ES2555463T3 - Procedimiento de preparación de derivados de diamida de ácido antranílico sustituida con tetrazol mediante reacción de benzoxazinonas con aminas - Google Patents

Procedimiento de preparación de derivados de diamida de ácido antranílico sustituida con tetrazol mediante reacción de benzoxazinonas con aminas Download PDF

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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
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Abstract

Procedimiento de preparación de compuestos de la fórmula general (I)**Fórmula** en la que R1, R3 independientemente uno de otro representan hidrógeno, representan alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o cicloalquilo C3-C6, dado el caso monosustituidos o polisustituidos con halógeno o nitro iguales o diferentes, R2 representa alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C6, halocicloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, haloalquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alquil C1-C4-tio, alquil C1-C4-sulfinilo, alquil C1-C4-sulfonilo, haloalquil C1-C4-tio, haloalquil C1-C4-sulfinilo, haloalquil C1-C4-sulfonilo, halógeno, ciano, nitro, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino o trialquil C3-C6-sililo, R4 representa hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alquenilo C2-C6, haloalquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, SF5, alquil C1-C4-tio, alquil C1-C4-sulfinilo, alquil C1-C4- sulfonilo, haloalquil C1-C4-tio, haloalquil C1-C4-sulfinilo, haloalquil C1-C4-sulfonilo, alquil C1-C4-amino, di-(alquil C1-C4)amino, cicloalquil C3-C6-amino, (alcoxi C1-C4)imino, (alquil C1-C4)(alcoxi C1-C4)imino, (haloalquil C1- C4)(ciano, nitro, alcoxi C1-C4)imino o trialquil C3-C6-sililo, Q representa un anillo de tetrazol monosustituido con R5, preferentemente un anillo de tetrazol monosustituido con R5, seleccionado del grupo que consiste en**Fórmula** R5 representa alquilo C1-C5 que puede estar monosustituido a trisustituido con halógeno, Z representa CH o N, los compuestos de la fórmula general (I) incluyen además N-óxidos y sales, caracterizados porque se hacen reaccionar ácidos de pirazol sustituidos con tetrazol de la fórmula (II)**Fórmula** en la que R2, Q y Z tienen los significados dados anteriormente, con anhídridos isatoicos de la fórmula general (III)**Fórmula** en la que R3, R4 tienen los significados dados anteriormente, dando compuestos de la fórmula (IV)**Fórmula** en la que R2, R3, R4, Q y Z tienen los significados dados anteriormente, y estos compuestos de la fórmula general (IV) se hacen reaccionar en presencia de un ácido con aminas de la fórmula general (V) R1NH2 (V) en la que R1 tiene los significados dados anteriormente, dando compuestos de la fórmula (I).

Description

DESCRIPCION
Procedimiento de preparacion de derivados de diamida de acido antramlico sustituida con tetrazol mediante reaccion de benzoxazinonas con aminas
La presente invencion se refiere a un procedimiento de preparacion de derivados de diamida de acido antramlico 5 sustituida con tetrazol de la formula (I).
imagen1
mediante reaccion de benzoxazinonas con aminas.
Se ha descrito ya en la literatura que pueden prepararse derivados de diamida de acido antramlico sustituida con tetrazol mediante reaccion de acidos de pirazol sustituidos con N-arilo y N-hetarilo sustituidos con tetrazol con 10 antranilamidas (vease el documento WO2010/069502). Tambien es posible obtener derivados de diamida de acido antramlico sustituida con tetrazol mediante reaccion de benzoxazinonas sustituidas con tetrazol con aminas (documento WO 2010/069502). La reaccion de benzoxazinonas con aminas se desarrolla selectivamente hasta una conversion del 90-95 %, pero al final de la reaccion la diamida de acido antramlico sustituida con tetrazol de la formula (I) reacciona en condiciones basicas formando 4-oxo-3,4-dihidroquinazolinas de la formula (X). Esto tendra 15 un efecto negativo sobre la pureza del producto y la eficacia del procedimiento.
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Por ello, el objetivo de la presente invencion es proporcionar procedimientos economicos, novedosos de preparacion de derivados de diamida de acido antramlico sustituida con tetrazol de la formula (I) con una pureza mas elevada.
