EP4225744A1 - Verfahren zur herstellung von carbonylaminofuranen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von carbonylaminofuranen

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EP4225744A1
EP4225744A1 EP21782572.8A EP21782572A EP4225744A1 EP 4225744 A1 EP4225744 A1 EP 4225744A1 EP 21782572 A EP21782572 A EP 21782572A EP 4225744 A1 EP4225744 A1 EP 4225744A1
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EP
European Patent Office
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compounds
general formula
alkyl
methyl
methylbutyl
Prior art date
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Application number
EP21782572.8A
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English (en)
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Inventor
Sergii Pazenok
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
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Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
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Pending legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
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    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/66—Nitrogen atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a new process for preparing carbonylaminofurans of general formula (I).
  • 4-Acylamino and alkoxycarbonylaminofurans of the general formula (I) are important precursors of agrochemical active ingredients (cf. WO2018/228985) and pharmaceutical active ingredients (e.g. DNA binding agents: Woods, Craig R et al Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 12(18), 2647-2650;2002).
  • 4-acylaminofurans of the general formula (I) serve as starting material for the production of tetrahydro- and dihydrofuran carboxylic acids - and esters.
  • these compounds of formula (I) have been prepared via multi-step synthesis including a bromination, dehalogenation and coupling reaction (see F. Brucoli, et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 20(6), 2019-2024; 2012).
  • the object of the present invention is to find a process for preparing the compounds of the general formula (I) which is inexpensive and can be used on an industrial scale. It is also desirable to obtain these compounds with a high yield and in high purity, so that they do not have to be subjected to any further complex purification.
  • R 1 is CF 3 , CF 2 H, C 2 F 5 , CF 2 C1, -COO-(Ci-C 6 )-alkyl, COOH,
  • R 2 for H, (Ci-C 6 )-alkyl, Cl, F, CF 3 , CF 2 C1, CC1 3 , -O-(Ci-C 6 )-alkyl, -O-(Ci-C 6 )- alkylaryl,
  • R 3 and R 4 independently represent H and (C 1 -C 6 )-alkyl and
  • R 1 has the meanings given above, with ammonia in compounds of the general formula (III) wherein
  • R 1 has the meanings given above, and these are converted in a second reaction step in the presence of a dehydrating reagent to give compounds of the general formula (IV) in which
  • R 1 has the meanings given above, and these subsequently in a third reaction step by means of an acylating agent of the formula (V) wherein
  • R 2 is as defined above and
  • Alkyl means saturated, straight-chain or branched hydrocarbon radicals with the specified number of carbon atoms, for example (C 1 -C 6 )-alkyl such as methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1 ,1-dimethyl ethyl, pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1- ethylbuty
  • Aryl means mono-, bi- or tricyclic aromatic or partially aromatic group containing from 6 to 14 carbon atoms, for example (but not limited to) phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, indenyl and indanyl. Attachment to the overall general structure can be through any suitable ring member of the aryl moiety.
  • Aryl is preferably selected from phenyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl. Phenyl is particularly preferred.
  • R 1 represents CF 3 , CF 2 H, CF 2 C1 , C 2 F 5 , COOCH 3 , COOC 2 H 5 ,
  • R 2 represents H, -(Ci-C 4 )-alkyl, CI, CF 3 , CF 2 C1, CC1 3 , -O-(Ci-C 4 )-alkyl, -O-CH 2 -phenyl, COOCH 3 , COOC2H5 ,
  • R 3 and R 4 independently represent H or CH 3 ,
  • X represents F, Cl, -OCOR 2 , H 3 CSO 2 O, p-TolSO 2 O.
  • radical definitions for the general formulas (I), (II), (HI), (IV) and (V) are the following:
  • R 1 represents COOCH 3 , COOC 2 H 5 ,
  • R 2 is methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 2,2 -dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, CF 3 , -O-methyl, -O-ethyl, -O-propyl, -0-1-methylethyl, -O-butyl, -Ol-methyl- propyl, -O-2-methylpropyl, -O-1,1-dimethylethyl, -O-pentyl, -O-1-methylbutyl, -O-2-methylbutyl, -O-3-methylbutyl, -O-2,2 -dimethylpropyl, -0-1-ethylpropyl, C00CH 3 ,
  • R 3 and R 4 independently represent H or CH 3
  • X represents CI, -0C0R 2 , H 3 CSO 2 O.
