CN101959853A - 砜化合物以及使用该化合物的类胡萝卜素的制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(3)表示的砜化合物的制造方法，和由该砜化合物制造类胡萝卜素的方法，所述式(3)表示的砜化合物的制造方法的特征在于，在碱金属氢氧化物以及相转移催化剂的存在下，使式(1)表示的烯丙基砜化合物和式(2)表示的烯丙基卤化物在有机溶剂中反应。
(式中，A是CH2或C＝O；Ar是可以有1～3个取代基的芳基；波浪线表示，其结合的双键的立体构型是E构型、Z构型或E/Z构型的混合物。)
(式中，X表示卤素原子；波浪线表示与上述相同的含义。)
Description
技术领域
本发明涉及砜化合物、该化合物的制造方法、以及使用该化合物的类胡萝卜素的制造方法。
背景技术
以往，β-胡萝卜素、斑蝥黄、虾青素等类胡萝卜素作为饲料添加物、食品着色剂等使用。在非专利文献1中，公开了β-胡萝卜素的现有制造方法等。具体地说，给出如下方法：由2分子的碳原子数15的Wittig试剂和1分子的碳原子数10的二醛，制造碳原子数40的β-胡萝卜素的方法。
非专利文献1：Pure & Appl.Chem.，Vol.63，No.1，pp.45-58，1991
发明内容
在这样的情形下，期望开发出能够简便地衍生化为类胡萝卜素的中间体，以及从原料的价格、制造工序数、精制工序等观点来看都更加优异的该中间体的制造方法。
本发明人等为了解决上述课题而进行了深入研究，结果发现，作为烯丙基砜化合物和烯丙基卤化物的偶联反应的碱，使用廉价的碱金属氢氧化物，在温和的条件下使之反应，能够用1个工序制造出砜化合物，进而由该砜化合物能够简便地制造出类胡萝卜素，从而完成了本发明。
本发明的对象以及其优选的形式，如下所示。
[1]式(3)表示的砜化合物的制造方法，其特征在于，在碱金属氢氧化物以及相转移催化剂的存在下，使式(1)表示的烯丙基砜化合物和式(2)表示的烯丙基卤化物在有机溶剂中反应。
(式中，A是CH2或C＝O；Ar是可以有1～3个取代基的芳基；波浪线表示，其结合的双键的立体构型是E构型、Z构型或E/Z构型的混合物。)
(式中，X表示卤素原子；波浪线表示与上述相同的含义。)
(式中，A、Ar及波浪线表示与上述相同的含义。)
[2]类胡萝卜素的制造方法，其特征在于，在碱金属氢氧化物以及相转移催化剂的存在下，使式(1)表示的烯丙基砜化合物和式(2)表示的烯丙基卤化物在有机溶剂中反应，向得到的反应混合物中添加醇。
(式中，A是CH2或C＝O；Ar是可以有1～3个取代基的芳基；波浪线表示，其结合的双键的立体构型是E构型、Z构型或E/Z构型的混合物。)
(式中，X表示卤素原子；波浪线表示与上述相同的含义。)
[3]上述[1]或[2]中任一项的所述的制造方法，其特征在于，在式(1)表示的化合物中，Ar是4-甲基苯基。
[4]上述[1]～[3]中任一项所述的制造方法，其特征在于，在式(2)表示的烯丙基卤化物中，X是溴原子或氯原子。
[5]上述[4]所述的制造方法，其特征在于，X是氯原子。
[6]上述[1]～[5]中任一项所述的制造方法，其特征在于，碱金属氢氧化物是纯度在85％以上的氢氧化钾或氢氧化钠。
[7]上述[1]～[6]中任一项所述的制造方法，其特征在于，碱金属氢氧化物的粒径是3mm以下。
[8]上述[7]所述的制造方法，其特征在于，碱金属氢氧化物的粒径是100μm以下。
[9]上述[1]～[8]中任一项所述的制造方法，其特征在于，碱金属氢氧化物的使用量相对于式(1)表示的烯丙基砜化合物为1～30摩尔倍的范围。
[10]上述[1]～[9]中任一项所的制造方法，其特征在于，相转移催化剂是季铵盐。
[11]上述[1]～[10]中任一项所述的制造方法，其特征在于，相转移催化剂的使用量相对于式(1)表示的烯丙基砜化合物为0.01～0.5摩尔倍的范围。
[12]上述[1]～[11]中任一项所述的制造方法，其特征在于，相对于式(1)表示的烯丙基砜化合物，添加0.05～0.5摩尔倍的水。