El objetivo se logro segun la presente invencion mediante un procedimiento de preparacion de derivados de diamida 20 de acido antramlico de la formula general (I)
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en la que
R1, R3 independientemente uno de otro representan hidrogeno, representan alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquenilo C2-
Ca, alquinilo C2-C6 o cicloalquilo C3-C6, dado el caso monosustituidos o polisustituidos con halogeno o nitro iguales o diferentes, preferentemente representan alquilo (C1-C5), de modo particularmente preferente representan metilo, etilo o terc-butilo, de modo muy particularmente preferente representan metilo,
R2 representa alquilo CrCa, cicloalquilo C3-Ca, haloalquilo C1-Ca, halocicloalquilo C1-Ca, alquenilo C2-Ca,
haloalquenilo C2-Ca, alquinilo C2-Ca, haloalquinilo C2-Ca, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alquil C1-C4-tio, alquil
C1-C4-sulfinilo, alquil C1-C4-sulfonilo, haloalquil C1-C4-tio, haloalquil C1-C4-sulfinilo, haloalquil C1-C4-sulfonilo, halogeno, ciano, nitro, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino o trialquil C3-Ca-sililo, preferentemente representa halogeno o alquilo CrCa, de modo particularmente preferente representa fluor o cloro, muy particularmente preferente representa cloro,
R4 representa hidrogeno, halogeno, ciano, nitro, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alquenilo C2-Ca, haloalquenilo
C2-Ca, alquinilo C2-Ca, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, SF5, alquil C1-C4-tio, alquil C1-C4-sulfinilo, alquil C1-C4-
sulfonilo, haloalquil C1-C4-tio, haloalquil C1-C4-sulfinilo, haloalquil C1-C4-sulfonilo, alquil C1-C4-amino, di-(alquil C1-C4)amino, cicloalquil C3-Ca-amino, (alcoxi C1-C4)imino, (alquil C1-C4)(alcoxi C1-C4)imino, (haloalquil C1- C4)(ciano, nitro, alcoxi C1-C4)imino o trialquil C3-Ca-sililo, preferentemente representa hidrogeno, cloro o ciano, de modo particularmente preferente representa cloro o ciano, de modo muy particularmente preferente representa ciano,
Q representa un anillo de tetrazol monosustituido con R5, preferentemente representa un anillo de tetrazol monosustituido con R5, seleccionado del grupo que consiste en
*N\/ N //
n~n
/
Q-1
R5
N
n—N
\
Q-2
R5
de modo particularmente preferente representa Q-1, tambien de modo particularmente preferente representa Q-2,
R5 representa alquilo C1-C5 que puede estar de monosustituido a trisustituido con halogeno, preferentemente
representa perfluoroalquilo C1-C3, de modo particularmente preferente representa CF3 o C2F5, de modo muy particularmente preferente representa CF3,
Z representa CH o N, preferentemente representa N,
los compuestos de la formula general (I) incluyen tambien N-oxidos y sales,
caracterizado porque se hacen reaccionar acidos de pirazol sustituidos con tetrazol de la formula (II)
OH
R
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Q
en la que R2, Q y Z tienen los significados dados anteriormente,
con anhfdridos isatoicos de la formula (III)
imagen5
5
en la que
R3, R4 tienen los significados dados anteriormente, dando compuestos de la formula (IV)
imagen6
en la que R2, R3, R4, Q y Z tienen los significados dados anteriormente,
y estos compuestos de la formula general (IV) se hacen reaccionar en presencia de un acido con aminas de la formula general (V)
R1NH2 (V)
10 en la que R1 tiene los significados dados anteriormente,
dando derivados de diamida de acido antramlico de la formula (I),
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en la que R1, R2,
R3, R4, Q y Z tienen los significados dados anteriormente.
El procedimiento segun la invencion proporciona los compuestos de la formula (I) con una pureza del > 93 %, 15 preferentemente del 94 % - 98 %, de modo particularmente preferente del 95 % al 97 %, permaneciendo la proporcion de isomeros de los dos posibles regioisomeros constante a de 90:10 a 96:4 (isomero principal A, en el que Q representa Q-1: isomero secundario B, en el que Q representa Q-2).
Isomero principal A
Isomero secundario B
R
NH
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R2'
imagen9
R5
(A)
R\
NH
imagen10
R5
(B)
El procedimiento segun la invencion puede ilustrarse mediante el esquema (I) siguiente:
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en el que R1, R2, R3, R4, Q y Z tienen los significados generales indicados anteriormente.
