MX2012006723A - Procedimiento para la preparacion de derivados de acido 1-alquil-/1-aril-5-pirazolcarboxilico. - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de derivados de acido 1-alquil-/1-aril-5-pirazolcarboxilico.

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Norbert Lui
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Abstract

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de derivados de ácido 5-pirazolcarboxílico sustituidos en la posición 1 con alquilo o arilo que comprende la reacción de 1,3-dioxolanos y 1,4-dioxanos sustituidos con alquil- o arilhidrazinas para dar dihidro-1H-pirazoles sustituidos en la posición 1 con alquilo o arilo, así como su reacción posterior para dar derivados de ácido 5-pirazolcarboxílico sustituidos en la posición 1 con alquilo o arilo, que se pueden usar como productos intermedios valiosos para la preparación de amidas de ácido antranílico con actividad insecticida.

Description

PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE DERIVADOS DE ÁCIDO 1- ALQUIL-/1-ARIL-5-PIRAZOLCARBOXÍLICQ CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de derivados de ácido 5-pirazolcarboxílico sustituidos en la posición 1 con alquilo o arilo que comprende la reacción de 1 ,3-dioxolanos y 1 ,4-dioxanos sustituidos con alquil- o arilhidrazinas para dar dihidro-1 H-pirazoles sustituidos en la posición 1 con alquilo o arilo, a su reacción posterior con disociación de agua para dar pirazoles sustituidos en la posición 1 con alquilo o arilo y a su procesamiento posterior para dar derivados de ácido 5-pirazolcarboxílico.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los pirazoles y 1 H-pirazoles sustituidos en la posición 1 con alquilo/arilo son productos intermedios valiosos para la preparación de amidas de ácido antranílico que pueden usarse como insecticidas.
En la bibliografía se ha descrito ya que los pirazoles pueden formarse mediante reacción de 1 ,3-dicarbonilos o reactivos 1 ,3-bis-electrófilos correspondientes con monoalquil- o monoarilhidrazinas (Synthesis 2004, N1 . páginas 43-52). No obstante, se ha informado que en el caso de monoalquil- o monoarilhidrazinas se obtiene como resultado una mezcla de pirazoles regioisómeros (Tetrahedron 59 (2003), 2197-2205; Martins y col., T. L. 45 (2004) 4935). Los ensayos para obtener exclusivamente un regioisómero han fracasado (JOC 2007, 72 8243-8250). En la bibliografía también se describe un procedimiento para preparar trifluorometil-pirazoles (documento WO 2003/016282). También se describen procedimientos de preparación de pirazoles sustituidos con (het)arilo (documento WO 2007/144100), en los que se obtienen los pirazoles correspondientes mediante reducción de diésteres con DIBAL o LiAIH4. Sin embargo, a este respecto, se precisan temperaturas muy bajas y el uso de DI BAL no es rentable. El documento WO 2010/112178 describe la preparación de derivados de ácido 5-pirazolcarboxílicos mediante delación de acetilencetonas, siendo necesario para la síntesis de acetilencetonas BuLi y temperaturas muy bajas (-70 °C a -80 °C). Por lo tanto, el objetivo de la presente invención es proporcionar procedimientos nuevos económicos para la preparación de derivados de ácido 5-pirazolcarboxílico sustituidos en la posición 1 con alquilo o arilo que porten en el anillo de pirazol en la posición 3 otro sustituyente (CH2-R2). El procedimiento no debe presentar las desventajas descritas anteriormente y debe caracterizarse por una realización del procedimiento que se lleve a cabo de forma sencilla y también particularmente adecuada a escala industrial.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El objetivo se logró según la presente invención mediante un procedimiento para la preparación de derivados de ácido 5-pirazolcarboxílico sustituidos en la posición 1 con alquilo o arilo de la fórmula general (I) en la que R1 representa hidroxilo, halógeno, alcoxi, ariloxi, R1 representa preferentemente hidroxilo, halógeno, alcoxi (Ci-Ce), R1 representa de modo particularmente preferentemente hidroxilo, halógeno, alcoxi (C1-C4), representa hidroxilo, alcoxi, arilalcoxi, halógeno, O-(C=0)alquilo, 0-(C=O)0- alquilo, 0(C=O)halogenoalquilo, OS02alquilo, OS02halogenoalquilo, OS02-arilo, R2 representa preferentemente hidroxilo, halógeno, 0-(C=0)alquilo (C C6), OS02alilo (CrC6), OS02 halogenoalquilo (C Ce), R2 representa de modo particularmente preferente hidroxilo, halógeno, 0-(C=0)CH3, A representa alquilo o representa el grupo A representa preferentemente alquilo ( representa el grupo A representa de modo particularmente preferente el grupo R representa halógeno, CN, ?02, alquilo, cicloalquilo, halogenoalquilo, halogenocicloalquilo, alcoxi, halogenoalcoxi, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino, R3 representa preferentemente halógeno, CN, N02, alquilo (Ci-C6), halogenoalquilo (C Ce), alcoxi (CrC6), halogenoalcoxi (CrC6), R3 representa de modo particularmente preferente F, cloro, bromo, yodo, CN, alquilo (C1-C4), halogenoalquilo (C1-C4) o halogenoalcoxi (Ci-C4), R3 representa de modo muy particularmente preferente flúor, cloro, bromo o yodo, R3 representa de modo especialmente preferente cloro, Z representa CH, N, Z representa preferentemente y de modo particularmente preferente N, caracterizado porque se hacen reaccionar 1 ,3-dioxolanos y 1 ,4-dioxanos sustituidos de la fórmula (II) en la que R4, R5 independientemente uno de otro representan hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, alcoxi, R4, R5 también pueden formar un anillo de 4, 5, 6 ó 7 miembros, saturado, dado el caso sustituido que puede contener 1-2 heteroátomos de la serie N,S,0, R6 representa trihalogenometilo, (C=0)Oalquilo, (C=0)Ohalogenoalquilo, n representa 0 ó 1 , n representa preferentemente y de modo particularmente preferente 0, con alquil- o aril-hidrazinas de la fórmula (III) NHNH2 en la que A representa alquilo o el grupo R3 representa halógeno, CN, NÜ2, alquilo, cicloalquilo, halogenoalquilo, halogenocicloalquilo, alcoxi, halogenoalcoxi, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino, Z representa CH, N, dando dihidro-1 H-pirazoles sustituidos en la posición 1 con alquilo/arilo de la fórmula (IV), (IV), en la que R6 y A tienen los significados indicados anteriormente, éstos, dado el caso, se convierten posteriormente, sin aislamiento previo, mediante disociación de agua, en pirazoles sustituidos en la posición 1 con alquilo/arilo de la fórmula (V) en la que R2, R6 y A tienen los significados indicados anteriormente, estos compuestos de la fórmula general (V) se convierten en derivados de ácido pirazolcarboxílico de la fórmula (I) en la que R1, R2 y A tienen los significados indicados anteriormente.
En particular, el procedimiento según la invención se caracteriza por una ruta de síntesis muy corta, una alta regioselectividad en la formación del anillo de pirazol, materias primas favorables tales como, por ejemplo, 2,2-dimetil-4-metilen-1 ,3-dioxolanos, 4-metilen-1 ,3-dioxolanos, cloruros de ácido y alquil- o arilhidrazinas, así como por una realización del proceso que se lleva a cabo de forma sencilla y también particularmente adecuada a escala industrial.
