JPWO2009081872A1 - 6−ハロゲノ−3−アリールピリジン誘導体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
で示される2,5−ジハロゲノピリジン誘導体(以下、「2,5−ジハロゲノピリジン誘導体(I)」とも称する)を、マグネシウム化剤と反応させる第一工程;および、
前記第一工程で得られた生成物を、パラジウム化合物の存在下で、下記一般式(II):
で示されるハロゲノアリール誘導体(以下、「ハロゲノアリール誘導体(II)」とも称する)と反応させて、下記一般式(III):
で示される6−ハロゲノ−3−アリールピリジン誘導体(以下、「6−ハロゲノ−3−アリールピリジン誘導体(III)」とも称する)を得る第二工程;
を含む、6−ハロゲノ−3−アリールピリジン誘導体(III)の製造方法が提供される。
で示されるアルキルアルコールの塩(以下、「アルキルアルコールの塩(IV)」とも称する)と反応させて、下記一般式(V):
で示される6−アルコキシ−3−アリールピリジン誘導体(以下、「6−アルコキシ−3−アリールピリジン誘導体(V)」とも称する)を得る第三工程を含む、6−アルコキシ−3−アリールピリジン誘導体(V)の製造方法が提供される。
本発明の一形態は、6−ハロゲノ−3−アリールピリジン誘導体(III)の製造方法である。この製造方法は、2,5−ジハロゲノピリジン誘導体(I)を、マグネシウム化剤と反応させる第一工程;および、当該第一工程で得られた生成物を、パラジウム化合物の存在下で、ハロゲノアリール誘導体(II)と反応させて、6−ハロゲノ−3−アリールピリジン誘導体(III)を得る第二工程を含む点に特徴を有する。よって、これら以外の具体的な形態について特に制限はない。以下、本形態の製造方法の好ましい実施形態について、詳細に説明する。
第一工程では、2,5−ジハロゲノピリジン誘導体(I)をマグネシウム化剤と反応させる。
第二工程では、上述した第一工程の生成物(有機マグネシウム化合物(VI)と推定される)をパラジウム化合物の存在下で、ハロゲノアリール誘導体(II)と反応させる。これにより、6−ハロゲノ−3−アリールピリジン誘導体(III)を得る。
本発明の他の形態は、6−アルコキシ−3−アリールピリジン誘導体(V)の製造方法である。この製造方法は、6−ハロゲノ−3−アリールピリジン誘導体(III)を、アルキルアルコールの塩(IV)と反応させて、6−アルコキシ−3−アリールピリジン誘導体(V)を得る第三工程を含む点に特徴を有する。よって、これら以外の具体的な形態について特に制限はない。以下、本形態の製造方法の好ましい実施形態について、詳細に説明する。
第三工程では、6−ハロゲノ−3−アリールピリジン誘導体(III)を、アルキルアルコールの塩(IV)と反応させる。これにより、6−アルコキシ−3−アリールピリジン誘導体(V)を得る。なお、第三工程における反応原料である6−ハロゲノ−3−アリールピリジン誘導体(III)の入手経路は特に制限されない。例えば、上述した第一工程および第二工程を経て製造されたものであってもよいし、他の一般的な手法により自ら製造したものであってもよいし、市販品を購入したものであってもよい。
6−クロロ−3−フェニルピリジンの合成
窒素置換した内容積300mLのフラスコに、マグネシウム化剤であるイソプロピルマグネシウムクロリドの19.5重量%テトラヒドロフラン溶液30.3g(イソプロピルマグネシウムクロリドとして57.5ミリモル)を仕込み、10℃に冷却した後、2,5−ジハロゲノピリジン誘導体(I)である5−ブロモ−2−クロロピリジン(9.6g、50.0ミリモル)のテトラヒドロフラン(20g)溶液を10〜20℃の範囲で1.0時間かけて滴下した。滴下終了後、10〜20℃の範囲で1.5時間攪拌した後、反応混合物を、ハロゲノアリール誘導体(II)であるブロモベンゼン(7.9g、50.0ミリモル)およびパラジウム化合物である[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.20g、0.25mmol)のテトラヒドロフラン(20g)溶液に、10〜20℃の範囲で2.0時間かけて滴下した。