  • R 1 is COOCH3, COOC 2 H 5 ,
  • R 2 represents H, CH 3 , CF 3 , -0CH 3 , -OC 2 H 5 , (CH 3 ) 3 CO-, CC1 3 , CO0CH 3 , -O-CH 2 -phenyl,
  • R 3 and R 4 represent CH 3 .
  • X stands for CI, -0C0R 2 .
  • R 1 is COOCH3, CO0C 2 H 5 ,
  • R2 is CF3 , -0CH3 , -0C2 H5 , (CH3 ) 3 CO- , CC13 , CO0CH3 . -O-CH 2 -phenyl
  • R 3 and R 4 represent CH 3 .
  • the compounds of the formula (III) are caused to cyclize.
  • the ring closure took place in the presence of a dehydrating reagent such as SOCh, POCl3, PCI3, phosgene, diphosgene, triphosgene, C1COCOC1, (CF3CO)2, P4O10, SO2F2, trimethyl and ethyl orthoformate and HCl.
  • a dehydrating reagent such as SOCh, POCl3, PCI3, phosgene, diphosgene, triphosgene, C1COCOC1, (CF3CO)2, P4O10, SO2F2, trimethyl and ethyl orthoformate and HCl.
  • Preferred reagents are SOCl2, POCl3, oxalyl chloride, phosgene and HCl.
  • the molar ratio of the compound of formula (III) to the cyclizing reagents is in the range of about 1:0.1 to 1:5, preferably 1:0.5 to 1:2.
  • Reaction step 2 is usually carried out in a temperature range from 0° C. to 40° C. and, if appropriate, in the presence of a solvent or diluent.
  • the reaction is preferably carried out at about room temperature (RT) in a solvent.
  • the solvents are preferably methanol, ethanol, isopropanol, butanol, acetonitrile, N,N-dimethylacetamide, toluene, chlorobenzene, ethyl acetate, isopropyl acetate.
  • the salt-free form can be obtained by treating the salt with a base, e.g., triethylamine in ethyl acetate (see Example 2).
  • a base e.g., triethylamine in ethyl acetate
  • the compounds of the formula (III) are acylated.
  • the acylation takes place with a reagent of formula (V).
  • the following compounds of the formula (V) may be mentioned by way of example: acetyl chloride, trichloroacetyl chloride, trifluoroacetic acid chloride or anhydride, methyl oxalyl chloride, methyl chloroformate, tert-butyl chloroformate, benzyl chloroformate, Boc anhydride.
  • the molar ratio of the compound of general formula (IV) to the compound of general formula (V) is in the range from about 1:0.9 to 1:2, preferably 1:1 to 1:1.5.
  • the acylation can be carried out with or without a base. It is to be regarded as surprising that the salts (especially HCl salts) of the compounds of the general formula (IV) can also be used for the acylation step. If a base is used, the molar ratio of the compounds of the general formula (IV) to the base is 1:0.5 to 1:3. Organic and inorganic compounds can be used as bases.
  • Organic bases are: triethylamine, tributylamine, Hünig base, pyridine, alkylpyridine, dimethylcyclohexylamine.
  • Preferred bases are triethylamine, Hünig base, 2-methyl-5-ethylpyridine, 3-picoline, dimethylcyclohexylamine.
  • Possible inorganic bases are: Potash, Na2COs, NaOAc,
  • Reaction step 3 is usually carried out in a temperature range from 10° C. to 40° C. and, if appropriate, in the presence of a solvent or diluent.
  • the reaction is preferably carried out at about room temperature (RT) in a solvent.
  • Solvents such as toluene, chlorobenzene, acetonitrile, ether, dimethylacetamide, ethyl acetate, isopropyl acetate and dichloromethane are preferred.
  • the compounds of the formula (I) are isolated by filtration of the product or extraction with an organic solvent (see examples).
  • the products were characterized by means of ⁇ -/ ⁇ C-NMR spectroscopy and/or LC/MS (Liquid Chromatography Mass Spectrometry).