El procedimiento según la invención puede explicarse por medio del esquema (I) siguiente: Esquema (I) Teniendo R1, R2, R4, R5, R6, A ,n los significados indicados anteriormente.
Los compuestos de la fórmula (IV) en la que R6 representa (C=0)Oalquilo pueden hacerse reaccionar también directamente en la etapa (2a) dando compuestos de la fórmula (I) en la que R1 representa Oalquilo y R2 representa hidroxilo, halógeno, O-(C=0)alquilo (Ci-C6), OS02alquilo (CrC6), OS02halogenoalquilo (CrC6).
En otra forma de realización del procedimiento se hacen reaccionar compuestos de la fórmula (II) en la que n representa 0 y R4, R5 y R6 tienen los significados indicados anteriormente, primeramente con nucleófilos de la fórmula (VI) H2L (VI) en la que L representa O, NH o NR7, R7 representa alquilo dando aminohidroxioxopentenoatos o hidroxi-2,4-dioxopentanoatos de la fórmula (VII), que pueden estar presentes en forma de dos formas tautómeras (Vlla) y (Vllb) y pueden formar un anillo de la fórmula (Vllc), (Vlld), y éstos, a continuación, se hacen reaccionar con arilhidrazinas de la fórmula (III) A-NHNH2 (III), en la que A tiene los significados indicados anteriormente, dando dihidro-1H-pirazoles sustituidos en la posición 1 con alquilo/arilo de la fórmula (IV), en la que A y R6 tienen los significados indicados anteriormente. Éstos pueden hacerse reaccionar posteriormente tal como se ha indicado anteriormente para dar compuestos de la fórmula general (I).
Esta forma de realización del procedimiento según la invención puede explicarse según el esquema de reacción (IA) siguiente Esquema (??) En el que los compuestos de la fórmula (11-1) son 1 ,3-dioxolanos sustituidos de la fórmula general (II) en la que n representa 0 y R4, R5, R6, A y L tienen los significados generales indicados anteriormente Definiciones generales: Con relación a la presente invención, el término halógeno (X), siempre que no se defina de otra forma, comprende los elementos que se seleccionan del grupo constituido por flúor, cloro, bromo y yodo, usándose preferentemente flúor, cloro y bromo y de modo particularmente preferente flúor y cloro. Los grupos sustituidos pueden estar sustituidos una o varias veces, pudiendo ser los sustituyentes en sustituciones múltiples iguales o distintos.
Los grupos alquilo sustituidos con uno o más átomos de halógeno (-X) (= grupos halogenoalquilo) se seleccionan por ejemplo de trifluorometilo (CF3), difluorometilo (CHF2), CCI3) CFCI2, CF3CH2, CICH2, CF3CCI2.
Con relación a la presente invención, los grupos alquilo son, mientras no se definan de otra forma, grupos hidrocarburo lineales o ramificados.
La definición de alquilo y alquilo C1-C12 comprende, por ejemplo, los significados metilo, etilo, n-, iso-propilo, n-, ¡so-, sec- y t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, 1 ,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, n-heptilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo, n-dodecilo.
Con relación a la presente invención, los grupos cicloalquilo son, mientras no se definan de otra forma, grupos hidrocarburo saturados anulares.
Los restos arilo son, con relación a la presente invención, mientras no se definan de otra manera, restos hidrocarburo aromáticos, que pueden presentar uno, dos o varios heteroátomos, que se seleccionan de O, N, P y S y opcionalmente pueden estar sustituidos con otros grupos.
Con relación a la presente invención, los grupos arilalquilo y los grupos arilalcoxi, mientras no se definan de otra forma, son grupos alquilo o alcoxi sustituidos con grupos arilo que pueden presentar una cadena de alquileno. En particular, la definición de arilalquilo comprende, por ejemplo, los significados bencilo y feniletilo; la definición de arilalcoxi, por ejemplo, el significado benciloxi.
Con relación a la presente invención, los grupos alquilarilo (grupos alcarilo) y los grupos alquilariloxi, mientras no se definan de otra forma, son grupos arilo o grupos ariloxi sustituidos con grupos alquilo, que pueden presentan una cadena de alquilo Ci-8 y que en el esqueleto de arilo o de ariloxi pueden presentar uno o varios heteroátomos que están seleccionados de O, N, P y S Los compuestos según la invención pueden estar presentes, dado el caso, en forma de mezclas de diferentes formas isómeras posibles, especialmente de estereoisómeros tales como por ejemplo, isómeros E y Z, treo y eritro, así como isómeros ópticos, pero también, dado el caso, de tautómeros. Lo que se divulga y se reivindica son tanto los isómeros E como los Z y también los treo y eritro, así como los isómeros ópticos, mezclas discrecionales de estos isómeros, así como las formas tautómeras posibles. 1 ,3-Dioxolanos y 1 ,4-dioxanos sustituidos de la fórmula (II) Los 1,3-dioxolanos y 1 ,4-dioxanos sustituidos usados como materiales de partida en la realización del procedimiento según la invención se definen en general con la fórmula (II). en la que R4 y R5 independientemente uno de otro representan hidrógeno, alquilo, arilalquilo, arilo o alcoxi, R4, R5 también pueden formar un anillo de 4, 5 ó 6 miembros, saturado, dado el caso sustituido que puede contener 1-2 heteroátomos de la serie N, S, O, R4 y R5 independientemente uno de otro representan preferentemente hidrógeno o alquilo (C1-C12), R4 y R5 independientemente uno de otro representan de modo particularmente preferente hidrógeno o metilo; n representa 0 ó 1 , n representa preferentemente y de modo particularmente preferente 0, R6 representa trihalogenometilo, (C=0)Oalquilo, (C=0)Ohalogenoalquilo, R6 representa preferentemente triclorometilo, (C=0)Oalquilo (C C6), R6 representa de modo particularmente preferente triclorometilo, (C=0)Ometilo y (C=0)Oetilo.
Ejemplos de derivados de dioxalano de la fórmula (II) adecuados según la invención son 1 ,1 ,1 -tricloro-3-(2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-iliden)acetona, 1 ,1,1 -trifluoro-3-(2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-iliden)acetona, 3-(2,2-d¡metil-1 ,3-dioxolan-4-iliden)-2-oxopropanoato de metilo, 3-(1 ,3-dioxolan-4-iliden)-2-oxopropanoato de metilo, 3-(2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-iliden)-2-oxopropanoato de etilo o 3-(5,5-dimetil-1 ,4-dioxan-2-iliden)-2-oxopropanoato de etilo.
Los compuestos de la fórmula (II) son nuevos y pueden prepararse haciendo reaccionar compuestos de la fórmula general (ll-a), (Il-a) en la que R4, R5 tienen los significados indicados anteriormente, con anhídridos cloruros de ácido de la fórmula general (ll-b) en la que R representa halógeno o -0(C=0)R8 y R6 tiene los significados indicados anteriormente, en presencia de una base (véase el esquema (II)). (ll-a) Esquema (II) en el que R4, R5 y R6 tienen los significados indicados anteriormente y R representa halógeno o -0(C=0)R6.