滴下終了後、10〜20℃の範囲で4.0時間攪拌した後、飽和塩化アンモニア水溶液(50g)を加えた。反応混合物にトルエン(50g)を加え1.0時間攪拌した後、静置して有機層を分離した。有機層を飽和食塩水(10g)で洗浄した後、減圧下で濃縮して粗6−クロロ−3−フェニルピリジン6.5g(純度82%、収率60%)を得た。得られた粗6−クロロ−3−フェニルピリジン6.5gを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(200g)にて精製し、6−ハロゲノ−3−アリールピリジン誘導体(III)である6−クロロ−3−フェニルピリジン4.5g(収率42%)を得た。
[実施例2]
6−クロロ−3−フェニルピリジンの合成
実施例1においてブロモベンゼンに代えてクロロベンゼン(5.6g、50.0ミリモル)を使用した点以外は実施例1と同様の操作を行ない、6−クロロ−3−フェニルピリジンを収率40%で得た。
6−クロロ−3,2’−ビピリジンの合成
窒素置換した内容積300mLのフラスコに、マグネシウム化剤であるイソプロピルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液(19.5重量%、30.3g、57.5ミリモル)を仕込み、10℃に冷却した後、2,5−ジハロゲノピリジン誘導体(I)である5−ブロモ−2−クロロピリジン(9.6g、50.0ミリモル)のテトラヒドロフラン(20g)溶液を10〜20℃の範囲で1.0時間かけて滴下した。滴下終了後、10〜20℃の範囲で1.5時間攪拌した後、反応混合物を、ハロゲノアリール誘導体(II)である2−ブロモピリジン(7.9g、50.0ミリモル)およびパラジウム化合物である[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.20g、0.25mmol)のテトラヒドロフラン(20g)溶液に、10〜20℃の範囲で2.0時間かけて滴下した。滴下終了後、10〜20℃の範囲で4.0時間攪拌した後、飽和塩化アンモニア水溶液(50g)を加えて反応を停止させた。反応混合物にトルエン(50g)を加え1.0時間攪拌した後、静置して有機層を分離した。有機層を飽和食塩水(10g)で洗浄した後、減圧下で濃縮して粗6−クロロ−3,2’−ビピリジン10.6g(純度81%、収率90%)を得た。得られた粗6−クロロ−3,2’−ビピリジン10.6gを、減圧下で単蒸留(0.9mmHg、124℃)して、6−ハロゲノ−3−アリールピリジン誘導体(III)である6−クロロ−3,2’−ビピリジン8.0g(収率68%)を得た。
[実施例4〜9]
ハロゲノアリール誘導体(II)、パラジウム化合物として下記の表1に記載の化合物を使用した点以外は実施例3と同様に操作を行なった。生成物および収率を併せて表1に示す。
6−メトキシ−3,2’−ビピリジンの合成
内容積200mLのフラスコに、6−ハロゲノ−3−アリールピリジン誘導体(III)である6−クロロ−3,2’−ビピリジン(6.0g、31.5ミリモル)のトルエン(10g)溶液を仕込み、アルキルアルコールの塩(IV)であるナトリウムメトキシドのメタノール溶液(32.0重量%、8.0g、47.4ミリモル)を10〜20℃の範囲で0.5時間かけて滴下した。滴下終了後、70〜75℃の範囲で3.0時間攪拌した後、10〜20℃の範囲で水(30g)を加えて反応を停止させた。反応混合物にトルエン(20g)を加え1.0時間攪拌した後、静置して有機層を分離した。水層をトルエン(30g+30g)で2回抽出し、抽出液と上記の有機層を合わせた後、減圧下で濃縮して粗6−メトキシ−3,2’−ビピリジン6.2g(純度91%、収率95%)を得た。得られた粗6−メトキシ−3,2’−ビピリジン6.2gを、減圧下で単蒸留(1.0mmHg、104℃)して、6−アルコキシ−3−アリールピリジン誘導体(V)である6−メトキシ−3,2’−ビピリジン5.4g(収率83%)を得た。
[比較例1]
ニッケル化合物存在下での6−クロロ−3,2’−ビピリジンの合成
