KR20090116753A

KR20090116753A - 3-메틸-4-페닐이속사졸로〔3,4-ｄ〕피리다진-7(6Ｈ)-온의 신규한 제조 방법

Info

Publication number: KR20090116753A
Application number: KR1020097017603A
Authority: KR
Inventors: 에레우 이오란다 마르추에타; 마시아 사비에르 세라
Original assignee: 알미랄 에스.에이.
Priority date: 2007-03-02
Filing date: 2008-02-13
Publication date: 2009-11-11
Also published as: AU2008224206A1; NZ578671A; WO2008107064A1; RU2009136314A; ES2320954B1; US20100137591A1; ES2320954A1; ECSP099558A; TW200844105A; MX2009009232A; CL2008000598A1; BRPI0807273A2; IL200166A0; UY30913A1; AR065511A1; EP2125830B1; CA2679619A1; CN101679453A; DE602008004742D1; ATE496923T1

Abstract

하기 단계를 포함하는, 3-메틸-4-페닐이속사졸로[3,4-d]피리다진-7(6H)-온의 제조 방법: a) 1-페닐부탄-1,3-디온을 메틸 2-클로로-2-(히드록시이미노)아세테이트와 반응시키는 단계; b) 후속하여, 단계 (a) 의 생성물을 히드라진 또는 그의 수화물과 반응시켜 3-메틸-4-페닐이속사졸로[3,4-d]피리다진-7(6H)-온을 수득하는 단계, 여기서, 상기 방법은 단계 (a) 에서 생성된 혼합물에서 에틸 4-벤조일-5-메틸이속사졸-3-카르복실레이트를 분리해 내지 않은 채 단계 (b) 를 수행함.

Description

3-메틸-4-페닐이속사졸로〔3,4-ｄ〕피리다진-7(6Ｈ)-온의 신규한 제조 방법{NEW PROCESS FOR PREPARING 3-METHYL-4-PHENYLISOXAZOLO[3,4-D]PYRIDAZIN-7(6H)-ONE}

본 발명은 화학식 I 의 구조를 가진 3-메틸-4-페닐이속사졸로[3,4-d]피리다진-7(6H)-온의 신규한 제조 방법에 관한 것이다:

화학식 I 의 화합물은 예를 들어, 국제 특허 공보 WO 03/097613 A1, WO 2004/058729 A1 및 WO 2005/049581 에 기재된 포스포디에스테라아제 4 (PDE4) 의 선택적인 저해제인 소정의 피리다진-3(2H)-온 유도체의 제조에서 유용한 중간체이다.

상기 특허 출원들은 또한 이속사졸로[3,4-d]피리다진-7(6H)-온 고리의 위치 3 및 4 에 치환기를 가진 각종 이속사졸로[3,4-d]피리다진-7(6H)-온 유도체의 제조를 위한 2 단계 일반 방법을 기재한다.

상기 언급한 방법의 2 단계에 대한 일반적인 반응 조건이 또한 상기 언급한 출원에 개시되어 있다. 그러나, 상기 방법은 3-메틸-4-페닐이속사졸로[3,4-d]피리다진-7(6H)-온의 합성을 예시하지는 않으며, 그 결과 그 어떤 수율도 개시되지 않았다.

상기 언급한 합성 경로의 단계 1 은 또한, 문헌 G. Renzi, V. Dal Piaz 등, Gaz. Chim. Ital. 1968, 98, 656-666 및 V. Sprio, E.Aiello 등, Ann. Chim. 1967, 57, 836-845 에 기재되어 있으며, 이들은 모두 에틸 4-벤조일-5-메틸이속사졸-3-카르복실레이트 (화합물 III, 여기서 R⁴=메틸, R⁵=페닐 및 R⁸=에틸) 의 합성을 구체적으로 개시한다. 상기 두번째 문헌은 수율이 40% 임을 보고한다.

상기 언급한 합성 경로의 단계 2 는 또한, 문헌 V. Sprio, E.Aiello 등, Ann. Chim. 1967, 57, 836-845 에 기재되어 있으며, 이는 3-메틸-4-페닐이속사졸 로[3,4-d]피리다진-7(6H)-온 (화합물 IV, 여기서 R⁴=메틸 및 R⁵=페닐) 의 합성을 구체적으로 개시한다. 수율은 보고하지 않았다.

상기 언급한 2 단계 방법은 어떤 면에서는 만족스러우나, 본 발명에서는 화학식 I 의 화합물을 훨씬 더 높은 수율로 제조할 수 있도록 하는 개선된 방법을 제시한다.

본 발명에 따르면, 하기 단계를 포함하는 화학식 I 의 화합물의 제조 방법이 제공된다:

a) 1-페닐부탄-1,3-디온 (IIa) 을 에틸 2-클로로-2-(히드록시이미노)아세테이트 (IIIa) 와 반응시키는 단계:

b) 후속하여, 단계 (a) 의 생성물을 히드라진 또는 그의 수화물과 반응시켜 3-메틸-4-페닐이속사졸로[3,4-d]피리다진-7(6H)-온 (I) 을 수득하는 단계,

여기서, 상기 방법은, 단계 (a) 에 의해 생성된 혼합물에서 에틸 4-벤조일-5-메틸이속사졸-3-카르복실레이트 (IVa) 를 분리해 내지 않은 채 단계 (b) 를 수행하는 것을 특징으로 한다.

따라서, 기존의 방법들과는 달리, 본 발명의 방법은 단계 (a) 에서 수득한 반응 혼합물에서 반응 생성물을 분리하지 않고, 그것을 히드라진 (또는 그의 수화물) 로 직접 처리함으로써 진행된다.

상기 기재된 반응 방법은 도 1 에 상세하게 나와 있다.

