TWI554507B - 藉由苯并酮與胺反應製備經四唑取代之鄰胺苯甲酸二醯胺衍生物的方法 - Google Patents

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Description

藉由苯并 酮與胺反應製備經四唑取代之鄰胺苯甲酸二醯胺衍生物的方法
本發明係關於藉由苯并酮與胺反應製備式(I)經四唑取代之鄰胺苯甲酸二醯胺衍生物的方法。
文獻中已經揭示經四唑取代之鄰胺苯甲酸二醯胺衍生物可以藉由經四唑取代之N-芳基-及N-雜芳基取代之吡唑酸與鄰胺苯甲酸醯胺反應而製備(參見WO2010/069502)。也可能藉由經四唑取代之苯并酮與胺反應而得到經四唑取代之鄰胺苯甲酸二醯胺衍生物(參見WO2010/069502)。苯并酮與胺的反應是選擇性地進行至達到90-95%的轉化，但是在反應結束後，式(I)經四唑取代之鄰胺苯甲酸二醯胺衍生物在鹼性條件下形成式(X)之4-酮基-3,4-二氫喹唑啉。此點對於產物的純度及製程之功效具有不利的影響。
據此，本發明之目的是提供新穎的經濟方法用於製備高純度的式(I)經四唑取代之鄰胺苯甲酸二醯胺衍生物。
該目的根據本發明藉由一種用於製備通式(I)之鄰胺苯甲酸二醯胺衍生物而達成 其中R1、R3 彼此獨立地代表氫，或代表C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基或C3-C6-環烷基其各隨意地經相同或不同的鹵基或硝基取代基單-或多取代，較宜代表(C1-C5)-烷基，特別較宜代表甲基、乙基或第三丁基，非常特別較宜代表甲基， R2 代表C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基、C1-C6-鹵烷基、C1-C6-鹵環烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-鹵烯基、C2-C6-炔基、C2-C6-鹵炔基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基亞磺醯基、C1-C4-烷基磺醯基、C1-C4-鹵烷硫基、C1-C4-鹵烷基亞磺醯基、C1-C4-鹵烷基磺醯基、鹵基、氰基、硝基、烷胺基、二烷胺基、環烷胺基或C3-C6-三烷基矽烷基，較宜代表鹵基或C1-C6-烷基，特別較宜代表氟或氯，非常特別較宜代表氯，R4 代表氫、鹵基、氰基、硝基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-鹵烯基、C2-C6-炔基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵烷氧基、SF5、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基亞磺醯基、C1-C4-烷基磺醯基、C1-C4-鹵烷硫基、C1-C4-鹵烷基亞磺醯基、C1-C4-鹵烷基磺醯基、C1-C4-烷胺基、二-(C1-C4-烷基)胺基、C3-C6-環烷基胺基、(C1-C4-烷氧基)亞胺基、(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷氧基)亞胺基、(C1-C4-鹵烷基)(C1-C4-氰基、硝基、烷氧基)亞胺基或C3-C6-三烷基矽烷基，較宜代表氫、氯或氰基，特別較宜代表氯或氰基，非常特別較宜代表氰基，Q 代表經R5單取代之四唑環，較宜代表經R5單取代並選自下列之四唑環 特別較宜代表Q-1，也特別較宜代表Q-2，R5 代表經鹵基單-至三取代之C1-C5-烷基，較宜代表C1-C3-全氟烷基，特別較宜代表CF3或C2F5，非常特別較宜代表CF3，Z 代表CH或N，較宜代表N，通式(I)化合物還包括N-氧化物及鹽類，其特徵是式(II)經四唑取代之吡唑酸 其中R2、Q及Z具有上述提供的意義，與式(III)之靛紅酸酐反應 其中R3、R4 具有上述提供的意義，得到式(IV)化合物 其中R2、R3、R4、Q及Z具有上述提供的意義，且這些通式(IV)化合物在酸存在下與通式(V)之胺反應R1NH2 (V)其中R1具有上述提供的意義，得到式(I)之鄰胺苯甲酸二醯胺衍生物， 其中R1、R2、R3、R4、Q及Z具有上述提供的意義。
根據本發明之方法提供的式(I)化合物之純度是>93%，較宜94%-98%，特別較宜95%至97%，兩種可能的配向異構物(regioisomers)之異構物比例保持固定在從90：10至96：4(主要異構物A，其中Q代表Q-1：次要異構物B，其中Q代表Q-2)。
