KR101949551B1 - 벤족사지논을 아민과 반응시켜 테트라졸-치환된 안트라닐산 디아미드 유도체를 제조하는 방법 - Google Patents

벤족사지논을 아민과 반응시켜 테트라졸-치환된 안트라닐산 디아미드 유도체를 제조하는 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 벤족사지논을 아민과 반응시켜 하기 화학식 I의 테트라졸-치환된 안트라닐산 디아미드 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112014017098127-pct00031

상기 식에서, R1, R2, R3, R4, Q 및 Z는 명세서에 나타낸 의미를 갖는다.

Description

벤족사지논을 아민과 반응시켜 테트라졸-치환된 안트라닐산 디아미드 유도체를 제조하는 방법 {METHOD FOR PRODUCING TETRAZOLE-SUBSTITUTED ANTHRANILIC ACID DIAMIDE DERIVATIVES BY REACTING BENZOXAZINONES WITH AMINES}
본 발명은 벤족사지논을 아민과 반응시켜 하기 화학식 I의 테트라졸-치환된 안트라닐산 디아미드 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112014017098127-pct00001
문헌에는 이미 테트라졸-치환된 N-아릴- 및 N-헤타릴-치환된 피라졸산을 안트라닐아미드와 반응시켜 테트라졸-치환된 안트라닐산 디아미드 유도체를 제조할 수 있음이 기재되어 있다 (WO2010/069502 참고). 테트라졸-치환된 벤족사지논을 아민과 반응시켜 테트라졸-치환된 안트라닐산 디아미드 유도체를 수득하는 것이 또한 가능하다 (WO 2010/069502). 벤족사지논과 아민의 반응은 90-95%의 전환율까지 선택적으로 진행되지만, 반응의 말기에는 화학식 I의 테트라졸-치환된 안트라닐산 디아미드가 염기성 조건하에서 반응하여 하기 화학식 X의 4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린을 형성한다. 이는 생성물의 순도 및 공정의 효율에 부정적인 영향을 미친다.
<화학식 X>
Figure 112014017098127-pct00002
따라서, 본 발명의 목적은 고순도로 화학식 I의 테트라졸-치환된 안트라닐산 디아미드 유도체를 제조하는 신규한 경제적인 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적은 본 발명에 따라, 하기 화학식 II의 테트라졸-치환된 피라졸산을 하기 화학식 III의 이사토산 무수물과 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 수득하고, 이러한 화학식 IV의 화합물을 산의 존재하에 하기 화학식 V의 아민과 반응시켜 하기 화학식 I의 안트라닐산 디아미드 유도체를 수득하는 것을 특징으로 하는, N-옥시드 및 염을 또한 포함하는 하기 화학식 I의 안트라닐산 디아미드 유도체를 제조하는 방법에 의해 달성되었다.
<화학식 I>
Figure 112014017098127-pct00003
상기 식에서,
R1, R3은 서로 독립적으로 수소를 나타내거나, 동일하거나 상이한 할로겐 또는 니트로 치환기로 각각 임의로 일- 또는 다치환되는 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐 또는 C3-C6-시클로알킬을 나타내고, 바람직하게는 (C1-C5)-알킬을 나타내고, 특히 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 tert-부틸, 매우 특히 바람직하게는 메틸을 나타내고,
R2는 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-할로시클로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-할로알케닐, C2-C6-알키닐, C2-C6-할로알키닐, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-알킬술피닐, C1-C4-알킬술포닐, C1-C4-할로알킬티오, C1-C4-할로알킬술피닐, C1-C4-할로알킬술포닐, 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시클로알킬아미노 또는 C3-C6-트리알킬실릴을 나타내고, 바람직하게는 할로겐 또는 C1-C6-알킬을 나타내고, 특히 바람직하게는 플루오린 또는 염소을 나타내고, 매우 특히 염소를 나타내고,