[13]上述[1]～[12]中任一项所述的制造方法，其特征在于，有机溶剂是芳香烃或醚类溶剂。
[14]类胡萝卜素的制造方法，其特征在于，在碱金属氢氧化物以及相转移催化剂的存在下，使式(3)表示的砜化合物在有机溶剂中反应。
(式中，A是CH2或C＝O；Ar是可以有1～3个取代基的芳基；波浪线表示，其结合的双键的立体构型是E构型、Z构型或E/Z构型的混合物。)
[15]上述[14]所述的制造方法，其特征在于，在式(3)表示的化合物中，Ar是4-甲基苯基。
[16]上述[14]或[15]中任一项所述的制造方法，其特征在于，碱金属氢氧化物是纯度在85％以上的氢氧化钾或氢氧化钠。
[17]上述[14]～[16]中任一项所述的制造方法，其特征在于，碱金属氢氧化物的粒径是3mm以下。
[18]上述[17]的所述的制造方法，其特征在于，碱金属氢氧化物的粒径是100μm以下。
[19]上述[14]～[18]中任一项所述的制造方法，其特征在于，相转移催化剂是季铵盐。
[20]上述[14]～[19]中任一项所述的制造方法，其特征在于，添加碳原子数1～5的低级醇。
[21]上述[14]～[20]中任一项所述的制造方法，其特征在于，有机溶剂是芳香烃或醚类溶剂。
[22]一种砜化合物，用式(3)表示。
(式中，A是CH2或C＝O；Ar是可以有1～3个取代基的芳基；波浪线表示，其结合的双键的立体构型是E构型、Z构型或E/Z构型的混合物。)
[23]上述[22]所述的砜化合物，其特征在于，Ar是4-甲基苯基。
根据本发明的方法，能够采用工业上有利的方法制造作为类胡萝卜素的中间体有用的砜化合物以及类胡萝卜素。
具体实施方式
以下，详细说明本发明。
所述式(1)及(3)表示的化合物中的A是CH2或C＝O。
所述式(1)及(3)表示的化合物中的Ar是可以有1～3个取代基的芳基。作为芳基，可举出苯基、萘基等，作为取代基，可举出碳原子数1～5的直链或支链状的烷基、碳原子数1～5的直链或支链状的烷氧基、卤素原子、硝基等。优选的芳基是苯基，优选的取代基是碳原子数1～5的直链或支链状的烷基。
Ar的具体例是苯基、萘基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-丙基苯基、4-丁基苯基、4-戊基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-碘苯基、3-碘苯基、4-碘苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2，4-二甲基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，4-二氯苯基、2，4，6-三甲基苯基、2，4，6-三氯苯基等。优选的Ar是无取代苯基或用碳原子数1～5的直链或支链状烷基取代的苯基。更优选的Ar是，4位是用碳原子数1～5的直链烷基取代的苯基，特别优选的Ar是4-甲基苯基。
所述式(2)表示的烯丙基卤化物中的X表示卤素原子，具体可举出氯原子、溴原子、碘原子等，优选氯原子或溴原子，从化合物的制造成本或稳定性、处理来说，更优选氯原子。
所述式(3)表示的砜化合物[以下，有时也记作砜化合物(3)]能够通过使式(1)表示的烯丙基砜化合物[以下，有时也记作烯丙基砜化合物(1)]和式(2)表示的烯丙基卤化物[以下，有时也记作烯丙基卤化物(2)]在碱金属氢氧化物及相转移催化剂的存在下，在有机溶剂中反应而得到。
(式中，A是CH2或C＝O；Ar是可以有1～3个取代基的芳基；波浪线表示，其结合的双键的立体构型是E构型、Z构型或E/Z构型的混合物。)
(式中，X表示卤素原子；波浪线表示与上述相同的含义。)
作为用于上述反应的碱金属氢氧化物，可举出氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等。优选氢氧化钾、氢氧化钠。
所述碱金属氢氧化物的使用量，相对于烯丙基砜化合物(1)，通常是0.5～50摩尔倍、优选1～30摩尔倍、特别优选2～20摩尔倍左右。所述碱金属氢氧化物优选纯度85％以上。特别优选为95％以上。