Alquil- y arilhidrazinas de la fórmula general (III) Las alquil- o arilhidrazinas usadas según la presente invención son compuestos de la fórmula general (III) en la que A representa alquilo o representa el grupo A representa preferentemente alquil representa el grupo A representa de modo particularmente preferente el grupo R3 representa halógeno, CN, NO2, alquilo, cicloalquilo, halogenoalquilo, halogenocicloalquilo, alcoxi, halogenoalcoxi, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino, R3 representa preferentemente halógeno, CN, N02, alquilo (Ci-C6), halogenoalquilo (C C6), alcoxi (C-1-Ce), halogenoalcoxi (Ci-C6), R3 representa de modo particularmente preferente F, cloro, bromo, yodo, CN, alquilo (C1-C4), halogenoalquilo (C1-C4) o halogenoalcoxi (C1-C4), R3 representa de modo muy particularmente preferente flúor, cloro, bromo o yodo, R3 representa de modo especialmente preferente cloro, Z representa CH, N, Z representa preferentemente y de modo particularmente preferente N, Ejemplos de hidrazinas adecuadas según la invención son metilhidrazina, etilhidrazina, 3-cloro-2-hidrazinop¡r¡dina, fenilhidrazina, o- y p-clorofenilhidrazina, o- y p-metilfenilhidrazina, nitrofenilhidrazina. Estos compuestos están disponibles comercialmente.
Etapa (1) En una primera forma de realización del presente procedimiento se hacen reaccionar primeramente 1 ,3-dioxolanos o 1 ,4-dioxanos sustituidos de la fórmula (II) con alquil-o arilhidrazinas de la fórmula (III). (" en la que R4, R5, R6 y A tienen respectivamente los significados indicados anteriormente.
Se ha hallado, sorprendentemente, que la reacción de 1 ,3-dioxolanos o 1 ,4-dioxanos sustituidos de la fórmula (II) con alquil- o arilhidrazinas de la fórmula (III) se realiza selectivamente dando dihidro-1 H-pirazoles sustituidos en la posición 1 con alquilo/arilo de la fórmula (IV). El segundo regioisómero posible no se observó. También se considera como sorprendente que al finalizar la reacción con dioxolanos de la fórmula (11-1) una parte reducida (aproximadamente menos del 3 %) de la hidrazina de la fórmula general (III), mediante reacción con la cetona de la fórmula general (VIII) disociada en la reacción, se haya convertido en hidrazona de la fórmula general (IX). Sorprendentemente, la hidrazona de la fórmula general (IX) reacciona con dioxolanos de la fórmula (11-1) dando compuestos de la fórmula (IV).
La realización de la etapa (1 ) del procedimiento según la invención se realiza preferentemente dentro de un intervalo de temperatura de -20 °C a +100 °C, de modo particularmente preferente a temperaturas de -10 °C a +80 °C, de modo particularmente preferente de 20 a 60 °C.
La etapa (1 ) del procedimiento según la invención se realiza en general a presión normal. Alternativamente, no obstante, también es posible operar al vacío, para eliminar de la mezcla de reacción la cetona formada en el procedimiento.
El tiempo de reacción no es crítico y puede, en función del sustrato, del tamaño de la preparación y de la temperatura, seleccionarse en un intervalo de entre unas pocas y varias horas.
En la realización de la etapa de procedimiento según la invención se hace reaccionar 1 mol del 1 ,3-dioxolano o 1 ,4-dioxano sustituido de la fórmula (II) con 0,8 moles a 2 moles, preferentemente 0,9 moles a 1 ,7 moles, de modo particularmente preferente con 1 ,0-1 ,2 moles de la fórmula (III).
Disolventes adecuados son, por ejemplo, hidrocarburos alifáticos, alicíclicos o aromáticos tales como, por ejemplo, éter de petróleo, n-hexano, n-heptano, ciclohexano, metilciclohexano, benceno, tolueno, xileno o decalina, e hidrocarburos halogenados tales como, por ejemplo, clorobenceno, diclorobenceno, diclorometano, cloroformo, tetraclorometano, dicloretano o tricloretano, éteres tales como dietiléter, düsopropiléter, metil-terc-butiléter, metil-terc-amiléter, dioxano, tetrahidrofurano, 1 ,2-dimetoxietano, 1 ,2-dietoxietano o anisol; nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo, n-o iso-butironitrilo o benzonitrilo; amidas tales como ?,?-dimetilformamida, N,N-di-metilacetamida, N-metilformanilida, N-metilpirrolidona o triamida de ácido hexametilfosfórico; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido o sulfonas tales como sulfolano, alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol. De modo particularmente preferente se usan tolueno, etanol, metil-terc-butiléter, THF, isopropanol, acetonitrilo.
Etapa (1a) En otra forma de realización de la presente invención se hacen reaccionar primeramente 1 ,3-dioxolanos sustituidos de la fórmula (11-1) con nucleófilos de la fórmula (VI) (véase el esquema (IA)). Con ello se liberan cetonas de la formula general (VIII) y se eliminan antes del realización de la etapa 1 b.
Los compuestos de la fórmula general (VII) son nuevos.
Pueden estar presentes en distantas formas tautómeras, por ejemplo como derivados de hidroxiacetona o formar un anillo, por ejemplo como 2-hidroxi-4-oxotetrahidrofurano cíclico. Los compuestos de la fórmula general (VII) muestran en la realización de esta forma de realización del procedimiento según la invención la misma reactividad. En función de la polaridad y la acidez del disolvente y de la temperatura están presentes distintas formas de los compuestos de la fórmula general (VII).
La realización de la etapa de procedimiento (1a) según la invención se realiza según la invención preferentemente dentro de un intervalo de temperatura de -20 °C a +100 °C, de modo particularmente preferente a temperaturas de -10 °C a +80 °C, de modo particularmente a +20 °C a 60 °C. De este modo reaccionan dioxolanos de la fórmula general (11-1 ) con amoniaco ya a 0 °C en un periodo de unos pocos minutos dando 4-amino-5-hidroxi-2-oxopent-3-enoatos de alquilo. Para la reacción de dioxolanos de la fórmula (11-1) con agua se necesitan, por el contrario, varias horas a temperatura ambiente.
La etapa (1a) del procedimiento según la invención se realiza, en general, a presión normal. Es particularmente ventajoso operar al vacío eliminando la cetona de la fórmula general (VIII) formada de la mezcla.
El tiempo de reacción no es crítico y puede, en función del sustrato, del tamaño de la preparación y de la temperatura, seleccionarse en un intervalo de entre unos pocos minutos y varias horas.
En la realización de la etapa (1a) del procedimiento según la invención se hace reaccionar 1 mol del 1 ,3-dioxolano sustituido de la fórmula (II) con 0,8 moles a 2 moles, preferentemente de 0,9 moles a 1 ,7 moles, de modo particularmente preferente con 1-1 ,3 moles, del nucleófilo de la fórmula VI. Es posible realizar la reacción en agua, sirviendo el agua como reactivo y disolvente.
El aislamiento de los compuestos de la fórmula VII a se realiza mediante filtración para sólidos tales como 4-amino-5-hidroxi-2-oxopent-3-enoato de metilo o mediante extracción en el caso de intermedios líquidos.
También es posible hacer reaccionar posteriormente los compuestos sin aislamiento. Disolventes adecuados son, por ejemplo, hidrocarburos alifáticos, alicíclicos o aromáticos tales como, por ejemplo, éter de petróleo, n-hexano, n-heptano, ciclohexano, metilciclohexano, benceno, tolueno, xileno o decalina e hidrocarburos halogenados tales como, por ejemplo, clorobenceno, diclorobenceno, diclorometano, cloroformo, tetraclorometano, dicloretano o tricloretano, éteres tales como dietiléter, diisopropiléter, metil-terc-butiléter, metil-terc-amiléter, dioxano, tetrahidrofurano, 1 ,2-dimetoxietano, 1 ,2-dietoxietano o anisol; nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo, n-o iso-butironitrilo o benzonitrilo; amidas tales como ?,?-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilformanilida, N-metilpirrolidona o triamida de ácido hexametilfosfórico; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido o sulfonas tales como sulfolano, alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, agua. De modo particularmente preferente se usan acetonitrilos, isopropanol, agua.
