JP2023545715A - カルボニルアミノフランの製造方法 - Google Patents

カルボニルアミノフランの製造方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、一般式（I）のカルボニルアミノフランを調製するための新規な方法に関する。JPEG2023545715000015.jpg55170

Description

本発明は、一般式（I）のカルボニルアミノフランを調製するための新規な方法に関する。
一般式（I）（特にR1＝COOメチル、R2＝Otブチル）の4－アシルアミノフランおよびアルコキシカルボニルアミノフランは、農薬活性成分（国際公開第2018／228985号参照）および医薬活性成分（例えば、DNA結合剤：Woods，Craig R．ら、Bioorganic＆Medicinal Chemistry Letters、12（18）、2647－2650；2002）の重要な前駆体である。
一般式（I）の4－アシルアミノフランは、テトラヒドロフランカルボン酸およびジヒドロフランカルボン酸、ならびにエステルの調製のための出発材料となる。これまで、式（I）のこれらの化合物は、臭素化、脱ハロゲン化、およびカップリング反応を含む多段合成によって調製されてきた（F．Brucoliら、Bioorganic＆Medicinal Chemistry、20（6）、2019－2024；2012参照）。
スキーム1：
a） Br2、AlCl3；b） Zn、NH4Cl；c） CuI／（CH3NHCH2）2、Boc－NH2、K2CO3
上記の合成は、原子経済性が低いこと（臭素化および脱臭素化）、亜鉛などの重金属の使用、ならびにBoc－アミンなどの高価な試薬の使用など、多くの欠点を有する。Bioorganic＆Medicinal Chemistry、20（6）、2019－2024；2012に記載の方法はさらに、金属含有（例えば、ヨウ化銅（I））触媒の使用を必要とする。
これらの欠点により、一般式（I）の化合物を調製する方法は非経済的であり、したがって非常に高価である。
F．Wolterら（Organic Letters、11（13）、2804－2807；2009）は、特に（PhO3）2P（O）N3を用いた2－メチルフラン－2，4－ジカルボキシレートのクルチウス転位によって、一般式（I）のアミノフランを調製するための別の方法を記載している。この方法は、有機アジドの爆発性が高いため、工業用途には適さない。
一般式（I）のいくつかの化合物、例えば、R1＝CF3でありR2＝NHアリールである化合物が、EOC 2018、3853－3861に記載されている。しかし、この化合物は、いくつかの成分の混合物中に検出された。
国際公開第2018／228985号
Woods，Craig R．ら、Bioorganic＆Medicinal Chemistry Letters、12（18）、2647－2650；2002 F．Brucoliら、Bioorganic＆Medicinal Chemistry、20（6）、2019－2024；2012 F．Wolterら（Organic Letters、11（13）、2804－2807；2009） EOC 2018、3853－3861
上記の先行技術に照らして、本発明の目的は、費用効果が高く、工業規模で使用することができる、一般式（I）の化合物を調製する方法を見出すことである。これらの化合物を高収率および高純度で得ることも望ましく、その結果、これらの化合物は、さらなる複雑な精製に供される必要がない。
簡単で費用効果の高い工業的調製という上記目的は、一般式（I）
（式中、
R1は、CF3、CF2H、C2F5、CF2Cl、－COO－（C1～C6）－アルキル、COOHであり、
R2は、H、（C1～C6）－アルキル、Cl、F、CF3、CF2Cl、CCl3、－O－（C1～C6）－アルキル、－O－（C1～C6）－アルキルアリール、－COO－（C1～C6）－アルキルである）
の化合物の調製方法であって、
第1のステップにおいて、一般式（II）
（式中、
R3およびR4は、それぞれ独立して、Hおよび（C1～C6）－アルキルであり、
R1は上記の定義を有する）