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Esquema (I)
Definiciones generales:
En el contexto de la presente invencion, el termino halogenos (X) comprende, a menos que se defina de otro modo, elementos seleccionados del grupo que consiste en fluor, cloro, bromo y yodo, siendo preferentes fluor, cloro y bromo y siendo particularmente preferentes fluor y cloro. Los grupos sustituidos pueden estar monosustituidos o polisustituidos, pudiendo ser los sustituyentes, en el caso de polisustitucion, iguales o diferentes.
Los grupos alquilo sustituidos con uno o mas atomos de halogeno (-X) (= grupos haloalquilo) se seleccionan, por ejemplo, de entre trifluorometilo (CF3), difluorometilo (CHF2), CCl3, CFCl2, CF3CH2, ClCH2, CF3CCl2.
En el contexto de la presente invencion, los grupos alquilo, a menos que se definan de otro modo, son grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificados.
Las definiciones alquilo y alquilo C1-C12 incluyen, por ejemplo, los significados metilo, etilo, n-, isopropilo, n-, iso-, sec- y t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, 1,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, n-heptilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo, n- dodecilo.
En el contexto de la presente invencion, los grupos cicloalquilo, a menos que se definan de otro modo, son grupos hidrocarburo saturados dclicos.
En el contexto de la presente invencion, los radicales arilo, a menos que se definan de otro modo, son radicales hidrocarburo aromaticos que pueden tener uno, dos o mas heteroatomos seleccionados de entre O, N, P y S y pueden estar dado el caso sustituidos con otros grupos.
En el contexto de la presente invencion, los grupos arilalquilo y los grupos arilalcoxi, a menos que se definan de otro modo, son grupos alquilo y alcoxi, respectivamente, que estan sustituidos con grupos arilo y pueden tener una cadena de alquileno. Espedficamente, la definicion arilalquilo incluye, por ejemplo, los significados bencil- y fenil- etilo; la definicion arilalcoxi incluye, por ejemplo, el significado benciloxi.
En el contexto de la presente invencion, grupos alquilarilo (grupos alcarilo) y grupos alquilariloxi, a menos que se definan de otro modo, son grupos arilo y grupos ariloxi, respectivamente, sustituidos con grupos alquilo, que pueden tener una cadena de alquileno C1-8 y pueden tener uno o mas heteroatomos que estan seleccionados de entre O, N, P y S en el esqueleto de arilo o esqueleto de ariloxi.
Si es apropiado, los compuestos segun la invencion pueden estar presentes como mezclas de diversas formas isomeras posibles, especialmente de estereoisomeros como, por ejemplo, E y Z, treo y eritro, asf como isomeros opticos y, si es apropiado, tambien de tautomeros. Lo que se divulga son tanto los isomeros E y Z como tambien los treo y eritro, asf como los isomeros opticos, cualquier mezcla de estos isomeros, asf como las formas tautomeras posibles.
Etapa 1
Las 2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazinas (anhfdridos isatoicos) de la formula (III) son conocidos (documento WO 2006/068669).
Los compuestos de la formula (IV) (benzoxazinonas) se obtienen mediante reaccion de acidos de pirazol sustituidos con tetrazol de la formula (II) con derivados de acido antramlico de la formula (III).
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Los acidos de pirazol de la formula (II) son conocidos (vease el documento WO2007/144100). Pueden prepararse acidos de pirazol de la formula (II), por ejemplo, a partir de esteres de halometilpirazol de la formula (VI) y perfluoroalquiltetrazoles de la formula (VII) en dos etapas a y b (vease el esquema (II) y ejemplos de preparacion). En este punto, los compuestos de la formula (VIII) se convierten mediante hidrolisis basica (etapa b) en los acidos de pirazol de la formula (II).
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Esquema (II)
Los esteres de halometilpirazol de la formula (VI) tambien son conocidos y pueden prepararse tal como se describe en el documento WO 2011/7073101. Los perfluoroalquiltetrazoles de la formula (VII) son conocidos; algunos de ellos estan disponibles comercialmente, o pueden obtenerse mediante procedimientos conocidos (veanse, por ejemplo, el documento WO2004/020445; William P. Norris, J. Org. Chem., 1962, 27 (9), 3248-3251; Henry C. Brown, Robert J. Kassal, J. Org. Chem., 1967, 32 (6), 1871-1873; Dennis P. Curran, Sabine Hadida, Sun-Young Kim, Tetrahedron, 1999, 55 (29), 8997-9006; L.D. Hansen, E.J. Baca, P. Scheiner, Journal of Heterocyclic Chemistry, 1970, 7, 991-996, JACS V.27, p. 3248).