窒素置換した内容積300mLのフラスコに、イソプロピルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液(19.5重量%、30.3g、57.5ミリモル)を仕込み、10℃に冷却した後、5−ブロモ−2−クロロピリジン(9.6g、50.0ミリモル)のテトラヒドロフラン(20g)溶液を10〜20℃の範囲で1.0時間かけて滴下した。滴下終了後、10〜20℃の範囲で1.5時間攪拌した後、反応混合物を、2−ブロモピリジン(7.9g、50.0ミリモル)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスホノプロパン)]ニッケルジクロリド(0.14g、0.25ミリモル)のテトラヒドロフラン(20g)溶液に、10〜20℃の範囲で2.0時間かけて滴下した。滴下終了後、10〜20℃の範囲で4.0時間攪拌したが、6−クロロ−3,2’−ビピリジンは得られなかった。
鈴木カップリングによる6−クロロ−3,2’−ビピリジンの合成(−78℃)
窒素置換したフラスコに5−ブロモ−2−クロロピリジン(9.6g、50.0ミリモル)のテトラヒドロフラン(80g)溶液を仕込み、−78℃に冷却した後、n−ブチルリチウムのn−ヘキサン溶液(15重量%、24.6g、57.5ミリモル)を−78℃にて滴下した。次いで、−78℃にて、トリメトキシボラン(5.7g、55.0ミリモル)を滴下した。滴下終了から30分後、冷却バスをはずし、室温で終夜攪拌した。その後、氷冷下10重量%塩酸(50g)を加えて、1.5時間攪拌した後、40重量%水酸化ナトリウム水溶液(15g)を加えて中和した。反応混合物に酢酸エチル(50g)を加えて1.0時間攪拌した後、静置して有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して6−クロロ−3−ピリジルボロン酸(6.9g、44.0ミリモル)を得た。
鈴木カップリングによる6−クロロ−3,2’−ビピリジンの合成(10℃)
窒素置換したフラスコに5−ブロモ−2−クロロピリジン(9.6g、50.0mmol)のテトラヒドロフラン(80g)溶液を仕込み、10℃に冷却した後、n−ブチルリチウムのn−ヘキサン溶液(15重量%、24.6g、57.5ミリモル)を10℃にて滴下した。次いで、10℃にて、トリメトキシボラン(5.7g、55.0ミリモル)を滴下した。滴下終了から30分後、冷却バスをはずし、室温で終夜攪拌したが、6−クロロ−3−ピリジルボロン酸は得られなかった。
6−メトキシ−3,2’−ビピリジンの合成
窒素置換した内容積300mLのフラスコにイソプロピルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液(19.5重量%、30.3g、57.5ミリモル)を仕込み、10℃に冷却した後、5−ブロモ−2−メトキシピリジン(9.4g、50.0ミリモル)のテトラヒドロフラン(20g)溶液を10〜20℃の範囲で1.0時間かけて滴下した。滴下終了後、10〜20℃の範囲で1.5時間攪拌した後、反応混合物を、2−ブロモピリジン(7.9g、50.0ミリモル)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.14g、0.25ミリモル)のテトラヒドロフラン(20g)溶液に、10〜20℃の範囲で2.0時間かけて滴下した。滴下終了後、10〜20℃の範囲で4.0時間攪拌したが、6−メトキシ−3,2’−ビピリジンは得られなかった。
Claims (3)
- 下記一般式(I):
で示される2,5−ジハロゲノピリジン誘導体を、マグネシウム化剤と反応させる第一工程;および、
前記第一工程で得られた生成物を、パラジウム化合物の存在下で、下記一般式(II):
で示されるハロゲノアリール誘導体と反応させて、下記一般式(III):
で示される6−ハロゲノ−3−アリールピリジン誘導体を得る第二工程;
を含む、6−ハロゲノ−3−アリールピリジン誘導体の製造方法。 - Y1が窒素原子を表す、請求項1に記載の製造方法。
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