所述碱金属氢氧化物可以直接使用市售的薄片状或颗粒状的产品，也可以通过将碱金属氢氧化物粉碎或熔融而使粒径变小。其方法没有特别限定，可以采用利用干式粉碎、在有机溶剂中进行湿式粉碎等方法进行粉碎的方法，或在有机溶剂中使其熔融的方法，有时优选事先添加聚乙二醇等凝集防止剂。粉碎或熔融后的碱金属氢氧化物的粒径，没有特别限定，优选3mm以下，更优选2mm以下。下限没有特别限定，通常是0.01～100μm左右。
通过添加相转移催化剂而促进上述反应。作为所述相转移催化剂，可举出季铵盐、季
盐、锍盐等，优选季铵盐。
作为季铵盐，例如，可举出氯化四甲基铵、氯化四乙基铵、氯化四丙基铵、氯化四丁基铵、氯化四戊基铵、氯化四己基铵、氯化四庚基铵、氯化四辛基铵、氯化三辛基甲基铵、氯化四癸基铵、氯化三癸基甲基铵、氯化二癸基二甲基铵、氯化四(十二烷基)铵、氯化三(十二烷基)甲基铵、氯化二(十二烷基)二甲基铵、氯化十二烷基三甲基铵、氯化十二烷基三乙基铵、氯化十四烷基三甲基铵、氯化四(十六烷基)铵、氯化十六烷基三甲基铵、氯化十六烷基二甲基乙基铵、氯化四(十八烷基)铵、氯化十八烷基三甲基铵、氯化十八烷基三乙基铵、氯化苄基三甲基铵、氯化苄基三乙基铵、氯化苄基三丁基铵、氯化1-甲基吡啶氯化1-十六烷基吡啶氯化1，4-二甲基吡啶
氯化三甲基环丙基铵，或者，这些氯化物盐形成各自对应的溴化物盐、碘化物盐、硫酸氢盐的化合物。
作为季
盐，例如，可举出氯化三丁基甲基
氯化三乙基甲基
氯化甲基三苯氧基
氯化丁基三苯基
氯化四丁基
氯化苄基三苯基氯化四辛基氯化十六烷基三甲基
氯化十六烷基三丁基
氯化十六烷基二甲基乙基
氯化四苯基
或者，这些氯化物盐形成各自对应的溴化物盐、碘化物盐的化合物。
作为锍盐，例如，可举出氯化苄基甲基乙基锍、氯化苄基二甲基锍、氯化苄基二乙基锍、氯化二丁基甲基锍、氯化三甲基锍、氯化三乙基锍、氯化三丁基锍，或者，这些氯化物盐形成各自对应的溴化物盐、碘化物盐的化合物。
所述相转移催化剂的使用量，相对于烯丙基砜化合物(1)，通常为0.005～2摩尔倍，优选0.01～0.5摩尔倍左右。
上述反应，有时通过添加水来促进反应。水的添加量，相对于烯丙基砜化合物(1)，通常为0.01～1摩尔倍，优选0.05～0.5摩尔倍。
上述反应在有机溶剂中进行。作为所述有机溶剂，可举出正己烷、环己烷、正戊烷、苯、甲苯、二甲苯、单氯苯、二氯苯等烃类溶剂，乙酸乙酯等酯类溶剂，乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲替磷酰三胺、环丁砜、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、1-甲基-2-吡咯烷酮等非质子性极性溶剂，二乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、1，4-二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、茴香醚、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚等醚类溶剂，甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等醇类溶剂。优选烃类溶剂或醚类溶剂，特别优选芳香烃。这些溶剂既可以以单一方式使用，也可以以2种以上的混合溶剂使用。
反应温度通常可以在从-78℃到溶剂沸点的范围内任意地选择，但希望根据使用的原料化合物、碱金属氢氧化物、相转移催化剂以及溶剂的种类或量选择最佳的反应温度。反应温度优选0～70℃的范围，更优选15～50℃的范围。
反应时间根据使用的原料化合物、碱金属氢氧化物、相转移催化剂、水添加量、溶剂和反应温度等诸多条件而不同，但通常是10分钟到48小时左右的范围。