の化合物をアンモニアで一般式（III）
（式中、
R1は上記の定義を有する）
の化合物に変換し、
第2の反応ステップにおいて、これらを脱水試薬の存在下で反応させて、一般式（IV）
（式中、
R1は上記の定義を有する）
の化合物を得、
次いで、第3の反応ステップにおいて、これらを式（V）
R2COX
（V）
（式中、
R2は先に定義した通りであり、
Xは、F、Cl、Br、H3CSO2O、p－TolSO2O、－OCOR2である）
のアシル化試薬を用いて反応させて、一般式（I）の化合物を得ることを特徴とする、方法によって達成される。
定義
アルキルは、それぞれの場合に指定される炭素数を有する飽和の直鎖または分岐鎖のヒドロカルビルラジカルを意味し、例えば、（C1～C6）－アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、1－メチルエチル、ブチル、1－メチルプロピル、2－メチルプロピル、1，1－ジメチルエチル、ペンチル、1－メチルブチル、2－メチルブチル、3－メチルブチル、2，2－ジメチルプロピル、1－エチルプロピル、ヘキシル、1，1－ジメチルプロピル、1，2－ジメチルプロピル、1－メチルペンチル、2－メチルペンチル、3－メチルペンチル、4－メチルペンチル、1，1－ジメチルブチル、1，2－ジメチルブチル、1，3－ジメチルブチル、2，2－ジメチルブチル、2，3－ジメチルブチル、3，3－ジメチルブチル、1－エチルブチル、2－エチルブチル、1，1，2－トリメチルプロピル、1，2，2－トリメチルプロピル、1－エチル－1－メチルプロピル、および1－エチル－2－メチルプロピルを意味する。
アリールは、炭素数6～14の単環式、二環式、または三環式の芳香族または部分芳香族基、例えば（これらに限定されないが）、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル、およびインダニルを意味する。上位の一般構造への結合は、アリールラジカルの任意の所望の適切な環員によって行われ得る。アリールは、好ましくは、フェニル、1－ナフチル、および2－ナフチルから選択される。フェニルが特に好ましい。
本発明による化合物は、一般に式（I）によって定義される。上記および下記の式中に記載されるラジカルの好ましい置換基または範囲を以下に示す。
一般式（I）、（II）、（III）、（IV）、および（V）のラジカルの好ましい定義は、以下の通りである：
R1は、CF3、CF2H、CF2Cl、C2F5、COOCH3、COOC2H5であり、
R2は、H、－（C1～C4）－アルキル、Cl、CF3、CF2Cl、CCl3、－O－（C1～C4）－アルキル、－O－CH2－フェニル、COOCH3、COOC2H5であり、
R3およびR4は、それぞれ独立して、HまたはCH3であり、
Xは、F、Cl、－OCOR2、H3CSO2O、p－TolSO2Oである。
一般式（I）、（II）、（III）、（IV）、および（V）のラジカルの特に好ましい定義は、以下の通りである：
R1は、COOCH3、COOC2H5であり、
R2は、メチル、エチル、プロピル、1－メチルエチル、ブチル、1－メチルプロピル、2－メチルプロピル、1，1－ジメチルエチル、ペンチル、1－メチルブチル、2－メチルブチル、3－メチルブチル、2，2－ジメチルプロピル、1－エチルプロピル、CF3、－O－メチル、－O－エチル、－O－プロピル、－O－1－メチルエチル、－O－ブチル、－O－1－メチルプロピル、－O－2－メチルプロピル、－O－1，1－ジメチルエチル、－O－ペンチル、－O－1－メチルブチル、－O－2－メチルブチル、－O－3－メチルブチル、－O－2，2－ジメチルプロピル、－O－1－エチルプロピル、COOCH3であり、
R3およびR4は、それぞれ独立して、HまたはCH3であり、
Xは、Cl、－OCOR2、H3CSO2Oである。
一般式（I）、（II）、（III）、（IV）、および（V）のラジカルのとりわけ好ましい定義は、以下の通りである：
R1は、COOCH3、COOC2H5であり、
R2は、H、CH3、CF3、－OCH3、－OC2H5、（CH3）3CO－、CCl3、COOCH3、－O－CH2－フェニルであり、