  • the NMR spectra were determined with a Bruker Avance 400 equipped with a flow-through probe (60 ⁇ l volume). In individual cases, the NMR spectra were measured with a Bruker Avance II 600. example 1
  • Methyl 4-[(2-methoxy-2-oxo-acetyl)amino]furan-2-carboxylate 0.5 g of methyl 4-aminofuran-2-carboxylate hydrochloride was suspended in 15 ml of ethyl acetate and 0.5 g of methyl oxalyl chloride was added at 10°C. The mixture was stirred at RT for 15 h and the precipitate was filtered off. 0.5 g (79%) of the product was obtained.
  • methyl 4-aminofuran-2-carboxylate hydrochloride was suspended in 15 ml of ethyl acetate and 0.5 g of methyl chloroformate was added at 10°C. The mixture was stirred at RT for 30 min and 0.5 g of NEts were added portionwise. The mixture was stirred at RT for 10 h and diluted with 30 ml of ethyl acetate. The organic phase was washed with water and evaporated. 0.54 g of the product was obtained.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Carbonylaminofuranen der allgemeinen Formel (I).

Description

Verfahren zur Herstellung von Carbonylaminofuranen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Carbonylaminofuranen der allgemeinen Formel (I).
4-Acylamino und Alkoxycarbonylaminofurane der allgemeinen Formel (I) (vor allem R1=COOMethyl, R2=O/Butyl) sind wichtige Vorstufen von agrochemischen Wirkstoffen (vgl. WO2018/228985) und pharmazeutischen Wirkstoffen (z.B. DNA Binding Agents: Woods, Craig R. et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 12(18), 2647-2650; 2002).
4-Acylaminofurane der allgemeinen Formel (I) dienen als Ausgangsstoff für die Herstellung von Tetrahydro- und Dihydrofurancarbonsäuren - und estem. Bisher wurden diese Verbindungen der Formel (I) über mehrstufige Synthese inklusive einer Bromierung, Dehalogenierung, und Kupplungsreaktion (siehe F. Brucoli, et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 20(6), 2019-2024; 2012) hergestellt.
Schema 1: a) Br2, A1C13; b) Zn, NH4CI; c) Cul/ (CH3NHCH2)2, Boc-NH2, K2CO3
Die oben genannte Synthese weist eine große Menge von Nachteilen auf, wie z.B. eine niedrige Atomökonomie (Bromierung und Debromierung), Verwendung von Schwermetallen wie Zink und Verwendung von teuren Reagenzien wie Boc-Amin. Darüber hinaus erfordert das in Bioorganic & Medicinal Chemistry, 20(6), 2019-2024; 2012 beschriebene Verfahren die Verwendung von metallhaltigen (beispielsweise Kupfer(I)-iodid) Katalysatoren.
Diese Nachteile machen das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) unwirtschaftlich und damit sehr teuer. F. Wolter et al in (Organic Letters, 11(13), 2804-2807; 2009) beschreibt eine andere Methode für die Herstellung von Aminofuranen der allgemeinen Formel (I), und zwar über eine Curtius Umlagerung von Furan-2,4-dicarbonsäure-2-methylester unter Verwendung von (PhO3)2P(O)N3. Diese Methode ist wegen der hochexplosiven Eigenschaften der organischen Azide für großtechnische Anwendungen nicht geeignet.
Einige Verbindungen der allgemeinen Formel (I), z.B. mit RI=CB, und R2 =NHAryl, wurden in EOC 2018, 3853-3861 beschrieben. Allerdings wurde diese Verbindung im Gemisch von mehreren Komponenten nachgewiesen.
Im Lichte des zuvor beschriebenen Standes der Technik liegt der vorliegenden Erfindung die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zu finden, das kostengünstig ist und großtechnisch eingesetzt werden kann. Auch ist es erstrebenswert, diese Verbindungen mit hoher Ausbeute und in hoher Reinheit zu erhalten, so dass sie keiner weiteren komplexen Aufreinigung unterzogen werden müssen.
