylphosphonium, le chlorure d'hexa-décyltributylphosphonium, le chlorure d'hexadécyldiméthylphosphonium, le chlorure de tétraphénylphosphonium, le bromure de

tributylméthylphosphonium, le bromure de triéthylméthylphosphonium, le bromure de méthyltriphénoxy-phosphonium, le bromure de butyltriphénylphosphonium, le bromure de tétrabutylphosphonium, le bromure de benzyltriphénylphosphonium, le bromure d'hexadécyltriméthylphosphonium, le bromure d'hexadécyltributylphosphonium, le bromure d'hexadécyldiméthyléthylphosphonium, le bromure de tétraphénylphos-phonium, l'iodure de tributylméthylphosphonium, l'iodure de triéthylméthyl-phosphonium, l'iodure de méthyltriphénoxyphosphonium, l'iodure de butyltriphénylphosphonium, l'iodure de tétrabutylphosphonium, l'iodure de benzyltriphénylphosphonium ou l'iodure d'hexadécyltriméthylphosphonium.

Le sel de sulfonium peut être par exemple le chlorure de dibutylméthylsulfonium, le chlorure de triméthylsulfonium, le chlorure de triéthylsulfonium, le bromure de dibutylméthylsulfonium, le bromure de triméthylsulfonium, le bromure de triéthylsulfonium, l'iodure de dibutylméthylsulfonium, l'iodure de triméthylsulfonium ou l'iodure de triéthylsulfonium.

On préfère les sels d'ammonium quaternaires et on préfère en particulier les halogénures d'ammonium ayant un groupe alkyle de 1 à 24 atomes de carbone et/ou un groupe aryle.

Habituellement, la quantité de catalyseur de transfert de phase est de 0,01à 0,2 mol, de préférence de 0,02 à 0,1mol, par mole de sulfone (II).

La réaction est conduite habituellement dans un solvant organique qui peut être par exemple un solvant éthéré comme le diéthyléther, le tétrahydrofurane ou l'anisole, un solvant hydrocarboné comme le n-hexane, le n-heptane, le cyclohexane, le n-pentane, le toluène ou le xylène, un solvant halogéné comme le chloroforme, le dichlorométhane, le 1,2-dichloroéthane, le monochlorobenzène ou le o-dichlorobenzène, un solvant aprotique polaire comme le N,Ndiméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, le N,N-diméthylacétamide ou le triamide hexaméthylphosphorique.

Habituellement, la température de la réaction est située dans le domaine de -78 C au point d'ébullition du solvant utilisé.

Après la réaction, la cétosulfone (I) peut être isolée par un posttraitement conventionnel et peut être purifiée encore par chromatographie sur gel de silice, si nécessaire.

L'halogénohydrine (III) peut être un isomère géométrique tel qu'un isomère E, un isomère Z ou un mélange de ceux-ci. En outre, ce peut être une substance racémique ou optiquement active.

La sulfone (III) utilisée dans la présente invention peut être obtenue par réaction de la sulfone (V-1) décrite ci-dessous avec un agent oxydant contenant un métal choisi parmi les éléments du groupe 6 et du groupe 7 du tableau périodique des éléments, tel qu'un oxyde ou sel de chrome ou de manganèse.

On va maintenant décrire un procédé de production de la cétosulfone de formule (I) qui comprend la réaction de la sulfone (IV) avec un agent oxydant.

Dans la sulfone de formule (IV), Ar, R1 et R2 représentent respectivement les mêmes substituants que ceux décrits ci-dessus pour les composés de formule (II) et de formule (III).

L'agent oxydant utilisé dans la réaction ci-dessus peut être par exemple un sel ou un oxyde d'un métal tel que le chrome ou le manganèse. Plus spécifiquement, ce peut être le chlorochromate de pyridinium, le dichromate de pyridinium ou le dioxyde de manganèse, par exemple. Habituellement, la quantité d'agent oxydant utilisée est d'environ 1 à 3 mol par mole de sulfone (IV).

La réaction est conduite habituellement dans un solvant qui peut être par exemple un solvant aprotique polaire comme le N,N-diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, le N,N-diméthylacétamide ou le triamide hexaméthylphosphorique, un solvant hydrocarboné comme le n-hexane, le n-heptane, le cyclohexane, le n-pentane, le toluène ou le xylène, ou un solvant halogéné comme le chloroforme, le dichlorométhane, le 1,2-dichoroéthane, le monochlorobenzène ou le o-dichlorobenzène.