R4는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-할로알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, SF5, C1-C4-알킬티오, C1-C4-알킬술피닐, C1-C4-알킬술포닐, C1-C4-할로알킬티오, C1-C4-할로알킬술피닐, C1-C4-할로알킬술포닐, C1-C4-알킬아미노, 디-(C1-C4-알킬)아미노, C3-C6-시클로알킬아미노, (C1-C4-알콕시)이미노, (C1-C4-알킬)(C1-C4-알콕시)이미노, (C1-C4-할로알킬)(C1-C4-시아노, 니트로, 알콕시)이미노 또는 C3-C6-트리알킬실릴을 나타내고, 바람직하게는 수소, 염소 또는 시아노를 나타내고, 특히 바람직하게는 염소 또는 시아노를 나타내고, 매우 특히 바람직하게는 시아노를 나타내고,
Q는 R5로 일치환되는 테트라졸 고리를 나타내고, 바람직하게는 R5로 일치환되며
Figure 112014017098127-pct00004
로 이루어진 군으로부터 선택되는 테트라졸 고리를 나타내고, 특히 바람직하게는 Q-1을 나타내고, 또한 특히 바람직하게는 Q-2를 나타내고,
R5는 할로겐으로 일- 내지 삼치환될 수 있는 C1-C5-알킬을 나타내고, 바람직하게는 C1-C3-퍼플루오로알킬을 나타내고, 특히 바람직하게는 CF3 또는 C2F5를 나타내고, 매우 특히 바람직하게는 CF3을 나타내고,
Z는 CH 또는 N을 나타내고, 바람직하게는 N을 나타낸다.
<화학식 II>
Figure 112014017098127-pct00005
상기 식에서, R2, Q 및 Z는 상기 주어진 의미를 갖는다.
<화학식 III>
Figure 112014017098127-pct00006
상기 식에서, R3, R4는 상기 주어진 의미를 갖는다.
<화학식 IV>
Figure 112014017098127-pct00007
상기 식에서, R2, R3, R4, Q 및 Z는 상기 주어진 의미를 갖는다.
<화학식 V>
Figure 112014017098127-pct00008
상기 식에서, R1은 상기 주어진 의미를 갖는다.
<화학식 I>
Figure 112014017098127-pct00009
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, Q 및 Z는 상기 주어진 의미를 갖는다.
본 발명에 따른 방법은 93% 초과, 바람직하게는 94%-98%, 특히 바람직하게는 95% 내지 97%의 순도로 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 두 가능한 위치이성질체의 이성질체 비율은 90:10 내지 96:4로 일정하다 (주 이성질체 A (여기서, Q는 Q-1을 나타냄) : 부 이성질체 B (여기서, Q는 Q-2를 나타냄)).
주 이성질체 A
Figure 112014017098127-pct00010
부 이성질체 B
Figure 112014017098127-pct00011
본 발명에 따른 방법은 하기 반응식 I로 예시될 수 있다.
<반응식 I>
Figure 112014017098127-pct00012
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, Q 및 Z는 상기 기재된 일반적인 의미를 갖는다.
일반적 정의:
본 발명의 맥락에서, 용어 할로겐 (X)은, 달리 정의되지 않는 한, 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 원소를 포함하고, 플루오린, 염소 및 브로민이 바람직하고, 플루오린 및 염소가 특히 바람직하다. 치환된 기는 일- 또는 다치환될 수 있으며, 다치환의 경우 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
하나 이상의 할로겐 원자(-X)로 치환된 알킬기 (= 할로알킬기)는, 예를 들어, 트리플루오로메틸 (CF3), 디플루오로메틸 (CHF2), CCl3, CFCl2, CF3CH2, ClCH2, CF3CCl2로부터 선택된다.
본 발명의 맥락에서, 알킬기는, 달리 정의되지 않는 한, 직쇄 또는 분지형 탄화수소 기이다.
알킬 및 C1-C12-알킬의 정의에는, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-, 이소프로필, n-, 이소-, sec- 및 t-부틸, n-펜틸, n-헥실, 1,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, n-헵틸, n-노닐, n-데실, n-운데실, n-도데실의 의미가 포함된다.
본 발명의 맥락에서, 시클로알킬기는, 달리 정의되지 않는 한, 시클릭 포화 탄화수소 기이다.
