WO2009081872A1 - ６－ハロゲノ－３－アリールピリジン誘導体の製造方法 - Google Patents

６－ハロゲノ－３－アリールピリジン誘導体の製造方法 Download PDF

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WO2009081872A1
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bis
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substituent
halogeno
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Nobusuke Kashiki
Toshiki Mori
Katsuji Ujita
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Kuraray Co., Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a 6-halogeno-3-arylpyridine derivative, particularly a 6-halogeno-3,2'-bipyridine derivative.
  • the 6-halogeno-3-arylpyridine derivative obtained by the present invention is useful as an organic synthesis intermediate.
  • 6-halogeno-3,2'-bipyridine derivatives are useful as intermediates for therapeutic agents for neurological diseases (see WO 2001/96308).
  • a method for synthesizing a pyridine derivative is known (J. Molecular Structure 2000, 553, p. 61), but a 5-halogenopyridine derivative having a functional group at the 2-position and magnesium.
  • An object of the present invention is to provide an industrially advantageous method for producing a 6-halogeno-3-arylpyridine derivative that does not require cryogenic conditions, is a short process, and has no by-product of difficult-to-separate isomers. There is.
  • X 1 and X 2 each independently represent a halogen atom
  • R 1 , R 2 , and R 3 each independently represent a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, a substituted group Represents a cycloalkyl group which may have a group or an aryl group which may have a substituent
  • R 1 and R 2 have a substituent together with the carbon atom to which they are bonded.
  • the product obtained in the first step is subjected to the following general formula (II) in the presence of a palladium compound:
  • X 3 represents a halogen atom
  • Y 1 represents a methine group or a nitrogen atom
  • R 4 represents a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, or a cyclo which may have a substituent.
  • n represents an integer of 0 to 5
  • the 6-halogeno-3-arylpyridine derivative (III) is represented by the following general formula (IV):
  • M represents an element of Group 1 or Group 2 of the periodic table
  • R 5 represents an alkyl group or a cycloalkyl group
  • M is an element of Group 1
  • m is 1.
  • alkyl alcohol salt (IV) is an alkyl alcohol salt represented by the following formula (hereinafter also referred to as “alkyl alcohol salt (IV)”):
  • a 6-alkoxy-3-arylpyridine derivative comprising a third step to obtain a 6-alkoxy-3-arylpyridine derivative represented by formula (hereinafter also referred to as “6-alkoxy-3-arylpyridine derivative (V)”) ( A manufacturing method of V) is provided.
  • the 6-halogeno-3-arylpyridine derivative (III) can be produced industrially advantageously.
  • One embodiment of the present invention is a method for producing a 6-halogeno-3-arylpyridine derivative (III).
  • a first step in which a 2,5-dihalogenopyridine derivative (I) is reacted with a magnesium agent; and the product obtained in the first step is reacted with a halogeno compound in the presence of a palladium compound. It is characterized in that it comprises a second step of reacting with an aryl derivative (II) to obtain a 6-halogeno-3-arylpyridine derivative (III). Therefore, there are no particular restrictions on specific forms other than these.
  • a preferred embodiment of the manufacturing method of the present embodiment will be described in detail.
  • the alkyl group represented by each of R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , and R 5 , and the alkyl group represented by the alkoxy group represented by R 4 may be either linear or branched. Those having 1 to 12 carbon atoms are preferred, and those having 1 to 4 carbon atoms are more preferred.
  • Examples of the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, a hexyl group, an octyl group, and a dodecyl group.
  • the cycloalkyl group represented by each of R 1 to R 5 and the cycloalkyl group represented by R 4 preferably has 3 to 12 carbon atoms, and has 5 to 7 carbon atoms. Is more preferable.
  • Examples of the cycloalkyl group include a cyclopentyl group and a cyclohexyl group.
  • R 1 and R 2 may be bonded to each other together with the carbon atom of the pyridine ring to which R 1 and R 2 are attached respectively to form a ring structure. It is preferable that R 1 and R 2 may be formed together with the carbon atom to which they are bonded, and the ring has 4 to 10 carbon atoms. Examples of such a ring include a benzene ring and a naphthalene ring.
  • the above alkyl group, cycloalkyl group, and ring structure may have a substituent.
  • substituents include a phenyl group, a tolyl group, a methoxyphenyl group, a nitrophenyl group, a naphthyl group, an anthracenyl group, a pyridyl group, a furyl group, and a thienyl group having 4 to 15 carbon atoms,
  • An aryl group which may optionally contain a hetero atom such as a nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom in the ring structure; an alkenyl group such as a vinyl group or 1-methylvinyl group; a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group or an isopropoxy group
  • Examples of the alkoxy group which may have a substituent represented by R 4 include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group, an isobutoxy group, a sec-butoxy group, and a tert-butoxy group. Hexyloxy group, octyloxy group, allyloxy group, benzyloxy group and the like.
  • Examples of the cycloalkoxy group optionally having a substituent represented by R 4 include a cyclopentyloxy group and a cyclohexyloxy group.
  • the aryl group represented by each of R 1 , R 2 , R 3 , and R 4 , and the aryl group represented by the aryloxy group represented by R 4 can be any ring structure of heteroatoms such as nitrogen atoms, oxygen atoms, and sulfur atoms.
  • the number of carbon atoms is preferably 4-15.
  • Examples of the aryl group include a phenyl group, a naphthyl group, an anthracenyl group, a pyridyl group, a furyl group, and a thienyl group.
  • the above aryl group may have a substituent.
  • substituents include linear groups such as methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, hexyl group, octyl group and dodecyl group.
  • a linear or branched alkoxy group having 1 to 12 carbon atoms such
  • aryloxy group represented by R 4 include a phenoxy group, a nitrophenoxy group, a naphthyloxy group, a pyridyloxy group, a furyloxy group, and a thienyloxy group.
  • examples of the Group 1 element of the periodic table represented by M include a sodium atom, a lithium atom, and a potassium atom.
  • examples of the Group 2 element in the periodic table of elements represented by M include a magnesium atom and a calcium atom.
  • the production method of the present invention comprises a first step of reacting a 2,5-dihalogenopyridine derivative (I) with a magnesium agent, and the product of the first step in the presence of a palladium compound in the halogenoaryl derivative (II). And a second step of obtaining a 6-halogeno-3-arylpyridine derivative (III).
  • a first step of reacting a 2,5-dihalogenopyridine derivative (I) with a magnesium agent and the product of the first step in the presence of a palladium compound in the halogenoaryl derivative (II).
  • a second step of obtaining a 6-halogeno-3-arylpyridine derivative (III).
  • the route for obtaining the 2,5-dihalogenopyridine derivative (I), which is the reaction raw material in the first step, is not particularly limited.
  • a product purchased from the commercially available product can be used for the reaction.
  • the 2,5-dihalogenopyridine derivative (I) itself prepared from industrially available raw materials may be used in the first step.
