JP2012106964A - ２‐シクロプロピル‐６‐ハロゲノメチル‐４‐トリフルオロメチルピリジン誘導体及びその製造方法 - Google Patents
２‐シクロプロピル‐６‐ハロゲノメチル‐４‐トリフルオロメチルピリジン誘導体及びその製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2012106964A JP2012106964A JP2010258516A JP2010258516A JP2012106964A JP 2012106964 A JP2012106964 A JP 2012106964A JP 2010258516 A JP2010258516 A JP 2010258516A JP 2010258516 A JP2010258516 A JP 2010258516A JP 2012106964 A JP2012106964 A JP 2012106964A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cyclopropyl
- formula
- halogenomethyl
- producing
- trifluoromethylpyridine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 23
- FUNAIKSPQROAMP-UHFFFAOYSA-N [6-cyclopropyl-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]methanol Chemical compound C1(CC1)C1=CC(=CC(=N1)CO)C(F)(F)F FUNAIKSPQROAMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 12
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 claims description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 8
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 7
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 abstract description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- -1 heterocyclic ethers Chemical class 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(diphenylphosphino)propane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCJVBDBJSMFBRW-UHFFFAOYSA-N 4-diphenylphosphanylbutyl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BCJVBDBJSMFBRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dihydroxyphenyl)-2-(4-nitrophenyl)ethanone Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEUDEOKYEBTHIE-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-4-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=NC(C2CC2)=C1 PEUDEOKYEBTHIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHFZPUAWDJVXHA-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-6-[(1-methyl-4-phenylpiperidin-4-yl)methoxymethyl]-4-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound C1CN(C)CCC1(C=1C=CC=CC=1)COCC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2CC2)=N1 FHFZPUAWDJVXHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRFMQRSCKIRUOE-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-6-[(4-phenylpiperidin-4-yl)methoxymethyl]-4-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound N=1C(C2CC2)=CC(C(F)(F)F)=CC=1COCC1(C=2C=CC=CC=2)CCNCC1 BRFMQRSCKIRUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-2-ene Chemical group CC=C(C)C BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTOJSYRZQZOMOK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=NC(Cl)=C2C=C1 BTOJSYRZQZOMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- MZFPAWGWFDGCHP-UHFFFAOYSA-N 5-diphenylphosphanylpentyl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MZFPAWGWFDGCHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical group N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWLOQDFYRJIKQU-UHFFFAOYSA-N C(C=C1)=CC=C1P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.Cl.Cl.Cl.Cl Chemical compound C(C=C1)=CC=C1P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.Cl.Cl.Cl.Cl JWLOQDFYRJIKQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N ac1l2u0q Chemical compound Br[Br-]Br GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- BHVRBICQSYWOGR-UHFFFAOYSA-N bromomethylbenzene;triphenyl phosphite Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 BHVRBICQSYWOGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- HLNUWVPDCQFOPQ-UHFFFAOYSA-N chloromethylbenzene triphenyl phosphite Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)Cl.P(OC1=CC=CC=C1)(OC1=CC=CC=C1)OC1=CC=CC=C1 HLNUWVPDCQFOPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- JGDFBJMWFLXCLJ-UHFFFAOYSA-N copper chromite Chemical compound [Cu]=O.[Cu]=O.O=[Cr]O[Cr]=O JGDFBJMWFLXCLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- OCXGTPDKNBIOTF-UHFFFAOYSA-N dibromo(triphenyl)-$l^{5}-phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(Br)(C=1C=CC=CC=1)(Br)C1=CC=CC=C1 OCXGTPDKNBIOTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical class [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pyridine Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
【課題】 医薬又は農薬の製造用中間体として有用な２−シクロプロピル−６−ハロゲノメチル−４−トリフルオロメチルピリジン誘導体及びその製造方法に関する。
【解決手段】 式（Ｉ）：
【化１】
（式中、Ｘは塩素原子又は臭素原子である）で表される２−シクロプロピル−６−ハロゲノメチル−４−トリフルオロメチルピリジン誘導体の製造方法であって、(６−シクロプロピル−４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル)メタノールと、塩素化剤又は臭素化剤とを反応させることを特徴とする前記２−シクロプロピル−６−ハロゲノメチル−４−トリフルオロメチルピリジン誘導体の製造方法を提供する。
【選択図】 なし
【解決手段】 式（Ｉ）：
【化１】
（式中、Ｘは塩素原子又は臭素原子である）で表される２−シクロプロピル−６−ハロゲノメチル−４−トリフルオロメチルピリジン誘導体の製造方法であって、(６−シクロプロピル−４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル)メタノールと、塩素化剤又は臭素化剤とを反応させることを特徴とする前記２−シクロプロピル−６−ハロゲノメチル−４−トリフルオロメチルピリジン誘導体の製造方法を提供する。
【選択図】 なし
Description
本発明は、医薬又は農薬の製造用中間体として有用な新規な2‐シクロプロピル‐6‐ハロゲノメチル‐4‐トリフルオロメチルピリジン誘導体及びその製造方法に関する。
特許文献１には、2-シクロプロピル-6-(((4-フェニルピペリジン-4-イル）メトキシ)メチル)-4-（トリフルオロメチル）ピリジン、2-シクロプロピル-6-(((1−メチル−4-フェニルピペリジン-4-イル）メトキシ)メチル)-4-（トリフルオロメチル）ピリジン及び2-シクロプロピル-6-(((4-(4-フルオロフェニル)-1-メチルピペリジン-4-イル）メトキシ)メチル)-4-（トリフルオロメチル）ピリジン等の置換ヘテロサイクリックエーテルが、中枢神経疾患の治療に用いられることが記載されている。また、特定のハロゲノメチルピリジン誘導体から、前記置換ヘテロサイクリックエーテルが製造できることが記載されている。しかしながら、後記式（Ｉ）で表わされる2‐シクロプロピル‐6‐ハロゲノメチル‐4‐トリフルオロメチルピリジン誘導体に関する具体的記載はない。また、該ハロゲノメチルピリジン誘導体の製造方法は、本発明化合物の製造方法とは異なる。