본 발명의 맥락에서, 아릴 라디칼은, 달리 정의되지 않는 한, O, N, P 및 S로부터 선택되는 1개, 2개 또는 그 초과의 헤테로원자를 가질 수 있고, 추가 기로 임의로 치환될 수 있는 방향족 탄화수소 라디칼이다.
본 발명의 맥락에서, 아릴알킬기 및 아릴알콕시기는, 달리 정의되지 않는 한, 각각 아릴기로 치환되고 알킬렌 사슬을 가질 수 있는 알킬 및 알콕시기이다. 구체적으로, 아릴알킬의 정의에는, 예를 들어, 벤질- 및 페닐에틸의 의미가 포함되고; 아릴알콕시의 정의에는, 예를 들어, 벤질옥시의 의미가 포함된다.
본 발명의 맥락에서, 알킬아릴기 (알크아릴기) 및 알킬아릴옥시기는, 달리 정의되지 않는 한, 각각 알킬기로 치환되고 C1 -8-알킬렌 사슬을 가질 수 있으며 아릴 골격 또는 아릴옥시 골격에 O, N, P 및 S로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 가질 수 있는 아릴기 및 아릴옥시기이다.
적절한 경우, 본 발명에 따른 화합물은 다양한 가능한 이성질체 형태, 특히 입체이성질체, 예를 들어, E 및 Z, 트레오 및 에리트로, 및 또한 광학 이성질체 및 적절한 경우 또한 호변이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 개시된 것은 E 및 Z 이성질체 둘 다, 및 또한 트레오 및 에리트로, 및 광학 이성질체, 이러한 이성질체 및 가능한 호변이성질체 형태의 임의의 혼합물이다.
단계 1
화학식 III의 2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-3,1-벤족사진 (이사토산 무수물)은 공지되어 있다 (WO 2006/068669).
화학식 IV의 화합물 (벤족사지논)은 화학식 II의 테트라졸-치환된 피라졸산을 화학식 III의 안트라닐산 유도체와 반응시켜 수득한다.
Figure 112014017098127-pct00013
화학식 II의 피라졸산은 공지되어 있다 (WO2007/144100 참고). 화학식 II의 피라졸산은, 예를 들어 화학식 VI의 할로메틸피라졸 에스테르 및 화학식 VII의 퍼플루오로알킬테트라졸로부터 두 단계 a 및 b로 제조할 수 있다 (반응식 II 및 제조 실시예 참고). 여기서, 형성된 화학식 VIII의 화합물은 염기성 가수분해 (단계 b)에 의해 화학식 II의 피라졸산으로 전환된다.
<반응식 II>
Figure 112014017098127-pct00014
화학식 VI의 할로메틸피라졸 에스테르도 마찬가지로 공지되어 있고, WO 2011/7073101에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 화학식 VII의 퍼플루오로알킬테트라졸은 공지되어 있고, 이 중 일부는 심지어 시판되거나, 공지된 공정으로 수득할 수 있다 (예를 들어, WO2004/020445; 문헌 [William P. Norris, J. Org . Chem., 1962, 27 (9), 3248-3251]; 문헌 [Henry C. Brown, Robert J. Kassal, J. Org. Chem., 1967, 32 (6), 1871-1873]; 문헌 [Dennis P. Curran, Sabine Hadida, Sun-Young Kim, Tetrahedron, 1999, 55 (29), 8997-9006]; 문헌 [L.D. Hansen, E.J. Baca, P. Scheiner, Journal of Heterocyclic Chemistry, 1970, 7, 991-996, JACS V.27, p. 3248] 참고).