Habituellement, la température de la réaction est située dans le domaine de 0 C au point d'ébullition du solvant utilisé.

Après la réaction, il est possible d'obtenir la cétosulfone (I) au moyen d'un post-traitement conventionnel.

Le produit obtenu peut être purifié par chromatographie sur gel de silice, si nécessaire. Le produit de départ constitué par la sulfone (IV) peut être un isomère géométrique tel qu'un isomère E, un isomère Z, ou un mélange de ceuxci. En outre, ce peut être une substance racémique ou optiquement active.

La sulfone (IV) qui constitue un produit de départ selon la présente invention peut être obtenue sous forme d'un composé ayant un groupe hydroxyle protégé par réaction de la sulfone de formule (V- 1 ) :

dans laquelle Ar est défini comme précédemment, avec l'halogénohydrine de formule (III) :

dans laquelle X représente un atome d'halogène, et RI et R2 représentent un groupe protecteur de groupe hydroxyle, en présence d'une base.

L'atome d'halogène représenté par X dans la formule (III) peut être un atome de chlore, de brome ou d'iode.

La base utilisée dans la réaction peut être par exemple un alkyllithium, un réactif de Grignard, un hydroxyde de métal alcalin, un hydroxyde de métal alcalino-terreux, un hydrure de métal alcalin, un hydrure de métal alcalino-terreux, un alcoolate de métal alcalin, un alcoolate de métal alcalino-terreux, par exemple.

Plus spécifiquement ce peut être par exemple le n-butyllithium, le s-butyllithium, le t-butyllithium, le bromure d'éthylmagnésium, le chlorure d'éthylmagnésium, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydrure de sodium, l'hydrure de potassium, le méthylate de sodium, le méthylate de potassium, le t-butylate de potassium, ou le t-butylate de sodium par exemple. Habituellement, la quantité de base utilisée est d'environ 0,1à 2 mol par mole de sulfone (V-l).

Dans certains cas, il est préférable d'employer un catalyseur de transfert de phase pour accélérer la réaction.

Ce peut être un sel d'ammonium quaternaire, un sel de phosphonium quaternaire, un sel de sulfonium, par exemple, tels que ceux qui sont utilisés pour la réaction des composés (III) et (II).

Habituellement, la quantité de catalyseur de transfert de phase utilisée est d'environ 0,01à 0,2 mol, de préférence d'environ 0,02 à 0,1mol, par mole de sulfone (V-1 ).

Habituellement, la réaction est conduite dans un solvant organique qui peut être par exemple un solvant éthéré comme le diéthyléther, le tétrahydro-

furane ou l'anizole, un solvant hydrocarboné comme le n-hexane, le n-heptane, le cyclohexane, le n-pentane, le toluène ou le xylène, un solvant halogéné comme le chloroforme, le dichlorométhane, le 1,2-dichloroéthane, le monochlorobenzène ou le o-dichlorobenzène, un solvant aprotique polaire comme le N,N-diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, le N,N-diméthylacétamide ou le triamide hexaméthylphosphorique.

Habituellement, la température de la réaction est située dans le domaine de -78 C au point d'ébullition du solvant utilisé. La durée de la réaction est située habituellement dans le domaine de 1 à 24 h mais elle varie en fonction du type de base et de catalyseur utilisé, et de la température de la réaction.

Après la réaction, il est possible d'obtenir la sulfone (IV) au moyen d'un post-traitement conventionnel.

Le produit obtenu peut être purifié par chromatographie sur gel de silice si on le souhaite.

Le produit de départ constitué par l'halogénohydrine (III) peut être sous forme d'isomères géométriques E, d'isomères géométriques Z ou d'un mélange de ces isomères. De plus, ce peut être un composé racémique ou optiquement actif.

La sulfone (V-1) et l'halogénohydrine (III) peuvent être synthétisées à partir du géraniol ou du linalol par un procédé décrit ci-dessous.

La sulfone de formule (V) et un procédé pour sa préparation sont décrits ci-dessous.

