CH694126A5

CH694126A5 - Ketosulfonderivate und Verfahren zu deren Herstellung.

Info

Publication number: CH694126A5
Application number: CH01066/99A
Authority: CH
Inventors: Shinzo Seko; Toshiya Takahashi
Original assignee: Sumitomo Chemical Co
Priority date: 1998-06-18
Filing date: 1999-06-07
Publication date: 2004-07-30
Also published as: FR2781479B1; DE19926972A1; FR2781479A1; US6297402B1; US6172265B1

Description


  



   Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Sulfonderivate, die auf  dem Gebiet der Pharmazeutika, der Nahrungsmittel und Futterzusätze  nützlich sind, sowie auf ein Verfahren zu deren Herstellung. 



   Bis anhin waren Verfahren zur Herstellung von Canthaxanthinderivaten  und Astaxanthinderivaten bekannt, bei denen ein Schlüssel-Zwischenprodukt,  ein spezifisches C13-Keton ( beta -Ionon) einer kohlenstoffverlängernden  Reaktion an seiner Seitenkette unterzogen wurde, wobei die Zielverbindungen  über Vitamin A und dann  beta -Carotin gebildet wurden (Pure Appl.  Chem. (1991), 63(1), 35-44). Das  beta -Ionon, das in mehreren Schritten  synthetisiert wird, ist im Handel jedoch relativ teuer. 



   Es ist ein Gegenstand der Erfindung, ein Verfahren zur vorteilhaften  industriellen Herstellung von Sulfonderivaten zur Verfügung zu stellen,  die Schlüssel-Zwischenprodukte zur Herstellung von Canthaxanthinderivaten  und Astaxanthinderivaten sind, wobei Sulfonderivate oxidiert werden,  die von billigen C10-Verbindungen abgeleitet sind.  Die vorliegende  Erfindung stellt zur Verfügung:  



   1. Ein Ketosulfonderivat, das durch die Formel (I): 



   
EMI1.1
 



     dargestellt ist, worin Ar eine Arylgruppe darstellt, die substituiert  sein kann, und R 1'  und R 2  '  ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe  für eine Hydroxylgruppe darstellen; 



   2. Ein Verfahren zur Herstellung der durch die Formel (I) dargestellten  Ketosulfonderivate, das beinhaltet, dass eine durch die Formel (II):                                                           



   
EMI2.1
 



   dargestellte Sulfonverbindung, wobei Ar dieselbe Bedeutung hat wie  oben, mit einem durch die Formel (III): 



   
EMI2.2
 



   dargestellten Halohydrinderivat, worin X ein Halogenatom und R 1  und R 2  eine Schutzgruppe von einer Hydroxylgruppe bedeuten, in  Anwesenheit einer Base miteinander umgesetzt werden, wahlweise gefolgt  von einer Entfernung der Schutzgruppe. 



     3. Ein Verfahren zur Herstellung der durch die Formel (I) dargestellten  Ketosulfonderivate, das beinhaltet, dass eine durch die Formel (IV):                                                           



   
EMI3.1
 



   dargestellte Sulfonverbindung, worin Ar eine Arylgruppe darstellt,  die substituiert sein kann, und R 1  und R 2  eine Schutzgruppe einer  Hydroxylgruppe bedeuten, mit einem Oxidationsmittel umgesetzt werden.                                                          



   4. Ein Sulfonderivat, das durch die Formel (II): 



   
EMI3.2
 



   dargestellt ist, worin Ar eine Arylgruppe darstellt, die substituiert  sein kann, Z eine Oxogruppe (=O) darstellt und Y ein Wasserstoffatom  bedeutet; sowie ein Verfahren zur Herstellung desselben.  Zuerst  wird das Ketosulfonderivat der Formel (I) erklärt.  



   Im Ketosulfonderivat der Formel (I) bedeuten R 1'  und R 2  '  ein  Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe einer Hydroxylgruppe. Spezifische  Beispiele für die Schutzgruppe der Hydroxylgruppe schliessen Acylgruppen  wie etwa die Acetylgruppe, die Pivaloylgruppe, die Benzoylgruppe  und die p-Nitrobenzoylgruppe, Silylgruppen wie etwa die Trimethylsilylgruppe,  die t-Butyldimethylsilylgruppe und die t-Butyldiphenylsilylgruppe,  die Tetrahydropyranylgruppe, Alkoxymethylgruppen wie die Methoxymethylgruppe,  die Methoxyethoxymethylgruppe. und die 1-Ethoxyethylgruppe, die Benzylgruppe,  die p-Methoxybenzylgruppe, die t-Butylgruppe, die Tritylgruppe, die  2,2,2-Trichlorethoxycarbonylgruppe, die Allyloxycarbonylgruppe usw.  ein. 