단계 1
기본 원리로서, 단계 1은 염기의 존재하에 수행한다. 적합한 염기는, 예를 들어 수산화나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 나트륨 메톡시드이다. 유기 염기, 예컨대 트리알킬아민, 피리딘, 알킬피리딘, 포스파젠 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센 (DBU)이 바람직하다. 피리딘, 알킬피리딘, 예컨대 β-피콜린, 2,6-디메틸피리딘, 2-메틸-5-에틸피리딘, 2,3-디메틸피리딘이 특히 바람직하다. 본 발명에 따른 공정 단계 1을 수행할 때, 화학식 II의 피라졸 1 mol 당 바람직하게는 1.5 mol 내지 4 mol, 특히 바람직하게는 1.5 내지 3 당량의 염기가 사용된다. 단계 1은 축합제의 존재하에 수행한다. 이러한 목적상 적합한 것은 이러한 커플링 반응에 있어서 통상적인 모든 제제이다. 언급할 수 있는 예는 산 할라이드 형성제, 예컨대 포스젠, 인 트리브로마이드, 인 트리클로라이드, 인 펜타클로라이드, 인 옥시클로라이드 또는 티오닐 클로라이드; 무수물 형성제, 예컨대 에틸 클로로포르메이트, 메틸 클로로포르메이트, 이소프로필 클로로포르메이트, 이소부틸 클로로포르메이트 또는 메탄술포닐 클로라이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드; 카르보디이미드, 예컨대 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) 또는 다른 통상적 축합제, 예컨대 인 펜톡시드, 폴리인산, 1,1'-카르보닐디이미다졸, 2-에톡시-N-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 (EEDQ), 트리페닐포스핀/카본 테트라클로라이드, 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드 또는 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트이다. 중합체-지지된 시약, 예를 들어, 중합체-결합된 시클로헥실카르보디이미드를 또한 사용할 수 있다. 특히 적합한 것은 메탄술포닐 클로라이드 (메실 클로라이드) 및 포스젠이다. 본 발명에 따른 공정 단계 1을 수행할 때, 화학식 II의 피라졸의 1 mol 당 바람직하게는 1 mol 내지 3 mol, 특히 바람직하게는 1.5 내지 2.5 mol의 축합제가 사용된다.
본 발명에 따른 공정 단계는 바람직하게는 0℃ 내지 +80℃의 온도 범위, 특히 바람직하게는 10℃ 내지 +50 ℃의 온도에서 수행한다.
본 발명에 따른 공정 단계를 수행할 때, 화학식 II의 피라졸 산의 1 mol 당 등몰량의 화학식 III의 화합물이 사용된다.
본 발명에 따른 공정 단계 (1)은 일반적으로 대기압하에서 수행된다. 그러나, 대안적으로 감압 또는 승압하에서 조작하는 것이 또한 가능하다.
반응 시간은 결정적이지 않고, 배치 크기, 치환기 R5 및 온도에 따라, 1 내지 수 시간 범위에서 선택할 수 있다.
적합한 용매는, 예를 들어, 지방족, 지환족 또는 방향족 탄화수소, 예컨대 석유 에테르, n-헥산, n-헵탄, 시클로헥산, 메틸시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 데칼린, 및 할로겐화 탄화수소, 예를 들어, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 디클로로에탄 또는 트리클로로에탄, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 메틸 tert-아밀 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 또는 아니솔; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 프로피오니트릴, n- 또는 이소부티로니트릴 또는 벤조니트릴; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸포름아닐리드, N-메틸피롤리돈 또는 헥사메틸인산 트리아미드; 술폭시드, 예컨대 디메틸 술폭시드 또는 술폰, 예컨대 술폴란, 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올이다. 아세톤, 아세토니트릴, 톨루엔, 메틸 tert-부틸 에테르, THF를 사용하는 것이 특히 바람직하다. 특히 적합한 것은 아세토니트릴, THF, DMF 및 NMP이다.
단계 2
단계 1에서 형성된 화학식 IV의 화합물을 화학식 I의 안트라닐산 디아미드 유도체로 전환시킨다.
Figure 112014017098127-pct00015
놀랍게도, 산의 존재하에, 화학식 IV의 화합물이 선택적으로 반응하고, 화학식 I의 안트라닐산 디아미드 유도체를 수득하기 위한 매우 온화한 조건하에서 부 성분의 형성, 특히 화학식 X의 4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-카르보니트릴의 형성이 실질적으로 억제되는 것을 확인했다. 생성물의 순도는 이로인해 유의하게 개선된다.
