JP6438551B2

JP6438551B2 - 置換アントラニル酸誘導体を製造する方法

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Publication number: JP6438551B2
Application number: JP2017180910A
Authority: JP
Inventors: ヒムラー，トーマス; パツエノク，セルゲイ; フオルツ，フランク; ルイ，ノルベルト
Original assignee: Bayer Intellectual Property GmbH
Current assignee: Bayer Intellectual Property GmbH
Priority date: 2012-02-07
Filing date: 2017-09-21
Publication date: 2018-12-12
Anticipated expiration: 2033-02-06
Also published as: WO2013117601A1; JP2018027964A; IL233945A0; US20170217934A1; US20150011772A1; US9670182B2; US9969717B2; CN104245666A; MX363730B; KR102032979B1; MX2014009317A; JP2015511229A; CN109970707A; US20160046607A1; TWI644888B; EP2812310A1; BR112014019487A2; CN104245666B; TW201336811A; KR20140124810A

Description

本発明は、式（Ｉ）

〔式中、
Ｒ^１は、フッ素若しくは塩素で１回若しくは複数回同じように若しくは異なるように置
換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６−アルキル若しくはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであるか、又
は、一般式（ＩＩ）

で表されるヘタリールラジカルであり；
Ｒ^１は、好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル、Ｃ_６−アリール又は一般式（ＩＩ）で表
されるヘタリールラジカルであり；
Ｒ^１は、さらに好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル又は一般式（ＩＩ）で表されるヘタ
リールラジカルであり；
ここで、上記式（ＩＩ）において、
Ｒ^８は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキ
シ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルスルフィニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アル
キルスルホニル（ここで、これらは、フッ素又は塩素で１置換されていてもよいか又は同
じように若しくは異なるように多置換されていてもよい）であるか、又は、フッ素、塩素
、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ若しくはＣ_３−Ｃ
_６−トリアルキルシリルであり；
Ｒ^８は、好ましくは、フッ素、塩素又はＣ_１−Ｃ_６−アルキルであり；
Ｒ^８は、さらに好ましくは、フッ素又は塩素であり；
Ｚは、ＣＨ又はＮであり；
Ｚは、好ましくは、及び、さらに好ましくは、Ｎであり；
及び、
Ｙは、水素、フッ素、塩素であるか、又は、フッ素若しくは塩素で１回若しくは複数回
同じように若しくは異なるように置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３−Ｃ
_６−シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_４
−アルキルスルフィニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルスルホニルであるか、又は、シアノ、ア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、Ｃ_３−Ｃ_６−トリアルキルシ
リルであるか、又は、一般式（ＩＩＩ）

で表されるラジカルであり；
ここで、上記式（ＩＩＩ）において、
Ｒ^９は、Ｃ_１−Ｃ_５−アルキル（ここで、該アルキルは、ハロゲンで１置換されていて
もよいか又は同じように若しくは異なるように多置換されていてもよい）であり；
Ｒ^９は、好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_３−ペルフルオロアルキルであり；
Ｒ^９は、さらに好ましくは、ＣＦ_３又はＣ_２Ｆ_５であり；
Ｒ^２は、ＯＲ^５ラジカル又はＮＲ^６Ｒ^７ラジカルであり；
Ｒ^２は、好ましくは、及び、さらに好ましくは、ＯＲ^５であり；
Ｒ^２は、同様に、好ましくは、及び、さらに好ましくは、ＮＲ^６Ｒ^７であり；
ここで、
Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル又はＣ_６−Ｃ
_１０−アリールであり；
Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は、好ましくは、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル
又はＣ_６−アリールであり；
Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は、さらに好ましくは、それぞれ独立して、水素又はＣ_１−Ｃ_２−
アルキルであり；
Ｒ^３は、水素であるか、又は、フッ素若しくは塩素で１回若しくは複数回同じように若
しくは異なるように置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキ
シ若しくはＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキルであり；
Ｒ^３は、同様に、ハロゲンであり；
Ｒ^３は、好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_５−アルキルであり；
Ｒ^３は、さらに好ましくは、メチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｒ^３は、同様に、好ましくは、及び、さらに好ましくは、塩素であり；
Ｒ^４は、水素、フッ素、塩素、シアノであるか、又は、フッ素若しくは塩素で１回若し
くは複数回同じように若しくは異なるように置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４−アルキル
、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルスルフィ
ニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_４
−アルキル）アミノ、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ）
イミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）（Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ）イミノ、ＳＦ_５若しくは
Ｃ_３−Ｃ_６−トリアルキルシリルであり；
Ｒ^４は、好ましくは、水素、塩素又はシアノであり；
Ｒ^４は、さらに好ましくは、塩素又はシアノである〕
で表される置換アントラニル酸誘導体を調製するための新規方法に関し、ここで、該調製
方法は、式（ＩＶ）