   Im Ketosulfonderivat der Formel (I) bedeutet "Ar" eine wahlweise  substituierte Arylgruppe. Die Arylgruppe schliesst die Phenylgruppe,  die Naphthylgruppe und Ähnliches ein. Geeignete Substituenten für  die Arylgruppe schliessen C1-C5-Alkylgruppen wie etwa die Methylgruppe,  die Ethylgruppe, die n-Propylgruppe, die iso-Propylgruppe, die n-Butylgruppe,  die n-Pentylgruppe, C1-C5-Alkoxygruppen wie etwa die Methoxygruppe,  die Ethoxygruppe, die n-Propoxygruppe, die Butoxygruppe und die Pentyloxygruppe,  Halogenatome wie etwa das Fluoratom, das Chloratom, das Bromatom  und das Jodatom, die Nitrogruppe und Ähnliches ein. 



   Spezifische Beispiele für die wahlweise substituierte Arylgruppe  schliessen die Phenylgruppe, die Naphthylgruppe, die o-Tolylgruppe,  die m-Tolylgruppe, die p-Tolylgruppe, die o-Methoxyphenylgruppe,  die m-Methoxyphenylgruppe, die p-Methoxyphenylgruppe, die o-Chlorphenylgruppe,  die m-Chlor   phenylgruppe, die p-Chlorphenylgruppe, die o-Bromphenylgruppe,  die m-Bromphenylgruppe, die p-Bromphenylgruppe, die o-Jodphenylgruppe,  die m-Jodphenylgruppe, die p-Jodphenylgruppe, die o-Fluorphenylgruppe,  die m-Fluorphenylgruppe, die p-Fluorphenylgruppe, die o-Nitrophenylgruppe,  die m-Nitrophenylgruppe, die p-Nitrophenylgruppe und Ähnliches ein.                                                            



   Einige der durch die Formel (I) dargestellten Ketosulfonderivate  sind in der folgenden Tabelle 1 angegeben. 



   Tabelle 1: Ketosulfonderivate der Formel (I) 



    <tb><TABLE> Columns = 4  <tb>Head Col 1: No. <tb>Head Col 2:  Ar <tb>Head Col 3: R 1  '  <tb>Head Col 4: R 2'  <tb><SEP> 1<SEP>  phenyl<SEP> Acetyl<SEP> Acetyl <tb><SEP> 2<SEP> naphthyl<SEP> Acetyl<SEP>  Acetyl <tb><SEP> 3<SEP> o-tolyl<SEP> Acetyl<SEP> Acetyl <tb><SEP>  4<SEP> m-tolyl<SEP> Acetyl<SEP> Acetyl <tb><SEP> 5<SEP> p-tolyl<SEP>  Acetyl<SEP> Acetyl <tb><SEP> 6<SEP> o-methoxyphenyl<SEP> Acetyl<SEP>  Acetyl <tb><SEP> 7<SEP> m-methoxyphenyl<SEP> Acetyl<SEP> Acetyl <tb><SEP>  8<SEP> p-methoxyphenyl<SEP> Acetyl<SEP> Acetyl <tb><SEP> 9<SEP>  o-chlorophenyl<SEP> Acetyl<SEP> Acetyl <tb><SEP> 10<SEP> m-chlorophenyl<SEP>  Acetyl<SEP> Acetyl <tb><SEP> 11<SEP> p-chlorophenyl<SEP> Acetyl<SEP>  Acetyl <tb><SEP> 12<SEP> o-bromophenyl<SEP> Acetyl<SEP> Acetyl <tb><SEP>  13<SEP> m-bromophenyl<SEP> Acetyl<SEP> Acetyl <tb><SEP> 14<SEP>  p-bromophenyl<SEP> Acetyl<SEP> Acetyl <tb><SEP> 

  15<SEP> o-iodophenyl<SEP>  Acetyl<SEP> Acetyl <tb><SEP> 16<SEP> m-iodophneyl<SEP> Acetyl<SEP>  Acetyl <tb><SEP> 17<SEP> p-iodophenyl<SEP> Acetyl<SEP> Acetyl, <tb><SEP>  18<SEP> o-fluorophenyl<SEP> Acetyl<SEP> Acetyl <tb><SEP> 19<SEP>  m-fluorophenyl<SEP> Acetyl<SEP> Acetyl <tb><SEP> 20<SEP> p-fluorophenyl<SEP>  Acetyl<SEP> Acetyl <tb><SEP> 21<SEP> o-nitrophenyl<SEP> Acetyl<SEP>  Acetyl <tb><SEP> 22<SEP> m-nitrophenyl<SEP> Acetyl<SEP> Acetyl <tb><SEP>  23<SEP> p-nitrophenyl<SEP> Acetyl<SEP> Acetyl  <tb></TABLE> 



   Weitere spezifische Beispiele für durch die Formel (I) dargestellten  Ketosulfonderivate schliessen solche Verbindungen ein, die die Pivaloylgruppe,  die Benzoylgruppe, die p-Nitrobenzoylgruppe, die Trimethylsilylgruppe,  die t-Butyldimethylsilylgruppe, die t-Butyldiphenylsilylgruppe, die  Tetrahydropyranylgruppe, die Methoxymethylgruppe, die Methoxyethoxymethylgruppe  und die 1-Ethoxyethylgruppe, die Benzylgruppe, die p-Methoxybenzylgruppe,  die t-Butylgruppe, die Tritylgruppe, die 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylgruppe  oder die Allyloxycarbonylgruppe an Stelle der Acetylgruppe für R  1'  und R 2  '  in den in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen aufweisen.  Unter die Ketosulfonderivate der Formel (I) fallen auch diejenigen  Verbindungen, die ein Wasserstoffatom für R 1'  und/oder R 2  '   aufweisen. 



