KR20230083283A - 카르보닐아미노푸란의 제조 방법 - Google Patents

카르보닐아미노푸란의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 카르보닐아미노푸란의 신규 제조 방법에 관한 것이다.

Description

카르보닐아미노푸란의 제조 방법
본 발명은 화학식 (I)의 카르보닐아미노푸란의 신규 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 (I)의 4-아실아미노 및 알콕시카르보닐아미노푸란(특히 R1=COO메틸, R2=Ot부틸)은 농약 활성 성분(WO2018/228985 참조) 및 제약 활성 성분(예를 들어 DNA 결합제: 문헌 [Woods, Craig R. et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 12(18), 2647-2650; 2002])의 중요한 전구체이다.
화학식 (I)의 4-아실아미노푸란은 테트라히드로- 및 디히드로푸란카르복실산 및 에스테르의 제조를 위한 출발 물질로서 작용한다. 지금까지, 이들 화학식 (I)의 화합물은 브로민화, 탈할로겐화 및 커플링 반응을 포함한 다단계 합성에 의해 제조되었다(문헌 [F. Brucoli, et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 20(6), 2019-2024; 2012] 참조).
반응식 1:
Figure pct00001
a) Br2, AlCl3; b) Zn, NH4Cl; c) CuI/(CH3NHCH2)2, Boc-NH2, K2CO3
상기 언급된 합성은, 예컨대 낮은 원자 경제성(브로민화 및 탈브로민화), 중금속, 예컨대 아연의 사용 및 고가의 시약, 예컨대 Boc-아민의 사용 등의 많은 단점을 갖는다. 문헌 [Bioorganic & Medicinal Chemistry, 20(6), 2019-2024; 2012]에 기재된 방법은 또한 금속-함유(예를 들어 아이오딘화구리(I)) 촉매의 사용을 필요로 한다.
이러한 단점은 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법을 비경제적이게 하여 매우 고가가 되게 한다.
문헌 [F. Wolter et al in (Organic Letters, 11(13), 2804-2807; 2009)]에는 특히 (PhO3)2P(O)N3을 사용한 2-메틸 푸란-2,4-디카르복실레이트의 쿠르티우스 재배열을 통해 화학식 (I)의 아미노푸란을 제조하는 또 다른 방법이 기재되어 있다. 이 방법은 유기 아지드의 매우 폭발성인 특성으로 인해 산업적 적용에 부적합하다.
예를 들어 R1= CF3이고 R2 = NH아릴인 화학식 (I)의 여러 화합물은 문헌 [EOC 2018, 3853-3861]에 기재되어 있다. 그러나, 이 화합물은 여러 성분의 혼합물에서 검출되었다.
상기 기재된 선행 기술에 비추어, 본 발명의 목적은 비용-효과적이고 산업적 규모로 사용될 수 있는 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법을 발견하는 것이다. 또한, 임의의 추가의 복잡한 정제에 적용될 필요가 없도록 고수율 및 고순도로 이들 화합물을 수득하는 것이 바람직하다.
단순하고 비용-효과적이며 산업적인 제조의 상기 기재된 목적은 하기 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 의해 달성된다:
Figure pct00002
여기서
R1은 CF3, CF2H, C2F5, CF2Cl, -COO-(C1-C6)-알킬, COOH이고,
R2는 H, (C1-C6)-알킬, Cl, F, CF3, CF2Cl, CCl3, -O-(C1-C6)-알킬, -O-(C1-C6)-알킬아릴, -COO-(C1-C6)-알킬이고,
제1 단계에서 하기 화학식 (II)의 화합물을
Figure pct00003
여기서
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H 및 (C1-C6)-알킬이고,
R1은 상기 주어진 정의를 가짐,
암모니아를 사용하여 하기 화학식 (III)의 화합물로 전환시키고,
Figure pct00004
여기서
R1은 상기 주어진 정의를 가짐,
제2 반응 단계에서 이들을 탈수 시약의 존재 하에 반응시켜 하기 화학식 (IV)의 화합물을 수득하고,
Figure pct00005
여기서
R1은 상기 주어진 정의를 가짐,
이어서, 제3 반응 단계에서 이들을 하기 화학식 (V)의 아실화 시약을 사용하여 반응시켜, 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는 방법이다.
Figure pct00006
여기서
R2는 상기 정의된 바와 같고,
X는 F, Cl, Br, H3CSO2O, p-TolSO2O, -OCOR2임.
정의
알킬은 각 경우에 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 포화 직쇄 또는 분지형 히드로카르빌 라디칼, 예를 들어 (C1-C6)-알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필 및 1-에틸-2-메틸프로필을 의미한다.