反应优选在无氧条件下进行，希望在惰性气体(氮气、氩气)环境下进行并且使用的溶剂事先进行充分脱气。另外，作为稳定剂，优选事先加入3，5-二叔丁基-4-羟基甲苯(BHT)、2-叔丁基-4-羟基茴香醚、3-叔丁基-4-羟基茴香醚、维生素E、乙氧基喹等抗氧化剂以及它们的混合物。
通过上述反应，生成砜化合物(3)和类胡萝卜素。砜化合物(3)和类胡萝卜素的生成比，根据碱金属氢氧化物、相转移催化剂的种类或量、水分添加量、溶剂种类、反应温度和反应时间等诸多条件而不同。一般地说，碱金属氢氧化物和/或相转移催化剂的使用量少、缩短反应时间的话，则砜化合物(3)的生成比增高；碱金属氢氧化物和/或相转移催化剂的使用量多、增长反应时间的话，则类胡萝卜素的生成比增高。
反应后，通过进行通常的后处理，例如萃取、清洗、析晶、各种色谱等操作，能够分离以及精制砜化合物(3)和类胡萝卜素。
通过使砜化合物(3)和碱反应，能够容易地生成类胡萝卜素。另外，通过上述反应得到的类胡萝卜素，通常会作为几何异构体的混合物而得到。
另外，通过使烯丙基砜化合物(1)和烯丙基卤化物(2)在碱金属氢氧化物及相转移催化剂的存在下、在有机溶剂中反应，向得到的反应混合物中添加醇，由此可以在不分离中间体的情况下制造类胡萝卜素。
此情形下，碱金属氢氧化物，与在反应开始时全部加入相比，优选分成数次加入。分开加入时的时机没有特别限定，但优选在烯丙基砜化合物(1)和烯丙基卤化物(2)的反应开始时，以及在烯丙基砜化合物(1)大体消失后加入。
根据反应溶剂，通过添加低级醇，有时会有效地促进磺酰基的离去。作为添加的醇，优选使用碳原子数1到5的低级醇。具体地说，使用甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等。
醇的添加量，相对于烯丙基砜化合物(1)，通常是0.01到10摩尔倍，优选0.1到5摩尔倍。
添加醇的时机优选是作为原料化合物的烯丙基砜化合物(1)大体消失以后。
由分离出的砜化合物(3)制造类胡萝卜素时使用的溶剂、试剂、条件等可以采用：与从烯丙基砜化合物(1)和烯丙基卤化物(2)出发在不分离中间体的情况下制造类胡萝卜素的方法同样的溶剂、试剂、条件等。具体地说，碱金属氢氧化物的使用量，相对于砜化合物(3)，通常是0.5～50摩尔倍，优选1～30摩尔倍、特别优选2～20摩尔倍左右；相转移催化剂的使用量，通常是0.005～2摩尔倍，优选0.01～0.5摩尔倍左右；醇的添加量，通常是0.01～10摩尔倍，优选0.1～5摩尔倍左右；水的添加量，通常是0.01～1摩尔倍，优选0.05～0.5摩尔倍左右。另外，作为反应温度，从-78℃到溶剂沸点，优选0～70℃，更优选15～50℃的范围。
作为本发明方法的原料化合物的下述式(1-a)表示的烯丙基砜化合物[以下，有时也记作烯丙基砜化合物(1-a)]，能够根据欧州专利申请公开第1199303号说明书中记载的方法制造。另外，下述式(1-b)表示的烯丙基砜化合物[以下，有时也记作烯丙基砜化合物(1-b)]，如下所示，可以通过将烯丙基砜化合物(1-a)进行氧化反应来制造。进而，烯丙基卤化物(2)例如可以通过以下方法制造。
(式中，M表示碱金属或碱土金属；X表示卤素原子；波浪线表示，其结合的双键的立体构型是E构型、Z构型或E/Z构型的混合物。)
实施例
以下列举实施例，进一步详细说明本发明，但本发明并不限定于这些实施例。
用于实施例的化合物的化学式示于下方。Ts表示对甲苯磺酰基。
(实施例1)
在氮气环境下向烧瓶中加入粒径100μm以下的98％氢氧化钾27mg(0.47mmol)和脱水甲苯2ml，在20～30℃搅拌18小时后，加入溴化四正丁基铵6mg(0.02mmol)和水0.5μL。接着在25～30℃滴加预先将化合物(I-a)98mg(0.19mmol)和化合物(II)34mg(0.11mmol)悬浮于3ml脱水甲苯中而成的溶液。在30～40℃反应4小时后，确认原料消失、用水猝灭并用1N盐酸中和后，用乙酸乙酯萃取。有机层通过用硫酸钠脱水、过滤后浓缩滤液得到含有砜化合物(IV-a)的粗产物。用硅胶柱色谱精制该粗产物，作为结晶分离出砜化合物(IV-a)。
分析数据
FD-MS(m/z)：1161