主要異構物A
次要異構物B
根據本發明之方法可以藉由下面圖示(I)說明： 其中R1、R2、R3、R4、Q及Z具有上述提供的意義。
圖示(I)
通用定義：
在本發明之文中，除非另外定義，名詞鹵基(X)包括選自氟、氯、溴及碘的元素，較宜是氟、氯及溴，且特別較宜是氟及氯。經取代的基團可以是單-或多取代，在多取代之情形中，取代基可以是相同或不同。
經一或多個鹵素原子(-X)取代之烷基(=鹵烷基)是例如選自三氟甲基(CF3)、二氟甲基(CHF2)、CCl3、CFCl2、CF3CH2、ClCH2、CF3CCl2。
在本發明之文中，除非另外定義，烷基是直鏈或支鏈的烴基。
烷基及C1-C12-烷基定義包括例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基、正戊基、正己基、1,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、 正庚基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基定義。
在本發明之文中，除非另外定義，環烷基是環狀飽和的烴基。
在本發明之文中，除非另外定義，芳基是芳族烴基其可含有一、二或多個選自O、N、P及S的雜原子且可隨意地經其他基團取代。
在本發明之文中，除非另外定義，芳烷基及芳烷氧基分別是烷基及烷氧基其經芳基取代且可含有伸烷基鏈。具體地說，芳烷基定義包括例如苄基-及苯乙基定義；芳烷氧基定義包括例如苄氧基定義。
在本發明之文中，除非另外定義，烷基芳基(烷芳基)及烷基芳氧基分別是芳基及芳氧基，其經烷基取代且可含有C1-8-伸烷基鏈且在芳基鏈或芳氧基鏈中可含有一或多個選自O、N、P及S的雜原子。
如果適當時，根據本發明之化合物可以存在為各種可能的異構物形式之混合物，特別是立體異構物例如E及Z、蘇及赤，以及光學異構物，且如果適當時，也包括互變異構物。所揭示的是E及Z異構物、以及蘇及赤、光學異構物、這些異構物之任何混合物以及可能的互變異構物形式。
步驟1
式(III)之2,4-二酮基-1,4-二氫-2H-3,1-苯并(靛 紅酸酐)是已知(WO 2006/068669)。
式(IV)化合物(苯并酮)是藉由式(II)經四唑取代之吡唑酸與式(III)之鄰胺苯甲酸衍生物反應反應而獲得。
式(II)之吡唑酸是已知(參見WO2007/144100)。式(II)之吡唑酸可以例如從式(VI)之鹵甲基吡唑酯及式(VII)之全氟烷基四唑在兩個步驟步驟a及b製備(參見圖示(II)及製備實例)。在此，形成的式(VIII)化合物藉由鹼性水解(步驟b)轉化成式(II)之吡唑酸。
圖示(II)
式(VI)之鹵甲基吡唑酯是已知且亦可根據WO 2011/7073101之揭示而製備。式(VII)之全氟烷基四唑是已知；其部份甚至可從商業上獲得，或可藉由已知的 方法獲得(參見例如WO2004/020445；William P.Norris,J.Org.Chem.,1962,27(9),3248-3251；Henry C.Brown,Robert J.Kassal,J.Org.Chem.,1967,32(6),1871-1873；Dennis P.Curran,Sabine Hadida,Sun-Young Kim,Tetrahedron,1999,55(29),8997-9006；L.D.Hansen,E.J.Baca,P.Scheiner,Journal of Heterocyclic Chemistry,1970,7,991-996,JACS V.27,p.3248)。
步驟1
基本原則上，步驟1是在鹼存在下進行。合適的鹼是例如氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、甲醇鈉。較宜是有機鹼例如三烷基胺、吡啶、烷基吡啶、磷腈及1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳烯(DBU)。特別較宜是吡啶、烷基吡啶例如β-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶、2,3-二甲基吡啶。當進行根據本發明的方法步驟1時，每莫耳式(II)的吡唑較宜使用從1.5莫耳至4莫耳，特別較宜從1.5至3當量的鹼。