Etapa 1
Como principio basico, la etapa 1 se lleva a cabo en presencia de una base. Bases adecuadas son, por ejemplo, hidroxido de sodio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, metoxido de sodio. Se da preferencia a bases organicas tales como trialquilaminas, piridinas, alquilpiridinas, fosfacenos y 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undeceno (DBU). Se da preferencia particular a piridinas, alquilpiridinas tales como p-picolina, 2,6- dimetilpiridina, 2-metil-5-etilpiridina, 2,3-dimetilpiridina. Cuando se lleva a cabo la etapa 1 del procedimiento segun la invencion, se usan preferentemente de 1,5 mol a 4 mol, de modo particularmente preferente de 1,5 a 3 equivalentes, de la base por mol de pirazol de la formula (II). La etapa 1 se lleva a cabo en presencia de un agente de condensacion. Son adecuados para este fin todos los agentes habituales para dichas reacciones de acoplamiento. Los ejemplos que pueden mencionarse son formadores de haluros de acidos, como fosgeno, tribromuro de fosforo, tricloruro de fosforo, pentacloruro de fosforo, oxicloruro de fosforo o cloruro de tionilo; formadores de anfudridos, como cloroformato de etilo, cloroformato de metilo, cloroformato de isopropilo, cloroformato de isobutilo o cloruro de metanosulfonilo, cloruro de p-toluenosulfonilo; carbodiimidas, como N, N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) u otros agentes de condensacion habituales como pentoxido de fosforo, acido polifosforico, 1,1'-carbonildiimidazol, 2-etoxi- N-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinilina (EEDQ), trifenilfosfina/tetracloruro de carbono, hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfonio, cloruro bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfmico o hexafluorofosfato de benzotriazol-1- iloxitris(dimetilamino)fosfonio. Tambien pueden usarse reactivos en soportes polimericos como, por ejemplo, ciclohexilcarbodiimida unida a polfmero. Son particularmente adecuados cloruro de metanosulfonilo (cloruro de mesilo) y fosgeno. Cuando se lleva a cabo la etapa 1 del procedimiento segun la invencion, se usan preferentemente de 1 mol a 3 mol, de modo particularmente preferente de 1,5 a 2,5 mol, del agente de condensacion por mol de pirazol de la formula (II).
La etapa del procedimiento segun la invencion se lleva a cabo preferentemente dentro de un intervalo de temperaturas de 0 °C a +80 °C, de modo particularmente preferente a temperaturas de 10 °C a +50 °C.
Cuando se lleva a cabo la etapa del procedimiento segun la invencion, se usa una cantidad equimolar del compuesto de la formula (III) por mol de acido de pirazol de la formula (II).
La etapa del procedimiento (1) segun la invencion se lleva a cabo, en general, a presion atmosferica. Sin embargo, como alternativa, tambien es posible operar a presion reducida o a presion elevada.
El tiempo de reaccion no es cntico y puede elegirse en un intervalo de entre una hora y una pluralidad de horas, dependiendo del tamano del lote, del sustituyente R5 y de la temperatura. Disolventes adecuados son, por ejemplo, hidrocarburos alifaticos, alidclicos o aromaticos como, por ejemplo, eter de petroleo, n-hexano, n-heptano, ciclohexano, metilciclohexano, benceno, tolueno, xileno o decalina, e hidrocarburos halogenados como, por ejemplo, clorobenceno, diclorobenceno, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano o tricloroetano,
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eteres como dietileter, diisopropileter, metal-terc-butil-eter, metal-terc-amileter, dioxano, tetrahidrofurano, 1,2- dimetoxietano, 1,2-dietoxietano o anisol; nitrilos como acetonitrilo, propionitrilo, n- o isobutironitrilo o benzonitrilo; amidas como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilformanilida, N-metilpirrolidona o triamida hexametilfosforica; sulfoxidos como dimetilsulfoxido o sulfonas como sulfolano, alcoholes como metanol, etanol, isopropanol. Se da preferencia particular al uso de acetona, acetonitrilo, tolueno, metal-terc-butileter, THF. Son particularmente adecuados acetonitrilo, THF, DMF y NMP.
Etapa 2
Los compuestos de la formula (IV) formados en la etapa 1 se convierten en derivados de diamida de acido antramlico de la formula (I):
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Sorprendentemente, se ha hallado ahora que, en presencia de un acido, los compuestos de la formula (IV) reaccionan selectivamente y en condiciones muy suaves, dando derivados de diamida de acido antramlico de la formula (I), suprimiendose sustancialmente la formacion de componentes secundarios, en particular la formacion de 4-oxo-3,4-dihidroquinazolina-6-carbonitrilo de la formula (X). La pureza del producto se mejora significativamente mediante la misma.