  • a method for preparing the 2,5-dihalogenopyridine derivative (I) by itself for example, a method of brominating the 5-position of 2-methoxypyridine and then substituting the methoxy group at the 2-position with chlorine can be mentioned ( Tetrahedron Letters, 1998, 39, 2059).
  • a compound used in preparing an organic magnesium halide compound from an organic halogen compound in ordinary organic chemistry can be used.
  • examples thereof include Grignard reagents such as magnesium metal; magnesium anthracene complex; ethylmagnesium bromide, isopropylmagnesium bromide, isopropylmagnesium chloride, and t-butylmagnesium chloride.
  • Grignard reagents are preferable from the viewpoint of reactivity.
  • the amount of the magnesium agent used is preferably in the range of 0.1 to 10 molar equivalents relative to the 2,5-dihalogenopyridine derivative (I), more preferably in the range of 0.5 to 3 equivalents. preferable.
  • the reaction is preferably performed in the presence of a solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction.
  • the solvent include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, and octane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, ethylbenzene, and mesitylene; tetrahydrofuran, diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, 1, And ethers such as 2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, and diethylene glycol dimethyl ether.
  • ethers are preferably used as a solvent, and tetrahydrofuran is particularly preferably used from the viewpoint of reaction operation.
  • a solvent may be used independently and may be used in combination of 2 or more type.
  • the reaction in the first step is preferably performed in the range of ⁇ 20 to 100 ° C., more preferably in the range of 0 to 40 ° C.
  • the reaction time in the first step is not particularly limited, but is usually in the range of 0.5 to 24 hours.
  • the reaction product of the first step may be isolated and used in the next step, or may be used in the next step as the reaction mixture, but is used in the next step as the reaction mixture. Is preferred.
  • the reaction mixture is allowed to stand, and the reaction product precipitated as a solid is collected by filtration; the solvent is distilled off from the reaction mixture and concentrated. It can be used as a separation method.
  • organomagnesium compound (VI) an organomagnesium compound represented by the following general formula (VI) (hereinafter referred to as “organomagnesium compound (VI)”). It is estimated that the And in the 2nd process mentioned later, it is understood that the coupling reaction of organomagnesium compound (VI) and halogenoaryl derivative (II) is advancing. However, the scope of rights of the present invention is not restricted by these mechanisms.
  • X 3 represents a halogen atom
  • X 1 , R 1 , R 2 , and R 3 are as defined above.
  • the route for obtaining the halogenoaryl derivative (II) that is the reaction raw material in the second step is not particularly limited.
  • a product purchased from the commercially available product can be used for the reaction.
  • the halogenoaryl derivative (II) prepared by itself from industrially available raw materials may be used in the second step.
  • a method for preparing the halogenoaryl derivative (II) by itself for example, a method of substituting the amino group of 2-aminopyridine with bromine can be mentioned (see Organic Synthesis, Collective Volume 3, page 136, 1955).
  • the amount of the halogenoaryl derivative (II) used is preferably in the range of 0.1 to 10 moles relative to 1 mole of the 2,5-dihalogenopyridine derivative (I) used in the first step. A range of ⁇ 2 molar equivalents is more preferred.
  • the reaction in the second step is preferably performed in the range of ⁇ 20 to 100 ° C., more preferably in the range of 0 to 40 ° C.
  • the palladium compound used in the second step is not particularly limited as long as it is generally used in a carbon-carbon bond generation reaction.
  • Examples of the palladium compound include tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), bis [1,2-bis (diphenylphosphino) ethane] palladium (0), bis [1,3-bis (diphenylphosphino) propane.
  • dichlorobis [methylenebis (diphenyl) Phosphine)] dipalladium, [1,2-bis (diphenylphosphino) ethane] dichloropalladium (II), [1,3-bis (diphenylphosphino) propa ] Dichlorodichloro (II), [1,4-bis (diphenylphosphino) butane] dichloropalladium (II), [1,5-bis (diphenylphosphino) pentane] dichloropalladium (II), [1,6 More preferred are palladium complex compounds having a bidentate phosphorus ligand such as -bis (diphenylphosphino) hexane] dichloropalladium (II) and [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II).
  • the palladium compound used in the second step may be a commercially available product or a product produced in the reaction system.
  • a phosphorus ligand capable of coordinating with the palladium compound may be used.
  • the phosphorus ligand used is, for example, triphenylphosphine, tri-o-tolylphosphine, tri-m-tolylphosphine, tri-p-tolylphosphine, tris (2,6-dimethoxyphenyl) phosphine, tris [2 -(Diphenylphosphino) ethyl] phosphine, bis (2-methoxyphenyl) phenylphosphine, 2- (di-t-butylphosphino) biphenyl, 2- (dicyclohexylphosphino) biphenyl, 2- (diphenylphosphino)- 2 '-(N, N-dimethylamino) biphenyl, tri-t-butylphosphine, bis (diphenylphosphino) methane, 1,2-bis (dip
  • the amount of the palladium compound used is preferably in the range of 0.0001 to 2 equivalents, more preferably in the range of 0.001 to 0.1 equivalents with respect to the halogenoaryl derivative (II).
  • the halogenoaryl derivative (II) and the palladium compound are added to the reaction mixture containing the reaction product of the first step, or the reaction of the first step is carried out in a solution of the halogenoaryl derivative (II) and the palladium compound.
  • the halogenoaryl derivative (II) may be diluted with the above reaction solvent.
  • the dilution concentration is not particularly limited, but is preferably in the range of 1 to 80% by weight of the halogenoaryl derivative (II), and more preferably in the range of 5 to 50% by weight.
  • the addition rate is not particularly limited, but is preferably a rate that can be controlled to a temperature at which a preferable reaction result can be exhibited.
  • the reaction time in the second step is not particularly limited, but is usually in the range of 0.5 to 24 hours.
  • the 6-halogeno-3-arylpyridine derivative (III) thus produced can be isolated and purified by a method used for usual isolation and purification of organic compounds.
  • the reaction mixture is neutralized with hydrochloric acid or the like, extracted with an organic solvent such as toluene, and then subjected to treatments such as distillation, silica gel column chromatography, recrystallization, etc., thereby producing the target 6-halogeno-
  • the 3-arylpyridine derivative (III) can be purified.
  • Another embodiment of the present invention is a method for producing a 6-alkoxy-3-arylpyridine derivative (V).
  • This production method includes a third step in which a 6-halogeno-3-arylpyridine derivative (III) is reacted with a salt (IV) of an alkyl alcohol to obtain a 6-alkoxy-3-arylpyridine derivative (V). Characterized by points. Therefore, there are no particular restrictions on specific forms other than these.
  • a preferred embodiment of the manufacturing method of the present embodiment will be described in detail.
  • the 6-halogeno-3-arylpyridine derivative (III) is reacted with an alkyl alcohol salt (IV). This gives a 6-alkoxy-3-arylpyridine derivative (V).
  • the route for obtaining the 6-halogeno-3-arylpyridine derivative (III), which is a reaction raw material in the third step, is not particularly limited. For example, it may be manufactured through the first step and the second step described above, may be manufactured by other general methods, or may be purchased commercially. May be.
