JP6050358B2 - ベンゾオキサジノンをアミンと反応させることによるテトラゾール置換アントラニル酸ジアミド誘導体の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、式（Ｉ）

で表されるテトラゾール置換アントラニル酸ジアミド誘導体を調製する方法に関し、ここで、該方法は、ベンゾオキサジノンをアミンと反応させることによる。

テトラゾール置換Ｎ−アリール置換ピラゾール酸及びテトラゾール置換Ｎ−ヘタリール置換ピラゾール酸をアントラニルアミドと反応させることによってテトラゾール置換アントラニル酸ジアミド誘導体を調製することができるということは、文献中に既に記載されている（ｃｆ． ＷＯ ２０１０／０６９５０２）。テトラゾール置換ベンゾオキサジノンをアミンと反応させることによってテトラゾール置換アントラニル酸ジアミド誘導体を得ることも可能である（ＷＯ ２０１０／０６９５０２）。ベンゾオキサジノンとアミンの反応は、９０〜９５％が変換されるまでは選択的に進行するが、その反応の終わりにおいて、式（Ｉ）で表されるテトラゾール置換アントラニル酸ジアミドは塩基性条件下で反応して、式（Ｘ）で表される４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリンを形成する。このことは、生成物の純度と当該調製方法の効率に対して悪影響を及ぼす。

国際特許出願公開第２０１０／０６９５０２号

従って、本発明の目的は、式（Ｉ）で表されるテトラゾール置換アントラニル酸ジアミド誘導体を高純度で調製するための新規で経済的な方法を提供することである。

この目的は、本発明に従って、一般式（Ｉ）

〔式中、
Ｒ^１、Ｒ^３は、互いに独立して、水素を表すか、又は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル若しくはＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル（ここで、これらは、それぞれ、同一であるか又は異なっているハロゲン置換基又はニトロ置換基で１置換又は多置換されていてもよい）を表し、好ましくは、（Ｃ_１−Ｃ_５）−アルキルを表し、特に好ましくは、メチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチルを表し、極めて特に好ましくは、メチルを表し；
Ｒ^２は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロシクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６−ハロアルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル、Ｃ_２−Ｃ_６−ハロアルキニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルスルフィニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキルスルフィニル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキルスルホニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ又はＣ_３−Ｃ_６−トリアルキルシリルを表し、好ましくは、ハロゲン又はＣ_１−Ｃ_６−アルキルを表し、特に好ましくは、フッ素又は塩素を表し、極めて特に、塩素を表し；
Ｒ^４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６−ハロアルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシ、ＳＦ_５、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルスルフィニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキルスルフィニル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）アミノ、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ）イミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）（Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ）イミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル）（Ｃ_１−Ｃ_４−シアノ、ニトロ、アルコキシ）イミノ又はＣ_３−Ｃ_６−トリアルキルシリルを表し、好ましくは、水素、塩素又はシアノを表し、特に好ましくは、塩素又はシアノを表し、極めて特に好ましくは、シアノを表し；
Ｑは、Ｒ^５で１置換されているテトラゾール環を表し、好ましくは、Ｒ^５で１置換されていて

からなる群から選択されるテトラゾール環を表し、特に好ましくは、Ｑ−１を表し、さらにまた、特に好ましくは、Ｑ−２を表し；
Ｒ^５は、ハロゲンで１〜３置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_５−アルキルを表し、好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_３−ペルフルオロアルキルを表し、特に好ましくは、ＣＦ_３又はＣ_２Ｆ_５を表し、極めて特に好ましくは、ＣＦ_３を表し；
Ｚは、ＣＨ又はＮを表し、好ましくは、Ｎを表す〕
で表されるアントラニル酸ジアミド誘導体（ここで、一般式（Ｉ）で表される化合物には、さらに、Ｎ−オキシド及び塩も包含される）を調製する方法によって達成され、ここで、該調製方法は、式（ＩＩ）

〔式中、Ｒ^２、Ｑ及びＺは、上記で与えられている意味を有する〕
で表されるテトラゾール置換ピラゾール酸を、式（ＩＩＩ）

〔式中、Ｒ^３、Ｒ^４は、上記で与えられている意味を有する〕
で表されるイサト酸無水物と反応させて、式（ＩＶ）

〔式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｑ及びＺは、上記で与えられている意味を有する〕
で表される化合物を生成させ、及び、一般式（ＩＶ）で表される上記化合物を、酸の存在下で、一般式（Ｖ）

