CN101883757B - 6-卤代-3-芳基吡啶衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种通式(III)表示的6-卤代-3-芳基吡啶衍生物的制备方法，该制备方法不需要极低温度条件，工序短，不生成难以分离的异构体副产物，并且在工业上有利。该6-卤代-3-芳基吡啶衍生物的制备方法包括：使通式(I)表示的2，5-二卤代吡啶衍生物与镁化剂反应的第一工序；以及在钯化合物的存在下使所述第一工序中得到的产物与通式(II)表示的卤代芳基衍生物反应的第二工序。

Description

6-卤代-3-芳基吡啶衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及6-卤代-3-芳基吡啶衍生物、尤其是6-卤代-3，2’-联吡啶衍生物的制备方法。通过本发明得到的6-卤代-3-芳基吡啶衍生物作为有机合成中间体有用。例如6-卤代-3，2’-联吡啶衍生物作为神经性疾病治疗药的中间体有用(参见国际公开第2001/96308号小册子)。
背景技术
以往，作为制备6-卤代-3-芳基吡啶衍生物的方法，已知下列方法：1)使2-卤代-5-吡啶基硼酸与芳基溴反应的方法(参见J.Organic Chemistry，2002年，67卷，7541页；2)使2-氯-5-溴吡啶与芳基硼酸反应的方法(参见Heterocycles，1987年，26卷，2711页)；3)使1，2，4-三嗪化合物与2，5-降冰片二烯反应的方法，所述1，2，4-三嗪化合物是通过使2-氯-5-氰基吡啶与肼反应而制备的(参见特开2000-355581号公报)；4)使5-芳基吡啶氯化的方法(参见Chem.Pharm.Bull.，1988年，36卷，2244页)等。
但是，在1)和2)的方法中，在制备作为原料的2-卤代-5-吡啶基硼酸或芳基硼酸时需要极低温度。另外，3)的方法需要多步反应。而且，4)的方法由于副产氯化位置不同的异构体，因此存在产生难以分离的异构体等的问题。这样，上述1)～4)的方法均不能说是工业上有利的方法。
另外，以往，作为两个芳香族化合物衍生物的交叉偶联法，已知在钯化合物的存在下，使格利雅化合物与卤素化合物反应的方法(参见J.OrganometaliicChemistry，1976年，118卷，349页)。但是，使吡啶衍生物的格利雅化合物与卤代芳基衍生物反应合成芳基吡啶衍生物的反应例较少。通常已知使2-吡啶基溴化镁衍生物与卤代芳基衍生物反应合成2-芳基吡啶衍生物的方法，其中所述2-吡啶基溴化镁衍生物是通过使反应性高的取代位置即2位被卤化的吡啶衍生物与镁化剂反应而得到的(参见J.Molecular Structure，2000年，553卷，61页)，但是使2位具有官能团的5-卤代吡啶衍生物与镁化剂反应合成5-吡啶基溴化镁衍生物和卤代芳基衍生物的方法并不为世人所知。
发明内容
本发明的目的在于提供一种6-卤代-3-芳基吡啶衍生物的制备方法，该制备方法不需要极低温度条件，工序短，并且不生成难以分离的异构体副产物，在工业上有利的。
根据本发明的一种实施方式，能够提供一种6-卤代-3-芳基吡啶衍生物(Ⅲ)的制备方法，该方法包括以下工序：
第一工序：使下述通式(Ⅰ)表示的2，5-二卤代吡啶衍生物(以下也称作“2，5-二卤代吡啶衍生物(Ⅰ)”)与镁化剂反应，
Figure GPA00001143276600021
式中，X1和X2各自独立地表示卤素原子，R1、R2、以及R3各自独立地表示氢原子、可以具有取代基的烷基、可以具有取代基的环烷基、或者可以具有取代基的芳基，R1和R2可以与它们结合的碳原子一起形成可以具有取代基的环；以及
第二工序：在钯化合物的存在下使所述第一工序中得到的产物与下述通式(Ⅱ)表示的卤代芳基衍生物(以下也称作“卤代芳基衍生物(Ⅱ)”)反应，得到下述通式(Ⅲ)表示的6-卤代-3-芳基吡啶衍生物(以下也称作“6-卤代-3-芳基吡啶衍生物(Ⅲ)”)，
Figure GPA00001143276600022