步驟1是在縮合劑存在下進行。合適於此目的是慣用於此偶合反應的全部試劑。可以列舉的實例是磺醯鹵形成劑例如光氣、三溴化磷、三氯化磷、五氯化磷、氧氯化磷或亞硫醯氯；酸酐形成劑例如氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸異丙酯、氯甲酸異丁酯或甲磺醯氯、對甲苯磺醯氯；碳化二醯亞胺例如N,N'-二環己基碳化二醯亞胺(DCC)或其他慣用的縮合劑例如五氧化二磷、多磷酸、1,1'-羰基二咪唑、2-乙氧基-N-乙氧基羰基-1,2-二氫 喹啉(EEDQ)、三苯基膦/四氯化碳、三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸鹽、雙(2-酮基-3-唑啶基)次磷醯氯或苯并三唑-1-氧基參(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽。也可以使用聚合物支撐的試劑例如連接聚合物的環己基碳化二醯亞胺。特別合適的是甲磺醯氯及光氣。當進行根據本發明的方法步驟1時，每莫耳式(II)的吡唑較宜使用從1莫耳至3莫耳，特別較宜從1.5莫耳至2.5莫耳的縮合劑。
根據本發明的方法步驟較宜在從0℃至+80℃的溫度範圍進行，特別較宜在從10℃至+50℃的溫度。
當進行根據本發明的方法步驟時，每莫耳式(II)的吡唑酸較宜使用等莫耳量的式(III)化合物。
根據本發明的方法步驟(1)通常是在大氣壓力下進行。但是，其替代地也可以在減壓或加壓下操作。
反應時間並不重要且可以在1及數小時之間選擇，取決於批次大小、取代基R5及溫度。
合適的溶劑是例如脂族、脂環族或芳族烴類，例如石油醚、正己烷、正庚烷、環己烷、甲基環己烷、苯、甲苯、二甲苯或十氫萘，及鹵化烴類例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷；醚類例如乙醚、二異丙醚、甲基第三丁基醚、甲基第三戊基醚、二烷、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷或茴香醚；腈類例如乙腈、丙腈、正丁腈或異丁腈或苄腈；醯胺類例如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基甲醯苯胺、N-甲基吡咯酮或 六甲基磷醯三胺；亞碸類例如二甲亞碸或碸類例如環丁碸；醇類例如甲醇、乙醇、異丙醇。特別較宜是使用丙酮、乙腈、甲苯、甲基第三丁基醚、THF。特別合適是乙腈、THF、DMF及NMP。
步驟2
在步驟1形成的式(IV)化合物轉化成式(I)之鄰胺苯甲酸二醯胺衍生物：
訝異地，現經發現在酸存在下，式(IV)化合物選擇性地反應且在非常溫和的條件下得到式(I)之鄰胺苯甲酸二醯胺衍生物，實質上抑制少量成份之形成，特別是式(X)的4-酮基-3,4-二氫喹唑啉-6-腈之形成。因而明顯改進產物之純度。
非常溫和的條件係指例如下列條件，但不限於此：
反應通常是在大氣壓力下進行。但是，其替代地也可以在加壓下操作(例如與MeNH2在壓熱鍋內反應)。
取決於批次大小及溫度，反應時間可以在1及數小時之間選擇。
根據本發明的方法步驟(2)較宜在從0℃至+100℃的溫度範圍進行，特別較宜在從10℃至+80℃的溫度， 非常特別較宜在10-60℃。
反應步驟較宜在溶劑中進行。合適的溶劑是例如選自水；醇類，例如甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇；脂族及芳族烴類，例如正己烷、苯或甲苯其可經氟及氯原子取代，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯或二氯苯；醚類，例如乙醚、二苯醚、甲基第三丁基醚、異丙基乙基醚、二烷、二甘醇二甲醚、乙二醇二甲醚、二甲氧基乙烷(DME)或THF；腈類，例如甲腈、丁腈或苯腈；醯胺類，例如二甲基甲醯胺(DMF)或N-甲基吡咯酮(NMP)，或這些溶劑之混合物，特別合適是水、乙腈、二氯甲烷及醇類(乙醇)。特別較宜是THF、乙腈、醇類。
式(V)之胺可以單獨使用或作為在水、THF、乙腈或醇類或在其他溶劑中的溶液使用。
使用的式(V)化合物是其中R1較宜代表(C1-C6)-烷基。