〔式中、Ｒ^１は、上記で与えられている意味を有する〕
で表されるアミンと反応させて、式（Ｉ）

〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｑ及びＺは、上記で与えられている意味を有する〕
で表されるアントラニル酸ジアミド誘導体を生成させることを特徴とする。

本発明による調製方法は、式（Ｉ）で表される化合物を、９３％を超える純度（好ましくは、９４％〜９８％の純度、特に好ましくは、９５％〜９７％の純度）で提供し、ここで、２種類の可能な位置異性体の異性体比は、９０：１０〜９６：４で依然として変わらないままである〔主要な異性体Ａ（式中、ＡはＱ−１を表す）：少量の異性体Ｂ（式中、ＱはＱ−２を表す）〕。

主要な異性体Ａ

少量の異性体Ｂ

本発明による調製方法は、下記スキーム（Ｉ）によって例証することができる：
スキーム（Ｉ）

ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｑ及びＺは、上記で示されている一般的な意味を有する。

一般的な定義：
本発明に関連して、用語「ハロゲン（Ｘ）」には、特に別途定義されていない限り、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素からなる群から選択される元素が包含され、ここで、フッ素、塩素及び臭素が好ましく、フッ素及び塩素が特に好ましい。置換されている基は、１置換又は多置換されていてよく、その際、多置換の場合には、その置換基は、同一であることも又は異なっていることも可能である。

１個以上のハロゲン原子（−Ｘ）で置換されているアルキル基（＝ハロアルキル基）は、例えば、トリフルオロメチル（ＣＦ_３）、ジフルオロメチル（ＣＨＦ_２）、ＣＣｌ_３、ＣＦＣｌ_２、ＣＦ_３ＣＨ_２、ＣｌＣＨ_２、ＣＦ_３ＣＣｌ_２から選択される。

本発明に関連して、アルキル基は、特に別途定義されていない限り、直鎖又は分枝鎖の炭化水素基である。

定義「アルキル」及び「Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル」には、例えば、以下の意味が包含される：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル。

本発明に関連して、シクロアルキル基は、特に別途定義されていない限り、環状の飽和炭化水素基である。

本発明に関連して、アリールラジカルは、特に別途定義されていない限り、芳香族炭化水素ラジカル（ここで、該芳香族炭化水素ラジカルは、Ｏ、Ｎ、Ｐ及びＳから選択される１個又は２個以上のヘテロ原子を有することができ、並びに、さらなる基で置換されていてもよい）である。

本発明に関連して、アリールアルキル基及びアリールアルコキシ基は、特に別途定義されていない限り、それぞれ、アリール基で置換されているアルキル基及びアルコキシ基（ここで、これらは、アルキレン鎖を有し得る）である。特に、定義アリールアルキルには、例えば、意味ベンジル及びフェニルエチルが包含され； 定義アリールアルコキシには、例えば、意味ベンジルオキシが包含される。

本発明に関連して、アルキルアリール基（アルカリール基）及びアルキルアリールオキシ基は、特に別途定義されていない限り、それぞれ、アルキル基で置換されているアリール基及びアリールオキシ基（ここで、これらは、Ｃ_１−８−アルキレン鎖を有することができ、並びに、アリール骨格又はアリールオキシ骨格の中にＯ、Ｎ、Ｐ及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子を有することができる）である。

適切な場合には、本発明による化合物は、さまざまな可能な異性体形態の混合物として、特に、立体異性体（例えば、Ｅ及びＺ、トレオ及びエリトロ）及びさらに光学異性体の混合物として、並びに、適切な場合には、互変異性体の混合物として、存在し得る。開示されているのは、Ｅ異性体とＺ異性体の両方、及び、さらに、トレオとエリトロ、並びに、光学異性体、これらの異性体の任意の混合物、並びに、可能な互変異性体形態である。

段階１
式（ＩＩＩ）で表される２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン類（イサト酸無水物）は知られている（ＷＯ ２００６／０６８６６９）。

式（ＩＶ）で表される化合物（ベンゾオキサジノン）は、式（ＩＩ）で表されるテトラゾール置換ピラゾール酸を式（ＩＩＩ）で表されるアントラニル酸誘導体と反応させることによって得られる。