Etapa 1b En esta forma de realización del procedimiento según la invención se hacen reaccionar los compuestos de fórmula (VII) formados en la etapa 1a con alquil- o arilhidrazinas de la fórmula (III). en la que R4, R5, R6, A y L tienen los significados indicados anteriormente.
Sorprendentemente, se ha hallado que la reacción de aminoalcoholes o 5-hidroxi-2,4-dioxopentanoato de alquilo de la fórmula general (VII) con alquil- o arilhidrazinas de la fórmula general (III) se realiza selectivamente dando dihidro-1 H-pirazoles sustituidos en la posición 1 con alquilo/arilo de la fórmula (IV).
La realización de la etapa de procedimiento (1 b) según la invención se realiza preferentemente dentro de un intervalo de temperatura de -20 °C a +100 °C, de modo particularmente preferente a temperaturas de -10 °C a +80 °C, de modo particularmente preferente de +20 a +60 °C.
La etapa (1 b) del procedimiento según la invención se lleva a cabo en general a presión normal. Alternativamente, no obstante, también es posible operar al vacío. El tiempo de reacción no es crítico y puede, en función del tamaño de la preparación y de la temperatura, seleccionarse en un intervalo de entre unas pocas y varias horas.
En la realización de la etapa (1 b) del procedimiento según la invención se hace reaccionar 1 mol del compuesto de la fórmula (VII) con 0,8 moles a 2 moles, preferentemente 0,9 moles a 1 ,7 moles, de modo particularmente preferente con 1 a ,3 moles de alquil- o arilhidrazina de la fórmula (III).
La reacción puede acelerarse añadiendo ácidos. Los ácidos adecuados son HCI, H2S0 , CF3COOH, ácido trifluorometanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico.
Los ácidos se usan en cantidades de 0,2 a 2 moles, preferentemente de 0,5 a 1 ,1 moles, con relación al compuesto de fórmula (VII).
Los disolventes adecuados son, por ejemplo, hidrocarburos alifáticos, alicíclicos o aromáticos tales como, por ejemplo, éter de petróleo, n-hexano, n-heptano, ciclohexano, metilciclohexano, benceno, tolueno, xileno o decalina e hidrocarburos halogenados tales como, por ejemplo, clorobenceno, diclorobenceno, diclorometano, cloroformo, tetraclorometano, dicloretano o tricloretano, éteres tales como dietiléter, diisopropiléter, metil-terc-butiléter, metil-terc-amiléter, dioxano, tetrahidrofurano, 1 ,2-dimetoxietano, 1 ,2-dietoxietano o anisol; nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo, n- o iso-butironitrilo o benzonitrilo; amidas tales como ?,?-dimetilformamida, N,N-di-metilacetamida, N-metilformanilida, N-metilpirrolidona o triamida de ácido hexametilfosfórico; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido o sulfonas tales como sulfolano, alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol. Se usan preferentemente tolueno, etanol, metil-terc-butiléter, THF, isopropanol, acetonitrilo.
Los dihidro-1 H-pirazoles sustituidos en la posición 1 con alquilo/arilo de la fórmula (IV) pueden usarse sin procesamiento previo en la etapa siguiente (2 ó 2a), en la que tiene lugar disociación de agua.
Alternativamente, estos compuestos de la fórmula (IV) pueden aislarse mediante una etapa de procesamiento adecuada y, dado el caso, purificación posterior. Sólo en un momento posterior puede disociarse agua.
Etapa 2 y 2a. Aromatización mediante disociación de agua En una forma de realización preferente del procedimiento según la invención los compuestos de la fórmula (IV) formados en la etapa 1 se convierten en pirazoles sustituidos en la posición 1 con alquilo o arilo de la fórmula (V) mediante disociación de agua (véase la etapa 2 en el esquema (I)).
(IV) (V) en la que A, R2, R6 tienen los significados indicados anteriormente.
Para la disociación de agua se consideran los reactivos siguientes: HCI, H2SO4, CF3COOH, ácido trifluorometanosulfónico, cloruro de pivaloílo, PCI5, POCI3, P4O10, ácido polifosfórico, SOCI2, (CH3CO)20, (CF3CO)20, cloruro de oxalilo, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, fosgeno y difosgeno, cloruro de ácido metanosulfónico (MesCI), S¡02.
Son preferentes HCI, (CF3CO)20, MesCI, cloruro de tionilo, anhídrido de ácido acético, cloruro de oxalilo, fosgeno y P4O10.
Durante la disociación de agua con anhídridos y halogenoanhídridos (por ejemplo SOCI2, POCI3> cloruro de oxalilo, fosgeno, MesCI) tiene lugar la derivatización del grupo CH2OH, de modo que los compuestos de la fórmula (V) en la que R2 representa cloro, bromo, flúor, yodo, 0-(C=0)alquilo, 0-(C=0)0-alquilo, 0(C=0)halogenoalquilo, OS02alquilo, OS02halogenoalquilo o OS02-arilo se obtienen en una única etapa.
La reacción con ácidos tales como HCI, H2S04, H3P0 , ácido polifosfórico proporciona los compuestos de la fórmula (V) en la que R2 representa OH. En caso de que R6 represente (C=O)Oalquilo, es ventajoso operar con HCI en metanol para obtener el producto de la fórmula (V) en la que R6 representa (C=0)Oalquilo y R2 representa OH con un rendimiento elevado.
También es posible disociar agua mediante carga térmica (calentamiento).
La realización de la etapa (2) del procedimiento según la invención se lleva a cabo preferentemente dentro de un intervalo de temperatura de -20 °C a +180 °C, de modo particularmente preferente a temperaturas de -10 °C a +150 °C.
La etapa (2) del procedimiento según la invención se realiza en general a presión normal. No obstante, alternativamente, también es posible, operar al vacío o a sobrepresión (por ejemplo, reacción con fosgeno).
El tiempo de reacción no es crítico y puede seleccionarse, en función del tamaño de la preparación y de la temperatura, en un intervalo de entre pocos minutos y varias horas.
En la realización de la etapa del procedimiento según la invención se hace reaccionar 1 mol del compuesto de la fórmula (III) con 0,1 moles a 2,5 moles, preferentemente 1 mol a 1 ,8 moles, de modo particularmente con la cantidad equimolar, del agente deshidratante.
En caso de que todavía tenga lugar adicionalmente una derivatización, se hace reaccionar 1 mol del compuesto de la fórmula (IV) con 1 mol a 3 moles, preferentemente 1 ,5 moles a 2,5 moles, de modo particularmente preferente con 1 ,8 a 2,5 moles, del agente deshidratante.
También es posible disociar agua catalíticamente (HCI, S1O2, H2SO4).