特許文献２には、２位にハロゲン原子を有するピリジン類をパラジウム錯体等の触媒の存在下、アルコール中で一酸化炭素と反応させて、２位のハロゲン原子をアルコキシカルボニル基に変換する方法が記載されている。また、２位にアルコキシカルボニル基を有するピリジン類と還元剤とを反応させて、２位にヒドロキシメチル基を有するピリジン類を製造する方法が記載されている。しかしながら、本発明化合物の製造方法は記載されていない。また、後記式（II）で表わされる化合物及び(6‐シクロプロピル‐4‐トリフルオロメチルピリジン‐2‐イル)メタノールに関する具体的記載はない。
特許文献３には、後記式（III）で表わされる2‐シクロプロピル‐6‐ハロゲノ‐4‐トリフルオロメチルピリジン及びその製造方法が記載されている。しかしながら、本発明化合物の製造方法については記載されていない。
医薬又は農薬製造用の新規な中間体化合物の創製が求められている。
本発明者らは、2‐シクロプロピル‐6‐ハロゲノ‐4‐トリフルオロメチルピリジンを出発原料として、有用な医薬又は農薬製造用中間体を製造する方法を種々検討した。その結果、中枢神経疾患用医薬の製造原料としても使用可能な2‐シクロプロピル‐6‐ハロゲノメチル‐4‐トリフルオロメチルピリジン誘導体及びその製造方法を見出し、本発明を完成した。即ち本発明は、 式（Ｉ）：
（式中、Ｘは塩素原子又は臭素原子である）で表される2‐シクロプロピル‐6‐ハロゲノメチル‐4‐トリフルオロメチルピリジン誘導体に関する。また、本発明は、式（Ｉ）：
（式中、Ｘは塩素原子又は臭素原子である）で表される2‐シクロプロピル‐6‐ハロゲノメチル‐4‐トリフルオロメチルピリジン誘導体の製造方法であって、(6‐シクロプロピル‐4‐トリフルオロメチルピリジン‐2‐イル)メタノールと、塩素化剤又は臭素化剤とを反応させることを特徴とする前記2‐シクロプロピル‐6‐ハロゲノメチル‐4‐トリフルオロメチルピリジン誘導体の製造方法に関する。
新規な2‐シクロプロピル‐6‐ハロゲノメチル‐4‐トリフルオロメチルピリジン誘導体を提供することにより、新規な農薬又は医薬の創製を促進する。
（本発明化合物の製造）
以下に、本発明の2‐シクロプロピル‐6‐ハロゲノメチル‐4‐トリフルオロメチルピリジン誘導体の製造方法につき反応フローを示し詳述する。2‐シクロプロピル‐6‐ハロゲノメチル‐4‐トリフルオロメチルピリジン誘導体は、(6‐シクロプロピル‐4‐トリフルオロメチルピリジン‐2‐イル)メタノールと、塩素化剤又は臭素化剤とを反応させて成る以下のフロー中の(iii)の反応で得られるが、フロー中に示した(i)〜(iii)の３段階の方法にて効率的に製造できる。また、フロー中に示した(ii)〜（iii）の２段階の方法でも製造できる。
以下に、本発明の2‐シクロプロピル‐6‐ハロゲノメチル‐4‐トリフルオロメチルピリジン誘導体の製造方法につき反応フローを示し詳述する。2‐シクロプロピル‐6‐ハロゲノメチル‐4‐トリフルオロメチルピリジン誘導体は、(6‐シクロプロピル‐4‐トリフルオロメチルピリジン‐2‐イル)メタノールと、塩素化剤又は臭素化剤とを反応させて成る以下のフロー中の(iii)の反応で得られるが、フロー中に示した(i)〜(iii)の３段階の方法にて効率的に製造できる。また、フロー中に示した(ii)〜（iii）の２段階の方法でも製造できる。
（式中、Ｘは塩素原子又は臭素原子であり、ＲはＣ1-6アルキル又はＣ3-6シクロアルキルである）
前記フロー中のＲで表わされるＣ１−６アルキルとしては、直鎖状又は分枝状のいずれでもよく、その具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。一方、Ｒで表わされるＣ3-6シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。また、前記した式(III)で表わされる化合物は、前記した特許文献３に記載の方法にて製造できる。
第一段階の反応（フロー中の(i)）では、式(III)の化合物を、カルボニル化金属触媒及び塩基の存在下、式（IV）で表わされるアルコール及び一酸化炭素と反応させて、式（II）で表わされる化合物が得られる。第一段階の反応は、通常30〜300℃、望ましくは50〜200℃で行うことができ、その反応時間は、通常0.1〜48時間程度、望ましくは0.2〜24時間程度とすることができる。第一段階の反応により、ピリジン環の２位にアルコキシカルボニル基を導入することができる。式（IV）のアルコールは、式(III)の化合物に対し1倍モル〜大過剰、望ましくは1〜100倍モル使用できる。また、一酸化炭素は、式(III)の化合物に対し1倍モル〜大過剰、望ましくは1〜100倍モル使用できる。
カルボニル化金属触媒としては、例えば、パラジウム炭素、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム、アセチルアセトンパラジウム等のパラジウム金属触媒、パラジウム錯体又は錯塩；ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等のホスフィン配位子を適度に組み合わせたパラジウム錯体；等が挙げられる。