  • the amount of the alkyl alcohol salt (IV) used is preferably in the range of 0.1 to 10 moles, preferably 0.5 to 3 mole equivalents per mole of 6-halogeno-3-arylpyridine derivative (III). More preferably, it is the range.
  • the reaction is preferably performed in the presence of a solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction.
  • the solvent include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, and octane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, ethylbenzene, and mesitylene; tetrahydrofuran, diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, 1, And ethers such as 2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, and diethylene glycol dimethyl ether.
  • aromatic hydrocarbons are preferably used, and toluene is particularly preferably used from the viewpoint of reaction operation.
  • a solvent may be used independently and may be used in combination of 2 or more type.
  • the reaction in the third step is preferably performed in the range of 0 to 200 ° C, more preferably in the range of 60 to 100 ° C.
  • the reaction time in the third step is not particularly limited, but is usually in the range of 0.5 to 24 hours.
  • the 6-alkoxy-3-arylpyridine derivative (V) produced in this manner can be isolated and purified by a method used for usual isolation and purification of organic compounds.
  • the reaction mixture is neutralized with hydrochloric acid or the like, extracted with an organic solvent such as toluene, and then subjected to treatment such as distillation, silica gel column chromatography, recrystallization, etc., thereby producing the target 6-alkoxy-
  • the 3-arylpyridine derivative (V) can be purified.
  • Example 1 Synthesis of 6-chloro-3-phenylpyridine 30.3 g of a 19.5 wt% tetrahydrofuran solution of isopropylmagnesium chloride as a magnesium agent (57.5 mmol as isopropylmagnesium chloride) was placed in a flask with an internal volume of 300 mL purged with nitrogen. After charging and cooling to 10 ° C., a solution of 2,5-dihalogenopyridine derivative (I), 5-bromo-2-chloropyridine (9.6 g, 50.0 mmol) in tetrahydrofuran (20 g) was added in an amount of 10-20.
  • 2,5-dihalogenopyridine derivative (I) 2,5-dihalogenopyridine derivative (I)
  • 5-bromo-2-chloropyridine 9.6 g, 50.0 mmol
  • the solution was added dropwise over a period of 1.0 hour in the range of ° C. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred for 1.5 hours in the range of 10 to 20 ° C., and then the reaction mixture was a halogenoaryl derivative (II) bromobenzene (7.9 g, 50.0 mmol) and a palladium compound [1 , 1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) (0.20 g, 0.25 mmol) in tetrahydrofuran (20 g) was added dropwise over a period of 2.0 hours in the range of 10 to 20 ° C.
  • a halogenoaryl derivative (II) bromobenzene 7.9 g, 50.0 mmol
  • a palladium compound [1 , 1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) (0.20 g
  • Example 2 Synthesis of 6-chloro-3-phenylpyridine The same procedure as in Example 1 was performed except that chlorobenzene (5.6 g, 50.0 mmol) was used instead of bromobenzene in Example 1, and 6-chloro- 3-Phenylpyridine was obtained with a yield of 40%.
  • 6-chloro-3-pyridylboronic acid (6.9 g, 44.0 mmol) was added to 2-bromopyridine (7.0 g, 44.0 mmol), palladium acetate (0.5 g, 2.2 mmol). ), Triphenylphosphine (2.5 g, 9.5 mmol), potassium carbonate (37.0 g, 267.0 mmol), 1,2-dimethoxyethane (60 g), water (80 g), and after stirring, Heated to reflux for 6.0 hours. After cooling the reaction solution, ethyl acetate (50 g) was added and stirred for 1.0 hour, and then allowed to stand to separate the organic layer.

Abstract

【課題】極低温の条件を必要とせず、短工程で、分離困難な異性体の副生のない、工業的に有利な６－ハロゲノ－３－アリールピリジン誘導体の製造方法を提供する。 【解決手段】一般式（Ｉ）で示される２，５－ジハロゲノピリジン誘導体を、マグネシウム化剤と反応させる第一工程、および、前記第一工程で得られた生成物を、パラジウム化合物の存在下で、一般式（ＩＩ）で示されるハロゲノアリール誘導体と反応させる第二工程を含む、一般式（ＩＩＩ）で示される６－ハロゲノ－３－アリールピリジン誘導体の製造方法。

Description

６－ハロゲノ－３－アリールピリジン誘導体の製造方法
　本発明は６－ハロゲノ－３－アリールピリジン誘導体、特に、６－ハロゲノ－３，２’－ビピリジン誘導体の製造方法に関する。本発明により得られる６－ハロゲノ－３－アリールピリジン誘導体は、有機合成中間体として有用である。例えば、６－ハロゲノ－３，２’－ビピリジン誘導体は、神経性疾患治療薬の中間体として有用である（国際公開第２００１／９６３０８号パンフレットを参照）。