   Die Ketosulfonderivate der Formel (I) können erhalten werden, indem  eine Sulfonverbindung der Formel (II) mit dem Halohydrinderivat der  Formel (III), worin R 1  und R 2  eine Schutzgruppe für eine Hyd-roxylgruppe  bedeuten, in Gegenwart einer Base umgesetzt werden, wahlweise gefolgt  von Entfernen der Schutzgruppe(n). Die Entfernung der Schutzgruppe  kann nach üblichem Verfahren gemäss "Protective Groups in Organic  Synthesis", Greene and Wuts, 2. Ausgabe (1992), John Wiley &  Sons, Inc., durchgeführt werden, dessen gesamte Offenbarung hiermit  durch Bezugnahme eingeschlossen ist. 



   Das X des Halohydrinderivates der Formel (III) kann ein Halogenatom  wie etwa das Chloratom, das Bromatom und das Jodatom sein. 



   Beispiele für R 1  und R 2  des Halohydrinderivates (III) schliessen  die in der Erklärung von R 1'  und R 2  '  der Ketosul   fonderivate  der Formel (I) erwähnten Schutzgruppen für eine Hydroxylgruppe ein.                                                            



   Einige der durch die Formel (III) dargestellten Halohydrinderivate  sind in der folgenden Tabelle 2 angegeben. 



   Tabelle 2 Halohydrinderivate der Formel (III) 



    <tb><TABLE> Columns = 4  <tb>Head Col 1: No. <tb>Head Col 2:  X <tb>Head Col 3: R 1  <tb>Head Col 4: R 2  <tb><SEP> 1<SEP> Br<SEP>  Acetyl<SEP> Acetyl <tb><SEP> 2<SEP> Cl<SEP> Acetyl<SEP> Acetyl <tb><SEP>  3<SEP> I<SEP> Acetyl<SEP> Acetyl  <tb></TABLE> 



   Weitere spezifische Beispiele für durch die Formel (III) dargestellte  Halohydrinderivate schliessen solche Verbindungen ein, die die Pivaloylgruppe,  die Benzoylgruppe, die p-Nitrobenzoylgruppe, die Trimethylsilylgruppe,  die t-Butyldimethylsilylgruppe, die t-Butyldiphenylsilylgruppe, die  Tetrahydropyranylgruppe, die Methoxymethylgruppe, die Methoxyethoxymethylgruppe  und die 1-Ethoxyethylgruppe, die Benzylgruppe, die p-Methoxybenzylgruppe,  die t-Butylgruppe, die Tritylgruppe, die 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylgruppe  oder die Allyloxycarbonylgruppe an Stelle der Acetylgruppe für R  1  und/oder R 2  in den in Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen aufweisen.                                                      



   Beispiele für die in der Reaktion verwendete Base schliessen Lithiumalkyle,  Grignardreagentien, Alkalimetallhydroxide, Erdalkalimetallhydroxide,  Alkalimetallhydride, Erdalkalimetallhydride, Alkalimetallalkoxide,  Erdalkalime   tallalkoxide usw. ein Spezifische Beispiele für die  Base schliessen n-Butyllithium, s-Butyllithium, t-Butyllithium, Ethylmagnesiumbromid,  Ethylmagnesiumchlorid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid,  Kaliumhydrid, Natriummethoxid, Kaliummethoxid, Kalium-t-butoxid,  Natrium-t-butoxid und Ähnliches ein. Die Menge der verwendeten Base  beträgt in der Regel etwa 0,1 bis 2 mol pro mol der Sulfonverbindung  (2). 



   In einigen Fällen wird in der Reaktion vorzugsweise ein Phasentransferkatalysator  eingesetzt, um die Reaktion zu beschleunigen. 



   Beispiele für den Phasentransferkatalysator schliessen quartäre Ammoniumsalze,  quartäre Phosphoniumsalze und Sulfoniumsalze ein. 