아릴은 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 모노-, 비- 또는 트리시클릭 방향족 또는 부분 방향족 기, 예를 들어(그러나 이에 제한되지는 않음) 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인데닐 및 인다닐을 의미한다. 상위 일반 구조에 대한 결합은 아릴 라디칼의 임의의 바람직한 적합한 고리원을 통해 수행될 수 있다. 아릴은 바람직하게는 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸로부터 선택된다. 페닐이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물은 화학식 (I)에 의해 일반적 용어로 정의된다. 상기 및 하기에 언급된 화학식에 주어진 라디칼의 바람직한 치환기 또는 범위는 하기에 예시된다:
화학식 (I), (II), (III), (IV) 및 (V)의 라디칼의 바람직한 정의는 하기와 같다:
R1이 CF3, CF2H, CF2Cl, C2F5, COOCH3, COOC2H5이고,
R2가 H, -(C1-C4)-알킬, Cl, CF3, CF2Cl, CCl3, -O-(C1-C4)-알킬, -O-CH2-페닐, COOCH3, COOC2H5이고,
R3 및 R4가 각각 독립적으로 H 또는 CH3이고,
X가 F, Cl, -OCOR2, H3CSO2O, p-TolSO2O이다.
화학식 (I), (II), (III), (IV) 및 (V)의 라디칼의 특히 바람직한 정의는 하기와 같다:
R1이 COOCH3, COOC2H5이고,
R2가 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, CF3, -O-메틸, -O-에틸, -O-프로필, -O-1-메틸에틸, -O-부틸, -O-1-메틸프로필, -O-2-메틸프로필, -O-1,1-디메틸에틸, -O-펜틸, -O-1-메틸부틸, -O-2-메틸부틸, -O-3-메틸부틸, -O-2,2-디메틸프로필, -O-1-에틸프로필, COOCH3이고,
R3 및 R4가 각각 독립적으로 H 또는 CH3이고,
X가 Cl, -OCOR2, H3CSO2O이다.
화학식 (I), (II), (III), (IV) 및 (V)의 라디칼의 특별히 바람직한 정의는 하기와 같다:
R1이 COOCH3, COOC2H5이고,
R2가 H, CH3, CF3, -OCH3, -OC2H5, (CH3)3CO-, CCl3, COOCH3, -O-CH2-페닐이고,
R3 및 R4가 CH3이고,
X가 Cl, -OCOR2이다.
화학식 (I), (II), (III), (IV) 및 (V)의 라디칼의 가장 바람직한 정의는 하기와 같다:
R1이 COOCH3, COOC2H5이고,
R2가 CF3, -OCH3, -OC2H5, (CH3)3CO-, CCl3, COOCH3, -O-CH2-페닐이고,
R3 및 R4가 CH3이고,
X가 Cl이다.
화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 반응 순서는 반응식 2에 제시된다:
반응식 2
Figure pct00007
화학식 (II)의 화합물을 암모니아와 반응시켜 화학식 (III)의 화합물을 형성한 다음, 제2 반응 단계에서 물을 제거하면서 화학식 (IV)의 화합물로 전환시키고, 이어서 화학식 (V)의 아실화 시약과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 수득한다.
단계 1:
화학식 (II)의 화합물을 암모니아와 반응시켜 화학식 (III)의 화합물을 형성한다.
R1, R3 및 R4가 상기 명시된 정의를 갖는 화학식 (II) 및 (III)의 화합물의 합성은 공지되어 있다. 이들 화합물은 WO 2011/073100, WO 2011/073101 및 문헌 [European Journal of Organic Chemistry (2018), 2018(27-28), 3853-3861]으로부터 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
예로서, 하기 화학식 (II)의 화합물이 언급될 수 있다:
Figure pct00008
3-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일리덴)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-온
3-(1,3-디옥솔란-4-일리덴)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-온
메틸 3-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일리덴)-2-옥소프로파노에이트
에틸 3-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일리덴)-2-옥소프로파노에이트
예로서, 하기 화학식 (III)의 화합물이 언급될 수 있다:
Figure pct00009