Por condiciones muy suaves debe entenderse, por ejemplo, que significa las condiciones siguientes; no obstante, sin limitacion:
La reaccion se lleva a cabo generalmente a presion atmosferica. No obstante, tambien es posible, alternativamente, operar a presion elevada (por ejemplo, reaccion con MeNH2 en un autoclave).
Dependiendo del tamano del lote y de la temperatura, el tiempo de reaccion puede elegirse en el intervalo entre 1 hora y una pluralidad de horas.
La etapa del procedimiento (2) segun la invencion se lleva a cabo preferentemente dentro de un intervalo de temperaturas de 0 °C a +100 °C, de modo particularmente preferente a temperaturas de 10 °C a +80 °C, de modo muy particularmente preferente a 10-60 °C.
La etapa de reaccion se lleva a cabo preferentemente en un disolvente. Los disolventes adecuados se seleccionan, por ejemplo, del grupo que consiste en agua, alcoholes como metanol, etanol, isopropanol o butanol, hidrocarburos alifaticos y aromaticos como, por ejemplo, n-hexano, benceno o tolueno que pueden estar sustituidos con atomos de fluor y cloro, como cloruro de metileno, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; eteres como, por ejemplo, dietileter, difenileter, metil-terc-butileter, isopropiletileter, dioxano, diglima, dimetilglicol, dimetoxietano (DME) o THF; nitrilos tales como metilnitrilo, butilnitrilo o fenilnitrilo; amidas como dimetilformamida (DMF) o N-metilpirrolidona (NMP), o mezclas de dichos disolventes, siendo particularmente preferentes agua, acetonitrilo, diclorometano y alcoholes (etanol). Se da preferencia particular a THF, acetonitrilo, alcoholes.
Las aminas de la formula (V) pueden usarse sin disolvente o en forma de solucion en agua, THF, acetonitrilo o alcoholes o en otro disolvente.
Lo que se usa son los compuestos de la formula (V) en la que R1 representa preferentemente alquilo (C-i-Ca).
Los acidos adecuados son acidos organicos e inorganicos como HCOOH, CH3COOH, CF3COOH, p-TSA, CH3SO3H, HCl, H2SO4, HF, HBr, HBF4. Son particularmente preferentes CH3COOH y CH3SO3H. Para llevar a cabo la etapa 2 del procedimiento segun la invencion, por 1 mol de la benzoxazinona de la formula (IV), se usan preferentemente 0,001 mol a 1,5 mol, mas preferentemente 0,01 mol a 1 mol, de modo particularmente preferente 0,01 a 0,5 mol, de modo muy particularmente preferente 0,01 mol a 0,3 mol, de modo especialmente preferente 0,1 mol a 0,3 mol del acido.
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La etapa del procedimiento (2) segun la invencion se lleva a cabo, en general, a presion atmosferica. No obstante, tambien es posible, alternativamente, operar a presion reducida o a presion elevada en un autoclave.
Dependiendo del tamano del lote y de la temperatura, el tiempo de reaccion puede elegirse en el intervalo entre 1 hora y una pluralidad de horas.
Tambien es posible llevar a cabo las etapas 1 y 2 sin aislamiento intermedio de benzoxazinonas.
Ejemplos de preparacion
Los siguientes ejemplos de preparacion ilustran la invencion sin limitarla.
Ejemplo 1
Mezcla de isomeros de 1 -(3-cloropiridin-2-il)-3-{[5-(trifluorometil)-2H-tetrazol-2-il]metil}-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (isomero principal) y 1-(3-cloropiridin-2-il)-3-{[5-(trifluorometil)-1H-tetrazol-1-il]metil}-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (componente secundario).
Se calentaron 2,86 g (0,01 mol) de 3-(clorometil)-1-(3-cloropiridin-2-il)-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo y 1,6 g (0,01 mol) de 5-(trifluorometil)tetrazol-2-ida sodica y 0,15 g de KI en 50 ml de acetona a 56 °C durante 12 horas. Las sales se eliminaron por filtracion y la acetona se elimino a presion reducida. Esto dio 34,59 g del producto como una mezcla 9:1 de los dos isomeros.
Caracterizacion analitica
Isomero principal
RMN de 1H (CD3CN) 8: 8,52 (1H, d); 7,95 (1H, d), 7,45 (1H, dd); 7,10 (1H, s); 6,05 (2H, s); 3,75 (3H, s) ppm.