前記したホスフィン配位子としては、トリフェニルホスフィン、1,3‐ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、1,4‐ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、1,5‐ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン、1,1′‐ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、2，2’‐ビピリジル、トリ（オルトトリル）ホスフィン、トリ(t−ブチル)ホスフィン等が使用できる。
前記したホスフィン配位子としては、トリフェニルホスフィン、1,3‐ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、1,4‐ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、1,5‐ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン、1,1′‐ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、2，2’‐ビピリジル、トリ（オルトトリル）ホスフィン、トリ(t−ブチル)ホスフィン等が使用できる。
塩基としては、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第３級ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸塩；重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような金属水酸化物；トリエチルアミン、トリブチルアミンのようなアミン類；ピリジン、ピコリン、ルチジンのようなピリジン類；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のアルカリ酢酸塩などから１種又は２種以上を適宜選択できる。塩基は、式（III）の化合物に対し1〜10倍モル、望ましくは1〜2倍モル使用できる。
第二段階の反応（フロー中の(ii)）では、式(II)の化合物と還元剤とを反応させて、(6‐シクロプロピル‐4‐トリフルオロメチルピリジン‐2‐イル)メタノールを得ることができる。還元剤としては、例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等のような金属水素化物；金属ナトリウムのようなアルカリ金属；等を挙げることができる。また、高温高圧下、亜クロム酸銅触媒やアダムス触媒等を用いた水素接触還元法なども選択することができる。第二段階の反応は、通常-70〜100℃、望ましくは-10〜60℃で行うことができ、その反応時間は、通常0.1〜48時間程度、望ましくは0.1〜24時間程度とすることができる。
第二段階の反応は、通常、溶媒の存在下で行うことができる。溶媒は、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、のような芳香族炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ヘキサン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタンのようなエーテル類；ピリジン、アセトニトリル、プロピオニトリルのような極性非プロトン性溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類などから１種又は２種以上を適宜選択できる。
第三段階の反応（フロー中の(iii)）では、(6‐シクロプロピル‐4‐トリフルオロメチルピリジン‐2‐イル)メタノールと、塩素化剤又は臭素化剤とを反応させて、前記式（Ｉ）の2‐シクロプロピル‐6‐ハロゲノメチル-4‐トリフルオロメチルピリジン誘導体が得られる。第三段階の反応は、通常-20〜150℃、望ましくは-10〜100℃の反応温度で行われる。反応時間は、通常0.1〜48時間、望ましくは0.5〜24時間である。塩素化剤又は臭素化剤は、(6‐シクロプロピル‐4‐トリフルオロメチルピリジン‐2‐イル)メタノールに対して0.2〜10倍モル、望ましくは1〜2倍モル使用できる。
塩素化剤としては、例えば塩酸、塩素、N-クロロコハク酸イミド、塩化チオニル、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リン、トリフェニルホスフィン四塩化炭素付加物、トリスオクチルホスフィン四塩化炭素付加物、トリフェニルフォスファイトベンジル クロライド等を、臭素剤としては例えば臭化水素酸、臭素化ナトリウム、臭素、N-ブロモコハク酸イミド、臭化チオニル、臭化オキサリル、オキシ臭化リン、三臭化リン、五臭化リン、トリフェニルホスフィン ジブロマイド、トリフェニルフォスファイトベンジル ブロミド、等を挙げることができる。
第三段階の反応は、通常、溶媒の存在下で行うことができる。溶媒は、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンのような芳香族炭化水素類；四塩化炭素、塩化メチル、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ヘキサン、シクロヘキサン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタンのようなエーテル類；塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸のような極性プロトン性溶媒；ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ピリジン、アセトニトリル、プロピオニトリルのような極性非プロトン性溶媒などから１種又は２種以上を適宜選択できる。