式中，X3表示卤素原子，Y1表示次甲基或氮原子，R4表示氢原子、可以具有取代基的烷基、可以具有取代基的环烷基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的烷氧基、可以具有取代基的环烷氧基、或者可以具有取代基的芳氧基，n表示0-5的整数；
Figure GPA00001143276600031
式中，X1、Y1、R1、R2、R3、R4以及n与上述定义相同。
另外，根据本发明的其它实施方法，能够提供一种6-烷氧基-3-芳基吡啶衍生物(Ⅴ)的制备方法，该方法包括使6-卤代-3-芳基吡啶衍生物(Ⅲ)与下述通式(Ⅳ)表示的烷基醇的盐(以下也称作“烷基醇的盐(Ⅳ)”)反应，得到下述通式(Ⅴ)表示的6-烷氧基-3-芳基吡啶衍生物(以下也称作“6-烷氧基-3-芳基吡啶衍生物(Ⅴ)”)的第三工序，
M(OR5)m  (Ⅳ)
式中，M表示元素周期表的第1族或第2族的元素，R5表示烷基或环烷基，M为第1族的元素时，m为1，M为第2族的元素时，m为2；
式中，Y1、R1、R2、R3、R4、R5以及n与上述定义相同。
根据本发明，可以在工业上有利地制备6-卤代-3-芳基吡啶衍生物(Ⅲ)。
具体实施方式
[6-卤代-3-芳基吡啶衍生物(Ⅲ)的制备方法]
本发明的一种实施方式为6-卤代-3-芳基吡啶衍生物(Ⅲ)的制备方法。其特征在于，该制备方法包括：使2，5-二卤代吡啶衍生物(Ⅰ)与镁化剂反应的第一工序；以及在钯化合物的存在下使在该第一工序中得到的产物与卤代芳基衍生物(Ⅱ)反应，得到6-卤代-3-芳基吡啶衍生物(Ⅲ)的第二工序。因此，对这些以外的具体方式没有特别的限制。以下对本方式的制备方法的优选实施方式进行详细说明。
上述通式中，R1、R2、R3、R4以及R5各自表示的烷基、以及R4表示的烷氧基所具有的烷基，可以为直链状或支链状，优选其碳原子数为1-12，更优选碳原子数为1-4。作为烷基，可举出例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、己基、辛基、月桂基等。另外，R1～R5各自表示的环烷基、以及R4表示的环烷氧基所具有的环烷基，优选碳原子数为3-12，更优选碳原子数为5-7。作为环烷基，可举出环戊基、环己基等。另外，R1和R2可以相互结合，并与分别结合R1和R2的吡啶环的碳原子一起形成环结构。R1和R2可以与它们结合的碳原子一起形成的环的碳原子数优选为4-10。作为该环，可举出例如苯环、萘环等。
上述烷基、环烷基、以及环结构可以具有取代基。作为这样的取代基，可举出例如苯基、甲苯基、甲氧基苯基、硝基苯基、萘基、蒽基、吡啶基、呋喃基、噻吩基等碳原子数为4-15、且环结构中可以任意含有氮原子、氧原子、硫原子等杂原子的芳基；乙烯基、1-甲基乙烯基等链烯基；甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、己氧基、辛氧基、十二烷氧基、烯丙氧基、苄氧基等直链状或支链状的碳原子数为1-12的烷氧基；环戊氧基、环己氧基等碳原子数为3-12的环烷氧基；苯氧基、硝基苯氧基、萘氧基、蒽氧基、吡啶氧基、呋喃氧基、噻吩氧基等碳原子数为4-15、且环结构中可以任意地含有氮原子、氧原子、硫原子等杂原子的芳氧基等。
作为R4所表示的可以具有取代基的烷氧基的例子，可举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、己氧基、辛氧基、烯丙氧基、苄氧基等。另外，作为R4所表示的可以具有取代基的环烷氧基的例子，可举出环戊氧基、环己氧基等。
R1、R2、R3、以及R4各自表示的芳基、以及R4各自表示的芳氧基所具有的芳基，可以在环结构中任意地含有氮原子、氧原子、硫原子等杂原子，优选其碳原子数为4-15。作为芳基，可举出例如苯基、萘基、蒽基、吡啶基、呋喃基、噻吩基等。