RMN de 19F -64,05 ppm.
Componente secundario RMN de 19F -61,46 ppm.
RMN de 1H (CD3CN) 8: 8,50 (1H, d); 7,90 (1H, d), 7,45 (1H, dd); 6,95 (1H, s); 5,80 (2H, s); 3,70 (3H, s) ppm. Ejemplo 2
Mezcla de isomeros de acido 1 -(3-cloropiridin-2-il)-3-{[5-(trifluorometil)-2H-tetrazol-2-il]metil}-1H-pirazol-5-carboxilico (isomero principal) y acido 1 -(3-cloropiridin-2-il)-3-{[5-(trifluorometil)-1H-tetrazol-1-il]metil}-1H-pirazol-5-carboxilico (componente secundario).
Se disolvieron 3,59 g de la mezcla del ejemplo 1 en 40 ml de metanol y se anadieron 2 g de NaOH como una solucion del 10 % de fuerza en agua. La mezcla se agito a TA durante 3 horas.
Se anadio HCL al 10 % de fuerza para ajustar el pH de la solucion a 3 y el producto se extrajo con metil-terc- butileter. Despues de eliminar el disolvente, se obtuvieron 3 g del producto, que tema una pureza del 99 %.
Caracterizacion analitica del isomero principal (92 %)
RMN de 1H (CD3CN) 8: 13,5 (s ancho), 8,52 (1H, d); 8,2 (1H, d), 7,6 (1H, dd); 7,2 (1H, s); 6,25 (2H, s) ppm.
RMN de 19F -64,25 ppm.
Ejemplo 3
Mezcla de isomeros de metil-2-[1-(3-cloropiridin-2-il)-3-{[5-(trifluorometil)-2H-tetrazol-2-il]metil}-1H-pirazol-5-il]-8- metil-4-oxo-4H-3,1-benzoxazina-6-carbonitrilo y 2-[1-(3-cloropiridin-2-il)-3-{[5-(trifluorometil)-1H-tetrazol-1-il]metil}-1H- pirazol-5-il]-8-metil-4-oxo-4H-3,1-benzoxazina-6-carbonitrilo
Se cargaron inicialmente 18,83 g (50 mmol) de acido 1-(3-cloropiridin-2-il)-3-{[5-(trifluorometil)-2H-tetrazol-2-il]metil}- 1H-pirazol-5-carboxflico en 60 ml de acetonitrilo y la mezcla se enfrio a 0 °C.
Se anadieron 16,3 g de b-picolina y 8,16 g de cloruro de metanosulfonilo sucesivamente y la mezcla se agito a 0 °C durante 1 hora. Despues se anadieron 10,1 g de 8-metil-2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazina-6-carbonitrilo y la mezcla se reaccion se agito a 50 °C durante 10 horas y se enfrio a 10 °C. Se anadieron a la suspension 50 ml de agua y el precipitado se retiro por filtracion y se lavo con agua. Esto dio 23,9 g (rendimiento: 93 %) de
9
benzoxazinonas con la proporcion de isomeros 91:9.
RMN de 1H (DMF da) isomero principal 8: 8,71 (1H, dd), 8,41(1H, d); 8,40 (1H, dd), 8,11 (1H, m); 7,84 (1H, dd), 7,68 (1H, s), 6,48 (2H, s), 1,83 (3H, s) ppm.
Ejemplo 4
5 Mezcla de isomeros de 1-(3-cloropiridin-2-il)-N-[4-ciano-2-metil-6-(metilcarbamoil)-fenil]-3-{[5-(trifluorometil)-2H- tetrazol-2-il]metil}-1H-pirazol-5-carboxamida (isomero principal) y 1-(3-cloropiridin-2-il)-N-[4-ciano-2-metil-6- (metilcarbamoil)fenil]-3-[5-(trifluorometil)-1H-tetrazol-1-il]-1H-pirazol-5-carboxamida (componente secundario) con una proporcion 92:8.