Le groupe aryle éventuellement substitué dans la sulfone (V) peut être l'un de ceux qui ont été mentionnés précédemment.

Le composé de formule (V) dans lequel Z est un groupe oxo et Y est un atome d'hydrogène, c'est-à-dire la cétosulfone représentée par la formule (V-2) :

dans laquelle Ar représente un groupe aryle qui peut être substitué, peut être obtenu par réaction de la sulfone de formule (V-1) :

dans laquelle Ar a signification définie précédemment, avec agent oxydant contenant un métal choisi parmi les groupes 6 et 7 du tableau périodique des éléments.

Un tel agent oxydant peut être par exemple un oxyde ou sel du chrome ou du manganèse comme l'acide chromique, le chlorochromate de pyridinium, le dichromate de pyridinium, l'oxyde de manganèse, permanganate de potassium ou le tris (acétonylacétate)manganèse Habituellement, la quantité d'agent oxydant est de 1 à 10 mol, de préférence de 1 à 3 mol, par mole de sulfone (V-l).

Habituellement, la réaction est conduite dans un solvant organique qui peut être par exemple un solvant aprotique polaire comme le N,Ndiméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, le N,N-diméthylacétamide ou le triamide hexaméthylphosphorique, un solvant éthéré comme le dioxane ou le tétrahydrofurane, un solvant hydrocarboné comme le n-hexane, le n-heptane, le cyclohexane, le n-pentane, le toluène ou le xylène, ou un solvant halogéné comme le chloroforme, le dichlorométhane, le 1,2-dichloroéthane, le monochlorobenzène ou le o-dichlorobenzène.

La température de la réaction est habituellement située dans le domaine de 0 C au point d'ébullition du solvant utilisé.

Après la réaction, il est possible d'obtenir la cétosulfone (V-2) au moyen d'un post-traitement conventionnel et de la purifier si on le souhaite par chromatographie sur gel de silice.

Le composé de formule (V) dans lequel Z est un groupe hydroxyle et Y est un atome d'hydrogène, c'est-à-dire l'hydroxysulfone représentée par la formule (V-3) :

dans laquelle Ar a la signification définie ci-dessus, peut être obtenu par réaction de la sulfone de formule (V-1) avec un agent oxydant contenant un métal choisi dans le groupe 16 du tableau périodique des éléments, tel qu'un oxyde de sélénium comme le dioxyde de sélénium.

Habituellement, la quantité d'agent oxydant est de 1 à 10 mol, de préférence de 1 à 3 mol, par mole de sulfone (V-1 ).

La réaction est habituellement conduite dans un solvant organique qui peut être par exemple un solvant aprotique polaire comme le N,Ndiméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, le N,N-diméthylacétamide ou le triamide hexaméthylphosphorique, un solvant éthéré comme le dioxane ou le tétrahydrofurane, un solvant hydrocarboné comme le n-hexane, le n-heptane, le cyclohexane, le n-pentane, le toluène ou le xylène, ou un solvant halogéné comme le chloroforme, le dichlorométhane, le 1,2-dichloroéthane, le monochlorobenzène ou le o-dichlorobenzène.

Après la réaction, il est possible d'obtenir l'hydroxysulfone (V-3) au moyen d'un post-traitement conventionnel et de la purifier si on le souhaite par chromatographie sur gel de silice.

Le composé de formule (V) dans lequel Z est un groupe oxo et Y est un atome d'halogène, c'est-à-dire l'a-halogénocétosulfone de formule (V-4) :

dans laquelle Ar a la signification définie ci-dessus et X représente un atome d'halogène peut être obtenu par réaction de la sulfone de formule (V-1) avec un agent oxydant contenant un atome d'halogène, qui peut être par exemple un succinimide N-halogéné comme le N-bromosuccinimide, le N-chlorosuccinimide ou le N-iodosuccinimide.

La quantité d'agent oxydant contenant un atome d'halogène utilisée est habituellement de 1 à 10 mol, de préférence de 1 à 3 mol, par mole de sulfone (V-l).