매우 온화한 조건은, 예를 들어, 비제한적으로 하기 조건을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
반응은 일반적으로 대기압하에서 수행한다. 그러나, 대안적으로 승압하에서 조작하는 것이 또한 가능하다 (예를 들어, 오토클레이브 내에서 MeNH2와의 반응).
배치 크기 및 온도에 따라, 반응 시간은 1시간 내지 수 시간 범위에서 선택할 수 있다.
본 발명에 따른 공정 단계 (2)는 0℃ 내지 +100℃의 온도 범위, 특히 바람직하게는 10℃ 내지 +80℃, 매우 특히 바람직하게는 10-60℃의 온도에서 수행한다.
반응 단계는 바람직하게는 용매 중에서 수행한다. 적합한 용매는, 예를 들어 물, 플루오린 및 염소 원자로 치환될 수 있는, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 부탄올과 같은 알콜, 예를 들어 n-헥산, 벤젠 또는 톨루엔과 같은 지방족 및 방향족 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠; 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 디페닐 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 이소프로필 에틸 에테르, 디옥산, 디글라임, 디메틸 글리콜, 디메톡시에탄 (DME) 또는 THF; 니트릴, 예컨대 메틸 니트릴, 부틸 니트릴 또는 페닐 니트릴; 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드 (DMF) 또는 N-메틸피롤리돈 (NMP)으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 이러한 용매와 물, 아세토니트릴, 디클로로메탄 및 알콜 (에탄올)의 혼합물이 특히 적합하다. THF, 아세토니트릴, 알콜이 특히 바람직하다.
화학식 V의 아민은 단독으로 또는 물, THF, 아세토니트릴 또는 알콜 중 또는 또 다른 용매 중 용액으로서 사용할 수 있다.
R1이 바람직하게는 (C1-C6)-알킬을 나타내는 화학식 V의 화합물이 사용된다.
적합한 산은 유기산 및 무기산, 예컨대 HCOOH, CH3COOH, CF3COOH, p-TSA, CH3SO3H, HCl, H2SO4, HF, HBr, HBF4이다. 특히 바람직한 것은 CH3COOH 및 CH3SO3H이다. 본 발명에 따른 공정 단계 (2)를 수행하기 위해, 화학식 IV의 벤족사지논 1 mol 당, 바람직하게는 0.001 mol 내지 1.5 mol, 더 바람직하게는 0.01 mol 내지 1 mol, 특히 바람직하게는 0.01 내지 0.5 mol, 매우 특히 바람직하게는 0.01 mol 내지 0.3 mol, 특히 바람직하게는 0.1 mol 내지 0.3 mol의 산이 사용된다.
본 발명에 따른 공정 단계 (2)는 일반적으로 대기압하에서 수행한다. 그러나, 대안적으로 오토클레이브 내에서 감압 또는 승압하에서 조작하는 것이 또한 가능하다.
배치 크기 및 온도에 따라, 반응 시간은 1시간 내지 수 시간 범위에서 선택할 수 있다.
벤족사지논의 중간 단리와 함께 단계 1 및 2를 수행하는 것이 또한 가능하다.
제조 실시예
하기 제조 실시예는 본 발명을 비제한적으로 예시한다.
실시예 1
메틸 1-(3-클로로피리딘-2-일)-3-{[5-(트리플루오로메틸)-2H-테트라졸-2-일]메틸}-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (주 이성질체) 및 메틸 1-(3-클로로피리딘-2-일)-3-{[5-(트리플루오로메틸)-1H-테트라졸-1-일]메틸}-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (부 성분)의 이성질체 혼합물.
2.86g (0.01 mol)의 메틸 3-(클로로메틸)-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 및 1.6g (0.01 mol)의 나트륨 5-(트리플루오로메틸)테트라졸-2-이드 및 50ml의 아세톤 중 0.15g의 KI를 56℃에서 12시간 동안 가열했다. 염을 여과해내고, 아세톤을 감압하에서 제거했다. 이렇게 하여 두 이성질체의 9:1 혼합물로서 3.59g의 생성물을 수득했다.