上述芳基可以具有取代基。作为取代基，可举出例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、己基、辛基、月桂基等直链状或支链状的碳原子数为1-12的烷基；环戊基、环己基等碳原子数为3-12的环烷氧基；苯基、甲苯基、甲氧基苯基、氯代苯基、溴代苯基、硝基苯基、萘基、蒽基、吡啶基、呋喃基、噻吩基等碳原子数为4-15、且环结构中可以任意地含有氮原子、氧原子、硫原子等杂原子的芳基；甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、己氧基、辛氧基、十二烷氧基、烯丙氧基、苄氧基等直链状或支链状的碳原子数为1-12的烷氧基；环戊氧基、环己氧基等碳原子数为3-12的环烷氧基；苯氧基、硝基苯氧基、萘氧基、蒽氧基、吡啶氧基、呋喃氧基、噻吩氧基等碳原子数为4-15、且环结构中可以任意地含有氮原子、氧原子、硫原子等杂原子的芳氧基等。
作为R4表示的芳氧基的代表例，可举出苯氧基、硝基苯氧基、萘氧基、吡啶氧基、呋喃氧基、噻吩氧基等。
上述通式中，作为M表示的元素周期表的第1族元素，可举出钠原子、锂原子、钾原子等。另外，作为M表示的元素周期表的第2族元素，可举出镁原子、钙原子等。
本发明的制备方法包括：使2，5-二卤代吡啶衍生物(Ⅰ)与镁化剂反应的第一工序；在钯化合物的存在下使第一工序的产物与卤代芳基衍生物(Ⅱ)反应，得到6-卤代-3-芳基吡啶衍生物(Ⅲ)的第二工序。以下对各工序进行说明。
[第一工序]
在第一工序中，使2，5-二卤代吡啶衍生物(Ⅰ)与镁化剂反应。
作为第一工序的反应原料的2，5-二卤代吡啶衍生物(Ⅰ)的获得途径没有特别的限制。在市售品上市的情况下，可以在反应中使用从该市售品中购入的2，5-二卤代吡啶衍生物(Ⅰ)。另一方面，也可以在第一工序中使用由可在工业上获得的原料自制的2，5-二卤代吡啶衍生物(Ⅰ)。作为自制2，5-二卤代吡啶衍生物(Ⅰ)的方法，可举出例如使2-甲氧基吡啶的5位溴化后，用氯取代2位甲氧基的方法(参见Tetrahedron Letters，1998年，39卷，2059页)。
作为在第一工序中使用的镁化剂，可以使用在通常的有机化学中由有机卤素化合物制备有机卤化镁化合物时使用的化合物。例如，可举出镁金属；镁蒽络合物；乙基溴化镁、异丙基溴化镁、异丙基氯化镁、叔丁基氯化镁等格利雅试剂。其中，从反应性的观点考虑，优选格利雅试剂。镁化剂的用量优选为相对于2，5-二卤代吡啶衍生物(Ⅰ)为0.1-10摩尔当量的范围，更优选为0.5-3当量的范围。
反应优选在溶剂的存在下进行。溶剂只要对反应没有不良影响即可，没有特别的限制。作为溶剂，可举出例如己烷、庚烷、辛烷等脂肪族烃；苯、甲苯、二甲苯、乙苯、1，3，5-三甲基苯等芳烃；四氢呋喃、乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷、二乙二醇二甲醚等醚类等。其中优选使用醚类作为溶剂，从反应操作上的观点考虑，特别优选使用四氢呋喃。溶剂可以单独使用，也可以两种以上组合使用。
第一工序的反应，优选在-20～100℃的范围进行，更优选在0～40℃的范围进行。
第一工序的反应时间没有特别的限制，通常为0.5-24小时的范围。反应结束后，第一工序的反应产物可以被分离后用于后一工序，也可以以反应混合物的状态用于后一工序，优选以反应混合物的状态用于后一工序。分离第一工序的产物时，作为分离方法，可以使用下列方法：静置反应混合物，过滤取出以固体析出的反应产物的方法；从反应混合物中蒸馏除去溶剂后进行浓缩等的方法。
推定在第一工序中，通过使2，5-二卤代吡啶衍生物(Ⅰ)与镁化剂反应，生成下述通式(Ⅵ)表示的有机镁化合物(以下也称作“有机镁化合物(Ⅵ)”)。而且，下述内容被理解：在后述的第二工序中，进行有机镁化合物(Ⅵ)与卤代芳基衍生物(Ⅱ)的偶联反应。但是，本发明的权利范围并不受上述机理的约束。
Figure GPA00001143276600071
式中，X3表示卤原子，X1、R1、R2、以及R3与上述定义相同。
[第二工序]
在第二工序中，在钯化合物的存在下，使上述第一工序的产物(推测为有机镁化合物(Ⅵ))与卤代芳基衍生物(Ⅱ)反应。由此得到6-卤代-3-芳基吡啶衍生物(Ⅲ)。
作为第二工序的反应原料的卤代芳基衍生物(Ⅱ)的获得途径没有特别的限制。在市售品上市的情况下，可以在反应中使用从该市售品中购入的卤代芳基衍生物(Ⅱ)。另一方面，也可以在第二工序中使用由可在工业上获得的原料自制的卤代芳基衍生物(Ⅱ)。作为自制卤代芳基衍生物(Ⅱ)的方法，可举出例如用溴取代2-氨基吡啶的氨基的方法(参见Organic Synthesis，CollectiveVolume 3，136页，1955年)。