1H-NMR(CDCl3、δ)：0.61-2.25(m，42H)，2.43(s，12H)，2.48-3.07(m，8H)，3.70-3.87(m，4H)，4.87-4.93(m，2H)，5.72-5.81(m，2H)，6.12-6.17(m，2H)，7.23-7.35(m，8H)，7.65-7.77(m，8H)
通过MS、NMR推断是砜化合物(IV-a)。
(实施例2)
使用实施例1的5倍量的氢氧化钾、实施例1的3倍量的溴化四正丁基铵，与实施例1同样地进行反应、后处理，结果得到以化合物(V-a)作为主成分的、与砜化合物(IV-a)的混合物。
(实施例3)
在氮气环境下向烧瓶中加入粒径100μm以下的98％氢氧化钾27mg(0.47mmol)和脱水甲苯2ml，在20～30℃搅拌18小时后，加入溴化四正丁基铵6mg(0.02mmol)和水0.5μL。接着在25～30℃滴加预先将化合物(I-a)98mg(0.19mmol)和化合物(III)23mg(0.11mmol)悬浮于2ml脱水甲苯中而成的溶液。在30～40℃反应4小时后，确认原料消失、用水猝灭并用1N盐酸中和后，用乙酸乙酯萃取。有机层通过用硫酸钠脱水、过滤后浓缩滤液得到含有砜化合物(IV-a)的粗产物。用硅胶柱色谱精制该粗产物，作为结晶分离出砜化合物(IV-a)。
(实施例4)
使用实施例3的5倍量的氢氧化钾、实施例3的3倍量的溴化四正丁基铵，与实施例1同样地进行反应、后处理，结果得到以化合物(V-a)作为主成分的、与砜化合物(IV-a)的混合物。
(实施例5)
除使用粒径100μm～1mm的98％氢氧化钾以外，与实施例1同样地进行反应，得到含有砜化合物(IV-a)的粗产物。
(实施例6)
除使用100μm～1mm的98％氢氧化钾以外，与实施例2同样地进行反应、后处理，得到含有砜化合物(IV-a)的粗产物。
(实施例7)
使用薄片状的氢氧化钾，添加1wt％(相对于氢氧化钾)聚乙二醇600，在脱水甲苯中、在回流条件下加热2小时后，冷却至20～30℃，搅拌12小时，除此之外，与实施例1同样地进行反应、后处理，得到含有砜化合物(IV-a)的粗产物。
(实施例8)
使用薄片状的氢氧化钾，添加1wt％(相对于氢氧化钾)聚乙二醇600，在脱水甲苯中、在回流条件下加热2小时后，恢复到20～30℃，搅拌12小时，除此之外，与实施例2同样地进行反应、后处理，得到含有砜化合物(IV-a)的粗产物。
(实施例9)
在氮气环境下向烧瓶中加入粒径100μm以下的98％氢氧化钾14mg(0.25mmol)和甲苯(含有BHT 250ppm)2ml，在20～30℃搅拌18小时后，加入溴化四正丁基铵0.4mg(0.001mmol)。接着在25～30℃滴加预先将砜化合物(IV-a)29mg(0.02mmol)悬浮于1ml甲苯(含有BHT250ppm)中而成的溶液。接着加入甲醇0.6μL，在30～40℃反应10小时后，确认原料消失、用水猝灭、并用1N盐酸中和后，用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠脱水、过滤后浓缩滤液，得到含有化合物(V-a)的粗产物。用高效液相色谱分析，结果通过和标准品比较确认得到化合物(V-a)。另外，对用硅胶柱色谱精制的化合物进行MS测定，能够确认是目标物。
分析数据
FD-MS(m/z)：536
分析条件
装置名：岛津LC-10AT型
柱：ODS A-210EC(3mmφ×150mm、5μm)
柱温：40℃
流动相：A液水0.1％TFA、B液MTA 0.1％TFA
B：95％(保持15分钟)→(5分钟)→100％(保持30分钟)
流动相流量：0.5mL/分钟
检测器：UV470nm
试样注入量：10μL
(实施例10)