Se suspendieron 51,3 g de la mezcla de isomeros de 2-({[1-(3-cloropiridin-2-il)-3-{[5-(trifluorometil)-2H-tetrazol-2- 10 il]metil}-1H-pirazol-5-il]-8-metil-4-oxo-4H-3,1-benzoxazina-6-carbonitrilo del ejemplo 3 en 200 ml de acetonitrilo a 30 °C. Despues se anadieron 1,5 ml de CH3COOH y subsiguientemente se anadieron gota a gota 1,2 equivalentes de metilamina (como solucion en THF) a 20 °C. La mezcla se agito a 30 °C durante 4 horas y se diluyo con 100 ml de agua y la suspension se agito durante 3 horas a 50 °C. El precipitado se separo por filtracion y se seco. Esto dio 52 g (93 % de rendimiento) del producto como un solido blanco que tema una proporcion de isomeros de 92:8 y una 15 pureza del 97 % (p/p). El contenido de 2-[1-(3-cloropiridin-2-il)-3-{[5-(trifluorometil)-2H-tetrazol-2-il]-metil}-1H-pirazol- 5-il]-3,8-dimetil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina-6-carbonitrilo fue del 0,1 %.
Caracterizacion analitica
Isomero principal
H/C
8H/ppm Mult. N° H rel. 8C/ppm Mult. N° C rel.
1
- - - 118,7 C
1
2
- - - 156,1 C 1
3
6,34 S 2 51,3 T 1
4
- - - 145,6 S 1
5
7,40 S 1 108,5 D 1
6
- - - 138,8 S 1
7
- - - 156,3 S 1
8
10,55 S 1 - - -
9
- - - 137,6 S 1
10
- - - 138,7 S 1
11
- - - 166,2 S 1
12
8,38 C 1 - - -
13
2,66 D 3 26,3 C 1
14
7,75 D 1 129,7 D 1
15
- - - 109,4 S 1
16
- - - 118,3 S 1
17
7,87 D 1 135,2 D 1
18
- - - 138,0 S 1
19
2,20 S 3 18,0 C 1
20
- - - 149,1 S 1
(continuacion)
H/C
8H/ppm Mult. N° H rel. 8C/ppm Mult. N° C rel.
21
- - - 128,0 S 1
22
8,16 DD 1 139,4 D 1
23
7,60 DD 1 126,7 D 1
24
8,48 DD 1 147,3 D 1
Componente secundario
H/C
8H/ppm Mult. N° H rel. 8C/ppm Mult. N° C rel.
1
- - - 118,1 C
1
2
- - - 145,9 C 1
3
6,11 S 2 47,0 T 1
4
- - - 145,9 S 1
5
7,35 S 1 107,7 D 1
6
- - - 138,8 S 1
7
- - - 156,2 S 1
8
10,54 S 1 - - -
9
- - - 137,6 S 1
10
- - - 135,2 S 1
11
- - - 166,2 S 1
12
8,37 C 1 - - -
13
2,66 D 3 26,3 C 1
14
7,75 D 1 129,7 D 1
15
- - - 109,3 S 1
16
- - - 118,3 S 1
17
7,87 D 1 135,4 D 1
18
- - - 138,0 S 1
19
2,19 S 3 17,9 C 1
20
- - - 149,1 S 1
21
- - - 128,1 S 1
22
8,14 DD 1 139,4 D 1
23
7,58 DD 1 126,7 D 1
24
8,47 DD 1 147,2 D 1
Ejemplo 5
Se siguio el procedimiento del ejemplo 4, pero se uso 1 ml de HCl (37 %). Esto dio 51,2 g del producto que tema una pureza del 96 %. La proporcion de 2-[1-(3-cloropiridin-2-il)-3-([5-(trifluoroiTietil)-2H-tetrazol-2-il]-iTietil}-1H-pirazol-5-il]-
3.8- dimetil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina-6-carbonitrilo fue del 0,3 %.
5 Ejemplo 6
Se siguio el procedimiento del ejemplo 5, pero no se uso CH3COOH. Esto dio 50 g del producto que tema una pureza del 92 %. La proporcion de 2-[1-(3-cloropiridin-2-il)-3-{[5-(trifluorometil)-2H-tetrazol-2-il]-metil}-lH-pirazol-5-il]-
3.8- dimetil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina-6-carbonitrilo fue del 3 %.