분석 특징규명
주 이성질체
Figure 112014017098127-pct00016
부 성분
Figure 112014017098127-pct00017
실시예 2
1-(3-클로로피리딘-2-일)-3-{[5-(트리플루오로메틸)-2H-테트라졸-2-일]메틸}-1H-피라졸-5-카르복실산 (주 이성질체) 및 1-(3-클로로피리딘-2-일)-3-[5-(트리플루오로메틸)-1H-테트라졸-1-일]-1H-피라졸-5-카르복실산 (부 성분)의 이성질체 혼합물.
실시예 1로부터의 3.59g의 혼합물을 40ml의 메탄올 중에 용해시키고, 2g의 NaOH를 물 중 10% 농도 용액으로 첨가했다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다.
10% 농도 HCl을 첨가하여 용액의 pH를 3으로 조정했고, 생성물을 메틸 tert-부틸 에테르로 추출했다. 용매를 제거한 후, 99%의 순도를 갖는 3g의 생성물을 수득했다.
분석 특징규명 주 이성질체 92%
Figure 112014017098127-pct00018
실시예 3
메틸 2-[1-(3-클로로피리딘-2-일)-3-{[5-(트리플루오로메틸)-2H-테트라졸-2-일]메틸}-1H-피라졸-5-일]-8-메틸-4-옥소-4H-3,1-벤족사진-6-카르보니트릴 및 2-[1-(3-클로로피리딘-2-일)-3-{[5-(트리플루오로메틸)-1H-테트라졸-1-일]메틸}-1H-피라졸-5-일]-8-메틸-4-옥소-4H-3,1-벤족사진-6-카르보니트릴의 이성질체 혼합물.
18.83g (50mmol)의 1-(3-클로로피리딘-2-일)-3-{[5-(트리플루오로메틸)-2H-테트라졸-2-일]메틸}-1H-피라졸-5-카르복실산을 60ml의 아세토니트릴에 초기에 충전하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다.
16.3g의 b-피콜린 및 8.16g의 메탄술포닐 클로라이드를 연속하여 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반했다. 10.1g의 8-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-3,1-벤족사진-6-카르보니트릴을 그 후 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 10시간 동안 교반하고, 10℃로 냉각시켰다. 50ml의 물을 현탁액에 첨가하고, 침전물을 여과해내고, 물로 세척했다. 이렇게 하여 이성질체 비율 91:9로 23.9g (수율 93%)의 벤족사지논을 수득했다.
Figure 112014017098127-pct00019
실시예 4
1-(3-클로로피리딘-2-일)-N-[4-시아노-2-메틸-6-(메틸카르바모일)-페닐]-3-{[5-(트리플루오로메틸)-2H-테트라졸-2-일]메틸}-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (주 이성질체) 및 1-(3-클로로피리딘-2-일)-N-[4-시아노-2-메틸-6-(메틸카르바모일)페닐]-3-[5-(트리플루오로메틸)-1H-테트라졸-1-일]-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (부 성분)의 92:8 비율의 이성질체 혼합물.
실시예 3으로부터의 51.3g의 2-({[1-(3-클로로피리딘-2-일)-3-{[5-(트리플루오로메틸)-2H-테트라졸-2-일]메틸}-1H-피라졸-5-일]-8-메틸-4-옥소-4H-3,1-벤족사진-6-카르보니트릴의 이성질체 혼합물을 200ml의 아세토니트릴 중에 30℃에서 현탁시켰다. 1.5ml의 CH3COOH를 그 후 첨가하고, 후속하여 1.2당량의 메틸아민 (THF 중 용액으로서)을 20℃에서 적가했다. 혼합물을 30℃에서 4시간 동안 교반하고, 100ml의 물로 희석시키고, 현탁액을 3시간 동안 50℃에서 교반했다. 침전물을 여과해내고, 건조시켰다. 이렇게 하여, 52g (수율 93%)의 생성물을 92:8의 이성질체 비율 및 97% (w/w)의 순도를 갖는 백색 고체로서 수득했다. 2-[1-(3-클로로피리딘-2-일)-3-{[5-(트리플루오로메틸)-2H-테트라졸-2-일]-메틸}-1H-피라졸-5-일]-3,8-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-카르보니트릴의 함량은 0.1%였다.