在氮气环境下向烧瓶中加入粒径100μm以下的98％氢氧化钾14mg(0.25mmol)和甲苯(含有BHT 250ppm)2ml，紧接着加入溴化四正丁基铵0.4mg(0.001mmol)。接着在25～30℃滴加预先将砜化合物(IV-a)29mg(0.02mmol)悬浮于1ml甲苯(含有BHT 250ppm)中而成的溶液。接着加入甲醇0.6μL，在30～40℃反应4小时后，确认原料消失、用水猝灭、并用1N盐酸中和后，用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠脱水、过滤后浓缩滤液，得到含有化合物(V-a)的粗产物。用高效液相色谱分析，结果通过与标准品比较确认得到化合物(V-a)。
(实施例11)
在氮气环境下向烧瓶中加入粒径100μm～1mm的98％氢氧化钾14mg(0.25mmol)和甲苯(含有BHT 250ppm)2ml，紧接着加入溴化四正丁基铵0.4mg(0.001mmol)。接着在25～30℃滴加预先将砜化合物(IV-a)29mg(0.02mmol)悬浮于1ml甲苯(含有BHT 250ppm)中而成的溶液。接着加入甲醇0.6μL，在30～40℃反应4小时后，确认原料消失、用水猝灭、并用1N盐酸中和后，用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠脱水、过滤后浓缩滤液，得到含有化合物(V-a)的粗产物。用高效液相色谱分析，结果通过与标准品比较确认得到化合物(V-a)。
(实施例12)
在氮气环境下向烧瓶中加入薄片状的98％氢氧化钾23mg(0.41mmol)和甲苯(含有BHT 250ppm)2ml，在回流条件下搅拌1小时后，缓慢冷却至25～30℃，加入溴化四正丁基铵0.7mg(0.002mmol)。接着在25～30℃滴加预先将砜化合物(IV-a)50mg(0.04mmol)悬浮于1ml甲苯(含有BHT 250ppm)中而成的溶液。接着加入甲醇1μL，在30～40℃反应10小时后，确认原料消失、用水猝灭、并用1N盐酸中和后，用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠脱水、过滤后浓缩滤液，得到含有化合物(V-a)的粗产物。用高效液相色谱分析，结果通过与标准品比较确认得到化合物(V-a)。
(实施例13)
在氮气环境下，在25℃向烧瓶中加入甲苯2ml、化合物(I-b)100mg(1.0MR，0.19mmol)、粒径1～2mm的95％KOH 28mg(2.5MR，0.47mmol)、溴化四正丁基铵3mg(0.05MR，0.01mmol)，将化合物(III)23mg(0.6MR、0.11mmol)溶解于1ml甲苯后在同温度下滴加到浆状的反应混合物中。进而，添加水0.5μL(0.15MR、0.03mmol)，在30℃搅拌6小时。反应后，通过用饱和氯化铵水溶液猝灭、用乙酸乙酯(10ml 3次)萃取、用饱和食盐水清洗、用硫酸钠脱水、用蒸发装置馏去溶剂，得到茶褐色的油状粗产物。用高效液相色谱定量(内标法)，结果收率是砜化合物(IV-b)作为异构体混合物为92％、原料化合物(I-b)为1.5％。
分析数据
1H-NMR(CDCl3、δ)：7.68-7.83(4H，m)，7.58-7.72(4H，m)，7.29-7.39(8H，m)，6.06-6.18(2H，m)，5.73-5.75(2H，m)，4.83-4.91(2H，m)，3.95-4.10(2H，m)，3.79-3.94(2H，m)，2.69-3.10(4H，m)，2.10-2.80(4H，m)，2.49-2.50(2H，m)，2.44-2.45(12H，4xs)，2.30-2.34(2H，m)，2.06-2.11(6H，2xs)，1.76-1.90(2H，m)，1.55-1.80(2H，m)，1.55-1.64(6H，2xs)，1.20-1.27(6H，m)，1.04-1.18(6H，m)，0.76-1.02(6H，m)。
FD-MS：1189.5
(实施例14)