第一段階〜第三段階における各反応諸条件は、各々適宜相互に組み合わせることができる。これら反応諸条件の中には、通常範囲の反応条件と望ましい範囲の反応条件を有するものがあるが、これらも適宜相互に選択し、組み合わせることができる。本発明の2‐シクロプロピル‐6‐ハロゲノメチル‐4‐トリフルオロメチルピリジン誘導体の実施形態を以下に記載する。
（１）(6−シクロプロピル‐4‐トリフルオロメチルピリジン‐2‐イル)メタノールと、塩素化剤又は臭素化剤とを反応させることを特徴とする前記式（I）の2‐シクロプロピル‐6‐ハロゲノメチル‐4‐トリフルオロメチル‐ピリジン誘導体の製造方法。
（２）前記式（II）の化合物と還元剤とを反応させて、(6‐シクロプロピル‐4‐トリフルオロメチルピリジン‐2‐イル)メタノールを得た後、このものと塩素化剤又は臭素化剤とを反応させることを特徴とする前記（１）に記載の製造方法。
（３）(i)前記式（III）の化合物を、カルボニル化金属触媒及び塩基の存在下、前記式（IV）のアルコール及び一酸化炭素と反応させて、前記式（II）の化合物を得る第一段階；(ii)第一段階で得られた式（II）の化合物と、還元剤とを反応させて、(6‐シクロプロピル‐4‐トリフルオロメチルピリジン‐2‐イル)メタノールを得る第二段階；及び(iii)第二段階で得られた(6‐シクロプロピル‐4‐トリフルオロメチルピリジン‐2‐イル)メタノールと、塩素化剤又は臭素化剤とを反応させる第三段階から成ることを特徴とする前記（１）に記載の製造方法。
なお、前記した第一段階の反応の生成物である式（II）：
（２）前記式（II）の化合物と還元剤とを反応させて、(6‐シクロプロピル‐4‐トリフルオロメチルピリジン‐2‐イル)メタノールを得た後、このものと塩素化剤又は臭素化剤とを反応させることを特徴とする前記（１）に記載の製造方法。
（３）(i)前記式（III）の化合物を、カルボニル化金属触媒及び塩基の存在下、前記式（IV）のアルコール及び一酸化炭素と反応させて、前記式（II）の化合物を得る第一段階；(ii)第一段階で得られた式（II）の化合物と、還元剤とを反応させて、(6‐シクロプロピル‐4‐トリフルオロメチルピリジン‐2‐イル)メタノールを得る第二段階；及び(iii)第二段階で得られた(6‐シクロプロピル‐4‐トリフルオロメチルピリジン‐2‐イル)メタノールと、塩素化剤又は臭素化剤とを反応させる第三段階から成ることを特徴とする前記（１）に記載の製造方法。
なお、前記した第一段階の反応の生成物である式（II）：
本発明をより詳しく述べるために、以下に実施例を記載するが、本発明はこれらに限定して解釈されるものではない。
合成例１ 6‐シクロプロピル‐4‐トリフルオロメチルピリジン‐2‐カルボン酸 エチルエステルの合成
一酸化炭素ガス雰囲気下(1.5Mpa)、2‐クロロ‐6‐シクロプロピル‐4‐トリフルオロメチルピリジン(803mg, 3.63mmol)、 酢酸ナトリウム(615mg, 7.49mmol)、 エタノール(10ml)及びパラジウム-炭素(128mg, 5wt%, 湿体デグッサタイプ E 105CA/W)と、1,4-ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン(66mg, 1.62x10-4mol)をミニオートクレーブに入れ、100〜105℃で21時間加熱反応させた。内圧は2.0MPaまで上昇した。冷却後、冷水を投入した。セライトろ過し、触媒を取り除いた。酢酸エチルで触媒を洗浄した後、あわせたろ液を酢酸エチルで三度抽出した。有機層を芒硝で乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた薄茶色液体をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝0:10〜1:9)にて精製し、無色の液体765mgを単離した(純度98.8%、収率80%)。このものの1H-NMR(CDCl3)を測定したところ、δ 1.13(m, 4H), 1.40(t, 3H), 2.22(m, 1H), 4.45(q, 2H), 7.40(s, 1H), 8.02(s, 1H)であった。また、GC-MS分析により、このものが目的物であることを確認した。
一酸化炭素ガス雰囲気下(1.5Mpa)、2‐クロロ‐6‐シクロプロピル‐4‐トリフルオロメチルピリジン(803mg, 3.63mmol)、 酢酸ナトリウム(615mg, 7.49mmol)、 エタノール(10ml)及びパラジウム-炭素(128mg, 5wt%, 湿体デグッサタイプ E 105CA/W)と、1,4-ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン(66mg, 1.62x10-4mol)をミニオートクレーブに入れ、100〜105℃で21時間加熱反応させた。内圧は2.0MPaまで上昇した。冷却後、冷水を投入した。セライトろ過し、触媒を取り除いた。酢酸エチルで触媒を洗浄した後、あわせたろ液を酢酸エチルで三度抽出した。有機層を芒硝で乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた薄茶色液体をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝0:10〜1:9)にて精製し、無色の液体765mgを単離した(純度98.8%、収率80%)。このものの1H-NMR(CDCl3)を測定したところ、δ 1.13(m, 4H), 1.40(t, 3H), 2.22(m, 1H), 4.45(q, 2H), 7.40(s, 1H), 8.02(s, 1H)であった。また、GC-MS分析により、このものが目的物であることを確認した。