   Beispiele für das quartäre Ammoniumsalz schliessen Ammoniumhalogenide  mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 24 Kohlenstoffatomen und/oder einer  Arylgruppe wie etwa Tetramethylammoniumchlorid, Tetra-ethylammoniumchlorid,  Tetrapropylammoniumchlorid, Tetrabutylammoniumchlorid, Tetrapentylammoni-umchlorid,  Tetrahexylammoniumchlorid, Tetraheptylammoniumchlorid, Tetraoctylammoniumchlorid,  Tetra-hexadecylammoniumchlorid, Tetraoctadecylammoniumchlorid, Benzyltrimethylammoniumchlorid,  Benzyltriethylammoniumchlorid, Benzyltributylammoniumchlorid, 1-Methylpyridiniumchlorid,  1-Hexadecylpyridiniumchlorid, 1,4-Dimethylpyridiniumchlorid, Trimethylcyclopropylammoniumchlorid,  Tetramethylammoniumbromid, Tetraethylammoniumbromid, Tetrapropylammoniumbromid,  Tetrabutylammoniumbromid, Tetrapentylammoniumbromid, Tetrahexylammoniumbromid,  Tetraheptylammoniumbromid, Tetraoctylammoniumbromid,

   Tetrahexadecylammoniumbromid,    Tetraoctadecylammoniumbromid, Benzyltrimethylammoniumbromid, Benzyltriethylammoniumbromid,  Benzyltributylammoniumbromid, 1-Methylpyridiniumbromid, 1-Hexadecylpyridiniumbromid,  1,4-Dimethylpyridiniumbromid, Trimethylcyclopropylammoniumbromid,  Tetramethylammoniumjodid, Tetrabutylammoniumjodid, Teraoctylammoniumjodid,  t-Butylethyldimethylammoniumjodid, Tetradecyltrimethylammoniumjodid,  Hexadecyltrimethylammoniumjodid, Octadecyltrimethylammoniumjodid,  Benzyltrimethylammoniumjodid, Benzyltriethylammoniumjodid, Benzyltributylammoniumjodid  usw. ein. 



   Beispiele für das quartäre Phosphoniumsalz schliessen Tributylmethylphosphoniumchlorid,  Triethylmethylphosphoniumchlorid, Methyltriphenoxyphosphoniumchlorid,  Butyltriphenylphosphoniumchlorid, Tetrabutylphosphoniumchlorid, Benzyltriphenylphosphoniumchlorid,  Hexadecyltrimethylphosphoniumchlorid, Hexadecyltributylphosphoniumchlorid,  Hexadecyldimethylethylphosphoniumchlorid, Tetraphenylphosphoniumchlorid,  Tributylmethylphosphoniumbromid, Triethylmethylphosphoniumbromid,  Methyltriphenoxyphosphoniumbromid, Butyltriphenylphosphoniumbromid,  Tetrabutylphosphoniumbromid, Benzyltriphe-nylphosphoniumbromid, Hexadecyltrimethylphosphoniumbromid,  Hexadecyltributylphosphoniumbromid, Hexadecyldimethylethylphosphoniumbromid,  Tetraphenylphosphoniumbromid, Tributylmethylphosphoniumjodid, Triethylmethylphosphoniumjodid,  Methyltriphenoxyphosphoniumjodid, Butyltriphenylphosphoniumjodid,

    Tetrabutylphosphoniumjodid, Benzyltriphenylphosphoniumjodid, Hexadecyltrimethylphosphoniumjodid  usw. ein. 



   Beispiele für das Sulfoniumsalz schliessen Dibutylmethylsulfoniumchlorid,  Trimethylsulfoniumchlorid, Triethylsulfoniumchlorid, Dibutylmethylsulfoniumbromid,  Trimethylsul   foniumbromid, Triethylsulfoniumbromid, Dibutylmethylsulfoniumjodid,  Trimethylsulfoniumjodid, Triethylsulfoniumjodid usw. ein. 



   Die quartären Ammoniumsalze sind bevorzugt. Insbesondere sind die  Ammoniumhalogenide mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 24 Kohlenstoffatomen  und/oder einer Arylgruppe bevorzugt. 



   Die Menge des Phasentransferkatalysators beträgt in der Regel 0,01  bis 0,2 mol, bevorzugt 0,02 bis 0,1 mol pro mol der Sulfonverbindung  (II). 



   Die Reaktion wird in der Regel in einem organischen Lösungsmittel  ausgeführt, wobei Beispiele hierfür Etherlösungsmittel wie Diethylether,  Tetrahydrofuran und Anisol, Kohlenwasserstofflösungsmittel wie n-Hexan,  n-Heptan, Cyclohexan, n-Pentan, Toluol und Xylol, halogenierte Lösungsmittel  wie etwa Chloroform, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Monochlorbenzol  und o-Dichlorbenzol, aprotische polare Lösungsmittel wie etwa N-N-Dimethylformamid,  Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylacetamid und Hexamethylphosphorsäuretriamid  einschliessen. 



   Die Reaktionstemperatur liegt in der Regel in einem Bereich von -78  DEG C bis zum Siedepunkt des zu verwendenden Lösungsmittels. 



   Nach der Reaktion kann das Ketosulfonderivat (I) mittels einer üblichen  Nachbehandlung isoliert werden und kann nötigenfalls mittels Kieselgelchromatografie  weiter gereinigt werden. 



     Das Halohydrinderivat (III) kann ein geometrisches Isomer wie  etwa das E-Isomer oder das Z-Isomer oder die Mischung daraus sein.  Zusätzlich können sie entweder racemische oder optisch aktive Substanzen  sein. 