在氮气环境下在25℃向烧瓶中加入甲苯2ml、化合物(I-b)100mg(1.0MR，0.19mmol)、粒径1～2mm的95％KOH 28mg(2.5MR，0.47mmol)、溴化四正丁基铵3mg(0.05MR，0.01mmol)，将化合物(III)23mg(0.6MR、0.11mmol)溶解于1ml甲苯后在同温度下滴加至浆状反应混合物中。进而添加水0.5μL(0.15MR、0.03mmol)，在30℃搅拌6小时。反应后，通过用饱和氯化铵水溶液猝灭、用乙酸乙酯(10ml 3次)萃取、用饱和食盐水清洗、用硫酸钠脱水、用蒸发装置馏去溶剂，得到荼褐色的油状粗产物。用高效液相色谱定量(内标法)，结果收率是砜化合物(IV-b)作为异构体混合物为91％、原料化合物(I-b)为2.1％。
(实施例15)
在氮气环境下在25℃向烧瓶中加入甲苯2ml、化合物(I-b)100mg(1.0MR，0.19mmol)、粒径1～2mm的95％KOH 28mg(2.5MR，0.47mmol)、溴化四正丁基铵3mg(0.05MR，0.01mmol)，将化合物(III)23mg(0.6MR，0.11mmol)溶解于1ml甲苯后在同温度下滴加至浆状反应混合物中。进而添加水0.5μL(0.15MR、0.03mmol)，在30℃搅拌20小时。反应后，通过用饱和氯化铵水溶液猝灭、用乙酸乙酯(10ml 3次)萃取、用饱和食盐水清洗、用硫酸钠脱水、用蒸发装置馏去溶剂，得到茶褐色的油状粗产物。用高效液相色谱定量(内标法)，结果收率是砜化合物(IV-b)作为异构体混合物为96％、原料化合物(I-b)为2.8％。
(实施例16)
除使用85％KOH以外，与实施例15同样地进行反应、后处理，用高效液相色谱定量(内标法)，结果收率是砜化合物(IV-b)作为异构体混合物为94％、原料化合物(I-b)为4.8％。
(实施例17)
除使用20mg平均粒径0.7mm的98％NaOH以外，与实施例13同样地进行投料，在30℃反应22小时，与实施例13同样地进行后处理，用高效液相色谱定量(内标法)，结果收率是砜化合物(IV-b)作为异构体混合物为78％、原料化合物(I-b)为5.2％。
(实施例18)
除使用20mg粒径1～2mm的98％NaOH以外，与实施例13同样地投料，在30℃反应22小时，与实施例13同样地进行后处理，用高效液相色谱定量(内标法)，结果收率是砜化合物(IV-b)作为异构体混合物为73％、原料化合物(I-b)为2.7％。
(实施例19)
除使用脱水乙二醇二甲醚作为反应溶剂以外，与实施例13同样地投料，在25℃反应2小时，与实施例13同样地进行后处理，用高效液相色谱定量(内标法)，结果收率是砜化合物(IV-b)作为异构体混合物为78％、原料化合物(I-b)为3.1％。还能够确认部分生成了化合物(V-b)。
(实施例20)
除使用脱水四氢呋喃作为反应溶剂以外，与实施例13同样地投料，在25℃反应4小时，与实施例13同样地进行后处理，用高效液相色谱定量(内标法)，结果收率是砜化合物(IV-b)作为异构体混合物为87％、原料化合物(I-b)为2％。还能够确认部分生成了化合物(V-b)。
(实施例21)
除使用化合物(II)32mg(0.6MR、0.11mmol)以外，与实施例13同样地进行反应、后处理，得到荼褐色的油状粗产物。用硅胶柱色谱精制粗产物，作为黄色结晶得到砜化合物(IV-b)。用高效液相色谱分析(面积百分率)，结果砜化合物(IV-b)作为异构体混合物为97％。
(实施例22)
在氮气环境下在25℃向烧瓶中加入甲苯3ml、粒径100μm～1mm的95％KOH 50mg(10.0MR，0.84mmol)、溴化四正丁基铵1mg(0.05MR，0.004mmol)，在25℃将砜化合物(IV-b)100mg(1.0MR，0.08mmol)溶解于2ml甲苯中而成的溶液滴加至浆状反应混合物。添加甲醇1.3μL(0.5MR，0.04mmol)，在30℃搅拌20小时。通过HPLC和TLC观察反应，在原料化合物及反应中间体大体消失的时侯，用1N盐酸水溶液猝灭。之后，用乙酸乙酯萃取(10ml*3次)并用饱和食盐水清洗后，用硫酸钠将有机层脱水。通过馏去溶剂得到固态物。用HPLC(PDA检测器)进行分析，通过与标准品样品比较，确认以93％(面积百分率)得到化合物(V-b、异构体混合物)。