卤代芳基衍生物(Ⅱ)的用量优选为相对于1摩尔在第一工序中使用的2，5-二卤代吡啶衍生物(Ⅰ)为0.1-10摩尔的范围，更优选为0.3-2摩尔当量的范围。
第二工序的反应优选在-20～100℃的范围进行，更优选在0～40℃的范围进行。
作为第二工序中使用的钯化合物，只要是通常用于碳-碳键生成反应的钯化合物就没有特别的限定。作为钯化合物，可举出例如四(三苯基膦)钯(0)、二[1，2-双(二苯基膦基)乙烷]钯(0)、二[1，3-双(二苯基膦基)丙烷]钯(0)、二[1，4-双(二苯基膦基)丁烷]钯(0)、二[1，5-双(二苯基膦基)戊烷]钯(0)、二[1，6-双(二苯基膦基)己烷]钯(0)、二[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(0)、钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、二(三叔丁基膦)钯(0)、二(三环己基膦)钯(0)、氯化钯(Ⅱ)、乙酸钯(Ⅱ)、二氯二(三苯基膦)钯(Ⅱ)、二氯二[亚甲基二(二苯基膦)]二钯、[1，2-双(二苯基膦基)乙烷]二氯化钯(Ⅱ)、[1，3-双(二苯基膦基)丙烷]二氯化钯(Ⅱ)、[1，4-双(二苯基膦基)丁烷]二氯化钯(Ⅱ)、[1，5-双(二苯基膦基)戊烷]二氯化钯(Ⅱ)、[1，6-双(二苯基膦基)己烷]二氯化钯(Ⅱ)、[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(Ⅱ)、乙酰丙酮化物钯(Ⅱ)、二(苄腈)氯化钯(Ⅱ)、二(三苯基膦)二乙酸钯(Ⅱ)、二(乙腈)二氯化钯(Ⅱ)、二(苄腈)二氯化钯(Ⅱ)等。从稳定性、反应性、易获得性等观点考虑，其中优选四(三苯基膦)钯(0)、二[1，2-双(二苯基膦基)乙烷]钯(0)、二[1，3-双(二苯基膦基)丙烷]钯(0)、二[1，4-双(二苯基膦基)丁烷]钯(0)、二[1，5-双(二苯基膦基)戊烷]钯(0)、二[1，6-双(二苯基膦基)己烷]钯(0)、二[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(0)、二(三叔丁基膦)钯(0)、二(三环己基膦)钯(0)、二氯二(三苯基膦)钯(Ⅱ)、二氯二[亚甲基二(二苯基膦)]二钯、[1，2-双(二苯基膦基)乙烷]二氯化钯(Ⅱ)、[1，3-双(二苯基膦基)丙烷]二氯化钯(Ⅱ)、[1，4-双(二苯基膦基)丁烷]二氯化钯(Ⅱ)、[1，5-双(二苯基膦基)戊烷]二氯化钯(Ⅱ)、[1，6-双(二苯基膦基)己烷]二氯化钯(Ⅱ)、[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(Ⅱ)、二(三苯基膦)二乙酸钯(Ⅱ)、二(乙腈)二氯化钯(Ⅱ)等，更优选二氯二[亚甲基二(二苯基膦)]二钯、[1，2-双(二苯基膦基)乙烷]二氯化钯(Ⅱ)、[1，3-双(二苯基膦基)丙烷]二氯化钯(Ⅱ)、[1，4-双(二苯基膦基)丁烷]二氯化钯(Ⅱ)、[1，5-双(二苯基膦基)戊烷]二氯化钯(Ⅱ)、[1，6-双(二苯基膦基)己烷]二氯化钯(Ⅱ)、[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(Ⅱ)等具有二个磷配位基的钯络合物，进一步优选[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(Ⅱ)。第二工序中使用的钯化合物，可以是市售品，也可以是反应体系中生成的钯化合物。