Die zuvor beschriebene Aufgabe einer einfachen, kostengünstigen und großtechnischen Herstellung wird gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) worin
R1 für CF3, CF2H, C2F5, CF2C1, -COO-(Ci-C6)-Alkyl, COOH steht,
R2 für H, (Ci-C6)-Alkyl, Cl, F, CF3, CF2C1, CC13, -O-(Ci-C6)-Alkyl, -O-(Ci-C6)-Alkylaryl,
-COO-(Ci-C6)-Alkyl steht, dadurch gekennzeichnet, dass in einem ersten Schritt Verbindungen der allgemeinen Formel (II) worin
R3 und R4 unabhängig voneinander für H und (C1-C6)-Alkyl stehen und
R1 die oben genannten Bedeutungen hat, mit Ammoniak in Verbindungen der allgemeinen Formel (III) worin
R1 die oben genannten Bedeutungen hat, überführt werden und diese in einem zweiten Reaktionsschritt in Gegenwart eines wasserentziehenden Reagenzes zu Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) umgesetzt werden worin
R1 die oben genannten Bedeutungen hat, und diese anschließend in einem dritten Reaktionsschritt mittels eines Acylierungsreagenzes der Formel (V) worin
R2 wie oben definiert ist und
X für F, CI, Br, H3CSO2O, p-TolSO2O, -OCOR2 steht, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umgesetzt werden. Definitionen
Alkyl bedeutet gesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit der jeweils angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen, z.B. (C1-C6)-Alkyl wie Methyl, Ethyl, Propyl, 1- Methylethyl, Butyl, 1 -Methyl-propyl, 2-Methylpropyl, 1,1 -Dimethyl ethyl, Pentyl, 1 -Methylbutyl, 2- Methylbutyl, 3 -Methylbutyl, 2,2-Di-methylpropyl, 1 -Ethylpropyl, Hexyl, 1 , 1 -Dimethylpropyl, 1,2- Dimethylpropyl, 1 -Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3 -Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1 , 1 -Dimethylbutyl, 1 ,2-Dimethylbutyl, 1,3 -Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3 -Dimethylbutyl, 3,3- Dimethylbutyl, 1 -Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl- 1 -methylpropyl und l-Ethyl-2-methylpropyl.
Aryl bedeutet mono-, bi- oder tricyclische aromatische oder teilweise aromatische Gruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel (jedoch nicht darauf beschränkt) Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indenyl und Indanyl. Die Bindung an die übergeordnete allgemeine Struktur kann über ein beliebiges geeignetes Ringglied des Arylrests erfolgen. Aryl ist vorzugsweise aus Phenyl, 1 -Naphthyl und 2-Naphthyl ausgewählt. Phenyl ist besonders bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind durch die Formel (I) allgemein definiert. Bevorzugte Substituenten bzw. Bereiche der in der oben und nachstehend erwähnten Formeln aufgeführten Reste werden im Folgenden erläutert:
Bevorzugte Restedefinitionen für die allgemeinen Formeln (I), (II), (HI), (IV) und (V) sind die folgenden:
R1 steht für CF3, CF2H, CF2C1, C2F5, COOCH3, COOC2H5,
R2 steht für H, -(Ci-C4)-Alkyl, CI, CF3, CF2C1, CC13, -O-(Ci-C4)-Alkyl, -O-CH2-Phenyl, COOCH3, COOC2H5,
R3 und R4 stehen unabhängig voneinander für H oder CH3,
X steht für F, CI, -OCOR2, H3CSO2O, p-TolSO2O.
Besonders bevorzugte Restedefinitionen für die allgemeinen Formeln (I), (II), (HI), (IV) und (V) sind die folgenden:
R1 steht für COOCH3, COOC2H5,
R2 steht für Methyl, Ethyl, Propyl, 1 -Methylethyl, Butyl, 1 -Methyl-propyl, 2-Methylpropyl, 1,1- Dimethyl ethyl, Pentyl, 1 -Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3 -Methylbutyl, 2,2-Di-methylpropyl, 1- Ethylpropyl, CF3, -O-Methyl, -O-Ethyl, -O-Propyl, -0-1 -Methylethyl, -O-Butyl, -O-l-Methyl- propyl, -O-2-Methylpropyl, -0-1,1 -Dimethylethyl, -O-Pentyl, -0-1 -Methylbutyl, -O-2-Methylbutyl, -0-3 -Methylbutyl, -O-2,2-Di-methylpropyl, -0-1 -Ethylpropyl, C00CH3,
R3 und R4 stehen unabhängig voneinander fur H oder CH3
X steht für CI, -0C0R2, H3CSO2O.