〔式中、
Ｒ^１ラジカル、Ｒ^３ラジカル及びＲ^４ラジカルは、それぞれ、上記で定義されていると
おりであり；
及び、
Ｘは、塩素、臭素又はヨウ素であり、好ましくは、臭素又はヨウ素であり、さらに好ま
しくは、臭素である〕
で表される置換アントラニル酸誘導体を、パラジウム触媒の存在下、及び、場合により、
同時にホスフィンリガンドの存在下で、一酸化炭素、及び、一般式（Ｖ）

〔式中、Ｒ^５は、上記で定義されているとおりである〕
で表される化合物、又は、一般式（ＶＩ）

〔式中、Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ、上記で定義されているとおりである〕
で表される化合物と、反応させることを特徴とする。

一般式（ＶＩＩ）

で表されるアントラニル酸誘導体を所望の反応のためにカルボキシル基を活性化する作用
剤（例えば、塩化チオニル、塩化オキサリル、ホスゲン、メタンスルホニルクロリド又は
トルエンスルホニルクロリド）の存在下で一般式（ＶＩＩＩ）

で表されるカルボン酸と反応させることによって式（Ｉ）で表される置換アントラニル酸
誘導体を得ることが可能であるということは、文献に既に記載されている（ＷＯ２００
３／０１５５１９；ＷＯ２００３／１０６４２７；ＷＯ２００４／０６７５２８；Ｗ
Ｏ２００６／０６２９７８；ＷＯ２００８／０１０８９７；ＷＯ２００８／０７０
１５８；ＷＯ２００８／０８２５０２；ＷＯ２００９／００６０６１；ＷＯ２００
９／０６１９９１；ＷＯ２００９／０８５８１６；ＷＯ２００９１１１５５３；Ｂ
ｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１５（２００５）４８９８−
４９０６；Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１６（２００８）３１６３−
３１７０）。

上記既知反応は、以下の反応スキーム（ここで、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６及びＲ^７は、
例えば、上記で与えられている定義を有する）によって、示すことができる：
（ａ）Ｒ^２＝ＯＲ^５（ここで、Ｒ^５は、Ｈ又はＮＲ^６Ｒ^７ではない）

（ｂ）Ｒ^２＝ＯＲ^５（ここで、Ｒ^５＝Ｈ）

式（Ｉ）で表される置換アントラニル酸誘導体を調製するための上記既知方法では、一
般式（ＶＩＩ）で表される対応する置換アントラニル酸誘導体を入手できることが必要で
ある。一般式（ＶＩＩ）で表されるこれらの置換アントラニル酸誘導体は、既知であるか
、又は、既知有機化学的方法によって調製することができる。しかしながら、一般式（Ｖ
ＩＩ）で表されるこれらの置換アントラニル酸誘導体の一部は、複雑な方法で、多段階で
且つ高コストでのみ、調製することが可能である。このことは、避けることのできない収
率損失の結果として、最終生成物に関する不経済な高コストをもたらし得る。．
式（Ｉ）で表される置換アントラニル酸誘導体は、既知殺虫抗力を有する化合物として
、高い関心が持たれている（例えば、以下のものを参照されたい：Ｂｉｏｏｒｇ．＆
Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１５（２００５）４８９８−４９０６；Ｂｉｏｒ
ｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１６（２００８）３１６３−３１７０）。さらに、
一般式（ＩＸ）で表される置換アントラニル酸誘導体をパラジウム触媒、リガンド、第１
級アミン及び塩基の存在下で一酸化炭素と反応させることによって一般式（ＶＩＩ）で表
される置換アントラニル酸誘導体を得ることができるということも、既に知られている（
ＷＯ２０１２／１０３４３６）。しかしながら、一般式（ＩＶ）で表されるアントラニ
ル酸アミドを対応して使用することが可能であるということは、知られていない。