Los disolventes adecuados son, por ejemplo, hidrocarburos alifáticos, alicíclicos o aromáticos tales como, por ejemplo, éter de petróleo, n-hexano, n-heptano, ciclohexano, metilciclohexano, benceno, tolueno, xileno o decalina e hidrocarburos halogenados tales como, por ejemplo, clorobenceno, diclorobenceno, diclorometano, cloroformo, tetraclorometano, dicloretano o tricloretano, éteres tales como dietiléter, diisopropiléter, metil-terc-butiléter, metil-terc-amiléter, dioxano, tetrahidrofurano, 1 ,2-dimetoxietano, 1 ,2-dietoxietano o anisol; nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo, n- o iso-butironitrilo o benzonitrilo; cetonas tales como acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona o ciclohexanona; amidas tales como ?,?-dimetilformamida, N,N-di-metilacetamida, N-metilformanilida, N-metilpirrolidona o triamida de ácido hexametilfosfórico; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido o sulfonas tales como sulfolano. Alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol. De modo particularmente preferente se usa metanol, metil-terc-butiléter, tolueno, xileno, dicloroetano, diclorometano, clorobenceno, ciclohexano o metilciclohexano, de modo muy particularmente preferente metanol, tolueno, xileno, THF, CH2CI2, dicloroetano, metil-terc-butiléter, acetonitrilo. También es posible llevar a cabo la reacción sin disolvente, por ejemplo en sustancia.
También puede llevarse a cabo la aromatización en condiciones básicas (véase la etapa (2a) del esquema (I)) para obtener el compuesto de la fórmula (I) en la que R1 y R2 representan OH en una única etapa. Son bases adecuadas para ello, por ejemplo, LiOH, NaOH, KOH o CsOH. Disolventes adecuados son alcoholes o agua.
(IV) (i) representando R6 (C=0)Oalquilo y teniendo A los significados mencionados anteriormente.
Etapa 3 En otra forma de realización preferente del procedimiento según la invención se convierten los pirazoles sustituidos en la posición 1 con alquilo/arilo de la fórmula (V) directamente en el compuesto de la fórmula (I) (véase la etapa 3 del esquema (I)).
(V) (I) teniendo R1, R2, A, R6 los significados indicados anteriormente. A este respecto se llevan a cabo las transformaciones en el grupo R6 y/o en el grupo R2.
Para la transformación R6 = trihalogenometilo en R1 = OH la reacción se lleva a cabo generalmente en condiciones ácidas o básicas. Son preferentes ácidos minerales, por ejemplo H2SO4, HCI, HSOsCI, HF, HBr, Hl, H3PO4, o ácidos orgánicos, por ejemplo CF3COOH, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico. La reacción puede acelerarse añadiendo catalizadores tales como, por ejemplo, FeC , AICI3, BF3, SbCb, NaH2P04. La reacción también puede llevarse a cabo sin adición de ácido, sólo en agua.
La hidrólisis básica se realiza en presencia de bases orgánicas tales como trialquilaminas, alquilpiridinas, fosfacenos y 1-diazabiciclo[5.4.0]undeceno (DBU), bases inorgánicas tales como hidróxidos de metales alcalinos tales como, por ejemplo, hidróxido de litio, de sodio o de potasio, carbonatos de metales alcalinos tales como, por ejemplo, Na2C03, K2CO3 y acetatos de metales alcalinos tales como NaOAc, KOAc, LiOAc, así como alcoholatos de metales alcalinos tales como NaOMe, NaOEt, NaOt-Bu, KOt-Bu.
La realización de la etapa (3) del procedimiento según la invención se lleva a cabo preferentemente dentro de un intervalo de temperatura de 20 °C a + 150 °C, de modo particularmente preferente a temperaturas de 30 °C a +110 °C.
La etapa (3) del procedimiento según la invención se realiza, en general, a presión normal. Alternativamente también es posible operar al vacío o a sobrepresión (por ejemplo, reacción en autoclave con HCI acuoso o con metanol).
El tiempo de reacción puede elegirse en función del tamaño de la preparación y de la temperatura en un intervalo de entre 1 hora y varias horas.
Para la transformación R6 = trihalogenometilo en R1 = alcoxi se usan, por ejemplo, alcoholes, por ejemplo metanol, etanol, propanol o las combinaciones alcohol/HCI, alcohol/FeCI3> alcohol/H2S04 o alcohol/alcoholato. A este respecto, el alcohol sirve con reactivo y como disolvente simultáneamente. Para la reacción, por ejemplo, con metanol o etanol es ventajoso llevar a cabo la reacción con presión para alcanzar la temperatura de reacción de 90 °C o de 90-100 °C, y acortar, con ello, el tiempo de reacción.
La etapa de reacción 3 puede llevarse a cabo en sustancia o en un disolvente. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo en un disolvente. Los disolventes adecuados se seleccionan adecuadamente, por ejemplo, del grupo constituido por agua, hidrocarburos alifáticos y aromáticos tales como, por ejemplo, n-hexano, benceno o tolueno, que pueden estar sustituidos con átomos de flúor y de cloro, tales como cloruro de metileno, dicloroetano, fluorobenceno, clorobenceno o diclorobenceno; éteres tales como, por ejemplo, dietiléter, difeniléter, metil-terc-butiléter, isopropiletiléter, dioxano, diglima, dimetilglicol, dimetoxietano (DME) o THF; nitrilos tales como metilnitrilo, butilnitrilo o fenilnitrilo; amidas tales como dimetilformamida (DMF) o N-metilpirrolidona (NMP) o mezclas de dichos disolventes, siendo particularmente adecuados agua, acetonitrilo, diclorometano y alcoholes.
Ejemplos de preparación Los ejemplos de preparación siguientes ilustran la invención sin limitarla.
En particular, los ejemplos 1 , 2, 10, 11 ilustran la preparación de compuestos de pirazol de la fórmula IV (etapa 1 ). Los ejemplos 7, 12, 13 ilustran la etapa 2. Los ejemplos 3, 5, 6 ilustran la etapa 2a y el ejemplo 9 ilustra la etapa 3.
Ejemplo 1 1 -(3-Cloropiridin-2-il)-5-hidroxi-3-(hidroximetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxilato de metilo La mezcla de 3-(2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-iliden)-2-oxopropanoato de metilo (20 g., 0, 1 mol) y 2-hidrazino-3-cloropiridina (14,3 g, 0, 1 mol) se agitó durante 18 horas en isopropanol 40 a 35 °C. El precipitado se separó por filtración y se lavó con 5 mi de isopropanol. Se obtuvieron 24,2 g (85 %) del producto en forma de un sólido amarillo claro con un punto de fusión de 113 °C.
Caracterización analítica RMN de 1H (DIVISO d6) d: 7,99 (1 H, d); 7,65 (1 H, d); 6,85 (1 H, dd); 6,4 (1 H, s ancho); 4,51 (2H, s ancho); 3,25 (1 H, d); 3,05 (1 H, d), 2,55 (s, 1 H) ppm.
Ejemplo 2 1 -(3-Cloropiridin-2-il)-5-hidroxi-3-(hidroximetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxilato de etilo La mezcla de (3E)-3-(2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-iliden)-2-oxopropanoato de etilo (21 ,4 g., 0,1 mol) y 2-hidrazino-3-cloropiridina (14,3 g, 0,1 mol) se agitó durante 18 horas en 50 mi de etanol a 35 °C. El etanol se eliminó al vacío y el residuo se recogió en 100 mi de metal-terc-butiléter. La fase orgánica se lavó una vez con 50 mi de HCI al 1 % y se concentró. Se obtuvieron 26,2 g (86 % de rendimiento) del producto en forma de un aceite viscoso con una pureza (HPLC) del 97 %.
Caracterización analítica RMN de 1H (DMSO d6) d: 7,99 (1 H, d); 7,65 (1 H, d); 6,5 (1 H, dd); 6,0 (OH, s ancho); 4,51 (2H, s ancho); 4,25 (2H, c); 3,25 (1 H, d); 3,05 (1 H, d); 1 ,28 (t, 3H) ppm.