R3およびR4は、CH3であり、
Xは、Cl、－OCOR2である。
一般式（I）、（II）、（III）、（IV）、および（V）のラジカルの最も好ましい定義は、以下の通りである：
R1は、COOCH3、COOC2H5であり、
R2は、CF3、－OCH3、－OC2H5、（CH3）3CO－、CCl3、COOCH3、－O－CH2－フェニルであり、
R3およびR4は、CH3であり、
Xは、Clである。
式（I）の化合物を調製するための反応順序をスキーム2に示す。
スキーム2
式（II）の化合物はアンモニアと反応して一般式（III）の化合物を形成し、次いでこれは第2の反応ステップで水の除去により一般式（IV）の化合物に変換され、次いで一般式（V）のアシル化試薬と反応させられて一般式（I）の化合物を生じる。
ステップ1
式（II）の化合物はアンモニアと反応して、一般式（III）の化合物を形成する。
R1、R3、およびR4が上記の定義を有する一般式（II）および（III）の化合物の合成は、既知である。これらの化合物は、国際公開第2011／073100号、国際公開第2011／073101号、およびEuropean Journal of Organic Chemistry （2018）、2018（27－28）、3853－3861から既知の方法によって調製することができる。
例として、式（II）の以下の化合物が挙げられ得る。
3－（2，2－ジメチル－1，3－ジオキソラン－4－イリデン）－1，1，1－トリフルオロプロパン－2－オン
3－（1，3－ジオキソラン－4－イリデン）－1，1，1－トリフルオロプロパン－2－オン
3－（2，2－ジメチル－1，3－ジオキソラン－4－イリデン）－2－オキソプロパン酸メチル
3－（2，2－ジメチル－1，3－ジオキソラン－4－イリデン）－2－オキソプロパン酸エチル
例として、式（III）の以下の化合物が挙げられ得る。
4－アミノ－1，1，1－トリフルオロ－5－ヒドロキシペンタ－3－エン－2－オン
4－アミノ－1，1－ジフルオロ－5－ヒドロキシペンタ－3－エン－2－オン
4－アミノ－1，1，1－トリクロロ－5－ヒドロキシペンタ－3－エン－2－オン
4－アミノ－5－ヒドロキシ－2－オキソペンタ－3－エン酸メチル
4－アミノ－5－ヒドロキシ－2－オキソペンタ－3－エン酸エチル
ステップ2
第2の反応ステップでは、式（III）の化合物を環化する。閉環は、SOCl2、POCl3、PCl3、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、ClCOCOCl、（CF3CO）2、P4O10、SO2F2、オルトギ酸トリメチルおよびオルトギ酸トリエチル、ならびにHClなどの脱水試薬の存在下で行われる。好ましい試薬は、SOCl2、POCl3、塩化オキサリル、ホスゲン、およびHClである。
式（III）の化合物と環化試薬とのモル比は、約1：0．1～1：5、好ましくは1：0．5～1：2の範囲である。
反応ステップ2は、通常、0℃～40℃の温度範囲で、場合により溶媒または希釈剤の存在下で行われる。反応は、好ましくは、溶媒中でほぼ室温（RT）で行われる。
好ましい溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、アセトニトリル、N，N－ジメチルアセトアミド、トルエン、クロロベンゼン、酢酸エチル、酢酸イソプロピルである。
SOCl2、POCl3、PCl3、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、ClCOCOClとの反応では、一般式（IV）の化合物は、それらのHCl塩の形態で得られる。
塩を含まない形態は、塩を塩基、例えばトリエチルアミンの酢酸エチル溶液で処理することによって得ることができる（実施例2参照）。
例として、式（IV）の以下の化合物が挙げられ得る。
4－アミノフラン－2－カルボン酸メチル塩酸塩／4－アミノフラン－2－カルボン酸メチル
4－アミノフラン－2－カルボン酸エチル塩酸塩／4－アミノフラン－2－カルボン酸エチル
4－アミノ－2－トリフルオロメチルフラン塩酸塩
ステップ3