　従来、６－ハロゲノ－３－アリールピリジン誘導体を製造する方法としては、１）２－ハロ－５－ピリジルホウ酸とアリールブロミドとを反応させる方法（ジャーナル　オブ　ジ　オーガニック　ケミストリー（Ｊ．　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２００２年、６７巻、７５４１頁を参照）、２）２－クロロ－５－ブロモピリジンとアリールホウ酸とを反応させる方法（ヘテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）、１９８７年、２６巻、２７１１頁を参照）、３）２－クロロ－５－シアノピリジンとヒドラジンとを反応させることにより調製した１，２，４－トリアジン化合物と、２，５－ノルボルナジエンとを反応させる方法（特開２０００－３５５５８１号公報を参照）、４）５－アリールピリジンを塩素化する方法（ケミカル　アンド　ファーマシューティカル　ブレティン（Ｃｈｅｍ．　Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．）１９８８年、３６巻、２２４４頁を参照）等が知られている。
　しかし、１）および２）の方法では、原料となる２－ハロ－５－ピリジルホウ酸またはアリールホウ酸を調製する際に極低温が必要である。また、３）の方法は多段階の反応が必要である。そして、４）の方法は塩素化の位置の異なる異性体が副生するため、分離困難な異性体が生じる等の問題がある。このように、上記１）～４）の方法はいずれも、工業的に有利な方法とはいえなかった。
　また、従来、２つの芳香族化合物誘導体の交差カップリング法として、パラジウム化合物存在下にグリニャール化合物とハロゲン化合物を反応させる方法が知られている（ジャーナル　オブ　ジ　オーガノメタリック　ケミストリー（Ｊ．　Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｉｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１９７６年、１１８巻、３４９頁を参照）。しかしながら、ピリジン誘導体のグリニャール化合物とハロゲノアリール誘導体とを反応させてアリールピリジン誘導体を合成する反応例は少ない。一般的に反応性の高い置換位置である２位がハロゲン化されたピリジン誘導体をマグネシウム化剤と反応させて得られる２－ピリジルマグネシウムブロミド誘導体と、ハロゲノアリール誘導体とを反応させて、２－アリールピリジン誘導体を合成する方法は知られている（ジャーナル　オブ　ザ　モレキュラー　ストラクチャー（Ｊ．　Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）２０００年、５５３巻、６１頁を参照）が、２位に官能基を有する５－ハロゲノピリジン誘導体とマグネシウム化剤と反応させて５－ピリジルマグネシウムブロミド誘導体とハロゲノアリール誘導体を合成する方法は知られていない。
　本発明の目的は、極低温の条件を必要とせず、短工程で、分離困難な異性体の副生のない、工業的に有利な６－ハロゲノ－３－アリールピリジン誘導体の製造方法を提供することにある。
　本発明の一形態によれば、下記一般式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
式中、Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立してハロゲン原子を表し、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、または置換基を有していてもよいアリール基を表し、Ｒ１およびＲ２はそれらが結合する炭素原子と一緒になって置換基を有していてもよい環を形成していてもよい、
で示される２，５－ジハロゲノピリジン誘導体（以下、「２，５－ジハロゲノピリジン誘導体（Ｉ）」とも称する）を、マグネシウム化剤と反応させる第一工程；および、
　前記第一工程で得られた生成物を、パラジウム化合物の存在下で、下記一般式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
式中、Ｘ３はハロゲン原子を表し、Ｙ１はメチン基または窒素原子を表し、Ｒ４は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルコキシ基、または置換基を有していてもよいアリールオキシ基を表し、ｎは０～５の整数を表す、
で示されるハロゲノアリール誘導体（以下、「ハロゲノアリール誘導体（ＩＩ）」とも称する）と反応させて、下記一般式（ＩＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
式中、Ｘ１、Ｙ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは上記定義のとおりである、
で示される６－ハロゲノ－３－アリールピリジン誘導体（以下、「６－ハロゲノ－３－アリールピリジン誘導体（ＩＩＩ）」とも称する）を得る第二工程；
を含む、６－ハロゲノ－３－アリールピリジン誘導体（ＩＩＩ）の製造方法が提供される。
　また、本発明の他の形態によれば、６－ハロゲノ－３－アリールピリジン誘導体（ＩＩＩ）を、下記一般式（ＩＶ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
式中、Ｍは元素周期表の第１族または第２族の元素を表し、Ｒ５はアルキル基またはシクロアルキル基を表し、Ｍが第１族の元素である場合、ｍは１であり、Ｍが第２族の元素である場合、ｍは２である、
で示されるアルキルアルコールの塩（以下、「アルキルアルコールの塩（ＩＶ）」とも称する）と反応させて、下記一般式（Ｖ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
式中、Ｙ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは上記定義のとおりである、
で示される６－アルコキシ－３－アリールピリジン誘導体（以下、「６－アルコキシ－３－アリールピリジン誘導体（Ｖ）」とも称する）を得る第三工程を含む、６－アルコキシ－３－アリールピリジン誘導体（Ｖ）の製造方法が提供される。
　本発明によれば、６－ハロゲノ－３－アリールピリジン誘導体（ＩＩＩ）を工業的に有利に製造することができる。
　［６－ハロゲノ－３－アリールピリジン誘導体（ＩＩＩ）の製造方法］
　本発明の一形態は、６－ハロゲノ－３－アリールピリジン誘導体（ＩＩＩ）の製造方法である。この製造方法は、２，５－ジハロゲノピリジン誘導体（Ｉ）を、マグネシウム化剤と反応させる第一工程；および、当該第一工程で得られた生成物を、パラジウム化合物の存在下で、ハロゲノアリール誘導体（ＩＩ）と反応させて、６－ハロゲノ－３－アリールピリジン誘導体（ＩＩＩ）を得る第二工程を含む点に特徴を有する。よって、これら以外の具体的な形態について特に制限はない。以下、本形態の製造方法の好ましい実施形態について、詳細に説明する。
　上記の一般式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がそれぞれ表すアルキル基、ならびにＲ４が表すアルコキシ基が有するアルキル基は、直鎖状または分岐状のいずれでもよく、その炭素数が１～１２であるものが好ましく、炭素数が１～４であるものがより好ましい。アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ヘキシル基、オクチル基、ドデシル基などが挙げられる。また、Ｒ１～Ｒ５がそれぞれ表すシクロアルキル基、およびＲ４が表すシクロアルコキシ基が有するシクロアルキル基は、炭素数が３～１２であるものが好ましく、炭素数が５～７であるものがより好ましい。シクロアルキル基としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。また、Ｒ１およびＲ２は、相互に結合してＲ１およびＲ２がそれぞれ結合しているピリジン環の炭素原子と一緒になって環構造を形成していてもよい。Ｒ１とＲ２が、それらが結合する炭素原子と一緒になって形成していてもよい環の炭素数は４～１０であるものが好ましい。かかる環としては、例えば、ベンゼン環、ナフタレン環などが挙げられる。
　上記のアルキル基、シクロアルキル基、および環構造は置換基を有していてもよい。かような置換基としては、例えば、フェニル基、トリル基、メトキシフェニル基、ニトロフェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、ピリジル基、フリル基、チエニル基などの、炭素数が４～１５であり、窒素原子、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を環構造に任意に含んでいてもよいアリール基；ビニル基、１－メチルビニル基などのアルケニル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ヘキシルオキシ基、オクチルオキシ基、ドデシルオキシ基、アリルオキシ基、ベンジルオキシ基などの直鎖状または分岐状の炭素数が１～１２であるアルコキシ基；シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などの炭素数が３～１２であるシクロアルコキシ基；フェノキシ基、ニトロフェノキシ基、ナフチルオキシ基、アントラセニルオキシ基、ピリジルオキシ基、フリルオキシ基、チエニルオキシ基などの、炭素数が４～１５であり、窒素原子、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を環構造に任意に含んでいてもよいアリールオキシ基などが挙げられる。