合適的酸是有機及無機酸例如HCOOH、CH3COOH、CF3COOH、p-TSA、CH3SO3H、HCl、H2SO4、HF、HBr、HBF4。特別較宜是CH3COOH及CH3SO3H。進行根據本發明之方法步驟(2)時，1莫耳式(IV)之苯并酮，較宜使用0.001莫耳至1.5莫耳，特別較宜0.01莫耳至1莫耳，特別較宜0.01至0.5莫耳，非常特別較宜0.01莫耳至0.3莫耳，尤其較宜0.1莫耳至0.3莫耳的酸。
根據本發明之方法步驟(2)通常是在大氣壓力下進 行。但是，其替代地也可以在減壓或在壓熱鍋內在加壓下操作。
取決於批次大小及溫度，反應時間可以在1小時及數小時之間選擇。
也可能在中間分離苯并酮下進行步驟1及2。
製備實例
下面的製備實例說明本發明但不對其限制。
實例1
1-(3-氯吡啶-2-基)-3-{[5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(主要異構物)及1-(3-氯吡啶-2-基)-3-{[5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基]甲基}-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(次要成份)之異構物混合物
將2.86克(0.01莫耳)的3-(氯甲基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯及1.6克(0.01莫耳)的5-(三氟甲基)四唑-2-鈉與0.15克KI在50毫升丙酮中在56℃加熱12小時。將鹽過濾並在減壓下將丙酮移除。此得到3.59克產物之兩種異構物的9：1混合物。
分析鑑定
主要異構物
1H NMR(CD3CN)δ：8.52(1H,d)；7.95(1H,d),7.45(1H,dd)；7.10(1H,s)；6.05(2H,s)；3,75(3H,s)ppm.
19F NMR-64.05 ppm.
次要成份
19F NMR-61.46 ppm.
1H NMR(CD3CN)δ：8.50(1H,d)；7.90(1H,d),7.45(1H,dd)；6.95(1H,s)；5.80(2H,s)；3.70(3H,s)ppm.
實例2
1-(3-氯吡啶-2-基)-3-{[5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-5-羧酸(主要異構物)及1-(3-氯吡啶-2-基)-3-[5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基]-1H-吡唑-5-羧酸(次要成份)之異構物混合物
將3.59克從實例1的混合物溶解在40毫升甲醇中，並加入在水中的10%強度溶液之2克NaOH。將混合物在室溫攪拌3小時。
加入10%強度HCl將溶液的pH調整至3，並用甲基第三丁基醚萃取產物。將溶劑移除後，得到3克且純度是99%之產物。
分析鑑定主要異構物92%
1H NMR(CD3CN)δ：13.5(bs),8.52(1H,d)；8.2(1H,d),7.6(1H,dd)；7.2(1H,s)；6.25(2H,s)ppm.
19F NMR-64.25ppm.
實例3
2-[1-(3-氯吡啶-2-基)-3-{[5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-5-基]-8-甲基-4-酮基-4H-3,1-苯并-6-腈及2-[1-(3-氯吡啶-2-基)-3-{[5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基]甲基}-1H-吡唑-5-基]-8-甲基-4-酮基-4H-3,1-苯并-6-腈之異構物混合物
將18.83克(50毫莫耳)的1-(3-氯吡啶-2-基)-3-{[5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-5-羧酸先添加至60毫升乙腈中並將混合物冷卻至0℃。
依序加入16.3克b-甲基吡啶及8.16克甲磺醯氯，並將混合物在0℃攪拌1小時。然後加入10.1克8-甲基-2,4-二酮基-1,4-二氫-2H-3,1-苯并-6-腈，並將反應混合物在50℃攪拌10小時後冷卻至10℃。將50毫升水添加至懸浮液中，將沈澱物過濾並用水清洗。此得到23.9克(產量93%)在異構物比例91：9之苯并酮。
1H NMR(DMF d6)主要異構物δ：8.71(1H,dd),8.41(1H,d)；8.40(1H,dd),8.11(1H,m)；7.84(1H,dd),7.68(1H,s),6.48(2H,s),1.83(3H,s)ppm.