合成例２ (6‐シクロプロピル‐4‐トリフルオロメチルピリジン‐2‐イル)メタノールの合成
水素化アルミニウムリチウム (49mg, 1.29mmol)を乾燥ジエチルエーテル(10ml)に懸濁させた。そこへ、6‐シクロプロピル‐4‐トリフルオロメチルピリジン‐2‐カルボン酸 エチルエステル (302mg, 1.17mmol)を乾燥ジエチルエーテル(5ml)に溶解した溶液を8〜11℃で滴下した。室温で一晩攪拌した後、水素化アルミニウムリチウム (5mg)を追加し、室温でさらに2時間攪拌した。水(1ml)を8℃以下で加えた後、室温で1.5時間攪拌した。この溶液をセライトろ過した後、セライトを酢酸エチルで洗浄した。あわせたろ液を濃縮した後、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1:9〜3:7)にて精製し、融点50.1〜51.2℃の白色結晶201mgを単離した(純度99%以上、収率79%)。このものの1H-NMR(CDCl3)を測定したところ、δ 1.06-1.11(m, 4H), 2.10-2.15(m, 1H), 3.65-3.90(bs, 1H), 4.74(s, 2H), 7.18(s, 1H), 7.26(s, 1H)であった。また、GC-MS分析により、このものが目的物であることを確認した。
水素化アルミニウムリチウム (49mg, 1.29mmol)を乾燥ジエチルエーテル(10ml)に懸濁させた。そこへ、6‐シクロプロピル‐4‐トリフルオロメチルピリジン‐2‐カルボン酸 エチルエステル (302mg, 1.17mmol)を乾燥ジエチルエーテル(5ml)に溶解した溶液を8〜11℃で滴下した。室温で一晩攪拌した後、水素化アルミニウムリチウム (5mg)を追加し、室温でさらに2時間攪拌した。水(1ml)を8℃以下で加えた後、室温で1.5時間攪拌した。この溶液をセライトろ過した後、セライトを酢酸エチルで洗浄した。あわせたろ液を濃縮した後、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1:9〜3:7)にて精製し、融点50.1〜51.2℃の白色結晶201mgを単離した(純度99%以上、収率79%)。このものの1H-NMR(CDCl3)を測定したところ、δ 1.06-1.11(m, 4H), 2.10-2.15(m, 1H), 3.65-3.90(bs, 1H), 4.74(s, 2H), 7.18(s, 1H), 7.26(s, 1H)であった。また、GC-MS分析により、このものが目的物であることを確認した。
合成例３ 2‐クロロメチル‐6‐シクロプロピル‐4‐トリフルオロメチルピリジンの合成
アミレンで安定化したクロロホルム(20ml), ジメチルホルムアミド (22mg)と(6‐シクロプロピル‐4‐トリフルオロメチルピリジン‐2‐イル)メタノール(587mg, 2.71mmol)の混合液を氷で冷却した。塩化チオニル (365mg, 3.07mmol)を10分間かけ+5℃以下で滴下した後、室温で３時間攪拌した。濃縮後、冷水と酢酸エチルを加えた。炭酸水素ナトリウム(583mg、6.94mmol)を加え室温で40分間攪拌した。酢酸エチルで三度抽出した後、有機層を三度水洗した。有機層を芒硝で乾燥した後、溶媒を留去して茶色液体(583mg)を得、蒸留にて精製し、沸点63.0〜64.5℃/4hPaの透明液体292mgを単離した(純度86.2%、収率39%)。このものの1H-NMR(CDCl3)を測定したところ、δ 1.04-1.08(m, 4H), 2.09-2.11(m, 1H), 4.62(s, 2H), 7.26(s, 1H), 7.43(s, 1H)であった。また、GC-MS分析により、このものが目的物であることを確認した。
アミレンで安定化したクロロホルム(20ml), ジメチルホルムアミド (22mg)と(6‐シクロプロピル‐4‐トリフルオロメチルピリジン‐2‐イル)メタノール(587mg, 2.71mmol)の混合液を氷で冷却した。塩化チオニル (365mg, 3.07mmol)を10分間かけ+5℃以下で滴下した後、室温で３時間攪拌した。濃縮後、冷水と酢酸エチルを加えた。炭酸水素ナトリウム(583mg、6.94mmol)を加え室温で40分間攪拌した。酢酸エチルで三度抽出した後、有機層を三度水洗した。有機層を芒硝で乾燥した後、溶媒を留去して茶色液体(583mg)を得、蒸留にて精製し、沸点63.0〜64.5℃/4hPaの透明液体292mgを単離した(純度86.2%、収率39%)。このものの1H-NMR(CDCl3)を測定したところ、δ 1.04-1.08(m, 4H), 2.09-2.11(m, 1H), 4.62(s, 2H), 7.26(s, 1H), 7.43(s, 1H)であった。また、GC-MS分析により、このものが目的物であることを確認した。
Claims (6)
- 式（Ｉ）：
- 式（Ｉ）：
- 式（II）：
- (i)式（III）：
(ii)第一段階で得られた式（II）で表される化合物と、還元剤とを反応させて、(6‐シクロプロピル‐4‐トリフルオロメチルピリジン‐2‐イル)メタノールを得る第二段階；及び
(iii)第二段階で得られた(6‐シクロプロピル‐4‐トリフルオロメチルピリジン‐2‐イル)メタノールと、塩素化剤又は臭素化剤とを反応させる第三段階から成ることを特徴とする前記請求項２に記載の製造方法。 - 式（II）：