　Ｒ４が表す置換基を有していてもよいアルコキシ基の例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ヘキシルオキシ基、オクチルオキシ基、アリルオキシ基、ベンジルオキシ基などが挙げられる。また、Ｒ４が表す置換基を有していてもよいシクロアルコキシ基の例としては、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などが挙げられる。
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４がそれぞれ表すアリール基、ならびにＲ４がそれぞれ表すアリールオキシ基が有するアリール基は、窒素原子、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を環構造に任意に含んでいてもよく、その炭素数は４～１５であるものが好ましい。アリール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、ピリジル基、フリル基、チエニル基などが挙げられる。
　上記のアリール基は置換基を有していてもよい。置換基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ヘキシル基、オクチル基、ドデシル基などの直鎖状または分岐状の炭素数が１～１２であるアルキル基；シクロペンチル基、シクロヘキシル基などの炭素数が３～１２であるシクロアルコキシ基；フェニル基、トリル基、メトキシフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、ニトロフェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、ピリジル基、フリル基、チエニル基などの、炭素数が４～１５であり、窒素原子、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を環構造に任意に含んでいてもよいアリール基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ヘキシルオキシ基、オクチルオキシ基、ドデシルオキシ基、アリルオキシ基、ベンジルオキシ基などの直鎖状または分岐状の炭素数が１～１２であるアルコキシ基；シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などの炭素数が３～１２であるシクロアルコキシ基；フェノキシ基、ニトロフェノキシ基、ナフチルオキシ基、アントラセニルオキシ基、ピリジルオキシ基、フリルオキシ基、チエニルオキシ基などの、炭素数が４～１５であり、窒素原子、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を環構造に任意に含んでいてもよいアリールオキシ基などが挙げられる。
　Ｒ４が表すアリールオキシ基の代表例としては、フェノキシ基、ニトロフェノキシ基、ナフチルオキシ基、ピリジルオキシ基、フリルオキシ基、チエニルオキシ基などが挙げられる。
　上記の一般式中、Ｍが表す元素周期表の第１族元素としては、ナトリウム原子、リチウム原子、カリウム原子などが挙げられる。また、Ｍが表す元素周期表の第２族元素としては、マグネシウム原子、カルシウム原子などが挙げられる。
　本発明の製造方法は、２，５－ジハロゲノピリジン誘導体（Ｉ）をマグネシウム化剤と反応させる第一工程と、第一工程の生成物をパラジウム化合物の存在下で、ハロゲノアリール誘導体（ＩＩ）と反応させて、６－ハロゲノ－３－アリールピリジン誘導体（ＩＩＩ）を得る第二工程とを含む。以下、各工程について説明する。
　［第一工程］
　第一工程では、２，５－ジハロゲノピリジン誘導体（Ｉ）をマグネシウム化剤と反応させる。
　第一工程の反応原料である２，５－ジハロゲノピリジン誘導体（Ｉ）の入手経路は特に制限されない。市販品が上市されている場合には、当該市販品を購入したものを反応に用いることができる。一方、工業的に入手可能な原料から、２，５－ジハロゲノピリジン誘導体（Ｉ）を自ら調製したものを第一工程において用いてもよい。２，５－ジハロゲノピリジン誘導体（Ｉ）を自ら調製する手法としては、例えば、２－メトキシピリジンの５位を臭素化した後、２位のメトキシ基を塩素で置換するという手法が挙げられる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９８年、３９巻、２０５９頁を参照）。
　第一工程において用いられるマグネシウム化剤としては、通常の有機化学において、有機ハロゲン化合物から有機マグネシウムハライド化合物を調製する際に用いられる化合物が使用されうる。例えば、マグネシウム金属；マグネシウムアントラセン錯体；エチルマグネシウムブロミド、イソプロピルマグネシウムブロミド、イソプロピルマグネシウムクロリド、ｔ－ブチルマグネシウムクロリドなどのグリニャール試薬が挙げられる。これらの中で、反応性の観点からはグリニャール試薬が好ましい。マグネシウム化剤の使用量は、２，５－ジハロゲノピリジン誘導体（Ｉ）に対して０．１～１０モル当量の範囲であるのが好ましく、０．５～３当量の範囲であるのがより好ましい。
　反応は、溶媒の存在下に行なうのが好ましい。溶媒は、反応に悪影響を与えない限り特に制限されない。溶媒としては、例えば、ヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、メシチレンなどの芳香族炭化水素；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類などが挙げられる。これらのうち、エーテル類を溶媒として使用するのが好ましく、反応操作上の観点から特にテトラヒドロフランを使用するのが好ましい。溶媒は単独で用いられてもよいし、２種以上を組み合わせて用いられてもよい。
　第一工程の反応は、－２０～１００℃の範囲で行なうのが好ましく、０～４０℃の範囲で行なうのがより好ましい。
　第一工程の反応時間は、特に制限はないが、通常０．５～２４時間の範囲である。反応終了後、第一工程の反応生成物は、単離されて次工程において用いられてもよいし、反応混合物のまま次工程において用いられてもよいが、反応混合物のまま次工程において用いられるのが好ましい。第一工程の反応生成物を単離する場合は、反応混合物を静置し、固体として析出した反応生成物を濾取する方法；反応混合物から溶媒を留去して濃縮する等の方法が単離方法として使用されうる。
　第一工程では、２，５－ジハロゲノピリジン誘導体（Ｉ）をマグネシウム化剤と反応させることによって、下記一般式（ＶＩ）で示される有機マグネシウム化合物（以下、「有機マグネシウム化合物（ＶＩ）」とも称する）が生成していることが推定される。そして、後述する第二工程では、有機マグネシウム化合物（ＶＩ）とハロゲノアリール誘導体（ＩＩ）とのカップリング反応が進行しているものと理解される。ただし、これらのメカニズムに本発明の権利範囲が拘束されるわけではない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
式中、Ｘ３はハロゲン原子を表し、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は上記定義のとおりである。
　［第二工程］
　第二工程では、上述した第一工程の生成物（有機マグネシウム化合物（ＶＩ）と推定される）をパラジウム化合物の存在下で、ハロゲノアリール誘導体（ＩＩ）と反応させる。これにより、６－ハロゲノ－３－アリールピリジン誘導体（ＩＩＩ）を得る。
　第二工程の反応原料であるハロゲノアリール誘導体（ＩＩ）の入手経路は特に制限されない。市販品が上市されている場合には、当該市販品を購入したものを反応に用いることができる。一方、工業的に入手可能な原料から、ハロゲノアリール誘導体（ＩＩ）を自ら調製したものを第二工程において用いてもよい。ハロゲノアリール誘導体（ＩＩ）を自ら調製する手法としては、例えば、２－アミノピリジンのアミノ基を臭素で置換するという手法が挙げられる（Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ　Ｖｏｌｕｍｅ　３，１３６頁，１９５５年を参照）。
　ハロゲノアリール誘導体（ＩＩ）の使用量は、第一工程で使用した２，５－ジハロゲノピリジン誘導体（Ｉ）１モルに対して０．１～１０モルの範囲であるのが好ましく、０．３～２モル当量の範囲であるのがより好ましい。
　第二工程の反応は、－２０～１００℃の範囲で行なうのが好ましく、０～４０℃の範囲で行なうのがより好ましい。