国際特許出願公開第２００３／０１５５１９号国際特許出願公開第２００３／１０６４２７号国際特許出願公開第２００４／０６７５２８号国際特許出願公開第２００６／０６２９７８号国際特許出願公開第２００８／０１０８９７号国際特許出願公開第２００８／０７０１５８号国際特許出願公開第２００８／０８２５０２号国際特許出願公開第２００９／００６０６１号国際特許出願公開第２００９／０６１９９１号国際特許出願公開第２００９／０８５８１６号国際特許出願公開第２００９１１１５５３号国際特許出願公開第２０１２／１０３４３６号

Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１５（２００５）４８９８−４９０６Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１６（２００８）３１６３−３１７０

従って、本発明の目的は、式（Ｉ）で表される置換アントラニル酸誘導体を調製するた
めの、より経済的に実行可能な新規方法を提供することである。

上記目的は、本発明に従って、一般式（Ｉ）で表されるアントラニル酸誘導体を調製す
る方法によって達成され、ここで、該調製方法は、一般式（ＩＸ）

〔式中、Ｘ、Ｒ^３及びＲ^４は、それぞれ、上記で定義されているとおりである〕
で表される置換アントラニル酸誘導体を一般式（ＶＩＩＩ）で表される酸と反応させて、
式（ＩＶ）

で表される置換アントラニル酸誘導体を生成させ、及び、次いで、その後者を、パラジウ
ム触媒の存在下、及び、場合により、同時にホスフィンリガンドの存在下で、一酸化炭素
、及び、一般式（Ｖ）

〔式中、Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ、上記で定義されているとおりである〕
で表される化合物と反応させて、一般式（Ｉ）で表される置換アントラニル酸誘導体を生
成させることを特徴とする。

本発明による調製方法は、下記スキームによって例証することができる：

本発明は、さらに、一般式（ＩＶ）

〔式中、Ｒ^１ラジカル、Ｒ^３ラジカル、Ｒ^４ラジカル及びＸラジカルは、それぞれ、上記
で定義されているとおりである〕
で表される新規化合物も提供する。

好ましいのは、一般式（ＩＶ）〔式中、
Ｒ^１は、フッ素若しくは塩素で１回若しくは複数回同じように若しくは異なるように置
換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６−アルキル若しくはＣ_６−Ｃ_１０−アリールであるか、又
は、一般式（ＩＩ）

で表されるヘタリールラジカルであり；
ここで、上記式（ＩＩ）において、
Ｒ^８は、フッ素若しくは塩素で１回若しくは複数回同じように若しくは異なるように置
換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−
アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルスルフィニル、Ｃ_１−Ｃ
_４−アルキルスルホニルであるか、又は、フッ素、塩素、シアノ、アルキルアミノ、ジア
ルキルアミノ、シクロアルキルアミノ若しくはＣ_３−Ｃ_６−トリアルキルシリルであり、
好ましくは、フッ素、塩素又はＣ_１−Ｃ_６−アルキルであり、さらに好ましくは、フッ素
又は塩素であり；
Ｚは、ＣＨ又はＮであり、好ましくは、Ｎであり；
及び、
Ｙは、水素、フッ素、塩素であるか、又は、フッ素若しくは塩素で１回若しくは複数回
同じように若しくは異なるように置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３−Ｃ
_６−シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_４
−アルキルスルフィニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルスルホニルであるか、又は、シアノ、ア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、Ｃ_３−Ｃ_６−トリアルキルシ
リルであるか、又は、一般式（ＩＩＩ）