- (6‐シクロプロピル‐4‐トリフルオロメチルピリジン‐2‐イル)メタノール。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2010258516A JP2012106964A (ja) | 2010-11-19 | 2010-11-19 | ２‐シクロプロピル‐６‐ハロゲノメチル‐４‐トリフルオロメチルピリジン誘導体及びその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2010258516A JP2012106964A (ja) | 2010-11-19 | 2010-11-19 | ２‐シクロプロピル‐６‐ハロゲノメチル‐４‐トリフルオロメチルピリジン誘導体及びその製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2012106964A true JP2012106964A (ja) | 2012-06-07 |
Family
ID=46493019
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2010258516A Pending JP2012106964A (ja) | 2010-11-19 | 2010-11-19 | ２‐シクロプロピル‐６‐ハロゲノメチル‐４‐トリフルオロメチルピリジン誘導体及びその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2012106964A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2016500060A (ja) * | 2012-11-16 | 2016-01-07 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ | ２−トリフルオロメチルイソニコチン酸及びエステルの調製方法 |
-
2010
- 2010-11-19 JP JP2010258516A patent/JP2012106964A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2016500060A (ja) * | 2012-11-16 | 2016-01-07 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ | ２−トリフルオロメチルイソニコチン酸及びエステルの調製方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6438551B2 (ja) | 置換アントラニル酸誘導体を製造する方法 | |
| CN107250102B (zh) | 通过钌催化由偶氮苯制备联苯胺的方法 | |
| Sperger et al. | Gold catalysed cyclisation reactions of 1, 6-diynes triggered by the addition of methanol | |
| WO2010122794A1 (ja) | ピラジンカルボン酸誘導体の製造方法及びその中間体 | |
| JP2007326784A (ja) | １−置換−５−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法 | |
| JP2012106964A (ja) | ２‐シクロプロピル‐６‐ハロゲノメチル‐４‐トリフルオロメチルピリジン誘導体及びその製造方法 | |
| JP2011098957A (ja) | ピリジルホスフィン化合物を有する金属錯体、及びアルキルメタクリレートの製造方法 | |
| US10472325B2 (en) | Process for the synthesis of pirfenidone | |
| JP7353295B2 (ja) | ２，６－ジアルキルフェニル酢酸の製造方法 | |
| JP5569699B2 (ja) | ２−ハロゲノ−６位置換−４−トリフルオロメチルピリジンの製造方法 | |
| JP6139667B2 (ja) | ３，４，５−トリカフェオイルキナ酸の製造方法 | |
| JP5536458B2 (ja) | ６−ハロゲノ−３−アリールピリジン誘導体の製造方法 | |
| JP2011057575A (ja) | ４−ヒドロキシベンゾチオフェン誘導体の製造方法 | |
| KR102659017B1 (ko) | 퀴놀린-4(1h)-온 유도체의 제조 방법 | |
| CN1103758C (zh) | 杂芳族羧酸芳基酰胺的制备方法 | |
| JP2016222661A (ja) | 新規なヒドロキシフェニルボロン酸エステルとその製造方法、およびヒドロキシビフェニル化合物の製造法 | |
| JP4509327B2 (ja) | Ｎ，ｎ−ジ置換−４−アミノクロトン酸エステルの製造方法 | |
| JP4561635B2 (ja) | ４−アルコキシカルボニルテトラヒドロピラン又はテトラヒドロピラニル−４−カルボン酸の製法 | |
| JP4171965B2 (ja) | ４，４−ジフルオロ−３−ブテン−１−オール誘導体の製造法 | |
| JP5592205B2 (ja) | （１−ベンゾチオフェン−５−イル）酢酸またはその塩の製造法 | |
| JP4031652B2 (ja) | インデン誘導体およびその中間体並びにそれらの製造方法 | |
| CN116813452A (zh) | 一种制备二氢和厚朴酚的方法 | |
| JP2007153823A (ja) | アレンカルボン酸エステル類の製造法 | |
| WO2013168642A1 (ja) | 置換安息香酸化合物の製造方法 | |
| JP2018203732A (ja) | （置換）エチニル基を有するフルオロアルキルピリジン誘導体及び、その製造方法 |