　第二工程において用いられるパラジウム化合物としては、炭素－炭素結合生成反応に一般的に使用されるものであれば特に限定はない。パラジウム化合物としては、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)、ビス[１,２－ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]パラジウム(０)、ビス[１,３－ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]パラジウム(０)、ビス[１,４－ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン]パラジウム(０)、ビス[１,５－ビス(ジフェニルホスフィノ)ペンタン]パラジウム(０)、ビス[１,６－ビス(ジフェニルホスフィノ)ヘキサン]パラジウム(０)、ビス[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(０)、パラジウム(０)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)、ビス(トリ－ｔ－ブチルホスフィン)パラジウム(０)、ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(０)、塩化パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、ジクロロビス[メチレンビス(ジフェニルホスフィン)]ジパラジウム、[１,２－ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]ジクロロパラジウム(II)、[１,３－ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]ジクロロパラジウム(II)、[１,４－ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン]ジクロロパラジウム(II)、[１,５－ビス(ジフェニルホスフィノ)ペンタン]ジクロロパラジウム(II)、[１,６－ビス(ジフェニルホスフィノ)ヘキサン]ジクロロパラジウム(II)、[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、パラジウム(II)アセチルアセトナート、ビス(ベンゾニトリル)パラジウム(II)クロリド、ビス(アセタート)ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)、ビス(ベンゾニトリル)ジクロロパラジウム(II)等が挙げられる。安定性、反応性、入手の容易さなどの観点から、これらのうち、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)、ビス[１,２－ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]パラジウム(０)、ビス[１,３－ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]パラジウム(０)、ビス[１,４－ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン]パラジウム(０)、ビス[１,５－ビス(ジフェニルホスフィノ)ペンタン]パラジウム(０)、ビス[１,６－ビス(ジフェニルホスフィノ)ヘキサン]パラジウム(０)、ビス[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(０)、ビス(トリ－ｔ－ブチルホスフィン)パラジウム(０)、ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(０)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、ジクロロビス[メチレンビス(ジフェニルホスフィン)]ジパラジウム、[１,２－ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]ジクロロパラジウム(II)、[１,３－ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]ジクロロパラジウム(II)、[１,４－ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン]ジクロロパラジウム(II)、[１,５－ビス(ジフェニルホスフィノ)ペンタン]ジクロロパラジウム(II)、[１,６－ビス(ジフェニルホスフィノ)ヘキサン]ジクロロパラジウム(II)、[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ビス(アセタート)ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)等が好ましく、ジクロロビス[メチレンビス(ジフェニルホスフィン)]ジパラジウム、[１,２－ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]ジクロロパラジウム(II)、[１,３－ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]ジクロロパラジウム(II)、[１,４－ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン]ジクロロパラジウム(II)、[１,５－ビス(ジフェニルホスフィノ)ペンタン]ジクロロパラジウム(II)、[１,６－ビス(ジフェニルホスフィノ)ヘキサン]ジクロロパラジウム(II)、[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)等の二座リン配位子を有するパラジウム錯体化合物がより好ましく、[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)がさらに好ましい。第二工程において用いられるパラジウム化合物は、市販品であってもよいし、反応系中で生成させたものであってもよい。
　必要に応じて適宜、上記パラジウム化合物に配位しうるリン配位子を使用してもよい。使用されるリン配位子は、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ－ｏ－トリルホスフィン、トリ－ｍ－トリルホスフィン、トリ－ｐ－トリルホスフィン、トリス(２,６－ジメトキシフェニル)ホスフィン、トリス[２－(ジフェニルホスフィノ)エチル]ホスフィン、ビス(２－メトキシフェニル)フェニルホスフィン、２－(ジ－ｔ－ブチルホスフィノ)ビフェニル、２－(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル、２－(ジフェニルホスフィノ)－２’－(Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ)ビフェニル、トリ－ｔ－ブチルホスフィン、ビス(ジフェニルホスフィノ)メタン、１,２－ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン、１,２－ビス(ジメチルホスフィノ)エタン、１,３－ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、１,４－ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン、１,５－ビス(ジフェニルホスフィノ)ペンタン、１,６－ビス(ジフェニルホスフィノ)ヘキサン、１,２－ビス(ジメチルホスフィノ)エタン、１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、ビス(２－ジフェニルホスフィノエチル)フェニルホスフィン、ビス(２－ジフェニルホスフィノフェニル)エーテル等が挙げられる。好適には、ビス(ジフェニルホスフィノ)メタン、１,２－ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン、１,２－ビス(ジメチルホスフィノ)エタン、１,３－ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、１,４－ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン、１,５－ビス(ジフェニルホスフィノ)ペンタン、１,６－ビス(ジフェニルホスフィノ)ヘキサン、１,２－ビス(ジメチルホスフィノ)エタン、１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、ビス(２－ジフェニルホスフィノエチル)フェニルホスフィン等の二座リン配位子が好ましく、１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンがより好ましい。
　パラジウム化合物の使用量は、ハロゲノアリール誘導体（ＩＩ）に対して０．０００１～２当量の範囲であるのが好ましく、０．００１～０．１当量の範囲であるのがより好ましい。
　反応操作としては、第一工程の反応生成物を含む反応混合物にハロゲノアリール誘導体（ＩＩ）およびパラジウム化合物を添加するか、またはハロゲノアリール誘導体（ＩＩ）およびパラジウム化合物の溶液中に第一工程の反応生成物を含む反応混合物を添加する。添加する際に、ハロゲノアリール誘導体（ＩＩ）は上記の反応溶媒で希釈されていてもよい。希釈濃度は特に限定されないが、ハロゲノアリール誘導体（ＩＩ）が１～８０重量％となる範囲であるのが好ましく、５～５０重量％となる範囲であるのがより好ましい。添加速度は特に制限されないが、好ましい反応成績を発現できる温度に制御しうる速度であるのが好ましい。