で表されるラジカルであり；
ここで、上記式（ＩＩＩ）中、
Ｒ^９は、Ｃ_１−Ｃ_５−アルキル（ここで、該アルキルは、ハロゲンで１置換されていて
もよいか又は同じように若しくは異なるように多置換されていてもよい）であり；
Ｒ^９は、好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_３−ペルフルオロアルキルであり；
Ｒ^９は、さらに好ましくは、ＣＦ_３又はＣ_２Ｆ_５であり；
Ｒ^３は、塩素であり；
Ｒ^３は、さらに、メチルであり；
Ｒ^４は、塩素又はシアノであり；
及び、
Ｘは、臭素又はヨウ素である〕
で表される化合物である。

特に好ましいのは、一般式（ＩＶ）〔式中、
Ｒ^１は、一般式（ＩＩ）

で表されるヘタリールラジカルであり；
ここで、上記式（ＩＩ）において、
Ｒ^８は、フッ素又は塩素であり；
Ｚは、Ｎであり；
及び、
Ｙは、水素、フッ素、塩素であるか、又は、一般式（ＩＩＩ）

で表されるラジカルであり；
ここで、上記式（ＩＩＩ）において、
Ｒ^９は、ＣＦ_３又はＣ_２Ｆ_５であり；
Ｒ^３は、メチルであり；
Ｒ^４は、塩素又はシアノであり；
及び、
Ｘは、臭素である〕
で表される化合物である。

一般式（ＩＶ）で表される特に好ましい化合物の例としては、以下のものを挙げること
ができる：
Ｎ−（２−ブロモ−４−シアノ−６−メチルフェニル）−１−（３−クロロピリジン−
２−イル）−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］メ
チル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ブロモ−４−クロロ−６−メチルフェニル）−１−（３−クロロピリジン−
２−イル）−３−｛［５−（ペンタフルオロエチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］
メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド。

一般的な定義：
１個以上のフッ素原子又は塩素原子で置換されているアルキル基（＝フルオロアルキル
基又はクロロアルキル基）は、例えば、トリフルオロメチル（ＣＦ_３）、ジフルオロメチ
ル（ＣＨＦ_２）、ＣＣｌ_３、ＣＦＣｌ_２、ＣＦ_３ＣＨ_２、ＣｌＣＨ_２、ＣＦ_３ＣＣｌ_２か
ら選択される。

アルキル基は、本発明に関連して、異なって定義されていない限り、直鎖又は分枝鎖の
ヒドロカルビル基である。

アルキルとＣ_１−Ｃ_１２−アルキルの定義には、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチ
ル、ｎ−ヘキシル、１，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、
ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシルの意味が包含される。

シクロアルキル基は、本発明に関連して、異なって定義されていない限り、環状の飽和
ヒドロカルビル基である。

アリールラジカルは、本発明に関連して、異なって定義されていない限り、芳香族ヒド
ロカルビルラジカル（ここで、該芳香族ヒドロカルビルラジカルは、Ｏ、Ｎ、Ｐ及びＳか
ら選択される１個、２個又はそれ以上のヘテロ原子を有することができ、並びに、さらな
る基で置換され得る）である。

アリールアルキル基及びアリールアルコキシ基は、本発明に関連して、異なって定義さ
れていない限り、アリール基で置換されていて且つアルキレン鎖を有し得る、それぞれ、
アルキル基及びアルコキシ基である。特に、アリールアルキルの定義には、例えば、ベン
ジル及びフェニルエチルの意味が包含され、並びに、アリールアルコキシの定義には、例
えば、ベンジルオキシの意味が包含される。

アルキルアリール基（アルカリール基）及びアルキルアリールオキシ基は、本発明に関
連して、異なって定義されていない限り、アルキル基で置換されていて且つＣ_１−８−ア
ルキレン鎖を有することができ且つアリール骨格内又はアリールオキシ骨格内にＯ、Ｎ、
Ｐ及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子を有し得る、それぞれ、アリール基及びア
リールオキシ基である。