   Die in der vorliegenden Erfindung verwendete Sulfonverbindung (II)  kann erhalten werden, indem die unten beschriebene Sulfonverbindung  (V-1) wie unten beschrieben mit einem Oxidationsmittel umgesetzt  wird, das ein Metall enthält, das aus der Gruppe 6 und 7 des Periodensystems  der Elemente enthält. 



   Als Nächstes wird das Verfahren zur Herstellung des Ketosulfonderivates  der Formel (I) beschrieben, das das Umsetzen des Sulfonderivates  (IV) mit einem Oxidationsmittel umfasst. 



   In dem Sulfonderivat der Formel (IV) stellen Ar, R 1  und R 2  jeweils  dieselben Substituenten dar, wie sie oben für die Verbindungen der  Formel (II) und Formel (III) beschrieben sind. 



   Beispiele für das in der obigen Reaktion verwendete Oxidationsmittel  schliessen Salze und Oxide von Metallen einschliesslich des Chroms  und Mangans ein. Spezifische Beispiele schliessen Pyridiniumchlorochromat,  Pyridiniumdichromat, Mangandioxid usw. ein. 



   Die Menge des verwendeten Oxidationsmittels beträgt in der Regel  etwa 1 bis 3 mol pro mol des Sulfonderivates (IV). 



   Die Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel durchgeführt,  wobei Beispiele hierfür aprotische polare      Lösungsmittel wie  etwa N-N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylacetamid  und Hexamethylphosphorsäuretriamid, Kohlenwasserstofflösungsmittel  wie n-Hexan, n-Heptan, Cyclohexan, n-Pentan, Toluol und Xylol, halogenierte  Lösungsmittel wie etwa Chloroform, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan,  Monochlorbenzol und o-Dichlorbenzol einschliessen. 



   Die Reaktionstemperatur fällt in der Regel in den Bereich von 0 DEG  C bis zum Siedepunkt des zu verwendenden Lösungsmittels. 



   Nach der Reaktion kann eine übliche Nachbehandlung das Ketosulfonderivat  (I) liefern. 



   Das Produkt kann nötigenfalls mittels Kieselgelchromatografie gereinigt  werden. Das Edukt, das Sulfonderivat (IV), kann ein geometrisches  Isomer wie das E-Isomer oder das Z-Isomer oder die Mischung daraus  sein. Zusätzlich können diese entweder racemische oder optisch aktive  Verbindungen sein. 



   Das Sulfonderivat (IV), das das Edukt in der vorliegenden  Erfindung  ist, kann in der Form mit einer geschützten  Hydroxylgruppe erhalten  werden, indem die Sulfonverbindung der Formel (V-1). 



   
EMI12.1
 



   worin Ar dieselbe Bedeutung hat wie vorher definiert, mit dem Halohydrinderivat  der Formel (III): 



   
EMI13.1
 



   worin X ein Wasserstoffatom bedeutet und R 1  und R 2  eine Schutzgruppe  einer Hydroxylgruppe darstellen, in Anwesenheit einer Base umgesetzt  werden. 



   Beispiele für das Halogenatom, das durch das X des Halohydrinderivates  (III) dargestellt ist, schliessen das Chloratom, das Bromatom, das  Jodatom usw. ein. 



   Beispiele für die in der Reaktion verwendete Base schliessen Lithiumalkyle,  Grignardreagentien, Alkalimetallhydroxide, Erdalkalimetallhydroxide,  Alkalimetallhydride, Erdalkalimetallhydride, Alkalimetallalkoxide,  Erdalkalimetallalkoxide usw. ein. Spezifische Beispiele für die Base  schliessen n-Butyllithium, s-Butyllithium, t-Butyllithium, Ethylmagnesiumbromid,  Ethylmagnesiumchlorid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid,  Kaliumhydrid, Natriumethoxid, Kaliummethoxid, Kalium-t-butoxid, Natrium-t-butoxid  und Ähnliches ein. Die Menge der verwendeten Base beträgt in der  Regel etwa 0,1 bis 2 mol pro mol der Sulfonverbindung (V-1). 



   In einigen Fällen wird in der Reaktion vorzugsweise ein Phasentransferkatalysator  eingesetzt, um die Reaktion zu beschleunigen. 



   Beispiele für den Phasentransferkatalysator schliessen quartäre Ammoniumsalze,  quartäre Phosphoniumsalze, Sulfoniumsalze und Ähnliches ein, wobei  diese dieselben sind wie diejenigen, die für die Reaktion der Verbindungen  (III) und (II) eingesetzt werden. 



   Die Menge des verwendeten Phasentransferkatalysators beträgt in der  Regel etwa 0,01 bis 0,2 mol, bevorzugt 0,02 bis 0,1 mol pro mol der  Sulfonverbindung (V-1). 