4-아미노-1,1,1-트리플루오로-5-히드록시펜트-3-엔-2-온
4-아미노-1,1-디플루오로-5-히드록시펜트-3-엔-2-온
4-아미노-1,1,1-트리클로로-5-히드록시펜트-3-엔-2-온
메틸 4-아미노-5-히드록시-2-옥소펜트-3-에노에이트
에틸 4-아미노-5-히드록시-2-옥소펜트-3-에노에이트
단계 2:
제2 반응 단계에서, 화학식 (III)의 화합물을 고리화시킨다. 폐환은 탈수 시약, 예컨대 SOCl2, POCl3, PCl3, 포스겐, 디포스겐, 트리포스겐, ClCOCOCl, (CF3CO)2, P4O10, SO2F2, 트리메틸 오르토포르메이트 및 트리에틸 오르토포르메이트 및 HCl의 존재 하에 일어난다. 바람직한 시약은 SOCl2, POCl3, 옥살릴 클로라이드, 포스겐 및 HCl이다.
화학식 (III)의 화합물 대 고리화 시약의 몰비는 약 1:0.1 내지 1:5, 바람직하게는 1:0.5 내지 1:2의 범위이다.
반응 단계 2는 통상적으로 0℃ 내지 40℃의 온도 범위에서 및 임의로 용매 또는 희석제의 존재 하에 수행된다. 반응은 바람직하게는 대략 실온(RT)에서 용매 중에서 수행된다.
바람직한 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 아세토니트릴, N,N-디메틸아세트아미드, 톨루엔, 클로로벤젠, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트이다.
SOCl2, POCl3, PCl3, 포스겐, 디포스겐, 트리포스겐, ClCOCOCl과의 반응에서, 화학식 (IV)의 화합물은 그의 HCl 염의 형태로 수득된다.
염-무함유 형태는 염을 염기, 예를 들어 에틸 아세테이트 중 트리에틸아민으로 처리함으로써 수득될 수 있다 (실시예 2 참조).
예로서, 하기 화학식 (IV)의 화합물이 언급될 수 있다:
Figure pct00010
메틸 4-아미노푸란-2-카르복실레이트 히드로클로라이드/메틸 4-아미노푸란-2-카르복실레이트
에틸 4-아미노푸란-2-카르복실레이트 히드로클로라이드/에틸 4-아미노푸란-2-카르복실레이트
4-아미노-2-트리플루오로메틸푸란 히드로클로라이드
단계 3:
제3 반응 단계에서, 화학식 (III)의 화합물을 아실화시킨다. 아실화는 화학식 (V)의 시약을 사용하여 수행된다. 하기 화학식 (V)의 화합물이 예로서 언급될 수 있다: 아세틸 클로라이드, 트리클로로아세틸 클로라이드, 트리플루오로아세틸 클로라이드 또는 무수물, 메틸 옥살릴 클로라이드, 메틸 클로로포르메이트, tert-부틸 클로로포르메이트, 벤질 클로로포르메이트, Boc-무수물.
화학식 (IV)의 화합물 대 화학식 (V)의 화합물의 몰비는 약 1:0.9 내지 1:2, 바람직하게는 1:1 내지 1:1.5의 범위이다.
아실화는 염기의 존재 또는 부재 하에 수행될 수 있다. 아실화 단계를 위해 화학식 (IV)의 화합물의 염(특히 HCl 염)을 사용하는 것이 또한 가능하다는 것은 놀라운 것으로 간주될 수 있다. 염기가 사용되는 경우, 화학식 (IV)의 화합물 대 염기의 몰비는 1:0.5 내지 1:3이다. 유기 또는 무기 화합물이 염기로서 적합하다.
유기 염기는 트리에틸아민, 트리부틸아민, 휘니그 염기, 피리딘, 알킬피리딘, 디메틸시클로헥실아민이다. 바람직한 염기는 트리에틸아민, 휘니그 염기, 2-메틸-5-에틸피리딘, 3-피콜린, 디메틸시클로헥실아민이다.
가능한 무기 염기는 칼리, Na2CO3, NaOAc이다.
반응 단계 3은 통상적으로 10℃ 내지 40℃의 온도 범위에서 및 임의로 용매 또는 희석제의 존재 하에 수행된다. 반응은 바람직하게는 대략 실온(RT)에서 용매 중에서 수행된다.
용매, 예컨대 톨루엔, 클로로벤젠, 아세토니트릴, 에테르, 디메틸아세트아미드, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 디클로로메탄이 바람직하다. 화학식 (I)의 화합물은 생성물의 여과 또는 유기 용매로의 추출에 의해 단리된다 (실시예 참조).
방법 및 중간체의 설명
실시예
본 발명은 하기 실시예에 의해 보다 상세히 설명되지만, 본 발명이 이에 제한되지는 않는다.
측정 방법
생성물을 1H-/13C-NMR 분광분석법 및/또는 LC-MS(액체 크로마토그래피 질량 분광측정법)에 의해 특성화하였다.
NMR 스펙트럼은 유동 프로브 헤드(부피 60 μl)가 장착된 브루커 아반스 400을 사용하여 결정하였다. 개별 경우에, NMR 스펙트럼은 브루커 아반스 II 600으로 측정하였다.
실시예 1:
메틸 4-아미노푸란-2-카르복실레이트 히드로클로라이드(화학식 (IV)의 화합물의 HCl 염).
15.9 g(0.1 mol)의 메틸 4-아미노-5-히드록시-2-옥소펜트-3-에노에이트를 50 ml의 메탄올에 현탁시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 여기에 17.7 g(0.15 mol)의 SOCl2를 0℃에서 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 10℃에서 추가로 5시간 동안 교반하고, 침전물을 여과하고, 메탄올 5 ml로 세척하고, 건조시켰다. 이로써 16.8 g, 95%의 연베이지색 결정을 수득하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 10.07(3H, s, br.); 8.10(1H, d); 7.32(1H, d); 3.83(3H, s) ppm.