段階１
式（ＩＶ）で表されるアントラニル酸誘導体は、以下のように調製することができる：

上記反応は、縮合剤の存在下で実施する。この目的に適している作用剤は、そのような
カップリング反応に関して慣習的な全ての作用剤である。その例としては、以下のものを
挙げることができる：酸ハロゲン化物形成物質、例えば、ホスゲン、三臭化リン、三塩化
リン、五塩化リン、オキシ塩化リン、塩化オキサリル又は塩化チオニル；無水物形成物質
、例えば、クロロギ酸エチル、クロロギ酸メチル、クロロギ酸イソプロピル、クロロギ酸
イソブチル又はメタンスルホニルクロリド；カルボジイミド類、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）；又は、別の慣習的な縮合剤、例えば、五酸化リ
ン、ポリリン酸、１，１’−カルボニルジイミダゾール、２−エトキシ−Ｎ−エトキシカ
ルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、トリフェニルホスフィン／四塩化炭
素、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ビス（２−オキソ
−３−オキサゾリジニル）ホスフィンクロリド若しくはベンゾトリアゾール−１−イルオ
キシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート。さらに、ポリ
マー担持試薬（例えば、ポリマー結合シクロヘキシルカルボジイミド）も使用することが
できる。

好ましいのは、ホスゲン、塩化メシル及び塩化チオニルである。

調製方法段階１は、そのような反応に関して慣習的な不活性有機希釈剤の存在下で実施
することができる。そのようなものとしては、好ましくは、以下のものを挙げることがで
きる：脂肪族、脂環式又は芳香族の炭化水素類、例えば、石油エーテル、ヘキサン、ヘプ
タン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン又はデカ
リン；ハロゲン化炭化水素類、例えば、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメ
タン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン又はトリクロロエタン；エーテル類、
例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
、メチルｔｅｒｔ−アミルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメト
キシエタン、１，２−ジエトキシエタン又はアニソール；ケトン類、例えば、アセトン、
ブタノン、メチルイソブチルケトン又はシクロヘキサノン；ニトリル類、例えば、アセト
ニトリル、プロピオニトリル、ｎ−ブチロニトリル、イソブチロニトリル又はベンゾニト
リル；アミド類、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリドン又はヘキサメチルリン酸トリアミ
ド；又は、それらの混合物。

調製方法段階１は、一般に、塩基の存在下で実施する。

適切な塩基は、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又
は水酸化カリウム、炭酸アルカリ金属塩、例えば、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、及び、酢
酸アルカリ金属塩、例えば、ＮａＯＡｃ、ＫＯＡｃ、ＬｉＯＡｃ、及び、さらに、アルカ
リ金属アルコキシド、例えば、ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、ＮａＯｔ−Ｂｕ、ＫＯｔ−Ｂｕ
である。同様に、適切な塩基は、有機塩基、例えば、トリアルキルアミン類、アルキルピ
リジン類、ホスファゼン類及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン（ＤＢ
Ｕ）である。好ましいのは、有機塩基、例えば、ピリジン類、アルキルピリジン類、例え
ば、２，６−ジメチルピリジン、２−メチル−５−エチルピリジン又は２，３−ジメチル
ピリジンである。

本発明の調製方法段階１は、好ましくは、２０℃〜＋１００℃の温度範囲内で実施し、
さらに好ましくは、３０℃〜＋８０℃の温度で実施し、さらに好ましくは、３０℃〜６０
℃の温度で実施する。

本発明の調製方法段階１は、一般に、標準圧力下で実施する。しかしながら、代替的に
、オートフレーブ内で高圧下で又は減圧下で実施することも可能である。

その反応時間は、バッチサイズ及び温度に応じて、１時間〜数時間の範囲内で選択し得
る。

調製方法段階１は、場合により、触媒の存在下で実施することができる。その例として
は、４−ジメチルアミノピリジン又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどを挙げるこ
とができる。