Habituellement, la réaction est conduite dans un solvant organique qui peut être par exemple un solvant halogéné comme le chloroforme, le dichlorométhane, le 1,2-dichloroéthane, le monochlorobenzène ou le odichlorobenzène, un solvant alcoolique comme le méthanol, l'éthanol ou l'alcool isopropylique, un solvant aprotique polaire comme le N,N-diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, le N,N-diméthylacétamide ou le triamide hexaméthylphosphorique, ou un solvant hydrocarboné comme le n-hexane, le n-heptane, le cyclohexane, le n-pentane, le toluène ou le xylène.

Habituellement, la température de la réaction est située dans le domaine de -30 C au point d'ébullition du solvant utilisé.

Après la réaction, il est possible d'obtenir l'a-halogénocétosulfone de formule (V-4) au moyen d'un post-traitement conventionnel et de la purifier si on le souhaite par chromatographie sur gel de silice. Le tableau 3 ci-dessous regroupe des exemples d'a-halogénocétosulfones (V-4) ainsi obtenues.

Tableau 3

<tb>
<tb> N <SEP> Ar <SEP> X
<tb> 1 <SEP> phényle <SEP> Br
<tb> 2 <SEP> naphtyle <SEP> Br
<tb> 3 <SEP> o-tolyle <SEP> Br
<tb> 4 <SEP> m-tolyle <SEP> Br
<tb> 5 <SEP> p-tolyle <SEP> Br
<tb> 6 <SEP> o-méthoxyphényle <SEP> Br
<tb> 7 <SEP> m-méthoxyphényle <SEP> Br
<tb> 8 <SEP> p-méthoxyphényle <SEP> Br
<tb> 9 <SEP> o-chlorophényle <SEP> Br
<tb> 10 <SEP> m-chlorophényle <SEP> Br
<tb> 11 <SEP> p-chlorophényle <SEP> Br
<tb> 12 <SEP> o-bromophényle <SEP> Br
<tb> 13 <SEP> m-bromphényle <SEP> Br
<tb> 14 <SEP> p-bromophényle <SEP> Br
<tb> 15 <SEP> o-iodophényle <SEP> Br
<tb> 16 <SEP> m-iodophényle <SEP> Br
<tb> 17 <SEP> p-iodophényle <SEP> Br
<tb>

<tb>
<tb> N <SEP> Ar <SEP> X
<tb> 18 <SEP> o-fluorophényle <SEP> Br
<tb> 19 <SEP> m-fluorophényle <SEP> Br
<tb> 20 <SEP> p-fluorophényle <SEP> Br
<tb> 21 <SEP> o-nitrophényle <SEP> Br
<tb> 22 <SEP> m-nitrophényle <SEP> Br
<tb> 23 <SEP> p-nitrophényle <SEP> Br
<tb>

D'autres a-halogénocétosulfones de formule (V-4) comprennent les composés ayant un atome de fluor, de chlore ou d'iode à la place de l'atome de brome dans les composés énumérés dans le tableau 3.

Les composés de formule (V) où Z est un groupe oxo et Y est un groupe hydroxyle, c'est-à-dire les a-hydroxycétosulfones de formule (V-5) :

dans laquelle Ar a la signification définie ci-dessus, peuvent être obtenus par réaction d'une a-halogénocétosulfone de formule (V-4) avec un hydroxyde d'un métal choisi parmi les métaux alcalins et les métaux alcalino-terreux.

Un tel hydroxyde métallique peut être par exemple l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de magnésium ou l'hydroxyde de potassium. Habituellement, l'hydroxyde métallique est utilisé en une quantité de 1 à 10 mol, de préférence de 1 à 3 mol, par mole d'a-halogénocétosulfone (V-4).

La réaction est habituellement conduite dans un solvant organique qui peut être par exemple un solvant halogéné comme le chloroforme, le dichlorométhane, le 1,2-dichloroéthane, le monochlorobenzène ou le odichlorobenzène, un solvant alcoolique comme le méthanol, l'éthanol ou l'alcool isopropylique, ou un solvant aprotique polaire comme le N,N-diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, le N,N-diméthylacétamide ou le triamide hexaméthylphosphorique.

Après la réaction, il est possible d'isoler l'a-hydroxycétosulfone (V-5) au moyen d'un post-traitement conventionnel tel que l'extraction et l'évaporation, et de la purifier encore par chromatographie sur gel de silice, si nécessaire.