　第二工程の反応時間は、特に制限はないが、通常０．５～２４時間の範囲である。このようにして製造される６－ハロゲノ－３－アリールピリジン誘導体（ＩＩＩ）は、通常の有機化合物の単離・精製に用いられる方法により単離・精製することができる。例えば、反応混合液を塩酸などで中和し、トルエンなどの有機溶媒で抽出した後、蒸留、シリガゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶などの処理を施すことにより、目的物である６－ハロゲノ－３－アリールピリジン誘導体（ＩＩＩ）が精製されうる。
　［６－アルコキシ－３－アリールピリジン誘導体（Ｖ）の製造方法］
　本発明の他の形態は、６－アルコキシ－３－アリールピリジン誘導体（Ｖ）の製造方法である。この製造方法は、６－ハロゲノ－３－アリールピリジン誘導体（ＩＩＩ）を、アルキルアルコールの塩（ＩＶ）と反応させて、６－アルコキシ－３－アリールピリジン誘導体（Ｖ）を得る第三工程を含む点に特徴を有する。よって、これら以外の具体的な形態について特に制限はない。以下、本形態の製造方法の好ましい実施形態について、詳細に説明する。
　［第三工程］
　第三工程では、６－ハロゲノ－３－アリールピリジン誘導体（ＩＩＩ）を、アルキルアルコールの塩（ＩＶ）と反応させる。これにより、６－アルコキシ－３－アリールピリジン誘導体（Ｖ）を得る。なお、第三工程における反応原料である６－ハロゲノ－３－アリールピリジン誘導体（ＩＩＩ）の入手経路は特に制限されない。例えば、上述した第一工程および第二工程を経て製造されたものであってもよいし、他の一般的な手法により自ら製造したものであってもよいし、市販品を購入したものであってもよい。
　アルキルアルコールの塩（ＩＶ）の使用量は、６－ハロゲノ－３－アリールピリジン誘導体（ＩＩＩ）１モルに対して０．１～１０モルの範囲であるのが好ましく、０．５～３モル当量の範囲であるのがより好ましい。
　反応は、溶媒の存在下に行なうのが好ましい。溶媒は、反応に悪影響を与えない限り特に制限されない。溶媒としては、例えば、ヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、メシチレンなどの芳香族炭化水素；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類などが挙げられる。これらのうち、芳香族炭化水素を使用するのが好ましく、反応操作上の観点から特にトルエンを使用するのが好ましい。溶媒は単独で用いられてもよいし、２種以上を組み合わせて用いられてもよい。
　第三工程の反応は、０～２００℃の範囲で行なうのが好ましく、６０～１００℃の範囲で行なうのがより好ましい。
　第三工程の反応時間は、特に制限はないが、通常０．５～２４時間の範囲である。
　このようにして製造される６－アルコキシ－３－アリールピリジン誘導体（Ｖ）は、通常の有機化合物の単離・精製に用いられる方法により単離・精製することができる。例えば、反応混合液を塩酸などで中和し、トルエンなどの有機溶媒で抽出した後、蒸留、シリガゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶などの処理を施すことにより、目的物である６－アルコキシ－３－アリールピリジン誘導体（Ｖ）が精製されうる。
　以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら制限されるものではない。なお、以下の実施例、比較例、および参考例において、パラジウム化合物およびイソプロピルマグネシウムクロリドは東京化成工業製の試薬を用い、それ以外の原料化合物、溶媒は和光純薬工業製の試薬を用いた。
　［実施例１］
　６－クロロ－３－フェニルピリジンの合成
　窒素置換した内容積３００ｍＬのフラスコに、マグネシウム化剤であるイソプロピルマグネシウムクロリドの１９．５重量％テトラヒドロフラン溶液３０．３ｇ（イソプロピルマグネシウムクロリドとして５７．５ミリモル）を仕込み、１０℃に冷却した後、２，５－ジハロゲノピリジン誘導体（Ｉ）である５－ブロモ－２－クロロピリジン（９．６ｇ、５０．０ミリモル）のテトラヒドロフラン（２０ｇ）溶液を１０～２０℃の範囲で１．０時間かけて滴下した。滴下終了後、１０～２０℃の範囲で１．５時間攪拌した後、反応混合物を、ハロゲノアリール誘導体（ＩＩ）であるブロモベンゼン（７．９ｇ、５０．０ミリモル）およびパラジウム化合物である[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)（０．２０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｇ）溶液に、１０～２０℃の範囲で２．０時間かけて滴下した。滴下終了後、１０～２０℃の範囲で４．０時間攪拌した後、飽和塩化アンモニア水溶液（５０ｇ）を加えた。反応混合物にトルエン（５０ｇ）を加え１．０時間攪拌した後、静置して有機層を分離した。有機層を飽和食塩水（１０ｇ）で洗浄した後、減圧下で濃縮して粗６－クロロ－３－フェニルピリジン６．５ｇ（純度８２％、収率６０％）を得た。得られた粗６－クロロ－３－フェニルピリジン６．５ｇを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２００ｇ）にて精製し、６－ハロゲノ－３－アリールピリジン誘導体（ＩＩＩ）である６－クロロ－３－フェニルピリジン４．５ｇ（収率４２％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ、ｐｐｍ）δ：７．３７－７．５８（ｍ，６Ｈ）、７．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，２．５Ｈｚ）、８．６１（ｄ，１Ｈ，２．０Ｈｚ）
　［実施例２］
　６－クロロ－３－フェニルピリジンの合成
　実施例１においてブロモベンゼンに代えてクロロベンゼン（５．６ｇ、５０．０ミリモル）を使用した点以外は実施例１と同様の操作を行ない、６－クロロ－３－フェニルピリジンを収率４０％で得た。
　［実施例３］
　６－クロロ－３，２’－ビピリジンの合成
　窒素置換した内容積３００ｍＬのフラスコに、マグネシウム化剤であるイソプロピルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液（１９．５重量％、３０．３ｇ、５７．５ミリモル）を仕込み、１０℃に冷却した後、２，５－ジハロゲノピリジン誘導体（Ｉ）である５－ブロモ－２－クロロピリジン（９．６ｇ、５０．０ミリモル）のテトラヒドロフラン（２０ｇ）溶液を１０～２０℃の範囲で１．０時間かけて滴下した。滴下終了後、１０～２０℃の範囲で１．５時間攪拌した後、反応混合物を、ハロゲノアリール誘導体（ＩＩ）である２－ブロモピリジン（７．９ｇ、５０．０ミリモル）およびパラジウム化合物である[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)（０．２０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｇ）溶液に、１０～２０℃の範囲で２．０時間かけて滴下した。滴下終了後、１０～２０℃の範囲で４．０時間攪拌した後、飽和塩化アンモニア水溶液（５０ｇ）を加えて反応を停止させた。反応混合物にトルエン（５０ｇ）を加え１．０時間攪拌した後、静置して有機層を分離した。有機層を飽和食塩水（１０ｇ）で洗浄した後、減圧下で濃縮して粗６－クロロ－３，２’－ビピリジン１０．６ｇ（純度８１％、収率９０％）を得た。得られた粗６－クロロ－３，２’－ビピリジン１０．６ｇを、減圧下で単蒸留（０．９ｍｍＨｇ、１２４℃）して、６－ハロゲノ－３－アリールピリジン誘導体（ＩＩＩ）である６－クロロ－３，２’－ビピリジン８．０ｇ（収率６８％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ、ｐｐｍ）δ：７．２７－７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．７７－７．８２（ｍ，１Ｈ）、８．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．８Ｈｚ）、８．６８－８．７２（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝Ｈｚ）、８．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
　［実施例４～９］
　ハロゲノアリール誘導体（ＩＩ）、パラジウム化合物として下記の表１に記載の化合物を使用した点以外は実施例３と同様に操作を行なった。生成物および収率を併せて表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
　［実施例１０］
　６－メトキシ－３，２’－ビピリジンの合成