还可以根据需要使用能够与上述钯化合物配位的磷配位基。所使用的磷配位基，可举出三苯基膦、三邻甲苯基膦、三间甲苯基膦、三对甲苯基膦、三(2，6-二甲氧基苯基)膦、三[2-(二苯基膦基)乙基]膦、二(2-甲氧基苯基)苯基膦、2-(二叔丁基膦基)联苯、2-(二环己基膦基)联苯、2-(二苯基膦基)-2’-(N，N-二甲氨基)联苯、三叔丁基膦、双(二苯基膦基)甲烷、1，2-双(二苯基膦基)乙烷、1，2-双(二甲基膦基)乙烷、1，3-双(二苯基膦基)丙烷、1，4-双(二苯基膦基)丁烷、1，5-双(二苯基膦基)戊烷、1，6-双(二苯基膦基)己烷、1，2-双(二甲基膦基)乙烷、1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁、二(2-二苯基膦基乙基)苯基膦、二(2-二苯基膦基苯基)醚等。优选双(二苯基膦基)甲烷、1，2-双(二苯基膦基)乙烷、1，2-双(二甲基膦基)乙烷、1，3-双(二苯基膦基)丙烷、1，4-双(二苯基膦基)丁烷、1，5-双(二苯基膦基)戊烷、1，6-双(二苯基膦基)己烷、1，2-双(二甲基膦基)乙烷、1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁、二(2-二苯基膦基乙基)苯基膦等二磷配位基，更优选1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁。
钯化合物的用量优选为相对于卤代芳基衍生物(Ⅱ)为0.0001-2当量的范围，更优选为0.001-0.1当量的范围。
作为反应操作，在含有第一工序的反应产物的反应混合物中添加卤代芳基衍生物(Ⅱ)和钯化合物，或者在卤代芳基衍生物(Ⅱ)和钯化合物的溶液中添加含有第一工序的反应产物的反应混合物。添加时，卤代芳基衍生物(Ⅱ)可以用上述反应溶剂稀释。稀释浓度没有特别的限定，但是优选使卤代芳基衍生物(Ⅱ)的重量百分比在1-80％的范围，更优选为5-50％的范围。添加速度没有特别的限制，但优选这样的速度，即能将温度控制在可表现优选反应结果的温度。
第二工序的反应时间没有特别的限制，通常为0.5-24小时的范围。这样制备的6-卤代-3-芳基吡啶衍生物(Ⅲ)可以通过通常用于有机化合物的分离和精制的方法进行分离和精制。例如，用盐酸等中和反应混合液，用甲苯等有机溶剂萃取后，实施蒸馏、硅胶柱层析、再结晶等处理，由此精制作为目标物的6-卤代-3-芳基吡啶衍生物(Ⅲ)。
[6-烷氧基-3-芳基吡啶衍生物(Ⅴ)的制备方法]
本发明的其它方式为6-烷氧基-3-芳基吡啶衍生物(Ⅴ)的制备方法。该制备方法的特征在于，包括使6-卤代-3-芳基吡啶衍生物(Ⅲ)与烷基醇的盐(Ⅳ)反应，得到6-烷氧基-3-芳基吡啶衍生物(Ⅴ)的第三工序。因此，对于这些以外的具体方式没有特别的限制。以下对该方式的制备方法的优选实施方式进行详细说明。
[第三工序]
在第三工序中，使6-卤代-3-芳基吡啶衍生物(Ⅲ)与烷基醇的盐(Ⅳ)反应。由此，得到6-烷氧基-3-芳基吡啶衍生物(Ⅴ)。需要说明的是，作为第三工序中的反应原料的6-卤代-3-芳基吡啶衍生物(Ⅲ)的获得途径没有特别的限制。例如可以为经过上述第一工序和第二工序制备的6-卤代-3-芳基吡啶衍生物(Ⅲ)，也可以为利用其它常规方法自制的6-卤代-3-芳基吡啶衍生物(Ⅲ)，还可以从市售品中购入的6-卤代-3-芳基吡啶衍生物(Ⅲ)。
烷基醇的盐(Ⅳ)的用量优选为相对于1摩尔的6-卤代-3-芳基吡啶衍生物(Ⅲ)为0.1-10摩尔的范围，更优选为0.5-3摩尔当量的范围。
反应优选在溶剂的存在下进行。溶剂只要对反应没有不良影响即可，没有特别的限制。作为溶剂，可举出例如己烷、庚烷、辛烷等的脂肪族烃；苯、甲苯、二甲苯、乙苯、1，3，5-三甲基苯等芳烃；四氢呋喃、乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷、二乙二醇二甲醚等醚类等。其中优选使用芳烃，从反应操作上的观点考虑，特别优选使用甲苯。溶剂可以单独使用，也可以两种以上组合使用。
第三工序的反应，优选在0～200℃的范围进行，更优选在60～100℃的范围进行。
第三工序的反应时间没有特别的限制，通常为0.5-24小时的范围。
这样制备的6-烷氧基-3-芳基吡啶衍生物(Ⅴ)可以通过通常用于有机化合物的分离和精制的方法进行分离和精制。例如，用盐酸等中和反应混合液，用甲苯等有机溶剂萃取后，实施蒸馏、硅胶柱层析、再结晶等处理，由此精制作为目标物的6-烷氧基-3-芳基吡啶衍生物(Ⅴ)。
实施例