La sulfone (V-1) qui constitue le produit de départ peut être synthétisée à partir du géraniol ou du linalol.

La sulfone (V-1) peut être synthétisée aisément à partir du linalol par l'intermédiaire d'un halogénure, de la manière décrite dans JP63-250364A et JP63- 250363A. L'halogénohydrine (III) peut être synthétisée à partir du géraniol.

Les sulfones selon la présente invention sont utiles dans le domaine des produits pharmaceutiques, des aliments et des additifs alimentaires, par exemple comme intermédiaires pour produire des dérivés de la canthaxanthine et de l'astaxanthine.

L'invention sera mieux comprise à la lecture des exemples non limitatifs suivants dans lesquels les composés utilisés sont les suivants :

Exemple 1
On a dissous 0,5 g (1,71 mmol) de sulfone (A) dans 10 ml de diméthylsulfoxyde et on a ajouté goutte à goutte lentement à la solution résultante, à la température ambiante, 10 ml de diméthylsulfoxyde dans lequel étaient dissous 1,13 g (5,13 mmol) de chlorochromate de pyridinium. On a agité le mélange résultant à la température ambiante pendant 3 h puis on l'a chauffé à 50 C et l'on a agité pendant 6 h. Après avoir refroidi la solution réactionnelle, on a ajouté de l'éther. On a filtré le mélange résultant et on l'a lavé à l'eau, puis on l'a soumis à une extraction avec de l'éther. On a obtenu un produit brut en chassant le solvant de la couche organique par distillation. On a purifié ce produit brut par chromatographie sur une colonne de gel de silice pour obtenir la cétosulfone (B) voulue avec un rendement de 39 %.

RMN 1H # (CDCl3) 1,23 (6H, s), 1,79 (3H, s), 1,90 (2H, t, J=6Hz), 2,48 (3H, s), 2,55 (2H, t, J=6Hz), 4,13 (2H, s), 7,33 (2H, d, J=8Hz), 7,81 (2H, d, J=8Hz) RMN 13C 8 (CDC13) 13,1,21,4, 26,9, 34,5,35,2, 37,3,58,8, 127,1,129,4, 137,6,138,1, 146,0,150,1, 198,2

Exemple 2
On a dissous 1,0 g (3,42 mmol) de sulfone (A) dans 20 ml de 1,4-dioxane et on a ajouté à la solution 0,57 g (5,13 mmol) de dioxyde de sélénium. On a chauffé la solution réactionnelle à 80 C et on l'a agitée pendant 1,5 h. Après la fin de la réaction, on a séparé par filtration le solide formé et on a obtenu un mélange de la cétosulfone (B) voulue et de l'hydroxysulfone (C) en chassant le solvant du filtrat par distillation. On a purifié le produit brut par chromatographie sur gel de silice pour obtenir la cétosulfone (B) avec un rendement de 29 % et l'hydroxysulfone (C) avec un rendement de 59 %.

RMN'H # (CDC13) 1,00 (3H, s), 1,05 (3H, s), 1,39-1,42 (1H, m), 1,65-1,98 (3H, m), 1,82 (3H, s), 2,44 (3H, s), 3,30 (1H, d, J=8Hz), 3,98 (3H, m), 7,33 (2H, d, J=8Hz), 7,81 (2H, d, J=8Hz) RMN 13C # (CDC13) 18,5, 21,4, 27,2,27,7, 27,9,28,0, 34,5,57,8, 69,6,127,1, 129,4, 138,1, 140,1, 144,2 Exemple 3
On a dissous 1,0 g (3,42 mmol) de sulfone (A) dans 5 ml de chloroforme et 5 ml de méthanol, et on a ajouté à la solution 0,61 g (3,42 mmol) de N-bromosuccinimide. On a agité le mélange à la température ambiante pendant 18 h. Après avoir confirmé la disparition du produit de départ par chromatographie sur couche mince, on a obtenu un produit brut en chassant le solvant du mélange réactionnel par distillation. On a purifié ce produit brut par chromatographie sur colonne de gel de silice pour obtenir l'a-bromocétosulfone (D) voulue avec un rendement de 37 %.