第3の反応ステップでは、式（III）の化合物をアシル化する。アシル化は、式（V）の試薬を用いて行われる。式（V）の以下の化合物が、例として挙げられ得る：塩化アセチル、塩化トリクロロアセチル、塩化トリフルオロアセチルまたはトリフルオロアセチル無水物、塩化メチルオキサリル、クロロギ酸メチル、クロロギ酸tert－ブチル、クロロギ酸ベンジル、Boc－無水物。
一般式（IV）の化合物と一般式（V）の化合物とのモル比は、約1：0．9～1：2、好ましくは1：1～1：1．5の範囲である。
アシル化は、塩基を用いて、または用いずに行われ得る。アシル化ステップに一般式（IV）の化合物の塩（特にHCl塩）を使用することも可能であることは、驚くべきことであると考えられ得る。塩基が使用される場合、一般式（IV）の化合物と塩基とのモル比は、1：0．5～1：3である。有機または無機化合物が塩基として適している。
有機塩基は、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ヒューニッヒ塩基、ピリジン、アルキルピリジン、ジメチルシクロヘキシルアミンである。好ましい塩基は、トリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基、2－メチル－5－エチルピリジン、3－ピコリン、ジメチルシクロヘキシルアミンである。
可能性のある無機塩基は、カリ、Na2CO3、NaOAcである。
反応ステップ3は、通常、10℃～40℃の温度範囲で、場合により溶媒または希釈剤の存在下で行われる。反応は、好ましくは、溶媒中でほぼ室温（RT）で行われる。
トルエン、クロロベンゼン、アセトニトリル、エーテル、ジメチルアセトアミド、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジクロロメタンなどの溶媒が好ましい。式（I）の化合物は、生成物の濾過または有機溶媒による抽出によって単離される（実施例参照）。
方法および中間体の説明
実施例
本発明は、以下の実施例によってより詳細に説明されるが、本発明はこれらの実施例に限定されない。
測定方法
生成物を、1H NMR分光法／13C NMR分光法および／またはLC－MS（液体クロマトグラフィー質量分析法）によって特徴付けた。
NMRスペクトルを、フロープローブヘッド（容量60μl）を取り付けたBruker Avance 400を用いて測定した。個々の場合において、Bruker Avance II 600を用いてNMRスペクトルを測定した。
実施例1
4－アミノフラン－2－カルボン酸メチル塩酸塩（式（IV）の化合物のHCl塩）。
4－アミノ－5－ヒドロキシ－2－オキソペンタ－3－エン酸メチル15．9g（0．1mol）をメタノール50mlに懸濁し、混合物を0℃に冷却した。ここに17．7g（0．15mol）のSOCl2を0℃で2時間かけて添加した。混合物を10℃でさらに5時間撹拌し、沈殿物を濾別し、メタノール5mlで洗浄し、乾燥させた。これにより、16．8g、95％の淡ベージュ色の結晶が得られた。
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 10.07 (3H, s, br.); 8.10 (1H, d); 7.32 (1H, d); 3.83 (3H, s) ppm.
13C-NMR 158.0 (s); 143.6 (s); 140.2 (d); 121.8 (s); 114.5 (d); 52.3 (q) ppm.
実施例2
4－アミノフラン－2－カルボン酸メチル塩酸塩（式（IV）の塩）の4－アミノフラン－2－カルボン酸メチル（塩を含まない式（IV）の生成物）への変換
4－アミノフラン－2－カルボン酸メチル塩酸塩9．2gを酢酸エチル50mlに懸濁し、15．7gのEt3Nを添加した。混合物をRTで3時間撹拌し、沈殿物を濾別し、酢酸エチルを真空下で完全に濃縮した。これにより、6．96g、95％のベージュ色の結晶が得られた。
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ:7.24 (1H, d); 6.8 (1H, d) ; 4.3 (2H,s ) 3.75 (3H, s) ppm.