以下通过实施例对本发明进行更具体的说明，但是本发明并不限制于这些实施例。需要说明的是，在以下的实施例、比较例以及参考例中，钯化合物和异丙基氯化镁使用东京化成工业制的试剂，除此以外的原料化合物、溶剂使用和光纯药工业制的试剂。
[实施例1]
6-氯-3-苯基吡啶的合成
在用氮气置换过的容积为300mL的烧瓶中加入作为镁化剂的19.5％(重量百分比)异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液30.3g(异丙基氯化镁为57.5毫摩尔)，冷却到10℃后，在10-20℃的范围内经1.0小时滴加作为2，5-二卤代吡啶衍生物(Ⅰ)的5-溴-2-氯吡啶(9.6g、50.0毫摩尔)的四氢呋喃(20g)溶液。滴加结束后，在10-20℃的范围内搅拌1.5小时后，在10-20℃的范围内经2.0小时将反应混合物滴入到作为卤代芳基衍生物(Ⅱ)的溴苯(7.9g、50.0毫摩尔)以及作为钯化合物的[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(Ⅱ)(0.20g、0.25mmol)的四氢呋喃(20g)溶液中。滴加结束后，在10-20℃的范围内搅拌4.0小时后，加入饱和氯化铵水溶液(50g)。在反应混合液中加入甲苯(50g)并搅拌1.0小时后，静置分离出有机层。用饱和食盐水(10g)洗涤有机层后，在减压下浓缩得到6.5g 6-氯-3-苯基吡啶粗品(纯度82％、收率60％)。利用硅胶柱层析(200g)对得到的6.5g 6-氯-3-苯基吡啶粗品进行精制，得到作为6-卤代-3-芳基吡啶衍生物(Ⅲ)的6-氯-3-苯基吡啶4.5g(收率42％)。
1H-NMR谱(300MHz、CDCl3、TMS、ppm)δ：7.37-7.58(m，6H)、7.84(dd，1H，J＝8.3，2.5Hz)、8.61(d，1H，2.0Hz)
[实施例2]
6-氯-3-苯基吡啶的合成
除了在实施例1中使用氯苯(5.6g、50.0毫摩尔)代替溴苯以外，与实施例1进行同样的操作，得到6-氯-3-苯基吡啶，收率为40％。
[实施例3]
6-氯-3，2’-联吡啶的合成
在用氮气置换过的容积为300mL的烧瓶中加入作为镁化剂的异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(重量百分比19.5％、30.3g、57.5毫摩尔)，冷却到10℃后，在10-20℃的范围内经1.0小时滴加作为2，5-二卤代吡啶衍生物(Ⅰ)的5-溴-2-氯吡啶(9.6g、50.0毫摩尔)的四氢呋喃(20g)溶液。滴加结束后，在10-20℃的范围内搅拌1.5小时后，在10-20℃的范围内经2.0小时将反应混合物滴加到作为卤代芳基衍生物(Ⅱ)的2-溴吡啶(7.9g、50.0毫摩尔)以及作为钯化合物的[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(Ⅱ)(0.20g、0.25mmol)的四氢呋喃(20g)溶液中。滴加结束后，在10-20℃的范围内搅拌4.0小时后，加入饱和氯化铵水溶液(50g)使反应停止。在反应混合液中加入甲苯(50g)并搅拌1.0小时后，静置分离出有机层。用饱和食盐水(10g)洗涤有机层后，在减压下浓缩得到10.6g 6-氯-3，2’-联吡啶粗品(纯度81％、收率90％)。在减压下对得到的10.6g6-氯-3，2’-联吡啶粗品进行单蒸馏(0.9mmHg、124℃)，得到作为6-卤代-3-芳基吡啶衍生物(Ⅲ)的6-氯-3，2’-联吡啶8.0g(收率68％)。
1H-NMR谱(300MHz、CDCl3、TMS、ppm)δ：7.27-7.33(m，1H)、7.42(d，1H，J＝7.5Hz)、7.72(d，1H，J＝7.9Hz)、7.77-7.82(m，1H)、8.25(dd，1H，J＝2.0Hz，7.8Hz)、8.68-8.72(m，1H，J＝Hz)、8.96(m，1H，J＝2.0Hz)
[实施例4-9]
除了使用下述表1所述的化合物作为氯代芳基衍生物(Ⅱ)、钯化合物以外，与实施例3同样地进行操作，产物和收率均如表1所示。
[表1]
  卤代芳基衍生物(Ⅱ)   钯化合物   收率(％)
  实施例3   2-溴吡啶   Pd(dppf)Cl2   90