Ganz besonders bevorzugte Restedefinitionen für die allgemeinen Formeln (I), (II), (III), (IV) und (V) sind die folgenden:
R1 steht fur COOCH3, COOC2H5,
R2 steht für H, CH3, CF3, -0CH3, -OC2H5, (CH3)3CO-, CC13, C00CH3, -O-CH2-Phenyl,
R3 und R4 stehen für CH3,
X steht für CI, -0C0R2.
Am stärksten bevorzugte Restedefinitionen für die allgemeinen Formeln (I), (II), (III), (IV) und (V) sind die folgenden:
R1 steht fur COOCH3, C00C2H5,
R2 steht für CF3, -0CH3, -0C2H5, (CH3)3C0-, CC13, C00CH3. -O-CH2-Phenyl
R3 und R4 stehen für CH3,
X steht für CI.
Die Reaktionsfolge zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) ist im Schema 2 dargestellt.
Schema 2
Die Verbindungen der Formel (II) reagieren mit Ammoniak unter Bildung der Verbindungen der allgemeinen Formel (III), die dann im zweiten Reaktionsschritt unter Wasserabspaltung in Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) umgewandelt werden und dann mit einem Acylierungsreagenz der allgemeinen Formel (V) zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umgesetzt werden.
Schritt 1
Die Verbindungen der Formel (II) reagieren mit Ammoniak unter Bildung der Verbindungen der allgemeinen Formel (III).
Die Synthese der Verbindungen der der allgemeinen Formel (II) und (III), in denen R1, R3, R4 und R5 die oben genannten Bedeutungen haben, sind bekannt. Die Herstellung dieser Verbindungen kann nach dem aus WO 2011/073100, WO 2011/073101 und European Journal of Organic Chemistry (2018), 2018(27-28), 3853-3861 bekannten Verfahren erfolgen.
Beispielhaft seien folgende Verbindungen der Formel (II) genannt:
3 -(2,2-Dimethyl- 1 ,3 -dioxolan-4-yliden)- 1,1,1 -trifluor-propan-2-on
3 -( 1 ,3 -Dioxolan-4-yliden)- 1,1,1 -trifluor-propan-2-on
Methyl-3-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yliden)-2-oxo-propanoat
Ethyl-3-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yliden)-2-oxo-propanoat
Beispielhaft seien folgende Verbindungen der Formel (III) genannt:
4-Amino- 1,1,1 -trifluoro— 5 -hydroxy-pent-3 -en-2-on
4-Amino- 1 , 1 -difluoro— 5 -hydroxy-pent-3 -en-2-on
4-Amino- 1,1,1 -trichloro— 5 -hydroxy-pent-3 -en-2-on Methyl -4-amino-5 -hydroxy-2-oxo-pent-3 -enoat
Ethyl -4-amino-5 -hydroxy-2-oxo-pent-3 -enoat
Schritt 2
Im zweiten Reaktionsschritt werden die Verbindungen der Formel (III) zum Zyklisieren gebracht. Der Ringschluss erfolgte in Gegenwart eines wasserentziehenden Reagenzes wie SOCh, POCI3, PCI3, Phosgen, Diphosgen, Triphosgen, C1COCOC1, (CF3CO)2, P4O10, SO2F2, Orthoameisensäuretrimethyl- und ethylester und HCl. Bevorzugte Reagenzien sind SOCI2, POCI3, Oxalylchlorid, Phosgen und HCl.
Das molare Verhältnis der Verbindung der Formel (III) zu den Zyklisierungsreagenzien liegt im Bereich von etwa 1:0,1 bis 1:5, bevorzugt 1:0,5 bis 1:2.
Die Reaktionsschritt 2 wird gewöhnlich in einem Temperaturbereich von 0 °C bis 40 °C und gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittel durchgefuhrt. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei etwa Raumtemperatur (RT) in einem Lösemittel vorgenommen.
Bevorzugt sind die Lösemitteln Methanol, Ethanol, Isopropanol, Butanol, Acetonitrile, N,N- Dimethylacetamid, Toluene, Chlorobenzene, Ethylacetate, Isopropylacetate.
Bei der Umsetzung mit SOCI2, POCI3, PCL, Phosgen, Diphosgen, Triphosgen, C1COCOC1 fallen die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) in Form ihrer HCl-Salze an.