Ejemplo 3 1 -(3-Cloropiridin-2-il)-3-(hidroximetil)-1 H-pirazol-5-carboxilato de metilo A la suspensión de 1-(3-cloropiridin-2-il)-5-hidroxi-3-(hidroximetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxilato de metilo (28,5 g, 0,1 mol) en 100 mi de metanol se añadió la solución de HCI (9,1 g, solución al 4 % en metanol). Después de aproximadamente 30-60 minutos a 25-30 °C se generó una solución amarilla clara. El metanol se eliminó al vacío y el precipitado se lavó con agua. Rendimiento: 26,7 g, 100 %. Punto de fusión: 104 °C.
Caracterización analítica RMN de H (DMSO d6) d: 8,52 (1 H, d); 8,06 (1 H, d); 7,55 (1 H, dd)¡ 7,10 (1 H, s); 5,4 (1 H, s ancho) 4,5 (2H, s); 3,75 (3H, s) ppm.
Ejemplo 4 1 -(3-Cloropiridin-2-il)-3-(hidroximet¡l)-1 H-pirazol-5-carboxilato de metilo Se calentó [1-(3-cloropiridin-2-il)-5-(triclorometil)-1 H-pirazol-3-il]metanol (32,6 g, 0,1 mol) y 300 mi de metanol durante 3 horas a 90 °C en el autoclave. El metanol se eliminó al vacío y el precipitado se lavó con agua. Rendimiento: 25 g, 88 %.
Punto de fusión: 104 °C.
Ejemplo 5 1 -(3-Cloropiridin-2-il)-3-{[(metilsulfonil)oxi]metil}-1 H-pirazol-5-carboxilato de metilo Se dispusieron 1-(3-clorop¡ridin-2-il)-5-hidroxi-3-(hidroximetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxilato de metilo (28,5 g, 0,1 mol) y 15 g de trietilamina en 150 mi de THF y la solución se enfrió a 5 °C. Se añadió cloruro de mesilo (1 1 ,4 g, 0,1 mol) a 0-5 °C en un periodo de 20 min y la mezcla se agitó a 0 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se lavó, se secó y se concentró. El residuo en forma de aceite viscoso (peso: 31 g) contenía según CL/EM el 98 % de producto.
Caracterización analítica RMN de 1H (DMSO d6) d: 8,58 (1 H, d); 8,27 (1 H, d); 7,73 (1 H, dd); 7,29 (1 H, s); 5,35 (2H, s); 3,75 (3H, c); 3,25 (3H, s) ppm. M/Z 345.
Ejemplo 6 3-(Clorometil)-1 -(3-cloropiridin-2-il)-1 H-pirazol-5-carboxilato de metilo Se disolvieron 1-(3-cloropiridin-2-il)-5-hidroxi-3-(hidroximetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxilato de metilo (28,5 g, 0,1 mol) y 100 mi de CH3CN y la solución se calentó a 70 °C. Se añadió gota a gota lentamente a esta temperatura SOCI2 (26 g, 0,22 mol). La mezcla se agitó durante 1 hora a 70 °C y se concentró al vacío. Se obtuvieron 27,6 (92 %) del producto en forma de un aceite marrón viscoso con una pureza del 95 %.
Caracterización analítica RMN de 1H (CD3CN) d: 8,52 (1 H, d); 8,06 (1 H, d); 7,55 (1 H, dd); 7,10 (1 H, s); 4,75 (2H, s); 3,75 (3H,s) ppm.
Ejemplo 7 Acetato de 1-(3-cloropiridin-2-il)-5-(triclorometi!)-1 H-pirazol-3-il]metilo.
Se calentaron 1-(3-cloropiridin-2-il)-3-(hidroximetil)-5-(tr¡clorometil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-ol (34,3 g, 0,1 mol) e hidruro de ácido acético (12,2 g.,0,12 mol) durante 1 hora a 80 °C y la mezcla de reacción se concentró completamente a un vacío de 1 hPa.. Se obtuvieron 35 g del producto en forma de un aceite viscoso que después de aproximadamente 8 horas a temperatura ambiente cristalizó. Punto de fusión: 40 °C. Caracterización analítica RMN de 1H (DIVISO d6) d: 8,5 (1 H, dd); 8,1 (1H, dd); 7,6 (1 H, dd); 7,0 (1 H, s); 5,1 (2H, dd), 2,0 (3H, s) ppm.
Ejemplo 8 1-(3-Cloropiridin-2-il)-5-(triclorometil)-1 H-pirazol-3-il]metanol Se disolvió acetato de 1-(3-cloropiridin-2-il)-5-(triclorometil)-1 H-pirazol-3-il]metilo (36,9 g, 0,1 mol) en 100 mi de etanol y se añadieron 10 g de NaOH (como solución al 40 % en agua). Después de 1 hora la mezcla se diluyó con 300 mi de agua, el producto se separó por filtración, se lavó con agua y se secó. Se obtuvieron 31 g (95 %) del producto en forma de un sólido blanco. Punto de fusión 109-1 1 1 °C.
Caracterización analítica RMN de 1H (DIVISO d6) d: 8,5 (1 H, dd); 8,05 (1 H, dd); 7,55 (1 H, dd); 6,95 (1 H, s); 5,35 (1 H, s ancho), 4,55 (2H, s) ppm.
Ejemplo 9 Ácido 1-(3-cloropiridin-2-il)-3-(hidroximetil)-1 H-pirazol-5-carboxílico Se agitaron 38,7 g (0,1 mol) de [1-(3-cloropir¡din-2-il)-5-(triclorometil)-1 H-pirazol-3-il]metanol y 10 g de H2SO4 (como solución al 10 % en agua) durante 3 horas a 80 °C.
La mezcla se enfrió a O °C, se ajustó a pH neutro con NaHC03 y el precipitado se separó por filtración, se lavó con acetonitrilo y se secó. Rendimiento: 90 %. Punto de fusión: 178-180 °C.
Caracterización analítica RMN de 1H (DMSO d6) d: 12,8 (1 H, s ancho); 8,45 (1 H, dd); 8,1 (1 H, dd); 7,55 (1 H, dd); 6,95 (1 H, s); 5,2 (1 H, s ancho); 4,50 (2H, s) ppm.
Ejemplo 10 3-(Hidroximetil)-1-fenil-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-ol Se opera tal como se describe en el ejemplo 1 , pero se usa fenilhidrazina y 1 ,1 ,1-trifluoro-3-(2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-iliden)acetona.
Rendimiento (62 %), Punto de fusión: 72-74 °C.
Caracterización analítica RMN de 1H (DMSO d6) d: 7,98 (1 H, s ancho); 7,32 (2H, m), 7,24 (2H, m), 6,94 (1 H, m), 5,50-5,00 (1 H, s ancho), 4,20 (2H, s), 3,43 y 3,21 (2H, sistema AB, JHH=19,1 Hz, CH2) ppm.
Ejemplo 11 3-(Hidroximetil)-1 -fen¡l-5-(triclorometil)-4,5-i dihidro-1 H-pirazol-5-ol Se opera tal como se describe en el ejemplo 2, pero se usa fenilhidrazina y 1 , 1 , 1-trifluoro-3-(2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il¡den)acetona.
Rendimiento (68 %), Punto de fusión: 122-124 °C (descomposición).