段階２
一般式（Ｉ）で表される置換アントラニル酸誘導体は、以下のように、調製方法段階２
に従って調製することができる。

上記反応は、パラジウム触媒の存在下で実施する。本発明による調製方法において使用
するパラジウム触媒は、パラジウム（ＩＩ）塩、例えば、塩化パラジウム、臭化パラジウ
ム、ヨウ化パラジウム、酢酸パラジウム若しくはパラジウムアセチルアセトネート〔これ
らは、場合により、さらなるリガンド（例えば、アルキルニトリル類）によって安定化さ
せることができる〕、又は、Ｐｄ（０）種、例えば、活性炭担持パラジウム、Ｐｄ（ＰＰ
ｈ_３）_４、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム若しくはトリス（ジベンジリデン
アセトン）ジパラジウムである。好ましいのは、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジ
ウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、塩化パラジウム、臭化パラジウ
ム及び酢酸パラジウムであり；特に好ましいのは、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラ
ジウム、塩化パラジウム及び酢酸パラジウムである。

本発明による調製方法において使用するパラジウム触媒の量は、使用する一般式（ＩＶ
）で表される置換アントラニル酸誘導体に基づいて、０．００１〜２０モルパーセントで
ある。好ましくは、０．００５〜１０モルパーセントを使用し、さらに好ましくは、０．
０１〜５モルパーセントを使用する。

本発明による調製方法において使用するホスフィンリガンドは、一般式（Ｘ）

〔式中、Ｒ^１０ラジカル、Ｒ^１１ラジカル及びＲ^１２ラジカルは、それぞれ独立して、水
素、直鎖若しくは分枝鎖のＣ_１−Ｃ_８−アルキル、ビニル、アリール又はヘテロアリール
（ここで、該ヘテロアリールは、ピリジン、ピリミジン、ピロール、チオフェン及びフラ
ンの群から選択される）であり、ここで、これらは、直鎖若しくは分枝鎖のＣ_１−Ｃ_８−
アルキル又はＣ_６−Ｃ_１０−アリール、直鎖若しくは分枝鎖のＣ_１−Ｃ_８−アルキルオキ
シ又はＣ_１−Ｃ_１０−アリールオキシ、直鎖若しくは分枝鎖のハロゲン化Ｃ_１−Ｃ_８−ア
ルキル又はハロゲン化Ｃ_６−Ｃ_１０−アリール、Ｃ_６−Ｃ_１０−アリールオキシカルボニ
ル、直鎖若しくは分枝鎖のＣ_１−Ｃ_８−アルキルアミノ、直鎖若しくは分枝鎖のＣ_１−Ｃ
_８−ジアルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_８−アリールアミノ、Ｃ_１−Ｃ_８−ジアリールアミノ、
ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ及びハロゲン（例えば、フッ素又は塩素）からなる
群から選択されるさらなる置換基で置換され得る〕
で表されるリガンドである。

有用なさらなるホスフィンリガンドとしては、キレートビスホスフィン類などがある。
その例としては、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，２−ビス（ジフェ
ニルホスフィノ）プロパン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、２，２’−
ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル及び１，１’−ビス（ジフェニル
ホスフィノ）フェロセンなどを挙げることができる。

好ましいホスフィンリガンドは、トリアルキルホスフィン類、例えば、トリ−ｔｅｒｔ
−ブチルホスフィン及びトリアダマンチルホスフィン、並びに、さらに、トリアリールホ
スフィン類、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ（オルト−トリル）ホスフィン又は
トリ（パラ−メトキシフェニル）ホスフィンである。特に好ましいのは、トリフェニルホ
スフィンである。

上記に代わるものとして、上記リガンドから１以上の調製方法段階で得られた確定した
パラジウム錯体を使用することも可能である。

本発明による調製方法においては、使用するパラジウムの量に基づいて、１〜２０モル
当量のホスフィンを使用する。好ましくは、２〜１５モル当量のホスフィンを使用する。

本発明による調製方法の調製方法段階２は、一酸化炭素（ＣＯ）の存在下で実施する。
一酸化炭素は、典型的には、気体形態で導入し、そして、該反応は、通常、オートフレー
ブ内で実施する。慣習的には、０．１〜５０バールのＣＯ圧で、好ましくは、１〜２５バ
ールで、実施する。