  实施例4   2-溴吡啶   Pd(PPh3)4   50
  实施例5   2-溴吡啶   Pd(dppe)Cl2   50
  实施例6   2-溴吡啶   Pd(dppp)Cl2   60
  实施例7   2-溴吡啶   Pd((dppb)Cl2   75
  实施例8   2-氯吡啶   Pd(dppe)Cl2   40
  实施例9   2-氯吡啶   Pd(dppf)Cl2   60
Pd(PPh3)4：四(三苯基膦)钯(0)
Pd(dppe)Cl2：[1，2-双(二苯基膦基)乙烷]二氯化钯(Ⅱ)
Pd(dppp)Cl2：[1，3-双(二苯基膦基)丙烷]二氯化钯(Ⅱ)
Pd(dppb)Cl2：[1，4-双(二苯基膦基)丁烷]二氯化钯(Ⅱ)
Pd(dppf)Cl2：[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(Ⅱ)
[实施例10]
6-甲氧基-3，2’-联吡啶的合成
在容积为200mL的烧瓶中加入作为6-卤代-3-芳基吡啶衍生物(Ⅲ)的6-氯-3，2’-联吡啶(6.0g、31.5毫摩尔)的甲苯(10g)溶液，在10-20℃的范围内经0.5小时滴加作为烷基醇的盐(Ⅳ)的甲醇钠的甲醇溶液(重量百分比32.0％、8.0g、47.4毫摩尔)。滴加结束后，在70-75℃的范围内搅拌3.0小时后，在10-20℃的范围内加入水(30g)使反应停止。在反应混合液中加入甲苯(20g)并搅拌1.0小时后，静置分离出有机层。用甲苯(30g+30g)两次萃取水层，将萃取液与上述有机层合并后，在减压下浓缩得到6.2g 6-甲氧基-3，2’-联吡啶粗品(纯度91％、收率95％)。在减压下对得到的6.2g 6-甲氧基-3，2’-联吡啶粗品进行单蒸馏(1.0mmHg、104℃)，得到作为6-烷氧基-3-芳基吡啶衍生物(Ⅴ)的6-甲氧基-3，2’-联吡啶5.4g(收率83％)。
1H-NMR谱(300MHz、CDCl3、TMS、ppm)δ：4.00(s，3H)、6.85(d，1H，J＝8.9Hz)、7.20-7.24(m，1H)、7.66(d，1H，J＝7.9Hz)、7.74(dt，1H，J＝2.0Hz，7.9Hz)、8.25(dd，1H，J＝2.0Hz，8.9Hz)、8.66-8.68(m，1H)、8.74(d，1H，J＝2.0Hz)
[比较例1]
在镍化合物的存在下的6-氯-3，2’-联吡啶的合成
在用氮气置换过的容积为300mL的烧瓶中加入异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(重量百分比19.5％、30.3g、57.5毫摩尔)，冷却到10℃后，在10-20℃的范围内经1.0小时滴加5-溴-2-氯吡啶(9.6g、50.0毫摩尔)的四氢呋喃(20g)溶液。滴加结束后，在10-20℃的范围内搅拌1.5小时后，在10-20℃的范围内经2.0小时将反应混合物滴加到2-溴吡啶(7.9g、50.0毫摩尔)以及[1，1’-双(二苯基膦基)丙烷]二氯化镍(0.14g、0.25mmol)的四氢呋喃(20g)溶液中。滴加结束后，在10-20℃的范围内搅拌4.0小时后，未得到6-氯-3，2’-联吡啶。
[参考例1]
利用铃木偶联进行的6-氯-3，2’-联吡啶的合成(-78℃)
在用氮气置换过的烧瓶中加入5-溴-2-氯吡啶(9.6g、50.0毫摩尔)的四氢呋喃(80g)溶液，冷却到-78℃后，在-78℃下滴加正丁基锂的正己烷溶液(重量百分比15％、24.6g、57.5毫摩尔)。接着，在-78℃下滴加三甲氧基硼烷(5.7g、55.0毫摩尔)。从滴加结束30分钟后，撤去冷却浴，在室温下搅拌一夜。之后，在冰冷却下加入10％(重量百分比)盐酸(50g)，搅拌1.5小时后，加入40％(重量百分比)氢氧化钠水溶液(15g)进行中和。在反应混合物中加入乙酸乙酯(50g)，搅拌1.0小时后，静置分离出有机层。用无水硫酸镁对有机层干燥后，减压下浓缩得到6-氯-3-吡啶基硼酸(6.9g、44.0毫摩尔)。