   Die Reaktion wird in der Regel in einem organischen Lösungsmittel  ausgeführt, wobei Beispiele hierfür Etherlösungsmittel wie Diethylether,  Tetrahydrofuran und Anisol, Kohlenwasserstofflösungsmittel wie n-Hexan,  n-Heptan, Cyclohexan, n-Pentan, Toluol, Xylol, halogenierte Lösungsmittel  wie etwa Chloroform, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Monochlorbenzol,  o-Dichlorbenzol und aprotische polare Lösungsmittel wie etwa N-N-Dimethylformamid,  Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylacetamid und Hexamethylphosphorsäuretriamid  einschliessen. 



   Die Reaktionstemperatur liegt in der Regel in einem Bereich von -78  DEG C bis zum Siedepunkt des zu verwendenden Lösungsmittels. Die  Reaktionszeit fällt in der Regel in den Bereich von 1 bis 24 Stunden,  schwankt aber in Abhängigkeit von der Art der in der Reaktion zu  verwendenden Base und des Katalysators und der Reaktionstemperatur.                                                            



     Nach der Reaktion kann eine übliche Nachbehandlung das Sulfonderivat  (IV) liefern. 



   Das Produkt kann gewünschtenfalls mittels Kieselgelchromatografie  oder Ähnlichem gereinigt werden. 



   Das Edukt, die Halohydrinderivate (III), kann das geometrische E-Isomer,  das geometrische Z-Isomer oder die Mischung daraus sein. Zusätzlich  können sie entweder racemische oder optisch aktive Substanzen sein.                                                            



   Die Sulfonverbindungen (V-1) und die Halohydrinderivate (III) können  aus Geraniol oder Linalool mittels eines unten beschriebenen Verfahrens  synthetisiert werden. 



   Verbindungen der Formel (V) , worin Z eine Oxogruppe und Y ein Wasserstoffatom  ist, d.h. die Ketosulfonderivate, die durch die Formel (II): 



   
EMI14.1
 



     dargestellt sind, worin Ar eine Arylgruppe darstellt, die einen  Substituenten aufweisen kann, können erhalten werden, indem ein Sulfonderivat,  das durch die Formel (V-1): 



   
EMI15.1
 



   dargestellt ist, worin Ar dieselbe Bedeutung hat wie vorher definiert,  mit einem Oxidationsmittel umgesetzt wird, das ein Metall enthält,  das aus Gruppe 6 und 7 des Periodensystems der Elemente ausgewählt  ist. 



   Beispiele für das Oxidationsmittel, das ein Metall enthält, das aus  Gruppe 6 und 7 des Periodensystems der Elemente ausgewählt ist, schliessen  Oxide und Salze davon des Chroms oder Mangans wie etwa Chromsäure,  Pyridiniumchlorochromat, Pyridiniumdichromat, Manganoxid, Kaliumpermanganat  und Mangan (III)-tris(acetylacetonat) ein. 



   Die Menge des Oxidationsmittels beträgt in der Regel 1 bis 10 mol,  bevorzugt 1 bis 3 mol pro mol des Sulfonderivates (V-1). 



   Die Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel durchgeführt,  wobei Beispiele hierfür aprotische polare Lösungsmittel wie etwa  N-N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylacetamid und  Hexamethylphosphorsäuretriamid, Etherlösungsmittel wie Dioxan und  Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstofflösungsmittel wie n-Hexan, n-Heptan,  Cyclohexan, n-Pentan, Toluol, Xylol und halogenierte Lösungsmittel  wie etwa Chloroform, Dichlormethan, 1,2-Dichorethan, Monochlorbenzol  und o-Dichlorbenzol einschliessen. 



     Die Reaktionstemperatur fällt in der Regel in den Bereich von  0 DEG C bis zum Siedepunkt des zu verwendenden Lösungsmittels. 



   Nach der Reaktion kann eine übliche Nachbehandlung das Ketosulfonderivat  (II) liefern, das gewünschtenfalls mittels Kieselgelchromatografie  gereinigt werden kann. 



     Das Edukt, d.h. das Sulfonderivat (V-1), kann aus Geraniol oder  Linalool hergestellt werden. 



   Die Sulfonverbindung (V-1) kann leicht aus Linalool über eine Halogenidverbindung,  wie in JP-A-63-250 364 und JP-A-63-250 363 beschrieben, hergestellt  werden. Das Halohydrinderivat (III) kann aus Geraniol hergestellt  werden. 



   Die erfindungsgemässen Sulfonderivate sind nützlich auf dem Gebiet  der Pharmazeutika, der Nahrungsmittel und der Futtermittelzusätze,  zum Beispiel als Zwischenprodukte zu Herstellung von Canthaxanthinderivaten  und Astaxanthinderivaten. 



   Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung  weiter, sollten aber nicht zur Einschränkung der vorliegenden Erfindung  herangezogen werden. 