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Procedimiento de preparacion de compuestos de la formula general (I)
    imagen1
    5
    10
    15
    20
    en la que
    R1, R3 independientemente uno de otro representan hidrogeno, representan alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o cicloalquilo C3-C6, dado el caso monosustituidos o polisustituidos con halogeno o nitro iguales o diferentes,
    R2 representa alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C6, halocicloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6,
    haloalquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alquil C1-C4-tio, alquil C1-C4-sulfinilo, alquil C1-C4-sulfonilo, haloalquil C1-C4-tio, haloalquil C1-C4-sulfinilo, haloalquil C1-C4-sulfonilo, halogeno, ciano, nitro, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino o trialquil C3-C6-sililo,
    R4 representa hidrogeno, halogeno, ciano, nitro, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alquenilo C2-C6, haloalquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, SF5, alquil C1-C4-tio, alquil C1-C4-sulfinilo, alquil C1-C4-
    sulfonilo, haloalquil C1-C4-tio, haloalquil C1-C4-sulfinilo, haloalquil C1-C4-sulfonilo, alquil C1-C4-amino, di-(alquil C1-C4)amino, cicloalquil C3-C6-amino, (alcoxi C1-C4)imino, (alquil C1-C4)(alcoxi C1-C4)imino, (haloalquil C1- C4)(ciano, nitro, alcoxi C1-C4)imino o trialquil C3-C6-sililo,
    Q representa un anillo de tetrazol monosustituido con R5, preferentemente un anillo de tetrazol monosustituido con R5, seleccionado del grupo que consiste en
    ^ R N y
    /
    N — N
    Q-1
    5
    W
    N~N
    Q-2
    N
    R5
    R5 representa alquilo C1-C5 que puede estar monosustituido a trisustituido con halogeno,
    Z representa CH o N,
    los compuestos de la formula general (I) incluyen ademas N-oxidos y sales,
    caracterizados porque se hacen reaccionar acidos de pirazol sustituidos con tetrazol de la formula (II)
    imagen2
    10
    15
    en la que R2, Q y Z tienen los significados dados anteriormente, con anhndridos isatoicos de la formula general (III)
    O
    R
    imagen3
    R
    NOO H
    (III)
    en la que
    R3, R4 tienen los significados dados anteriormente, dando compuestos de la formula (IV)
    O
    imagen4
    Q
    R
    en la que R2, R3, R4, Q y Z tienen los significados dados anteriormente,
    (IV),
    y estos compuestos de la formula general (IV) se hacen reaccionar en presencia de un acido con aminas de la formula general (V)
    R1NH2 (V)
    en la que R1 tiene los significados dados anteriormente, dando compuestos de la formula (I).
  2. 2. Procedimiento de preparacion de compuestos de la formula (I) segun la reivindicacion 1, caracterizado porque R1, R3independientemente uno de otro representan alquilo (C1-C5),
    R2 representa halogeno o alquilo (C1-C6),
    R4 representa hidrogeno, cloro o ciano,
    Q representa un anillo de tetrazol monosustituido con R5, seleccionado del grupo que consiste en
    N //
    N — N
    /
    Q-1
    N
    NW
    R5
    n—n
    Q-2
    R5 representa perfluoroalquilo (C1-C3),
    Z representa N.
  3. 3. Procedimiento de preparacion de compuestos de la formula (I) segun las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque
    5
    10
    15
    20
    R1, R3 independientemente uno de otro representan metilo, etilo o terc-butilo,
    R2 representa fluor o cloro,
    R4 representa cloro o ciano,
    Q representa Q-1 o Q-2,
    R5 representa CF3 o C2F5,
    Z representa N.
  4. 4. Procedimiento de preparacion de compuestos de la formula (I) segun una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R5 representa CF3.
  5. 5. Procedimiento de preparacion de compuestos de la formula (I) segun una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R2 representa cloro, R3 representa metilo y R4 representa ciano.
  6. 6. Procedimiento de preparacion de compuestos de la formula (I) segun una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la proporcion de compuestos de la formula (I), en la que Q representa Q-1 respecto a compuestos de la formula (I), en la que Q representa Q-2, es de 90:10 a 96:4.
  7. 7. Procedimiento de preparacion de compuestos de la formula (I) segun una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque en la reaccion de los compuestos de la formula (IV) con los compuestos de la formula (V) se anaden de 0,001 a 1,5 moles de un acido organico o inorganico por 1 mol de compuestos de la formula (IV).
  8. 8. Procedimiento de preparacion de compuestos de la formula (I) segun una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque en la reaccion de los compuestos de la formula (IV) con los compuestos de la formula (V) se anaden de 0,01 a 0,3 moles de CF3COOH por 1 mol de compuestos de la formula (IV).
  9. 9. Procedimiento de preparacion de compuestos de la formula (I) segun una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque se hacen reaccionar los compuestos de la formula (IV) a una temperatura de reaccion de 0 °C a +100 °C con los compuestos de la formula (V) dando derivados de diamida de acido antramlico de la formula (I).
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