代替的に、該一酸化炭素を適切な金属カルボニル錯体（例えば、ジコバルトオクタカル
ボニル又はモリブデンヘキサカルボニル）の形態で導入することも、原理上は可能である
。好ましくは、気体状の一酸化炭素を用いて実施する。

調製方法段階２は、一般に、塩基の存在下で実施する。適切な塩基は、有機塩基、例え
ば、トリアルキルアミン類、アルキルピリジン類、ホスファゼン類及び１，８−ジアザビ
シクロ［５．４．０］ウンデセン（ＤＢＵ）などである。好ましいのは、有機塩基、例え
ば、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン、ピリジン、アルキルピリジン類、例えば、２，６−ジメチルピリジン、２−メチ
ル−５−エチルピリジン又は２，３−ジメチルピリジンなどである。

一般式（Ｉ）で表される置換アントラニル酸誘導体を調製するのに必要とされる一般式
（Ｖ）又は一般式（ＶＩ）で表される化合物は、一般式（ＩＶ）で表される置換アントラ
ニル酸誘導体に基づいて、典型的には、過剰量で使用する。一般式（Ｖ）又は一般式（Ｖ
Ｉ）で表される化合物は、同時に溶媒としても役に立つ様な量で、使用することも可能で
ある。

調製実施例
下記調製実施例によって、本発明について例証するが、該調製実施例は、本発明を限定
するものではない。

実施例１
２−アセトアミド−５−シアノ−３−メチル安息香酸

３０ｍＬ容オートクレーブの中で、保護ガスとしての窒素下、２．５４ｇ［１０ｍｍｏ
ｌ］のＮ−（２−ブロモ−４−シアン−６−メチルフェニル）アセトアミドと３．８９ｇ
［２１ｍｍｏｌ］のトリ−ｎ−ブチルアミンと０．１３１ｇ［０．５ｍｍｏｌ］のトリフ
ェニルホスフィンと０．０３５ｇ［０．０５ｍｍｏｌ］のビス（トリフェニルホスフィン
）パラジウム（ＩＩ）クロリドと２ｇの水を合する。密閉した後、そのオートクレーブに
一酸化炭素をパージし、１１０℃まで加熱し、そして、１０バールの一酸化炭素圧を維持
する。１８時間経過した後、その混合物を室温まで冷却し、オートクレーブを減圧し、そ
の反応混合物を塩化メチレンと一緒に撹拌し、ケイ藻土で濾過する。その濾液を、最初に
希塩酸で洗浄し、次いで、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮する。こ
れにより、１．１４ｇの標題化合物が得られる。

ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１９（ＭＨ^＋）；
ＧＣ／ＭＳ（ｓｉｌ．）：ｍ／ｅ＝３６２（Ｍ^＋、２×ｓｉｌ．、１０％）、３４７（Ｍ
^＋−１５、２×ｓｉｌ．、４５％）。

実施例２
Ｎ−（２−ブロモ−４−シアノ−６−メチルフェニル）−１−（３−クロロピリジン−
２−イル）−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］メ
チル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド

３．７４ｇの１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−｛［５−（トリフルオロメ
チル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
を２０ｍＬのアセトニトリルに溶解させた溶液に、１．８６ｇの３−メチルピリジンを添
加する。次いで、０℃で、１．３７ｇのメタンスルホニルクロリドを滴下して加える。０
℃で３０分間経過した後、得られた赤い色の溶液を、２．１１ｇの４−アミノ−３−ブロ
モ−５−メチルベンゾニトリルと１．１２ｇの３−メチルピリジンを２０ｍＬのアセトニ
トリルに溶解させた溶液に、ゆっくりと滴下して加える。その反応混合物を室温で１時間
撹拌し、及び、４０℃で１時間撹拌し、そして、室温まで冷却し、それに、水及び塩化メ
チレンを加える。その有機相を取り除き、希塩酸で洗浄し、脱水し、濃縮する。得られた
粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル）で精製する
。これにより、１．３０ｇの標題化合物が薄いベージュ色の固体として得られる。

ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６６（ＭＨ^＋（^７９Ｂｒ、及び、^３５Ｃｌ））。

実施例３
２−（｛［１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−｛［５−（トリフルオロメチ
ル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルボ
ニル｝アミノ）−５−シアノ−３−メチル安息香酸メチル

３０ｍＬ容オートクレーブの中で、保護ガスとしての窒素下、０．５６７ｇのＮ−（２
−ブロモ−４−シアノ−６−メチルフェニル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）
−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］メチル｝−１
Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドと０．４６３ｇのトリ−ｎ−ブチルアミンと０．０
６６ｇのトリフェニルホスフィンと０．０３５ｇのビス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（ＩＩ）クロリドと１０ｍＬのメタノールを合する。密閉した後、そのオートクレ
ーブに一酸化炭素をパージし、１１０℃まで加熱し、そして、１０バールの一酸化炭素圧
を維持する。１８時間経過した後、その混合物を室温まで冷却し、オートクレーブを減圧
し、その反応混合物を塩化メチレンと一緒に撹拌し、ケイ藻土で濾過する。その濾液を、
最初に希塩酸で洗浄し、次いで、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮す
る。これにより、０．４９ｇの標題化合物が得られる。

ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４６（ＭＨ^＋（^３５Ｃｌ））。

実施例４
１−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−［４−シアノ−２−（ジメチルカルバモ
イル）−６−メチルフェニル］−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−テトラゾ
ール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド

３０ｍＬ容オートクレーブの中で、保護ガスとしての窒素下、０．５６７ｇのＮ−（２
−ブロモ−４−シアノ−６−メチルフェニル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）
−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］メチル｝−１
Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドと０．４６３ｇのトリ−ｎ−ブチルアミンと０．０
６６ｇのトリフェニルホスフィンと０．０３５ｇのビス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（ＩＩ）クロリドと２ｍＬのジメチルアミンを合する。密閉した後、そのオートク
レーブに一酸化炭素をパージし、１１０℃まで加熱し、そして、１０バールの一酸化炭素
圧を維持する。１８時間経過した後、その混合物を室温まで冷却し、オートクレーブを減
圧し、その反応混合物を塩化メチレンと一緒に撹拌し、ケイ藻土で濾過する。その濾液を
、最初に希塩酸で洗浄し、次いで、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮
する。これにより、０．４７５ｇの標題化合物が得られる。

ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５９（ＭＨ^＋（^３５Ｃｌ））。

Claims

一般式（ＩＶ）

〔式中、
Ｒ^１は、一般式（ＩＩ）

で表されるヘタリールラジカルであり；
ここで、上記式（ＩＩ）において、
Ｒ^８は、フッ素又は塩素であり；
Ｚは、ＣＨ又はＮであり；
及び、
Ｙは、一般式（ＩＩＩ）

で表されるラジカルであり；
ここで、上記式（ＩＩＩ）において、
Ｒ^９は、Ｃ_１−Ｃ_５−パーフルオロアルキルであり；
Ｒ^３は、Ｃ _１−Ｃ_６−アルキルであり；
Ｒ^４は、シアノであり；
Ｘは、塩素、臭素又はヨウ素である〕
で表される化合物。
Ｒ^３が、メチルであり；
及び、
Ｘが、臭素又はヨウ素である；
請求項１に記載の一般式（ＩＶ）で表される化合物。
Ｚが、Ｎであり；
Ｒ^９が、ＣＦ_３又はＣ_２Ｆ_５であり；
Ｒ^３が、メチルであり；
及び、
Ｘが、臭素である；
請求項１及び２のいずれかに記載の一般式（ＩＶ）で表される化合物。