Caracterización analítica RMN de 1H (DMSO d6) d: 8, 17 (1 H, s ancho), 7,49 (2H, m), 7,21 (2H, m), 6,96 (1 H, m), 4,70-4,30 (1 H, s ancho), 4,18 (2H, s), 3,64 y 3,34 (2H, sistema AB, JHH=19,3 Hz, CH2) ppm.
Ejemplo 12 (1 -Fenil-5-(trif luorometil)-1 H-pirazol-3-il)metanol Se calentó 3-(hidroximetil)-1-fenil-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-ol (5 g) 100-120 °C durante 30 min.
El producto se aisló y se purificó mediante cromatografía en columna (eluyenti mezcla 1/1 de acetato de etilo:hexano), rendimiento 1 ,5 g (32 %).
Caracterización analítica RMN de 1H (CDCI3) d: 7,46 (5H, m), 6,80 (1 H, s), 4,73 (2H, s), 2,50 (1H, s ancho); RMN de 19F (CDCI3) d: -58,16 (s, CF3) ppm.
Ejemplo 13 (1 -Fenil-5-(triclorometil)-1 H-pirazol-3-il)metanol Se opera tal como se describe en el ejemplo 12, pero se usa 3-(hidroximetil)-1-fenil-5-(triclorometil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-ol.
Rendimiento: 21 %.
Caracterización analítica RMN de 1H (CDCI3) d: 7,6-7,5 (5H, m), 7,00 (1 H, s ancho), 4,74 (2H, s), 2,47 (1 H, s ancho) ppm.
Además, los ejemplos de preparación 14, 15, 16 y 17 ilustran particularmente la preparación de intermedios de la fórmula (VII), (etapa 1a) de la otra forma de realización del procedimiento según la invención; los ejemplos 18, 19, 20 y 21 la preparación de compuestos de pirazol de la fórmula (IV) (etapa 1 b).
Ejemplo 14 (Z)- y (E)-4-Amino-5-hidroxi-2-oxopent-3-enoato de etilo A la solución de (E)-3-(1 ,3-dioxolan-4-ilideno)-2-oxopropanoato de etilo (6 g, 28 mmol) en 25 mi de acetonitrilo se añadieron 2,7 mi (28 mmol) de amoniaco (como solución al 19 % en agua).
La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a 25 °C y se concentró al vacío. El residuo se lavó con hexano. Se obtuvieron 3,8 g (78,4 %).
RMN de 1H (DMSO d6) d: isómero cis (-90 %): 9,89 (1 H, s ancho, NH), 8,28 (1 H, s ancho, 1 H, NH), 5,66 (1 H, s, CH), 5,61 (1 H, s ancho, OH), 4,15 (2H, c, OCH2), 4,14 (2H, s, CH2), 1 ,22 (3H, t, CH3); isómero trans (10 %): 8,37 (1 H, s ancho, NH), 7,11 (1 H, s ancho, NH), 5,75 (1 H, s, CH), 4,57 (2H,s, CH2).
Ejemplo 15 (Z)- y (E)-4-Amino-5-hidroxi-2-oxopent-3-enoato de metilo A la solución de (3E)-3-(2,2-dioxolan-4-ilideno)-2-oxopropanoato de metilo (9 g, 45 mmol) en 50 mi de acetonitrilo se añadió solución de amoniaco (2,32 g, 45 mmol, solución al 33 % en agua). Después de aproximadamente 2 horas se separó por filtración el sólido blanco y se lavó con acetonitrilo frío. Se obtuvieron 5,36 g (75 %) del producto con un punto de fusión de 130-132 °C.
RMN de 1H (DMSO d6) d: isómero cis (95 %): 9,91 (1 H, s ancho, NH), 8,35 (1 H ancho, NH), 5,68 (1 H, s), 5,67 (1 H, s ancho, 1 H, OH), 4,15 (2H, s), 3,7 (3H, isómero trans (~5 %): 8,36 (1 H, s ancho, NH), 7,12 (1 H, s ancho, NH), 5,76 (1 H, CH), 4,15 (2H, s), 3,68 (3H, s) ppm.
Ejemplo 16 5-Hidroxi-5-(trifluorometil)dihidrofuran-3(2H)-ona Una mezcla de 3-(2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-ilideno)-1 ,1 ,1-trifluoroacetona (5,21 g, 24,8 mniol) y 20 mi de agua se agitaron durante 24 horas a 20 °C. Los componentes volátiles se eliminaron a un vacío de 20 hPa. El producto se extrajo con diclorometano y la fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. El precipitado se purificó mediante cristalización en tolueno.
Rendimiento: 3,0 g (71 ,1 %), Punto de fusión: 45-47 °C.
RMN de 1H (DMSO d6) d: 8,08 (1 H,s), 4,28 (2H, m), 3,05 y 2,65 (sistema AB, CH2, JHH = 18,2 Hz) ppm.
RMN de 19F (DMSO d6) -85,24 (s) ppm.
Ejemplo 17 2-Hidroxi-4-oxotetrahidrofuran-2-carboxilato de etilo Se opera tal como se describe en el ejemplo 16 pero se toma 3-(2,2,-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-ilideno)-2-oxopropanoato de etilo.
Rendimiento: 77 %.
RMN de 1H (CDCI3) d: 4,62 (1 H, s ancho), 4,28 (2H, c), 4,22 y 4,12 (sistema AB, JHH = 16,6 Hz); 3,05 y 2,59 (sistema AB, JHH= 18,3 Hz), 1 ,30 (3H, t) ppm.
Ejemplo 18 Preparación de 1-(3-cloropiridin-2-il)-5-hidroxi-3-(hidroximetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxilato de metilo mediante 2-hidroxi-4-oxotetrahidrofuran-2-carboxilato de metilo Se agitaron 2 g (10 mmol) de 3-(2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-ilideno)-2-oxopropanoato de metilo y 20 mi de agua durante 18 horas a TA. El precipitado se disuelve. La solución se agitó 1 hora a un vacío de 100 hPa, a este respecto se eliminaron aproximadamente 10 mi del líquido. Se añadieron 10 mi de isopropanol y 3-cloropiridin-2-ilhidrazina (1 ,43 g, 10 mmol) y la mezcla se agitó durante 24 horas a TA. El precipitado se separó por filtración y se lavó con isopropanol. Se obtuvieron 2,1 g (74 %) del producto con un punto de fusión de 111-1 13 °C.
Ejemplo 19 1 -(3-Cloropiridin-2-il)-5-hidroxi-3-(hidroximetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxilato de etilo La mezcla de 4-am¡no-5-h¡droxi-2-oxopent-3-enoato de etilo (2,5 g, 14 mmol), 3-cloropiridin-2-ilhidrazina (2,07 g, 14 mmol) y ácido p-toluenosulfónico monohidratado (2,5 g, 13 mmol) se agitó en 25 mi de acetonitrilo durante 5 horas a 25 °C. El precipitado se separó por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El producto se purificó mediante cromatografía en columna sobre S1O2 (eluyente: hexano/acetato de etilo). Aceite. Rendimiento: 4,2 g (90 %).
RMN de 1H (DMSO d6) d: 8,02 (1 H, m), 7,78 (1 H, m), 6,88 (1 H, m), 5,60 (1 H, s ancho), 5,29 (1 H, s ancho), 4,24 (2H, s), 4, 13 (2H, c), 3, 18 y 2,94 (2H, sistema AB, JHH = 17,9 HZ), 1 ,08 (3H, t) ppm.