RMN ' H # (CDCI3) 1,27 (3H, s), 1,30 (3H, s), 1,89 (3H, s), 2,35-2,47 (2H, m), 2,47 (3H, s), 4,08 (1H, d, J=12Hz), 4,19 (1H, d, J=12Hz), 4,92 (1H, dd, J=12Hz, 9Hz), 7,39 (2H, d, J=8Hz), 7,81 (2H, d, J=8Hz) RMN I3C # (CDC13) 14,5,21,4, 26,9,27,9, 38,5, 48,7, 48,9, 58,8, 127,8,129,4, 136,9,138,1, 146,1, 150,2, 190,8

Exemple 4
On a dissous 0,09 g (0,234 mmol) d'a-bromocétosulfone (D) dans 3 ml de diméthylformamide, et on a ajouté goutte à goutte à la solution 0,055 g (0,281 mmol) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 20 %. On a agité le mélange résultant à la température ambiante pendant 5 h puis on l'a soumis à une addition d'eau et à une extraction à l'éther. On a lavé la couche organique avec une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et de la saumure, successivement. On a séché la couche organique résultante sur du sulfate de magnésium anhydre puis on a obtenu un produit brut en chassant le solvant de la couche organique par distillation. On a purifié ce produit brut par chromatographie sur colonne de gel de silice pour obtenir l'a-hydroxycétosulfone (E) voulue avec un rendement de 77 %.

Exemple 5
On a dissous 0,7 g (1,28 mmol) de sulfone (F) dans 25 ml de diméthylsulfoxyde dans un ballon, et on a ajouté à la solution résultante 0,83 g (3,86 mmol) de chlorochromate de pyridinium. On a agité le mélange résultant à 50 C pendant 10 h. Après la fin de la réaction, on a filtré le mélange réactionnel et on l'a lavé soigneusement avec de l'éther. On a lavé le filtrat avec de l'eau et on l'a soumis à une extraction avec de l'éther. On a séché la couche organique sur sulfate de magnésium anhydre puis a obtenu un produit brut en chassant le solvant de la couche organique par distillation. On a purifié ce produit brut par chromatographie sur colonne de gel de silice pour isoler la cétosulfone (G) voulue sous forme d'une huile jaune pâle avec un rendement de 41 %.

RMN ' H # (CDC13) 0,88-1,27 (6H, m), 1,39 (3H, s), 1,70 (3H, s), 1,61-1,87 (4H, m), 1,90-2,39 (2H, m), 2,00 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,66-3,11(2H, m), 3,95- 4,12 (1H, m), 4,53 (2H, d, J=7Hz), 5,10 (1H X 40/100, d, J=9Hz), 5,20 (1H x 60/100, d, J=9Hz), 5,34 (1H, br), 5,45-5,60 (1H, br), 7,33 (2H, d, J=8Hz), 7,76 (2H, d, J=8Hz).

RMN 13C 8 (CDCI3) 15,1,16,0, 16,1,16,6, 18,8,20,8, 20,9,21,4, 28,2, 29,0, 35,5,40,5 40,8, 44,6, 60,8,65,3, 65,5,65,7, 68,3,68,5, 68,8,121,9, 127,1,128,3, 129,4,130,5, 130,6, 136,2,137,1, 137,6,137,7, 138,4,143,9, 144,0,169,8, 170,0,170,7, 198

Exemple 6
On a introduit dans un ballon 0,53 g (1,8 mmol) de sulfone (B) et 20 ml de THF (tétrahydrofurane). Après avoir dissous la sulfone, on a refroidi la solution à -60 C. On a ajouté goutte à goutte lentement à la solution 1,13 ml (1,8 mmol) d'une solution de n-butyllithium dans le n-hexane à cette température, et on a maintenu le mélange résultant à cette température pendant 3 h. Puis on a ajouté goutte à goutte en 1 h au mélange obtenu 5 ml d'une solution dans le THF contenant 0,3 g (0,9 mmol) d'halogénohydrine (H). On a agité le mélange résultant à cette température pendant 3 h. Après avoir confirmé la disparition des produits de départ par chromatographie sur couche mince, on a versé le mélange réactionnel dans une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium puis on l'a soumise à une extraction avec de l'éther. On a lavé la couche organique avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis on l'a séchée sur sulfate de magnésium anhydre. On a obtenu un produit brut en distillant le solvant. On a purifié ce produit brut par chromatographie sur colonne de gel de silice et on a isolé la cétosulfone (G) sous forme d'une huile jaune pâle avec un rendement de 49%.