产业的可利用性
根据本发明的方法，能够用工业上有利的方法制造作为类胡萝卜素中间体有用的砜化合物以及类胡萝卜素。
Claims (23)
1.一种式(3)表示的砜化合物的制造方法，其特征在于，在碱金属氢氧化物以及相转移催化剂的存在下，使式(1)表示的烯丙基砜化合物和式(2)表示的烯丙基卤化物在有机溶剂中反应，
式中，A是CH2或C＝O；Ar是可以有1～3个取代基的芳基；波浪线表示，其结合的双键的立体构型是E构型、Z构型或E/Z构型的混合物；
式中，X表示卤素原子，波浪线表示与上述相同的含义；
式中，A、Ar及波浪线表示与上述相同的含义。
2.一种类胡萝卜素的制造方法，其特征在于，在碱金属氢氧化物以及相转移催化剂的存在下，使式(1)表示的烯丙基砜化合物和式(2)表示的烯丙基卤化物在有机溶剂中反应，向得到的反应混合物中添加醇，
式中，A是CH2或C＝O；Ar是可以有1～3个取代基的芳基；波浪线表示，其结合的双键的立体构型是E构型、Z构型或E/Z构型的混合物；
式中，X表示卤素原子，波浪线表示与上述相同的含义。
3.如权利要求1或2所述的制造方法，其特征在于，在式(1)表示的化合物中，Ar是4-甲基苯基。
4.如权利要求1～3中任一项所述的制造方法，其特征在于，在式(2)表示的烯丙基卤化物中，X是溴原子或氯原子。
5.如权利要求4所述的制造方法，其特征在于，X是氯原子。
6.如权利要求1～5中任一项所述的制造方法，其特征在于，碱金属氢氧化物是纯度在85％以上的氢氧化钾或氢氧化钠。
7.如权利要求1～6中任一项所述的制造方法，其特征在于，碱金属氢氧化物的粒径是3mm以下。
8.如权利要求7所述的制造方法，其特征在于，碱金属氢氧化物的粒径是100μm以下。
9.如权利要求1～8中任一项所述的制造方法，其特征在于，碱金属氢氧化物的使用量相对于式(1)表示的烯丙基砜化合物为1～30摩尔倍的范围。
10.如权利要求1～9中任一项所述的制造方法，其特征在于，相转移催化剂是季铵盐。
11.如权利要求1～10中任一项所述的制造方法，其特征在于，相转移催化剂的使用量相对于式(1)表示的烯丙基砜化合物为0.01～0.5摩尔倍的范围。
12.如权利要求1～11中任一项所述的制造方法，其特征在于，相对于式(1)表示的烯丙基砜化合物，添加0.05～0.5摩尔倍的水。
13.如权利要求1～12中任一项所述的制造方法，其特征在于，有机溶剂是芳香烃或醚类溶剂。
14.一种类胡萝卜素的制造方法，其特征在于，在碱金属氢氧化物和相转移催化剂的存在下，使式(3)表示的砜化合物在有机溶剂中反应，
式中，A是CH2或C＝O；Ar是可以有1～3个取代基的芳基；波浪线表示，其结合的双键的立体构型是E构型、Z构型或E/Z构型的混合物。
15.如权利要求14所述的制造方法，其特征在于，在式(3)表示的化合物中，Ar是4-甲基苯基。
16.如权利要求14或15所述的制造方法，其特征在于，碱金属氢氧化物是纯度在85％以上的氢氧化钾或氢氧化钠。
17.如权利要求14～16中任一项所述的制造方法，其特征在于，碱金属氢氧化物的粒径是3mm以下。
18.如权利要求17所述的制造方法，其特征在于，碱金属氢氧化物的粒径是100μm以下。
19.如权利要求14～18中任一项所述的制造方法，其特征在于，相转移催化剂是季铵盐。
20.如权利要求14～19中任一项所述的制造方法，其特征在于，添加碳原子数1～5的低级醇。
21.如权利要求14～20中任一项所述的制造方法，其特征在于，有机溶剂是芳香烃或醚类溶剂。
22.一种砜化合物，用式(3)表示，
式中，A是CH2或C＝O；Ar是可以有1～3个取代基的芳基；波浪线表示，其结合的双键的立体构型是E构型、Z构型或E/Z构型的混合物。
23.如权利要求22所述的砜化合物，其特征在于，Ar是4-甲基苯基。
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
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