   Fig. 1 zeigt eine Auswahl von Molekülen, die in den Beispielen angesprochen  werden. Dabei wird in den Beispielen jeweils der in Fig. 1 zu jedem  Molekül angegebene Buchstabe verwendet.  Beispiel 1  



   0,5 g (1,71 mmol) des Sulfons (A) wurden in 10 ml Dimethylsulfoxid  gelöst und zu der erhaltenen Lösung wurden trop   fenweise 10 ml  einer Lösung zugegeben, in der 1,13 g (5,13 mmol) Pyridiniumchlorochromat  gelöst waren. Die erhaltene Mischung wurde bei der Temperatur während  3 Stunden gerührt, dann bis auf 50 DEG C erwärmt und während 6 Stunden  gerührt. Nach Kühlen der Reaktionslösung wurde Ether dazugegeben.  Die erhaltene Mischung wurde filtriert und mit Wasser gewaschen und  dann der Extraktion mit Ether unterzogen. Durch Destillieren des  Lösungsmittels aus der organischen Phase wurde ein Rohprodukt erhalten.  Das Rohprodukt wurde mittels Kieselgelchromatografie gereinigt, wodurch  das gewünschte Ketosulfon (B) in einer Ausbeute von 39% erhalten  wurde. 



   <1>H-NMR delta (CDCl 3 ) 



   1,23 (6H, s), 1,79 (3H, s), 1,90 (2H, t, J=6Hz), 2,48 (3H, s), 2,55  (2H, t, J=6Hz), 4,13 (2H, s), 7,33 (2H, d, J=8Hz), 7,81 (2H, d, J=8Hz)                                                         



   <13>C-NMR  delta  (CDCl 3 ) 13,1, 21,4, 26,9, 34,5, 35,2, 37,3,  58,8, 127,1, 129,4, 137,6, 138,1, 146,0, 150,1, 198,2.  Beispiel  2  



   1,0 g (3,42 mmol) des Sulfons (A) wurden in 20 ml 1,4-Dioxan gelöst  und zu der Lösung wurden 0,57 g (5,13 mmol) Selendioxid zugegeben.  Die Reaktionslösung wurde bis auf 80 DEG C erwärmt und während 1,5  Stunden gerührt. Nach Vervollständigung der Reaktion wurde der gebildete  Festkörper mittels Filtration abgetrennt und durch Destillation des  Lösungsmittels aus dem Filtrat wurde eine Mischung des gewünschten  Ketosulfons (B) und des Hydroxysulfons (C) erhalten. Das Rohprodukt  wurde mittels Kieselgelchromatografie gerei   nigt, wodurch das Ketosulfon  (B) in einer Ausbeute von 29% und das Hyd-roxysulfon (C) in einer  Ausbeute von 59% erhalten wurden. 



   1H-NMR  delta  (CDCl 3 ) 1,00 (3H, s), 1,05  (3H, s), 1,39-1,42  (1H, m), 1,65-1,98 (3H, m), 1,82 (3H, s), 2,44 (3H, s), 3,30 (1H,  d, J=8Hz), 3,98 (3H, m), 7,33  (2H, d, J=8Hz), 7,81 (2H, d, J=8Hz).                                                            



   <13>C-NMR  delta  (CDCl 3 ) 18,5, 21,4, 27,2, 27,7, 27,9, 28,0,  34,5, 57,8, 69,6, 127,1, 129,4, 138,1, 140,1, 144,2.  Beispiel  3  



   0,7 g (1,28 mmol) des Sulfons (F) wurden in 25 ml Dimethylsulfoxid  in einem Kolben gelöst und zu der erhaltenen Lösung wurden 0,83 g  (3,86 mmol) Pyridiniumchlorochromat zugegeben. Die erhaltene Mischung  wurde bei 50 DEG C während 10 Stunden gerührt. Nach Vervollständigung  der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch filtriert und sorgfältig  mit Ether gewaschen. Das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen und der  Extraktion mit Ether unterzogen. Die organische Phase wurde über  wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann    wurde mittels  Destillieren des Lösungsmittels aus der organischen Phase ein Rohprodukt  gewonnen. Das Rohprodukt wurde mittels Kieselgelchromatographie gereinigt,  wodurch das gewünschte Ketosulfon (G) als schwach gelbes Öl in einer  Ausbeute von 41% gewonnen wurde. 



   <1>H-NMR delta (CDCl 3 ) 



   0,88-1,27 (6H, m), 1,39 (3H, s), 1,70 (3H, s), 1,61-1,87 (4H, m),  1,90-2,39 (2H, m), 2,00 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,44  (3H, s), 2,66-3,11 (2H, m), 3,95-4,12 (1H, m), 4,53 (2H, d, J=7Hz),  5,10 (1H  x  40/100, d, J=9Hz), 5,20 (1H  x  60/100, d, J=9Hz), 5,34  (1H, br), 5,45-5,60 (1H, br), 7,33 (2H, d, J=8Hz), 7,76 (2H, d, J=8Hz).                                                        



   <13>C-NMR delta (CDCI3) 



   15,1, 16,0, 16,1, 16,6, 18,8, 20,8, 20,9, 21,4, 28,2, 29,0, 35,5,  40,5, 40,8, 44,6, 60,8, 65,3, 65,5, 65,7, 68,3, 68,5, 68,8, 121,9,  127,1, 128,3, 129,4, 130,5, 130,6, 136,2, 137,1, 137,6, 137,7, 138,4,  143,9, 144,0, 169,8, 170,0, 170,7, 198.  Beispiel 4  