実施例3
4－［（2，2，2－トリフルオロアセチル）アミノ］フラン－2－カルボン酸メチル
4－アミノフラン－2－カルボン酸メチル塩酸塩0．5gを酢酸エチル15mlに懸濁し、1gの（CF3CO）2Oを10℃で添加した。混合物をRTで5時間撹拌し、沈殿物を濾別した。これにより、0．55mgの生成物が固体として得られた。
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 11.76 (1H, s, br.); 8.26 (1H, d); 7.24 (1H, d); 3.76 (3H, s) ppm.
13C-NMR 158.2 (s); 154.1 (s, q); 142.5 (s); 137.4 (d); 124.7 (s); 115.8 (s); 112.1 (d); 52.3 (q) ppm.
実施例4
4－［（2－メトキシ－2－オキソアセチル）アミノ］フラン－2－カルボン酸メチル
4－アミノフラン－2－カルボン酸メチル塩酸塩0．5gを酢酸エチル15mlに懸濁し、0．5gの塩化メチルオキサリルを10℃で添加した。混合物をRTで15時間撹拌し、沈殿物を濾別した。これにより、0．5g（79％）の生成物が得られた。
質量スペクトルm／z 227。
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 11.56 (1H, s, br.); 8.32 (1H, d); 7.36 (1H, d); 3.82 (3H, s), 3.32 (3H,s) ppm.
実施例5
4－（メトキシカルボニルアミノ）フラン－2－カルボン酸メチル
4－アミノフラン－2－カルボン酸メチル塩酸塩0．5gを酢酸エチル15mlに懸濁し、0．5gのクロロギ酸メチルを10℃で添加した。混合物をRTで30分間撹拌し、0．5gのNEt3を分割して添加した。混合物をRTで10時間撹拌し、酢酸エチル30mlで希釈した。有機相を水で洗浄し、蒸発させた。これにより、0．54gの生成物が得られた。
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 9.82 (1H, s, br.); 7.99 (1H, d); 7, 15 (1H, d); 3.86 (3H, s), 3.73 ppm
実施例6
4－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）フラン－2－カルボン酸メチル
これは、実施例5に記載したように実施したが、1．5当量のクロロギ酸ベンジルを用いた。
収率96％；m／z 275。
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 9.85 (1H, s, br.); 7.95 (1H, d); 7.4-7.15 (5H, m); 7.2 (1H, d), 5.2 (2H. s) 3.75 (3H, s) ppm.