13C-NMR 158.0(s); 143.6(s); 140.2(d); 121.8(s); 114.5(d); 52.3(q) ppm.
실시예 2:
메틸 4-아미노푸란-2-카르복실레이트 히드로클로라이드(화학식 (IV)의 염)의 메틸 4-아미노푸란-2-카르복실레이트(화학식 (IV)의 염-무함유 생성물)로의 전환
메틸 4-아미노푸란-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 9.2 g을 에틸 아세테이트 50 ml 중에 현탁시키고, Et3N 15.7 g을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트를 진공 하에 완전히 농축시켰다. 이로써 6.96 g, 95%의 베이지색 결정을 수득하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ: 7.24(1H, d); 6.8(1H, d); 4.3(2H, s) 3.75(3H, s) ppm.
실시예 3:
메틸 4-[(2,2,2-트리플루오로아세틸)아미노]푸란-2-카르복실레이트
메틸 4-아미노푸란-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 0.5 g을 에틸 아세테이트 15 ml 중에 현탁시키고, (CF3CO)2O 1 g을 10℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 침전물을 여과하였다. 이로써 생성물 0.55 mg을 고체로서 수득하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.76(1H, s, br.); 8.26(1H, d); 7.24(1H, d); 3.76(3H, s) ppm.
13C-NMR 158.2(s); 154.1(s, q); 142.5(s); 137.4(d); 124.7(s); 115.8(s); 112.1(d); 52.3(q) ppm.
실시예 4:
메틸 4-[(2-메톡시-2-옥소아세틸)아미노]푸란-2-카르복실레이트
메틸 4-아미노푸란-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 0.5 g을 에틸 아세테이트 15 ml 중에 현탁시키고, 메틸 옥살릴 클로라이드 0.5 g을 10℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 침전물을 여과하였다. 이로써 생성물 0.5 g(79%)을 수득하였다.
질량 스펙트럼 m/z 227.
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.56(1H, s, br.); 8.32(1H, d); 7.36(1H, d); 3.82(3H, s), 3.32(3H,s) ppm.
실시예 5:
메틸 4-(메톡시카르보닐아미노)푸란-2-카르복실레이트
메틸 4-아미노푸란-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 0.5 g을 에틸 아세테이트 15 ml 중에 현탁시키고, 메틸 클로로포르메이트 0.5 g을 10℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, NEt3 0.5 g을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 30 ml로 희석하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 증발시켰다. 이로써 생성물 0.54 g을 수득하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 9.82(1H, s, br.); 7.99(1H, d); 7, 15(1H, d); 3.86(3H, s), 3.73 ppm
실시예 6:
메틸 4-(벤질옥시카르보닐아미노)푸란-2-카르복실레이트
이를 실시예 5에 기재된 바와 같이 수행하되, 벤질 클로로포르메이트 1.5 당량을 취하였다.
수율 96%; m/z 275.
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 9.85(1H, s, br.); 7.95(1H, d); 7.4-7.15(5H, m); 7.2(1H, d), 5.2(2H, s) 3.75(3H, s) ppm.
실시예 7:
메틸 4-[(2,2,2-트리클로로아세틸)아미노]푸란-2-카르복실레이트
이를 실시예 4에 기재된 바와 같이 수행하되, 1.2 당량의 CCl3COCl을 취하였다.
수율 88%; m/z 286.
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 11.2(1H, s, br.); 8.45(1H, d); 7, 45(1H, d); 3.80(3H, s), 3.73 ppm