式（ＩＩ）で表されるピラゾール酸は、知られている（ｃｆ． ＷＯ ２００７／１４４１００）。式（ＩＩ）で表されるピラゾール酸は、例えば、式（ＶＩ）で表されるハロメチルピラゾールエステルと式（ＶＩＩ）で表されるペルフルオロアルキルテトラゾールから２段階ａ及びｂで調製することができる（ｃｆ． スキーム（ＩＩ）及び調製実施例）。ここで、形成された式（ＶＩＩＩ）で表される化合物は、塩基性加水分解（段階ｂ）によって、式（ＩＩ）で表されるピラゾール酸に変換される。

式（ＶＩ）で表されるハロメチルピラゾールエステルも同様に知られており、そして、ＷＯ ２０１１／７０７３１０１に記載されているようにして調製することができる。式（ＶＩＩ）で表されるペルフルオロアルキルテトラゾールは、知られている； それらの内の一部は、市販もされており、又は、それらは、既知調製方法によって得ることができる（ｃｆ． 例えば、ＷＯ ２００４／０２０４４５； Ｗｉｌｌｉａｍ Ｐ． Ｎｏｒｒｉｓ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９６２， ２７（９）， ３２４８−３２５１； Ｈｅｎｒｙ Ｃ． Ｂｒｏｗｎ， Ｒｏｂｅｒｔ Ｊ． Ｋａｓｓａｌ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９６７， ３２（６）， １８７１−１８７３； Ｄｅｎｎｉｓ Ｐ． Ｃｕｒｒａｎ， Ｓａｂｉｎｅ Ｈａｄｉｄａ， Ｓｕｎ−Ｙｏｕｎｇ Ｋｉｍ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９９９， ５５（２９）， ８９９７−９００６； Ｌ．Ｄ． Ｈａｎｓｅｎ， Ｅ．Ｊ． Ｂａｃａ， Ｐ． Ｓｃｈｅｉｎｅｒ， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９７０， ７， ９９１−９９６， ＪＡＣＳ Ｖ．２７， ｐ． ３２４８）。

段階１
基本的な原理として、段階１は、塩基の存在下で実施する。適切な塩基は、例えば、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシドなどである。好ましいのは、有機塩基、例えば、トリアルキルアミン類、ピリジン類、アルキルピリジン類、ホスファゼン類及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン（ＤＢＵ）などである。特に好ましいのは、ピリジン類、アルキルピリジン類、例えば、β−ピコリン、２，６−ジメチルピリジン、２−メチル−５−エチルピリジン、２，３−ジメチルピリジンなどである。本発明による調製方法の段階１を実施する場合、式（ＩＩ）で表されるピラゾール１モル当たり、好ましくは、１．５ｍｏｌ〜４ｍｏｌ（特に好ましくは、１．５〜３当量）の塩基を使用する。段階１は、縮合剤の存在下で実施する。この目的に適しているのは、そのようなカップリング反応に関して慣習的な全ての作用剤である。挙げることができる例は、以下のものである：酸ハロゲン化物形成物質、例えば、ホスゲン、三臭化リン、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン又は塩化チオニル； 無水物形成物質、例えば、クロロギ酸エチル、クロロギ酸メチル、クロロギ酸イソプロピル、クロロギ酸イソブチル、メタンスルホニルクロリド又はｐ−トルエンスルホニルクロリド； カルボジイミド類、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）；又は、別の慣習的な縮合剤、例えば、五酸化リン、ポリリン酸、１，１’−カルボニルジイミダゾール、２−エトキシ−Ｎ−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、トリフェニルホスフィン／四塩化炭素、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド若しくはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート。ポリマー担持試薬（例えば、ポリマー結合シクロヘキシルカルボジイミド）も使用し得る。特に適しているのは、メタンスルホニルクロリド（塩化メシル）及びホスゲンである。本発明による調製方法の段階１を実施する場合、式（ＩＩ）で表されるピラゾール１モル当たり、好ましくは、１ｍｏｌ〜３ｍｏｌ（特に好ましくは、１．５ｍｏｌ〜２．５ｍｏｌ）の縮合剤を使用する。