   0,53 g (1,8 mmol) des Sulfons (B) und 20 ml THF (Tetrahydrofuran)  wurden in einem Kolben vorgelegt. Nachdem das Sulfon gelöst war wurde  die Lösung auf -60 DEG C gekühlt. Zu der Lösung wurden tropfenweise  langsam 1,13 ml (1,8 mmol) einer Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan  bei dieser Temperatur zugegeben und die erhaltene Mischung wurde  während 3 Stunden bei dieser Temperatur gelassen. Danach wurden 5  ml einer THF-Lösung, die 0,3 g (0,9 mmol) des Halohydrinderivates  (H) enthielten, zu der vorgängig erhaltenen Mischung im Verlauf von  einer Stunde zugegeben. Die erhal   tene Mischung wurde bei dieser  Temperatur während 3 Stunden gerührt. Nach Bestätigung des Verschwindens  eines der Edukte mit DC wurde das Reaktionsgemisch in eine gesättigte  Ammoniumchloridlösung gegossen und dann der Extraktion mit Ether  unterzogen.

   Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässerigen  Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat  getrocknet. Durch Destillieren des Lösungsmittels wurde ein Rohprodukt  erhalten. Das Rohprodukt wurde mittels Kieselgelchromatografie gereinigt  und das Ketosulfon (G) wurde als schwach gelbes Öl in einer Ausbeute  von 49% isoliert.

Claims

1. Ketosulfonderivate der Formel (I): EMI23.1 worin Ar eine Arylgruppe darstellt, die wahlweise einen Substituenten aufweisen kann, und R 1 ' und R 2 ' ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für eine Hydroxylgruppe bedeuten.

2. Verfahren zur Herstellung der Ketosulfonderivate der Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert, umfassend das Umsetzen einer Sulfonverbindung, die durch die Formel (II): EMI23.2 dargestellt ist, worin Ar dieselbe Bedeutung wie oben definiert, mit einem Halohydrinderivat, das durch die Formel (III) : EMI23.3 dargestellt ist, worin X ein Halogenatom darstellt und R 1 und R 2 je eine Schutzgruppe für eine Hydroxylgruppe bedeuten, in Anwesenheit einer Base.

3.

Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Base ein Lithiumalkyl, ein Grignardreagens, ein Hydroxid eines Alkalimetalls, ein Hydroxid eines Erdalkalimetalls, ein Hydrid eines Alkalimetalls, ein Hydrid eines Erdalkalimetalls, ein Alkoxid eines Alkalimetalls oder ein Alkoxid eines Erdalkalimetalls ist.

4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Gegenwart -eines Phasentransferkatalysators durchgeführt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Phasentransferkatalysator ein quartäres Ammoniumsalz ist.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das quartäre Ammoniumsalz ein quartäres Ammoniumhalogenid ist, das eine Alkylgruppe mit 1 bis 24 Kohlenstoffatomen und/oder eine Arylgruppe enthält.

7.

Verfahren zur Herstellung der Ketosulfonderivate der Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert, umfassend das Umsetzen eines Sulfonderivates, das durch die Formel (IV): EMI24.1 dargestellt ist, worin Ar gleich ist wie in Anspruch 1 definiert und R 1 und R 2 je eine Schutzgruppe für eine Hydroxylgruppe bedeuten, mit einem Oxidationsmittel.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Oxidationsmittel ein Salz des Chroms oder Mangans oder ein Oxid des Chroms oder Mangans ist.

9. Sulfonderivate der Formel (II): EMI25.1 worin Ar eine Arylgruppe darstellt, die einen Substitutenten aufweisen kann, als Ausgangsverbindungen im Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung der Ketosulfonderivate wie in Anspruch 1 definiert.

10.

Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindungen im Verfahren nach Anspruch 2, die durch die Formel (II): EMI27.1 dargestellt sind, worin Ar eine Arylgruppe darstellt, die wahlweise einen Substituenten aufweisen kann, umfassend die Umsetzung eines Sulfonderivates, das durch die Formel (V-1): EMI27.2 dargestellt ist, worin Ar die selbe Bedeutung hat wie oben definiert, mit einem Oxidationsmittel, das ein Metall enthält, das aus Gruppe 6 und 7 des Periodensystems der Elemente ausgewählt ist.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Oxidationsmittel, das ein Metall enthält, das aus Gruppe 6 und 7 des Periodensystems der Elemente ausgewählt ist, ein Oxid des Chroms oder Mangans oder ein Salz davon ist.

12.

Anwendung des Verfahrens nach Anspruch 7 unter Verwendung von Sulfonderivaten der Formel (IV): EMI28.1 worin Ar gleich ist wie in Anspruch 1 definiert und R 1 und R 2 je eine Schutzgruppe für eine Hydroxylgruppe bedeuten, zur Herstellung der Ketosulfonderivate von Anspruch 1.