實例4
1-(3-氯吡啶-2-基)-N-[4-氰基-2-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)苯基]-3-{[5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-5-甲醯胺(主要異構物)及1-(3-氯吡啶-2-基)-N-[4-氰基-2-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)苯基]-3-[5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(次要成份)在比例是92：8之異構物混合物
將51.3克從實例3的2-({[1-(3-氯吡啶-2-基)-3-{[5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-5-基]-8-甲基-4-酮基-4H-3,1-苯并-6-腈之異構物混合物懸浮在30℃的200毫升乙腈中。然後加入1.5毫升CH3COOH且隨後在20℃逐滴加入1.2當量的甲胺(在THF中的溶液)。將混合物在30℃攪拌4小時並用100毫升水稀釋，將懸浮液在50℃攪拌3小時。將沈澱物 過濾並乾燥。此得到52克(產量93%)白色固體之產物，其異構物比例是92：8且純度是97%(重量/重量)。2-[1-(3-氯吡啶-2-基)-3-{[5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基]-甲基}-1H-吡唑-5-基]-3,8-二甲基-4-酮基-3,4-二氫喹唑啉-6-腈之含量是0.1%。
分析鑑定
主要異構物
次要成份
實例5
根據實例4之步驟，但是使用1毫升HCl(37%)。此得到51.2克且純度是96%之產物。2-[1-(3-氯吡啶-2-基)-3-{[5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基]-甲基}-1H-吡唑-5-基]-3,8-二甲基-4-酮基-3,4-二氫喹唑啉-6-腈之比例是0.3%。
實例6
根據實例5之步驟，但是沒有使用CH3COOH。此得到50克且純度是92%之產物。2-[1-(3-氯吡啶-2-基)-3-{[5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基]-甲基}-1H-吡唑-5-基]-3,8-二甲基-4-酮基-3,4-二氫喹唑啉-6-腈之比例是3%。

Claims (7)

  1. 一種用於製備通式(I)化合物的方法， 其中R1、R3 彼此獨立地代表(C1-C5)-烷基，R2 代表鹵基或C1-C6-烷基，R4 代表氫、氯或氰基，Q 代表經R5單取代並選自下列之四唑環 R5 代表(C1-C3)-全氟烷基，Z 代表N，通式(I)化合物還包括N-氧化物及鹽類，其特徵是式(II)經四唑取代之吡唑酸 其中R2、Q及Z具有上述提供的意義，與式(III)之靛紅酸酐反應 其中R3、R4具有上述提供的意義，得到式(IV)化合物 其中R2、R3、R4、Q及Z具有上述提供的意義，且這些通式(IV)化合物在酸存在下與通式(V)之胺反應R1NH2 (V) 其中R1具有上述提供的意義，得到式(I)之化合物，其中Q代表Q-1之式(I)化合物對Q代表Q-2之式(I)化合物的比例是從90：10至96：4。
  2. 根據申請專利範圍第1項用於製備式(I)化合物之方法，其中R1、R3 彼此獨立地代表甲基、乙基或第三丁基，R2 代表氟或氯，R4 代表氯或氰基，Q 代表Q-1或Q-2，R5 代表CF3或C2F5，Z 代表N。
  3. 根據申請專利範圍第1或2項用於製備式(I)化合物之方法，其中R5代表CF3。
  4. 根據申請專利範圍第1或2項用於製備式(I)化合物之方法，其中R2代表氯，R3代表甲基且R4代表氰基。
  5. 根據申請專利範圍第1或2項用於製備式(I)化合物之方法，其中當式(IV)化合物與式(V)化合物反應時，每莫耳的式(IV)化合物加入從0.001至1.5莫耳的有機或無機酸。
  6. 根據申請專利範圍第1或2項用於製備式(I)化合物之方法，其中當式(IV)化合物與式(V)化合物反應時，每莫耳的式(IV)化合物加入從0.01至0.3莫耳的CF3COOH。
  7. 根據申請專利範圍第1或2項用於製備式(I)化合物之方法，其中式(IV)化合物是在從0℃至+100℃的反應溫度與式(V)化合物反應而得到式(I)之鄰胺苯甲酸二醯胺衍生物。
TW101130747A 2011-08-26 2012-08-24 藉由苯并酮與胺反應製備經四唑取代之鄰胺苯甲酸二醯胺衍生物的方法 TWI554507B (zh)

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