Claims (9)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법으로서:
    Figure pct00011

    여기서
    R1은 CF3, CF2H, C2F5, CF2Cl, -COO-(C1-C6)-알킬, COOH이고,
    R2는 H, (C1-C6)-알킬, Cl, F, CF3, CF2Cl, CCl3, -O-(C1-C6)-알킬, -O-(C1-C6)-알킬아릴, -COO-(C1-C6)-알킬이고,
    제1 단계에서 하기 화학식 (II)의 화합물을
    Figure pct00012

    여기서
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 H 및 (C1-C6)-알킬이고,
    R1은 상기 주어진 정의를 가짐,
    암모니아를 사용하여 하기 화학식 (III)의 화합물로 전환시키고,
    Figure pct00013

    여기서
    R1은 상기 주어진 정의를 가짐,
    제2 반응 단계에서 이들을 탈수 시약의 존재 하에 반응시켜 하기 화학식 (IV)의 화합물을 수득하고,
    Figure pct00014

    여기서
    R1은 상기 주어진 정의를 가짐,
    이어서, 제3 반응 단계에서 이들을 하기 화학식 (V)의 아실화 시약을 사용하여 반응시켜, 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는 방법.
    Figure pct00015

    여기서
    R2는 상기 정의된 바와 같고,
    X는 F, Cl, Br, H3CSO2O, p-TolSO2O, -OCOR2임.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (I), (II), (III), (IV) 및 (V)의 화합물의 라디칼의 정의가 하기와 같은 것을 특징으로 하는 방법:
    R1이 CF3, CF2H, CF2Cl, C2F5, COOCH3, COOC2H5이고,
    R2가 H, -(C1-C4)-알킬, Cl, CF3, CF2Cl, CCl3, -O-(C1-C4)-알킬, -O-CH2-페닐, COOCH3, COOC2H5이고,
    R3 및 R4가 각각 독립적으로 H 또는 CH3이고,
    X가 F, Cl, -OCOR2, H3CSO2O, p-TolSO2O이다.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 (I), (II), (III), (IV) 및 (V)의 화합물의 라디칼의 정의가 하기와 같은 것을 특징으로 하는 방법:
    R1이 COOCH3, COOC2H5이고,
    R2가 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, CF3, -O-메틸, -O-에틸, -O-프로필, -O-1-메틸에틸, -O-부틸, -O-1-메틸프로필, -O-2-메틸프로필, -O-1,1-디메틸에틸, -O-펜틸, -O-1-메틸부틸, -O-2-메틸부틸, -O-3-메틸부틸, -O-2,2-디메틸프로필, -O-1-에틸프로필, COOCH3이고,
    R3 및 R4가 각각 독립적으로 H 또는 CH3이고,
    X가 Cl, -OCOR2, H3CSO2O이다.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 (I), (II), (III), (IV) 및 (V)의 화합물의 라디칼의 정의가 하기와 같은 것을 특징으로 하는 방법:
    R1이 COOCH3, COOC2H5이고,
    R2가 H, CH3, CF3, -OCH3, -OC2H5, (CH3)3CO-, CCl3, COOCH3, -O-CH2-페닐이고,
    R3 및 R4가 CH3이고,
    X가 Cl, -OCOR2이다.
  5. 제1항에 있어서, 화학식 (I), (II), (III), (IV) 및 (V)의 화합물의 라디칼의 정의가 하기와 같은 것을 특징으로 하는 방법:
    R1이 COOCH3, COOC2H5이고,
    R2가 CF3, -OCH3, -OC2H5, (CH3)3CO-, CCl3, COOCH3, -O-CH2-페닐이고,
    R3 및 R4가 CH3이고,
    X가 Cl이다.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물을 기준으로 하여 1:0.1 내지 1:5 당량의 고리화 시약이 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 고리화 시약이 SOCl2, POCl3, 옥살릴 클로라이드, 포스겐 또는 HCl인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (V)의 화합물을 기준으로 하여 1:0.9 내지 1:2 당량의 화학식 (IV)의 화합물을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 트리에틸아민, 휘니그 염기, 2-메틸-5-에틸피리딘, 3-피콜린 또는 디메틸시클로헥실아민을 단계 3에서 염기로서 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
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