Die salzfreie Form kann gewonnen werden, indem das Salz mit einer Base, z.B. Triethylamin in Ethylacetate, behandelt wird (s. Beispiel 2).
Beispielhaft seien folgende Verbindungen der Formel (IV) genannt:
Methyl 4-aminofuran-2-carboxylathydrochlorid/Methyl 4-aminofuran-2-carboxylat
Ethyl 4-aminofuran-2-carboxylathydrochlorid/ Ethyl 4-aminofuran-2-carboxylat
4-Amino-2-trifluormethylfuranhydrochlorid
Schritt 3
Im dritten Reaktionsschritt werden die Verbindungen der Formel (III) acyliert. Die Acylierung erfolgt mit einem Reagenz der Formel (V). Beispielhaft seien folgende Verbindungen der Formel (V) genannt, Acetylchlorid, Trichloracetylchlorid, Trifluoressigsäuerechlorid oder Anhydrid, Methyloxalylchlorid, Methylchlorformiat, tert-Butylchlorformiat, Benzylchlorformiat, Boc-Anhydrid.
Das molare Verhältnis der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) zu der Verbindung der allgemeinen Formel (V) liegt im Bereich von etwa 1:0,9 bis 1:2, bevorzugt 1: 1 bis 1: 1,5.
Die Acylierung kann mit oder ohne Base durchgeführt werden. Als überraschend ist anzusehen, dass für den Acylierungsschritt auch die Salze (vor allem HCl Salze) der Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) verwendet werden können. Wird eine Base eingesetzt, beträgt das molare Verhältnis der Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) zur Base 1:0,5 bis 1:3. Als Basen kommen organische und anorganische Verbindungen in Frage.
Organische Basen sind: Triethylamin, Tributylamin, Hünig Base, Pyridine, Alkylpyridine, Dimethylcyclohexylamin. Bevorzugte Basen sind Triethylamin, Hünig-Base, 2-Methyl-5-ethylpyridine, 3-Picolin, Dimethylcyclohexylamin.
Mögliche anorganische Basen sind: Pottasche, Na2COs, NaOAc,
Die Reaktionsschritt 3 wird gewöhnlich in einem Temperaturbereich von 10 °C bis 40 °C und gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittel durchgeführt. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei etwa Raumtemperatur (RT) in einem Lösemittel vorgenommen.
Bevorzugt sind Lösungsmittel wie Toluol, Chlorbenzol, Acetonitrile, Ether, Dimethylacetamid, Ethylacetate, Isopropylacetat, Dichlormethan. Die Isolierung der Verbindungen der Formel (I) erfolgt durch Filtration des Produktes oder Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel (siehe Beispiele).
Erläuterung der Verfahren und Zwischenprodukte
Beispiele
Die vorliegende Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert, ohne die Erfindung dabei auf diese einzuschränken.
Messverfahren
Die Produkte wurden mittels ^-/^C-NMR Spektroskopie und/oder LC/MS (Liquid Chromatography Mass Spectrometry) charakterisiert.
Die NMR-Spektren wurden mit einem Bruker Avance 400, ausgestattet mit einem Durchflussprobenkopf (60 pl Volumen), bestimmt. In Einzelfällen wurden die NMR Spektren mit einem Bruker Avance II 600 gemessen. Beispiel 1
Methyl 4-aminofuran-2-carboxylathydrochlorid (HCl Salz der Verbindungen der Formel (IV)).
15,9 g (0.1 mol) Methyl 4-amino-5-hydroxy-2-oxo-pent-3-enoat wurden in 50 ml Methanol suspendiert und das Gemisch auf 0°C gekühlt. 17,7 g (0,15 mol) von SOCb wurden bei 0°C binnen 2 Stunden (Std.) dazu dosiert. Das Gemisch wurde 5 Std. bei 10°C nachgerührt und der Niederschlag wurde abfiltriert, mit 5 ml Methanol gewaschen und getrocknet. Man erhielt 16,8 g, 95 % von hell beigen Kristallen.
'H-NMR (400MHz, CDCI3): δ 10.07 (3H, s, br.); 8.10 (1H, d); 7.32 (1H, d); 3,83 (3H, s) ppm.
13C-NMR 158,0 (s); 143,6 (s); 140,2 (d); 121,8 (s); 114,5 (d); 52,3 (q) ppm.