本発明による調製方法の上記段階は、好ましくは、０℃〜＋８０℃の温度範囲内で実施し、特に好ましくは、１０℃〜＋５０℃の温度で実施する。

本発明による調製方法の上記段階を実施する場合、式（ＩＩ）で表されるピラゾール酸１モル当たり、等モル量の式（ＩＩＩ）で表される化合物を使用する。

本発明による調製方法の段階１は、一般に、大気圧下で実施する。しかしながら、代替的に、減圧下又は高圧下で実施することも可能である。

反応時間は重要ではなく、バッチ寸法、置換基Ｒ^５及び温度に応じて、１時間と多時間の間の範囲内で選択することができる。

適切な溶媒は、例えば、以下のものである：脂肪族、脂環式又は芳香族の炭化水素類、例えば、石油エーテル、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン又はデカリン、及び、ハロゲン化炭化水素類、例えば、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン又はトリクロロエタン；エーテル類、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−アミルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン又はアニソール；ニトリル類、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ−ブチロニトリル、イソブチロニトリル又はベンゾニトリル；アミド類、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリドン又はヘキサメチルリン酸トリアミド；スルホキシド類、例えば、ジメチルスルホキシド、又は、スルホン類、例えば、スルホラン；アルコール類、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール。アセトン、アセトニトリル、トルエン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ＴＨＦを使用するのが特に好ましい。特に適しているのは、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＭＦ及びＮＭＰである。

段階２
段階１で形成された式（ＩＶ）で表される化合物を、式（Ｉ）で表されるアントラニル酸ジアミド誘導体に変換させる。

驚くべきことに、式（ＩＶ）で表される化合物は、酸の存在下において、選択的に且つ極めて穏やかな条件下で反応して、式（Ｉ）で表されるアントラニル酸ジアミド誘導体を生成し、その際、少量成分の形成（特に、式（Ｘ）で表される４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボニトリルの形成）が実質的に抑制される、ということが分かった。当該生成物の純度は、それによって、有意に改善される。

極めて穏やかな条件とは、例えば、以下に示されているような条件を意味するものと理解されるが、それらに限定されるものではない。

該反応は、一般に、大気圧下で実施する。しかしながら、代替的に、高圧下で実施することも可能である（例えば、オートクレーブ内でＭｅＮＨ_２と反応させる）。

バッチ寸法及び温度に応じて、反応時間は、１時間と多時間の間の範囲内でで選択することができる。

本発明による調製方法の段階２は、好ましくは、０℃〜＋１００℃の温度範囲内で実施し、特に好ましくは、１０℃〜＋８０℃の温度で実施し、極めて特に好ましくは、１０℃〜６０℃で実施する。

該反応段階は、好ましくは、溶媒の中で実施する。適切な溶媒は、例えば、以下のものからなる群から選択される：水；アルコール類、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール又はブタノール；脂肪族及び芳香族の炭化水素類、例えば、ｎ−ヘキサン、ベンゼン又はトルエン、これらは、フッ素原子及び塩素原子で置換されていてもよい、例えば、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼン；エーテル類、例えば、ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、イソプロピルエチルエーテル、ジオキサン、ジグリム、ジメチルグリコール、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）又はＴＨＦ；ニトリル類、例えば、メチルニトリル、ブチルニトリル又はフェニルニトリル；アミド類、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）；又は、上記溶媒の混合物。水、アセトニトリル、ジクロロメタン及びアルコール類（エタノール）が特に適している。特に好ましいのは、ＴＨＦ、アセトニトリル、アルコール類である。

式（Ｖ）で表されるアミンは、何も混ぜずにそのままで使用することが可能であり、又は、水、ＴＨＦ、アセトニトリル若しくはアルコール類の中の溶液又は別の溶媒の中の溶液として使用することができる。

使用するのは、式（Ｖ）〔式中、Ｒ^１は、好ましくは、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルを表す〕で表される化合物である。

適している酸は、ＨＣＯＯＨ、ＣＨ_３ＣＯＯＨ、ＣＦ_３ＣＯＯＨ、ｐ−ＴＳＡ、ＣＨ_３ＳＯ_３Ｈ、ＨＣｌ、Ｈ_２ＳＯ_４、ＨＦ、ＨＢｒ、ＨＢＦ_４などの有機酸及び無機酸である。特に好ましいのは、ＣＨ_３ＣＯＯＨ及びＣＨ_３ＳＯ_３Ｈである。本発明による調製方法の段階２を実施する場合、式（ＩＶ）で表されるベンゾオキサジノンの１ｍｏｌ当たり、好ましくは、０．００１ｍｏｌ〜１．５ｍｏｌ（さらに好ましくは、０．０１ｍｏｌ〜１ｍｏｌ、特に好ましくは、０．０１ｍｏｌ〜０．５ｍｏｌ、極めて特に好ましくは、０．０１ｍｏｌ〜０．３ｍｏｌ、とりわけ好ましくは、０．１ｍｏｌ〜０．３ｍｏｌ）の当該酸を使用する。