在得到的6-氯-3-吡啶基硼酸(6.9g、44.0毫摩尔)中添加2-溴吡啶(7.0g、44.0毫摩尔)、乙酸钯(0.5g、2.2毫摩尔)、三苯基膦(2.5g、9.5毫摩尔)、碳酸钾(37.0g、267.0毫摩尔)、1，2-二甲氧基乙烷(60g)、水(80g)，搅拌后，加热回流6.0小时。冷却反应液后，加入乙酸乙酯(50g)，搅拌1.0小时后，静置分离有机层。用10％(重量百分比)氯化铵水溶液(20g)、10％铵水(20g)、10％食盐水(20g)洗涤有机层后，在减压下浓缩得到6-氯-3，2’-联吡啶(7.0g、38.3毫摩尔)。
[参考例2]
利用铃木偶联进行的6-氯-3，2’-联吡啶的合成(10℃)
在用氮气置换过的烧瓶中加入5-溴-2-氯吡啶(9.6g、50.0毫摩尔)的四氢呋喃(80g)溶液，冷却到10℃后，在10℃下滴加正丁基锂的正己烷溶液(重量百分比15％、24.6g、57.5毫摩尔)。接着，在10℃下滴加三甲基硼烷(5.7g、55.0毫摩尔)。从滴加结束30分钟后，撤去冷却浴，在室温下搅拌一夜，未得到6-氯-3-吡啶基硼酸。
[比较例2]
6-甲氧基-3，2’-联吡啶的合成
在用氮气置换过的容积为300mL的烧瓶中加入异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(重量百分比19.5％、30.3g、57.5毫摩尔)，冷却到10℃后，在10-20℃的范围内经1.0小时滴加5-溴-2-甲氧基吡啶(9.4g、50.0毫摩尔)的四氢呋喃(20g)溶液。滴加结束后，在10-20℃的范围内搅拌1.5小时后，在10-20℃的范围内经2.0小时将反应混合物滴加到2-溴吡啶(7.9g、50.0毫摩尔)以及[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(Ⅱ)(0.14g、0.25mmol)的四氢呋喃(20g)溶液中。滴加结束后，在10-20℃的范围内搅拌4.0小时，但是未得到6-甲氧基-3，2’-联吡啶。
需要说明的是，本申请以2007年12月21日申请的日本专利申请第2007-330516号为基础，可以参见其公开内容，且其公开内容整体被引用。

Claims (3)

1.一种6-卤代-3-芳基吡啶衍生物的制备方法，包括：使下述通式（Ⅰ）表示的2,5-二卤代吡啶衍生物与异丙基氯化镁反应的第一工序；以及在选自[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯（Ⅱ）、四(三苯基膦)钯（0）、[1,2-双(二苯基膦基)乙烷]二氯化钯（Ⅱ）、[1,3-双(二苯基膦基)丙烷]二氯化钯（Ⅱ）、[1,4-双(二苯基膦基)丁烷]二氯化钯（Ⅱ）的钯化合物的存在下使所述第一工序中得到的产物与选自溴苯、氯苯、2-溴吡啶和2-氯吡啶的卤代芳基衍生物反应，得到下述通式（Ⅲ）表示的6-卤代-3-芳基吡啶衍生物的第二工序，
Figure FDA00002474367300011
式（Ⅰ）中，X1表示氯，X2表示溴，R1、R2、以及R3各自独立地表示氢原子；
Figure FDA00002474367300012
式（Ⅲ）中，X1、R1、R2、R3与上述定义相同，Y1表示次甲基或氮原子，R4表示氢原子，n表示4。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，Y1表示氮原子。
3.一种6-烷氧基-3-芳基吡啶衍生物的制备方法，包括：使权利要求1所述的通式（Ⅲ）表示的6-卤代-3-芳基吡啶衍生物与下述通式（Ⅳ）表示的烷基醇的盐反应，得到通式（Ⅴ）表示的6-烷氧基-3-芳基吡啶衍生物的第三工序，其中，所述6-卤代-3-芳基吡啶衍生物是由权利要求1或2所述的制备方法得到，
M(OR5)m  (IV)
式中，M表示元素周期表的第1族或第2族的元素，R5表示碳原子数为1-12的烷基或碳原子数为3-12的环烷基，M为第1族的元素时，m为1，M为第2族的元素时，m为2；
Figure FDA00002474367300021
式中，Y1、R1、R2、R3、R4、R5以及n与上述定义相同。
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