Beispiel 2
Überführung von Methyl 4-aminofuran-2-carboxylathydrochlorid (Salz der Formel (IV)) in Methyl 4-aminofuran-2-carboxylat (salzfreies Produkt der Formel (IV)
9,2 g von Methyl 4-aminofuran-2-carboxylathydrochlorid wurden in 50 ml Ethylacetate suspendiert und 15,7 g von Et3N wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 3 Std bei RT gerührt, der Niederschlag wurde abfiltriert und Ethylacetat komplett im Vakuum eingeengt. Man erhielt 6,96 g, 95 % von beigen Kristallen.
'H-NMR (400MHz, CDCI3): δ: 7,24 (1H, d); 6,8 (1H, d) ; 4,3 (2H,s ) 3,75 (3H, s) ppm.
Beispiel 3
Methyl-4- [(2,2,2-trifluoracetyl)amino] furan-2-carboxylat
0,5 g von Methyl 4-aminofuran-2-carboxylathydrochlorid wurden in 15 ml Ethylacetate suspendiert und 1 g von (CF3CO)O wurden bei 10°c zugegeben. Das Gemisch wurde 5 Std bei RT gerührt und der Niederschlag wurde abfiltriert. Man erhielt 0,55 g des Produktes als Feststoff.
'H-NMR (400MHz, CDCI3): 5 11.76 (1H, s, br.); 8.26 (1H, d); 7.24 (1H, d); 3,76 (3H, s) ppm. nC-NMR 158,2 (s); 154,1 (s, q); 142,5 (s); 137,4 (d); 124,7 (s); 115,8 (s); 112,1 (d); 52,3 (q) ppm.
Beispiel 4
Methyl-4-[(2-methoxy-2-oxo-acetyl)amino]furan-2-carboxylat 0,5 g von Methyl 4-aminofuran-2-carboxylathydrochlorid wurden in 15 ml Ethylacetate suspendiert und 0,5 g von Methyl oxalyl chlorid wurden bei 10°c zugegeben. Das Gemisch wurde 15 Std bei RT gerührt und der Niederschlag wurde abfiltriert. Man erhielt 0,5 g (79 %) des Produktes.
Mass Spectra m/z 227.
'H-NMR (400MHz, CDC13): 8 11.56 (1H, s, br.); 8.32 (1H, d); 7.36 (1H, d); 3,82 (3H, s), 3,32 (3H,s) ppm.
Beispiel 5
Methyl-4-(methoxycarbonylamino)furan-2-carboxylat
0,5 g von Methyl 4-aminofuran-2-carboxylathydrochlorid wurden in 15 ml Ethylacetate suspendiert und 0,5 g von Chlorameisensäuremethylester wurden bei 10°C zugegeben. Das Gemisch wurde 30 min bei RT gerührt und 0,5 g NEts wurden portionsweise zugegeben. Das Gemisch wurde 10 Std bei RT gerührt und mit 30 ml Ethylacetat verdünnt. Die organisch Phase wurde mit Wasser gewaschen und einrotiert. Man erhielt 0,54 g des Produktes.
'H-NMR (400MHz, CDCI3): 8 9,82 (1H, s, br.); 7,99 (1H, d); 7, 15 (1H, d); 3,86 (3H, s), 3,73 ppm
Beispiel 6
Methyl-4-(benzyloxycarbonylamino)furan-2-carboxylat
Man arbeitet wie im Beispiel 5 beschrieben, nimmt jedoch 1,5 Eq Chlorameisensäurebenzylester.
Ausbeute 96; m/z 275.
'H-NMR (400MHz, CDCI3): 8 9,85 (1H, s, br.); 7,95 (1H, d); 7,4-7,15 (5H, m); 7,2 (1H, d), 5,2 (2H. s) 3,75 (3H, s) ppm.
Beispiel 7
Methyl-4-[(2,2,2-trichloracetyl)amino]furan-2-carboxylat
Man arbeitet wie im Beispiel 4 beschrieben, nimmt jedoch 1,2 Eq CCI3COCI.