実施例7
4－［（2，2，2－トリクロロアセチル）アミノ］フラン－2－カルボン酸メチル
これは、実施例4に記載したように実施したが、1．2当量のCCl3COClを用いた。
収率88％；m／z 286。
1H－NMR （400MHz, CDCl3）:δ 11.2 （1H, s, br.）; 8.45 （1H, d）; 7, 45 （1H, d）; 3.80 （3H, s）, 3.73 ppm

Claims (9)

  1. 一般式（I）
    （式中、
    R1は、CF3、CF2H、C2F5、CF2Cl、－COO－（C1～C6）－アルキル、COOHであり、
    R2は、H、（C1～C6）－アルキル、Cl、F、CF3、CF2Cl、CCl3、－O－（C1～C6）－アルキル、－O－（C1～C6）－アルキルアリール、－COO－（C1～C6）－アルキルである）
    の化合物の調製方法であって、
    第1のステップにおいて、一般式（II）
    （式中、
    R3およびR4は、それぞれ独立して、Hおよび（C1～C6）－アルキルであり、
    R1は上記の定義を有する）
    の化合物をアンモニアで一般式（III）
    （式中、
    R1は上記の定義を有する）
    の化合物に変換し、
    第2の反応ステップにおいて、これらを脱水試薬の存在下で反応させて、一般式（IV）
    （式中、
    R1は上記の定義を有する）
    の化合物を得、
    次いで、第3の反応ステップにおいて、これらを式（V）
    R2COX
    （V）
    （式中、
    R2は先に定義した通りであり、
    Xは、F、Cl、Br、H3CSO2O、p－TolSO2O、－OCOR2である）
    のアシル化試薬を用いて反応させて、一般式（I）の化合物を得ることを特徴とする、方法。
  2. 一般式（I）、（II）、（III）、（IV）、および（V）の化合物のラジカルの定義が以下の通りであることを特徴とする、請求項1に記載の方法：
    R1は、CF3、CF2H、CF2Cl、C2F5、COOCH3、COOC2H5であり、
    R2は、H、－（C1～C4）－アルキル、Cl、CF3、CF2Cl、CCl3、－O－（C1～C4）－アルキル、－O－CH2－フェニル、COOCH3、COOC2H5であり、
    R3およびR4は、それぞれ独立して、HまたはCH3であり、
    Xは、F、Cl、－OCOR2、H3CSO2O、p－TolSO2Oである。
  3. 一般式（I）、（II）、（III）、（IV）、および（V）の化合物のラジカルの定義が以下の通りであることを特徴とする、請求項1に記載の方法：
    R1は、COOCH3、COOC2H5であり、
    R2は、メチル、エチル、プロピル、1－メチルエチル、ブチル、1－メチルプロピル、2－メチルプロピル、1，1－ジメチルエチル、ペンチル、1－メチルブチル、2－メチルブチル、3－メチルブチル、2，2－ジメチルプロピル、1－エチルプロピル、CF3、－O－メチル、－O－エチル、－O－プロピル、－O－1－メチルエチル、－O－ブチル、－O－1－メチルプロピル、－O－2－メチルプロピル、－O－1，1－ジメチルエチル、－O－ペンチル、－O－1－メチルブチル、－O－2－メチルブチル、－O－3－メチルブチル、－O－2，2－ジメチルプロピル、－O－1－エチルプロピル、COOCH3であり、
    R3およびR4は、それぞれ独立して、HまたはCH3であり、
    Xは、Cl、－OCOR2、H3CSO2Oである。
  4. 一般式（I）、（II）、（III）、（IV）、および（V）の化合物のラジカルの定義が以下の通りであることを特徴とする、請求項1に記載の方法：
    R1は、COOCH3、COOC2H5であり、
    R2は、H、CH3、CF3、－OCH3、－OC2H5、（CH3）3CO－、CCl3、COOCH3、－O－CH2－フェニルであり、
    R3およびR4は、CH3であり、
    Xは、Cl、－OCOR2である。
  5. 一般式（I）、（II）、（III）、（IV）、および（V）の化合物のラジカルの定義が以下の通りであることを特徴とする、請求項1に記載の方法：
    R1は、COOCH3、COOC2H5であり、
    R2は、CF3、－OCH3、－OC2H5、（CH3）3CO－、CCl3、COOCH3、－O－CH2－フェニルであり、
    R3およびR4は、CH3であり、
    Xは、Clである。
  6. 一般式（III）の化合物に対して、1：0．1～1：5当量の環化試薬が使用されることを特徴とする、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記環化試薬が、SOCl2、POCl3、塩化オキサリル、ホスゲン、またはHClであることを特徴とする、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
  8. 一般式（V）の化合物に対して、1：0．9～1：2当量の一般式（IV）の化合物が使用されることを特徴とする、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
  9. トリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基、2－メチル－5－エチルピリジン、3－ピコリン、またはジメチルシクロヘキシルアミンが、ステップ3において塩基として使用されることを特徴とする、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
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