本発明による調製方法の段階２は、一般に、大気圧下で実施する。しかしながら、代替的に、減圧下で実施することも可能であるか、又は、オートクレーブ内で高圧下で実施することも可能である。

バッチ寸法及び温度に応じて、反応時間は、１時間と多時間の間で選択することができる。

段階１及び段階２は、ベンゾオキサジノンを中間的に単離して実施することも可能である。

調製実施例
以下の調製実施例によって、本発明について例証するが、下記実施例は、本発明を限定するものではない。

実施例１
１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（主要な異性体）と１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（少量成分）の異性体混合物
５０ｍＬのアセトンの中の２．８６ｇ（０．０１ｍｏｌ）の３−（クロロメチル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル及び１．６ｇ（０．０１ｍｏｌ）のナトリウム５−（トリフルオロメチル）テトラゾール−２−イド及び０．１５ｇのＫＩを５６℃で１２時間加熱した。その塩を濾過し、アセトンを減圧下で除去した。これにより、３．５９ｇの当該生成物が、当該２種類の異性体の９：１の混合物として得られた。

分析的キャラクタリゼーション
主要な異性体
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＮ）δ：８．５２（１Ｈ，ｄ）；７．９５（１Ｈ，ｄ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ）；７．１０（１Ｈ，ｓ）；６．０５（２Ｈ，ｓ）；３，７５（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ；
^１９Ｆ ＮＭＲ −６４．０５ｐｐｍ；
少量成分
^１９Ｆ ＮＭＲ −６１．４６ｐｐｍ；
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＮ）δ：８．５０（１Ｈ，ｄ）；７．９０（１Ｈ，ｄ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ）；６．９５（１Ｈ，ｓ）；５．８０（２Ｈ，ｓ）；３．７０（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。

実施例２
１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（主要な異性体）と１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（少量成分）の異性体混合物
実施例１から得た３．５９ｇの混合物を４０ｍＬのメタノールに溶解させ、２ｇのＮａＯＨを１０％強度水溶液をして添加した。その混合物を室温で３時間撹拌した。

１０％強度ＨＣｌを添加して、当該溶液のｐＨを３に調節し、その生成物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出した。溶媒を除去した後、９９％の純度を有する３ｇの当該生成物が得られた。

分析的キャラクタリゼーション（主要な異性体 ９２％）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＮ）δ：１３．５（ｂｓ），８．５２（１Ｈ，ｄ）；８．２（１Ｈ，ｄ），７．６（１Ｈ，ｄｄ）；７．２（１Ｈ，ｓ）；６．２５（２Ｈ，ｓ）ｐｐｍ；
^１９Ｆ ＮＭＲ −６４．２５ｐｐｍ。

実施例３
メチル２−［１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−８−メチル−４−オキソ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−カルボニトリルと２−［１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−８−メチル−４−オキソ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−カルボニトリルの異性体混合物
６０ｍＬのアセトニトリルの中に、１８．８３ｇ（５０ｍｍｏｌ）の１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を最初に装入して、その混合物を０℃に冷却した。

１６．３ｇのｂ−ピコリン及び８．１６ｇのメタンスルホニルクロリドを順次添加し、その混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、１０．１ｇの８−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−カルボニトリルを添加し、その反応混合物を５０℃で１０時間撹拌し、１０℃まで冷却した。その懸濁液に５０ｍＬの水を添加し、沈澱物を濾過し、水で洗浄した。これにより、２３．９ｇ（収率 ９３％）のベンゾオキサジノンが異性体比９１：９で得られた．
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＦ ｄ_６）主要な異性体 δ：８．７１（１Ｈ，ｄｄ），８．４１（１Ｈ，ｄ）；８．４０（１Ｈ，ｄｄ），８．１１（１Ｈ，ｍ）；７．８４（１Ｈ，ｄｄ），７．６８（１Ｈ，ｓ），６．４８（２Ｈ，ｓ），１．８３（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。

実施例４
１−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−［４−シアノ−２−メチル−６−（メチルカルバモイル）−フェニル］−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（主要な異性体）と１−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−［４−シアノ−２−メチル−６−（メチルカルバモイル）フェニル］−３−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（少量成分）の９２：８の比における異性体混合物
実施例３から得た２−（｛［１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−８−メチル−４−オキソ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−カルボニトリルの異性体混合物５１．３ｇを３０℃で２００ｍＬのアセトニトリルに懸濁させた。次いで、１．５ｍＬのＣＨ_３ＣＯＯＨを添加た後、２０℃で１．２当量のメチルアミン（ＴＨＦ注の溶液として）を滴下して加えた。その混合物を３０℃で４時間撹拌し、１００ｍＬの水で希釈し、得られた懸濁液を５０℃で３時間撹拌した。その沈澱物を濾過し、乾燥させた。これにより、５２ｇ（収率 ９３％）の当該生成物が、９２：８の異性体比と９７％（ｗ／ｗ）の純度を有する白色の固体として得られた。２−［１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］−メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３，８−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボニトリルの含有量は、０．１％であった。