　内容積２００ｍＬのフラスコに、６－ハロゲノ－３－アリールピリジン誘導体（ＩＩＩ）である６－クロロ－３，２’－ビピリジン（６．０ｇ、３１．５ミリモル）のトルエン（１０ｇ）溶液を仕込み、アルキルアルコールの塩（ＩＶ）であるナトリウムメトキシドのメタノール溶液（３２．０重量％、８．０ｇ、４７．４ミリモル）を１０～２０℃の範囲で０．５時間かけて滴下した。滴下終了後、７０～７５℃の範囲で３．０時間攪拌した後、１０～２０℃の範囲で水（３０ｇ）を加えて反応を停止させた。反応混合物にトルエン（２０ｇ）を加え１．０時間攪拌した後、静置して有機層を分離した。水層をトルエン（３０ｇ＋３０ｇ）で２回抽出し、抽出液と上記の有機層を合わせた後、減圧下で濃縮して粗６－メトキシ－３，２’－ビピリジン６．２ｇ（純度９１％、収率９５％）を得た。得られた粗６－メトキシ－３，２’－ビピリジン６．２ｇを、減圧下で単蒸留（１．０ｍｍＨｇ、１０４℃）して、６－アルコキシ－３－アリールピリジン誘導体（Ｖ）である６－メトキシ－３，２’－ビピリジン５．４ｇ（収率８３％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ、ｐｐｍ）δ：４．００（ｓ，３Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．２０－７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．７４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ）、８．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．９Ｈｚ）、８．６６－８．６８（ｍ，１Ｈ，）、８．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
　［比較例１］
　ニッケル化合物存在下での６－クロロ－３，２’－ビピリジンの合成
　窒素置換した内容積３００ｍＬのフラスコに、イソプロピルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液（１９．５重量％、３０．３ｇ、５７．５ミリモル）を仕込み、１０℃に冷却した後、５－ブロモ－２－クロロピリジン（９．６ｇ、５０．０ミリモル）のテトラヒドロフラン（２０ｇ）溶液を１０～２０℃の範囲で１．０時間かけて滴下した。滴下終了後、１０～２０℃の範囲で１．５時間攪拌した後、反応混合物を、２－ブロモピリジン（７．９ｇ、５０．０ミリモル）および[１，１’－ビス（ジフェニルホスホノプロパン）]ニッケルジクロリド（０．１４ｇ、０．２５ミリモル）のテトラヒドロフラン（２０ｇ）溶液に、１０～２０℃の範囲で２．０時間かけて滴下した。滴下終了後、１０～２０℃の範囲で４．０時間攪拌したが、６－クロロ－３，２’－ビピリジンは得られなかった。
　［参考例１］
　鈴木カップリングによる６－クロロ－３，２’－ビピリジンの合成（－７８℃）
　窒素置換したフラスコに５－ブロモ－２－クロロピリジン（９．６ｇ、５０．０ミリモル）のテトラヒドロフラン（８０ｇ）溶液を仕込み、－７８℃に冷却した後、ｎ－ブチルリチウムのｎ－ヘキサン溶液（１５重量％、２４．６ｇ、５７．５ミリモル）を－７８℃にて滴下した。次いで、－７８℃にて、トリメトキシボラン（５．７ｇ、５５．０ミリモル）を滴下した。滴下終了から３０分後、冷却バスをはずし、室温で終夜攪拌した。その後、氷冷下１０重量％塩酸（５０ｇ）を加えて、１．５時間攪拌した後、４０重量％水酸化ナトリウム水溶液（１５ｇ）を加えて中和した。反応混合物に酢酸エチル（５０ｇ）を加えて１．０時間攪拌した後、静置して有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して６－クロロ－３－ピリジルボロン酸（６．９ｇ、４４．０ミリモル）を得た。
　得られた６－クロロ－３－ピリジルボロン酸（６．９ｇ、４４．０ミリモル）に、２－ブロモピリジン（７．０ｇ、４４．０ミリモル）、酢酸パラジウム（０．５ｇ、２．２ミリモル）、トリフェニルホスフィン（２．５ｇ、９．５ミリモル）、炭酸カリウム（３７．０ｇ、２６７．０ミリモル）、１，２－ジメトキシエタン（６０ｇ）、水（８０ｇ）を添加し、攪拌後、６．０時間加熱還流した。反応液を冷却後、酢酸エチル（５０ｇ）を加えて１．０時間攪拌した後、静置して有機層を分離した。有機層を１０重量％塩化アンモニア水溶液（２０ｇ）、１０％アンモニア水（２０ｇ）、１０％食塩水（２０ｇ）で洗浄した後、減圧下濃縮して６－クロロ－３，２’－ビピリジン（７．０ｇ、３８．３ミリモル）を得た。
　［参考例２］
　鈴木カップリングによる６－クロロ－３，２’－ビピリジンの合成（１０℃）
　窒素置換したフラスコに５－ブロモ－２－クロロピリジン（９．６ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０ｇ）溶液を仕込み、１０℃に冷却した後、ｎ－ブチルリチウムのｎ－ヘキサン溶液（１５重量％、２４．６ｇ、５７．５ミリモル）を１０℃にて滴下した。次いで、１０℃にて、トリメトキシボラン（５．７ｇ、５５．０ミリモル）を滴下した。滴下終了から３０分後、冷却バスをはずし、室温で終夜攪拌したが、６－クロロ－３－ピリジルボロン酸は得られなかった。
　［比較例２］
　６－メトキシ－３，２’－ビピリジンの合成
　窒素置換した内容積３００ｍＬのフラスコにイソプロピルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液（１９．５重量％、３０．３ｇ、５７．５ミリモル）を仕込み、１０℃に冷却した後、５－ブロモ－２－メトキシピリジン（９．４ｇ、５０．０ミリモル）のテトラヒドロフラン（２０ｇ）溶液を１０～２０℃の範囲で１．０時間かけて滴下した。滴下終了後、１０～２０℃の範囲で１．５時間攪拌した後、反応混合物を、２－ブロモピリジン（７．９ｇ、５０．０ミリモル）および[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)（０．１４ｇ、０．２５ミリモル）のテトラヒドロフラン（２０ｇ）溶液に、１０～２０℃の範囲で２．０時間かけて滴下した。滴下終了後、１０～２０℃の範囲で４．０時間攪拌したが、６－メトキシ－３，２’－ビピリジンは得られなかった。
　なお、本出願は、２００７年１２月２１日に出願された日本国特許出願第２００７－３３０５１６号に基づいており、その開示内容は、参照により全体として引用されている。

Claims (3)

  1. 　下記一般式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     式中、Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立してハロゲン原子を表し、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、または置換基を有していてもよいアリール基を表し、Ｒ１およびＲ２はそれらが結合する炭素原子と一緒になって置換基を有していてもよい環を形成していてもよい、
    で示される２，５－ジハロゲノピリジン誘導体を、マグネシウム化剤と反応させる第一工程；および、
    　前記第一工程で得られた生成物を、パラジウム化合物の存在下で、下記一般式（ＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     式中、Ｘ３はハロゲン原子を表し、Ｙ１はメチン基または窒素原子を表し、Ｒ４は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルコキシ基、または置換基を有していてもよいアリールオキシ基を表し、ｎは０～５の整数を表す、
    で示されるハロゲノアリール誘導体と反応させて、下記一般式（ＩＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     式中、Ｘ１、Ｙ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは上記定義のとおりである、
    で示される６－ハロゲノ－３－アリールピリジン誘導体を得る第二工程；
    を含む、６－ハロゲノ－３－アリールピリジン誘導体の製造方法。
  2. 　Ｙ１が窒素原子を表す、請求項１に記載の製造方法。
  3. 　請求項１に記載の一般式（ＩＩＩ）で示される６－ハロゲノ－３－アリールピリジン誘導体を、下記一般式（ＩＶ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     式中、Ｍは元素周期表の第１族または第２族の元素を表し、Ｒ５はアルキル基またはシクロアルキル基を表し、Ｍが第１族の元素である場合、ｍは１であり、Ｍが第２族の元素である場合、ｍは２である、
    で示されるアルキルアルコールの塩と反応させて、一般式（Ｖ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     式中、Ｙ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは上記定義のとおりである、
    で示される６－アルコキシ－３－アリールピリジン誘導体を得る第三工程を含む、６－アルコキシ－３－アリールピリジン誘導体の製造方法。
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