Ausbeute 88 %, m/z 286. 'H-NMR (400MHz, CDC13): δ 11,2 (1H, s, br.); 8,45 (1H, d); 7, 45 (1H, d); 3,80 (3H, s), 3,73 ppm

Claims

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) worin
R1 für CF3, CF2H, C2F5, CF2C1, -COO-(Ci-C6)-Alkyl, COOH steht,
R2 für H, (Ci-C6)-Alkyl, Cl, F, CF3, CF2C1, CC13, -O-(Ci-C6)-Alkyl, -O-(Ci-C6)-Alkylaryl,
-COO-(Ci-C6)-Alkyl steht, dadurch gekennzeichnet, dass in einem ersten Schritt Verbindungen der allgemeinen Formel (II) worin
R3 und R4 unabhängig voneinander für H und (Ci-Ce)-Alkyl stehen
R1 die oben genannten Bedeutungen hat, mit Ammoniak in Verbindungen der allgemeinen Formel (III) worin
R1 die oben genannten Bedeutungen hat, überführt werden und diese in einem zweiten Reaktionsschritt in Gegenwart eines wasserentziehenden Reagenzes zu Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) umgesetzt werden worin
R1 die oben genannten Bedeutungen hat, und diese anschließend in einem dritten Reaktionsschritt mittels eines Acylierungsreagenzes der Formel (V)
R2COX
(V), worin
R2 wie oben definiert ist und
X für F, Cl, Br, H3CSO2O, p-TolSO2O, -OCOR2 steht, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umgesetzt werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Restedefmitionen für die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (II), (III), (IV) und (V) die folgenden sind:
R1 steht für CF3, CF2H, CF2C1, C2F5, COOCH3, COOC2H5,
R2 steht für H, -(Ci-C4)-Alkyl, CI, CF3, CF2C1, CC13, -O-(Ci-C4)-Alkyl, -O-CH2-Phenyl,
COOCH3, COOC2H5,
R3 und R4 stehen unabhängig voneinander für H oder CH3,
X steht für F, CI, -OCOR2, H3CSO2O, p-TolSO2O. 14
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Restedefinitionen für die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (II), (III), (IV) und (V) die folgenden sind:
R1 steht für COOCH3, COOC2H5,
R2 steht für Methyl, Ethyl, Propyl, 1 -Methylethyl, Butyl, 1 -Methyl-propyl, 2-Methylpropyl, 1,1 -Dimethyl ethyl, Pentyl, 1 -Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3 -Methylbutyl, 2,2-Di- methylpropyl, 1 -Ethylpropyl, CF3, -O-Methyl, -O-Ethyl, -O-Propyl, -0-1 -Methylethyl, -O- Butyl, -0-1 -Methyl-propyl, -O-2-Methylpropyl, -0-1,1 -Dimethylethyl, -O-Pentyl, -0-1- Methylbutyl, -O-2-Methylbutyl, -0-3 -Methylbutyl, -O-2,2-Di-methylpropyl, -0-1- Ethylpropyl, COOCH3,
R3 und R4 stehen unabhängig voneinander für H oder CH3
X steht für CI, -0C0R2, H3CSO2O.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Restedefinitionen für die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (II), (III), (IV) und (V) die folgenden sind:
R1 steht fur COOCH3, COOC2H5,
R2 steht für H, CH3, CF3, -0CH3, -OC2H5, (CH3)3CO-, CC13, C00CH3, -O-CH2-Phenyl,
R3 und R4 stehen für CH3,
X steht für CI, -0C0R2.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Restedefinitionen für die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (II), (III), (IV) und (V) die folgenden sind:
R1 steht für COOCH3, C00C2H5,
R2 steht für CF3, -0CH3, -0C2H5, (CH3)3C0-, CC13, C00CH3. -O-CH2-Phenyl
R3 und R4 stehen für CH3,
X steht für CI.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass 1:0,1 bis 1:5 Äquivalente Zyklisierungsreagenz bezogen auf die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) eingesetzt werden. 15
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Zyklisierungsreagenz SOCf, POCh, Oxalylchlorid, Phosgen oder HCl ist.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass 1:0,9 bis 1:2 Äquivalente der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) bezogen auf Verbindungen der allgemeinen
Formel (V) eingesetzt werden.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass Triethylamin, Hünig Base, 2-Methyl-5-ethylpyridine, 3-Picolin oder Dimethylcyclohexylamin als Base in Schritt 3 eingesetzt werden.
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