分析的キャラクタリゼーション
主要な異性体

少量成分

実施例５
実施例４の手順に従ったが、１ｍＬのＨＣｌ（３７％）を使用した。これにより、９６％の純度を有する５１．２ｇの当該生成物が得られた。２−［１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３，８−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボニトリルの割合は、０．３％であった。

実施例６
実施例５の手順に従ったが、ＣＨ_３ＣＯＯＨを使用しなかった。これにより、９２％の純度を有する５０ｇの当該生成物が得られた。２−［１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３，８−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボニトリルの割合は、３％であった。

Claims (7)

1. 一般式（Ｉ）
   

   

   
   〔式中、
   Ｒ^１、Ｒ^３は、互いに独立して、（Ｃ _１ −Ｃ _５ ）−アルキルを表し；
   Ｒ^２は、ハロゲン又はＣ _１ −Ｃ _６ −アルキルを表し；
   Ｒ^４は、水素、塩素又はシアノを表し；
   Ｑは、Ｒ ^５で１置換されていて
   

   

   
   からなる群から選択されるテトラゾール環を表し；
   Ｒ^５は、（Ｃ _１ −Ｃ _３ ）−ペルフルオロアルキルを表し；
   Ｚは、Ｎを表す〕
   で表される化合物（ここで、一般式（Ｉ）で表される化合物には、さらにＮ−オキシド及び塩も包含される）を調製する方法であって、式（ＩＩ）
   

   

   
   〔式中、Ｒ^２、Ｑ及びＺは、上記で与えられている意味を有する〕
   で表されるテトラゾール置換ピラゾール酸を、式（ＩＩＩ）
   

   

   
   〔式中、Ｒ^３、Ｒ^４は、上記で与えられている意味を有する〕
   で表されるイサト酸無水物と反応させて、式（ＩＶ）
   

   

   
   〔式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｑ及びＺは、上記で与えられている意味を有する〕
   で表される化合物を生成させ、及び、一般式（ＩＶ）で表される上記化合物を、酸の存在下で、一般式（Ｖ）
   

   

   
   〔式中、Ｒ^１は、上記で与えられている意味を有する〕
   で表されるアミンと反応させて、式（Ｉ）で表される化合物を生成させる、前記方法であって、
   式（Ｉ）〔式中、Ｑは、Ｑ−１を表す〕で表される化合物と式（Ｉ）〔式中、Ｑは、Ｑ−２を表す〕で表される化合物の比率が、９０：１０〜９６：４であることを特徴とする、前記方法。
2. Ｒ^１、Ｒ^３が、互いに独立して、メチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチルを表し；
   Ｒ^２が、フッ素又は塩素を表し；
   Ｒ^４が、塩素又はシアノを表し；
   Ｑが、Ｑ−１又はＱ−２を表し；
   Ｒ^５が、ＣＦ_３又はＣ_２Ｆ_５を表し；
   Ｚが、Ｎを表す；
   ことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法。
3. Ｒ^５がＣＦ_３を表すことを特徴とする、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法。
4. Ｒ^２が塩素を表し、Ｒ^３がメチルを表し、及び、Ｒ^４がシアノを表すことを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法。
5. 式（ＩＶ）で表される化合物を式（Ｖ）で表される化合物と反応させるときに、式（ＩＶ）で表される化合物１ｍｏｌ当たり０．００１〜１．５ｍｏｌの有機酸又は無機酸を添加することを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法。
6. 式（ＩＶ）で表される化合物を式（Ｖ）で表される化合物と反応させるときに、式（ＩＶ）で表される化合物１ｍｏｌ当たり０．０１〜０．３ｍｏｌのＣＦ_３ＣＯＯＨを添加することを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法。
7. 式（ＩＶ）で表される化合物を０℃〜＋１００℃の反応温度で式（Ｖ）で表される化合物と反応させて式（Ｉ）で表されるアントラニル酸ジアミド誘導体を生成させることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法。