분석 특징규명
주 이성질체
Figure 112014017098127-pct00020
Figure 112014017098127-pct00021
부 성분
Figure 112014017098127-pct00022
Figure 112014017098127-pct00023
실시예 5
1ml의 HCl (37%)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 4의 절차를 따랐다. 이렇게 하여, 96%의 순도를 갖는 51.2g의 생성물을 수득했다. 2-[1-(3-클로로피리딘-2-일)-3-{[5-(트리플루오로메틸)-2H-테트라졸-2-일]메틸}-1H-피라졸-5-일]-3,8-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-카르보니트릴의 비율은 0.3%였다.
실시예 6
CH3COOH를 사용하지 않은 것을 제외하고는 실시예 5의 절차를 따랐다. 이렇게 하여 92%의 순도를 갖는 50g의 생성물을 수득했다. 2-[1-(3-클로로피리딘-2-일)-3-{[5-(트리플루오로메틸)-2H-테트라졸-2-일]메틸}-1H-피라졸-5-일]-3,8-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-카르보니트릴의 비율은 3%였다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 II의 테트라졸-치환된 피라졸산을 하기 화학식 III의 이사토산 무수물과 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 수득하고, 이러한 화학식 IV의 화합물을 산의 존재하에 하기 화학식 V의 아민과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하고, 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시킬 때, 화학식 IV의 화합물 1 mol 당 0.001 내지 1.5 mol의 유기산 또는 무기산을 첨가하는 것을 특징으로 하는, N-옥시드 및 염을 또한 포함하는 하기 화학식 I의 화합물의 혼합물을 제조하는 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112018087790217-pct00024

    상기 식에서,
    R1, R3은 서로 독립적으로 (C1-C5)-알킬을 나타내고,
    R2는 할로겐 또는 C1-C6-알킬을 나타내고,
    R4는 수소, 염소 또는 시아노를 나타내고,
    Q는 R5로 일치환된 테트라졸 고리를 나타내며
    Figure 112018087790217-pct00032
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R5는 (C1-C3)-퍼플루오로알킬을 나타내고,
    Z는 N을 나타내고,
    Q가 Q-1을 나타내는 화학식 I의 화합물 대 Q가 Q-2를 나타내는 화학식 I의 화합물의 비율이 90:10 내지 96:4 이다.
    <화학식 II>
    Figure 112018087790217-pct00026

    상기 식에서, R2, Q 및 Z는 상기 주어진 의미를 갖는다.
    <화학식 III>
    Figure 112018087790217-pct00027

    상기 식에서, R3, R4는 상기 주어진 의미를 갖는다.
    <화학식 IV>
    Figure 112018087790217-pct00028

    상기 식에서, R2, R3, R4, Q 및 Z는 상기 주어진 의미를 갖는다.
    <화학식 V>
    Figure 112018087790217-pct00029

    상기 식에서, R1은 상기 주어진 의미를 갖는다.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서,
    R1, R3은 서로 독립적으로 메틸, 에틸 또는 tert-부틸을 나타내고,
    R2는 플루오린 또는 염소를 나타내고,
    R4는 염소 또는 시아노를 나타내고,
    R5는 CF3 또는 C2F5를 나타내고,
    Z는 N을 나타내는 것
    을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 혼합물을 제조하는 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    R5는 CF3을 나타내는 것
    을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 혼합물을 제조하는 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    R2는 염소를 나타내고,
    R3은 메틸을 나타내고,
    R4는 시아노를 나타내는 것
    을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 혼합물을 제조하는 방법.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제1항에 있어서, 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시킬 때, 화학식 IV의 화합물 1 mol 당 0.01 내지 0.3 mol의 CF3COOH를 첨가하는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 혼합물을 제조하는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 화학식 IV의 화합물을 0℃ 내지 +100℃의 반응 온도에서 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 안트라닐산 디아미드 유도체를 수득하는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 혼합물을 제조하는 방법.
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