Ejemplo 20 1 -(3-Cloropiridin-2-il)-5-hidroxi-3-(hidroximetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxilato de metilo La mezcla de 4-amino-5-hidroxi-2-oxopent-3-enoato de metilo (1 ,59 g, 10 mmol), 3-cloropiridin-2-ilhidrazina (1 ,43 g, 10 mmol) y ácido HCI (1 g, 10 mmol, solución al 37 % en agua) se agitó en 15 mi de acetonitrilo durante 20 horas a 25 °C. La solución se concentró al vacío y el residuo se lavó con agua e isopropanol. Se obtuvieron 2,13 g (75 %) del producto con un punto de fusión de 11 1-113 °C.
Caracterización analítica RMN de 1H (DMSO d6) 6: 7,99 (1 H, d); 7,65 (1 H, d); 6,85 (1 H, dd); 6,4 (1 H, s ancho); 4,51 (2H, s ancho); 3,25 (1 H, d); 3,05 (1 H, d), 2,55 (s, 1 H) ppm.
Ejemplo 21 1-(3-Cloropir¡din-2-il)-3-(hidroximetil)-1 H-pirazol-5-carboxilato de etilo Se opera tal como se describe en el ejemplo 3, pero se usa 1-(3-cloropiridin-2-il)-5-hidroxi-3-(hidroximetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-carboxilato de etilo Rendimiento: 98 %. Aceite viscoso.
RMN de 1H (DMSO d6) d: 8,56 (1 H, m), 8,24 (1 H, m), 7,68 (1 H, m), 7,07 (1 H, s), 5,39 (1 H, s ancho), 4,54 (2H, s), 4,14 (2H, c), 1 ,09 (3H, t) ppm.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Procedimiento para la preparación de derivados de ácido 5-pirazolcarboxílico sustituidos en la posición 1 con alquilo/arilo de la fórmula general (I) en la que R representa hidroxilo, halógeno, alcoxi, ariloxi, R2 representa hidroxilo, alcoxi, arilalcoxi, halógeno, 0-(C=0)alquilo, 0-(C=0)0-alquilo, 0(C=0)halogenoalquilo, OS02alquilo, OS02halogenoalquilo, OS02-arilo, A representa alquilo o representa el grupo R3 representa halógeno, CN, NÜ2, alquilo, cicloalquilo, halogenoalquilo, halogenocicloalquilo, alcoxi, halogenoalcoxi, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino, Z representa CH, N, caracterizado porque se hacen reaccionar 1 ,3-dioxolanos y 1 ,4-dioxanos sustituidos de la fórmula (II) en la que R4, R5 independientemente uno de otro representan hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, alcoxi, R4, R5 también pueden formar un anillo de 4, 5 ó 6 miembros, saturado, dado el caso sustituido, que puede contener 1-2 heteroátomos de la serie N,S,0, R6 representa trihalogenometilo, (C=0)Oalquilo, (C=0)Ohalogenoalquilo, n representa 0 ó 1 , con alquil- o arilhidrazinas de la fórmula (III) ^'???? 2 (III), en la que A representa alquilo o el grupo R3 representa halógeno, CN, N02, alquilo, cicloalquilo, halogenoalquilo, halogenocicloalquilo, alcoxi, halogenoalcoxi, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino, Z representa CH, N, dando dihidro-1 H-pirazoles sustituidos en la posición 1 con alquilo/arilo de la fórmula (IV), (IV), en la que R6 y A tienen los significados indicados anteriormente, éstos, dado el caso, se convierten posteriormente, sin aislamiento previo, mediante disociación de agua, en pirazoles sustituidos en la posición 1 con alquilo/arilo de la fórmula (V) en la que R2, R6 y A tienen los significados indicados anteriormente, estos compuestos de la fórmula general (V) se convierten en derivados de ácido pirazolcarboxílico de la fórmula (I), en la que R , R2 y A tienen los significados indicados anteriormente.
2. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1 , caracterizado porque R1 representa hidroxilo, halógeno, alcoxi (C-i-Ce), R2 representa hidroxilo, halógeno, O-(C=0)alquilo (C Ce), OS02alilo (C C6), OS02halogenoalquilo (C-i-C6), A representa alquilo (C1-C4) o representa el grupo R3 representa, halógeno, CN, N02, alquilo (Ci-C6), halogenoalquilo (CrC6), alcoxi (C1-C6), halogenoalcoxi (C1-C6), Z representa N.
3. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula (I), según una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque R1 representa hidroxilo, halógeno, alcoxi (C1-C4), R2 representa hidroxilo, halógeno, 0-(C=0)CH3, A representa el grupo R3 representa cloro, Z representa N.
4. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque n representa 0.
5. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque se hacen reaccionar compuestos de la fórmula (II) en la que n representa 0 y R4, R5 y R6 tienen los significados indicados anteriormente, primeramente con nucleófilos de la fórmula (VI) H2L (VI), en la que L representa O, NH o NR7, R7 representa alquilo, dando aminohidroxioxopentenoatos o hidroxi-2,4-dioxopentanoatos de la fórmula (VII), que pueden estar presentes en forma de dos formas tautómeras (Vlla) y (Vllb) y pueden formar un anillo de la fórmula (Vllc), (Vlld), y éstos, a continuación, se hacen reaccionar con arilhidrazinas de la fórmula (III) A-NHNH2 (III), en la que A tiene los significados indicados anteriormente, dando dihidro-1 H-pirazoles sustituidos en la posición 1 con alquilo/arilo de la fórmula (IV), en la que A y R6 tienen los significados indicados anteriormente.
6. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la realización de la etapa (1) del procedimiento se realiza dentro de un intervalo de temperatura de -20 °C a +100
7. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque se hace reaccionar 1 mol de un compuesto de la fórmula (II) con 0,8 moles a 2 moles de una alquil- o arilhidrazina de la fórmula (III).
8. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque los compuestos de la fórmula (IV) se convierten directamente, añadiendo una base, en los compuestos de la fórmula (I) en la que R1 y R2 representan hidroxilo, R6 representa (C=0)Oalquilo, y R3, R4, R5, A y Z tienen el significado según la reivindicación 1 .
9. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 8, caracterizado porque la base se selecciona del grupo que consta de LiOH, NaOH, KOH y CsOH y como disolventes se usan alcoholes o agua.
10. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque la realización de etapa (3) del procedimiento se realiza en un intervalo de temperatura de 20 °C a +150 °C.
1 1. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 7 ó 10, caracterizado porque la realización de la etapa (3) del procedimiento se realiza en condiciones ácidas con ácidos minerales u orgánicos o en condiciones básicas con bases orgánicas o inorgánicas.
12. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 7 ó 10, caracterizado porque la realización de la etapa (3) del procedimiento se realiza con alcohol o combinaciones de alcohol/HCI, alcohol/FeCl3, alcohol/H2S04 o alcohol/alcoholato.
13. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque los compuestos de la fórmula (IV) se convierten con adición de un ácido (HCI) directamente en los compuestos de la fórmula (I) en la que R1 representa (C=0)Oalquilo, R2 representa hidroxilo y R6 representa (C=0)Oalquilo, y R3, R4, R5, A y Z tienen el significado según la reivindicación 1.
14. Compuestos de la fórmula (IV) caracterizados porque R6 representa (C=0)Oalquilo y A tiene el significado indicado en la reivindicación 1.
15. Compuestos de la formula general (VII), que pueden estar presentes en forma de dos tautómeros de fórmula (Vlla) y (Vllb) y pueden formar un anillo de la fórmula (Vllc), (Vlld), caracterizados porque L representa O o NH y R6 representa CF3 o (C=0)Oalquilo.
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