Claims

REVENDICATIONS

1. Cétosulfone caractérisée en ce qu'elle est représentée par la formule (I) :

dans laquelle Ar représente un groupe aryle qui peut éventuellement être substitué, et R1' et R2' représentent un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de groupe hydroxyle.

2. Procédé de préparation de la cétosulfone de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'une sulfone de formule (II) :

dans laquelle Ar a la signification donnée ci-dessus, avec une halogénohydrine de formule (III) :

dans laquelle X représente un atome d'halogène, et RI et R2 représentent chacun un groupe protecteur de groupe hydroxyle, en présence d'une base.

3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la base est un alkyllithium, un réactif de Grignard, un hydroxyde de métal alcalin, un hydroxyde de métal alcalino-terreux, un hydrure de métal alcalin, un hydrure de métal

alcalino-terreux, un alcoolate de métal alcalin ou un alcoolate de métal alcalinoterreux.

4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 et 3, caractérisé en ce que la réaction est conduite en présence d'un catalyseur de transfert de phase.

5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le catalyseur de transfert de phase est un sel d'ammonium quaternaire.

6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le sel d'ammonium quaternaire est un halogénure d'ammonium contenant un groupe alkyle ayant 1 à 24 atomes de carbone et/ou un groupe aryle.

7. Procédé de préparation de la cétosulfone de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'une sulfone de formule (IV) :

dans laquelle Ar est défini comme dans la revendication 1, et RI et R2 représentent chacun un groupe protecteur de groupe hydroxyle, avec un agent oxydant.

8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'agent oxydant est un sel de chrome ou de manganèse ou un oxyde de chrome ou de manganèse.

9. Sulfone caractérisée en ce qu'elle est représentée par la formule (V) :

dans laquelle Ar représente un groupe aryle qui peut être substitué, Z représente un groupe oxo (=0) ou un groupe hydroxyle et Y représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe hydroxyle.

10. Sulfone selon la revendication 9, caractérisée en ce que Z est un groupe oxo et Y est un atome d'hydrogène.

11. Sulfone selon la revendication 9, caractérisée en ce que Z est un groupe hydroxyle et Y est un atome d'hydrogène.

12. Sulfone selon la revendication 9, caractérisée en ce que Z est un groupe oxo et Y est un atome d'halogène.

13. Sulfone selon la revendication 9, caractérisée en ce que Z est un groupe oxo et Y est un groupe hydroxyle.

14. Procédé de préparation d'une sulfone de formule (II) :

dans laquelle Ar représente un groupe aryle qui peut être substitué, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'une sulfone de formule (V-l) :

dans laquelle Ar a la signification donnée ci-dessus, avec un agent oxydant contenant un métal choisi parmi les groupes 6 et 7 du tableau périodique des éléments.

15. Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que l'agent oxydant contenant un métal choisi parmi les groupes 6 et 7 du tableau périodique des éléments est un oxyde ou un sel de chrome ou de manganèse.

16. Procédé de préparation d'une hydroxysulfone de formule (V-3) :

dans laquelle Ar a la signification donnée ci-dessus, avec un agent oxydant contenant un métal du groupe 16 du tableau périodique des éléments.

17. Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que l'agent oxydant contenant un métal du groupe 16 du tableau périodique des éléments est un oxyde de sélénium.

18. Procédé de préparation d'une a-halogénocétosulfone de formule (V-4):

dans laquelle Ar représente un groupe aryle qui peut éventuellement être substitué et X représente un atome d'halogène, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'une sulfone de formule (V-1) :

dans laquelle Ar a la signification donnée ci-dessus, avec un agent oxydant contenant un atome d'halogène.

19. Procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce que l'agent oxydant contenant un atome d'halogène est un succinimide N-halogéné.

20. Procédé de préparation d'un composé de formule (V-5) :

dans laquelle Ar représente un groupe aryle qui peut éventuellement être substitué, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un composé de formule (V-4) :

dans laquelle Ar est défini comme précédemment, et X représente un atome d'halogène, avec un hydroxyde d'un métal alcalin ou d'un métal alcalino-terreux.