놀랍게도, 상기와 같은 방식 (화합물 IVa 을 분리하지 않고) 으로 공정을 수행함으로써 화학식 I 의 화합물을 훨씬 높은 수율로 수득한다는 것을 발견했다.

본 발명의 한 구현예에서, 상기 반응은 C1-C3 알카놀, 바람직하게는 메탄올을 용매로 사용하여 수행된다.

본 발명의 또다른 구현예에서, 단계 a) 는 알칼리 알콜레이트, 바람직하게는 나트륨 메톡사이드에 이어 에틸 2-클로로-2-(히드록시이미노)아세테이트를 첨가하여 수행한다.

본 발명의 또다른 구현예에서, 에틸 2-클로로-2-(히드록시이미노)아세테이트 대 1-페닐부탄-1,3-디온의 몰비는 1.05 내지 1.15 이다.

본 발명의 또다른 구현예에서, 히드라진 수화물 대 1-페닐부탄-1,3-디온의 몰비는 1.15 내지 1.25 이다.

본 발명에서 사용되는 반응물인 1-페닐부탄-1,3-디온 (IIa), 에틸 2-클로로-2-(하드록시이미노)아세테이트 (IIIa) 및 히드라진 수화물은, 예를 들어 ABCR GmbH & CO. KG (P.O. Box 21 01 35, 76151 Karlsruhe, GERMANY), Aldrich Chemical Company, Inc (1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USA) 또는 Fluka Chemie GmbH (Industriestrasse 25, P.O.Box 260, CH-9471 Buchs, SWITZERLAND) 로부터 시판되어 입수가능하다.

단계 (a) 의 프로세스에 대한 바람직한 조건은 하기와 같다:

불활성 분위기 하에서, 바람직하게는 질소 분위기 하에서, 1 몰의 1-페닐부탄-1,3-디온을 300∼350 ml 의 C1-C3 알칸올, 바람직하게는 메탄올에 현탁시키고; 상기 현탁액을 10∼15℃ 로 냉각시킨다. 1-페닐부탄-1,3-디온의 몰 당 190∼200 g 의 MeONa 30% (메탄올계 용액) 를 10∼15℃ 에서 20∼40 분에 걸쳐 적가하고, 투 입 깔때기를 10∼20 mL 의 메탄올로 세척한다. 반응 혼합물을 10∼15℃ 에서 약 20∼40 분 동안 교반한 후, 0∼5℃ 로 냉각시킨다. 에틸 2-클로로-2-(히드록시이미노)아세테이트 166.7 g (1.1 mol) 의 메탄올 300∼350 mL 중 용액을 50∼70 분에 걸쳐 0∼5℃ 의 반응 혼합물에 적가하고, 투입 깔때기를 10∼20 mL 의 메탄올로 세척한다.

단계 (b) 의 프로세스에 바람직한 조건은 하기와 같다:

단계 a) 로부터의 반응 혼합물을 20∼25℃ 까지 승온시키고, 100∼150 분 동안 교반한다. 이어서, 1.2 mol 의 NH₂NH₂·H₂O 를 35∼45℃ 에서 10∼20 분에 걸쳐 적가하고, 투입 깔때기를 10∼20 mL MeOH 로 세척하고, 반응 혼합물을 35∼45℃ 에서 220∼260 분 동안 교반한 후, 20∼25℃ 로 냉각시킨다. 최종적으로, 480∼500 mL 의 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 20∼25℃ 에서 50∼70 분 동안 교반한 후, 0∼5℃ 에서 20∼40 분 동안 교반한다. 생성물을 여과로 분리한 후, 2×320 mL 의 차가운 MeOH/H₂O 1:1 로 세척하고, 40∼45℃ 에서 밤새 진공건조시킨다.

본 발명에 기재된 합성 방법은 하기의 실시예로 더욱 상세히 설명할 것이다. 실시예들은 오직 설명의 수단으로만 제공되며, 한정을 의도한 것은 아니다.

제조한 화합물의 구조는 ¹H-NMR 및 MS 로 확인했다. NMR 은 200 또는 300 MHz 의 주파수에서 조작되는 Varian Gemini-200 NMR 분광계를 이용하여 기록했다. 테트라메틸 실란을 표준물질로 이용했으며, 시료들은 중수소화 디메틸술폭시드 (DMSO-d₆) 또는 삼중수소화 클로로포름 (CDCl₃) 에 용해시켰다.

그들의 순도는 다이오드 어레이 검출기 (DAD) 및 ZMD 또는 ZQ 질량 검출기 (전기분무 질량분석) 가 장착된 Alliance 2795 Waters 기구에서 HPLC 로 측정했다. HPLC 방법은 Symmetry C18 컬럼 (3.5 ㎛, 21×100 mm) 을 이용했고, 이동상은 2 개의 상으로 이루어졌다: 상 A: 완충화된 (포름산/암모니아) 수용액으로, pH: 3. 상 B: 50.50 혼합물 아세토니트릴/암모니아 포르메이트가 있는 메탄올. 구배는, 10 분에 상 B 가 0% 내지 95% 였다.

예비 HPLC-MS 실험은 바이너리 펌프 (Gilson piston pump 321); 진공 탈기장치 (Gilson 864); 인젝터-분획 채취기 (Gilson liquid handler 215); 2 개의 인젝션 모듈, 분석 및 예비 (Gilson 819); 밸브 (Gilson Valvemate 7000); 1/1000 스플릿터 (Acurate by LC Packings); 메이크업 펌프 (Gilson 307); 다이오드 어레이 검출기 (Gilson 170) 및 MS 검출기 (Thermoquest Finnigan aQa, ES 및 APCI 이온화 모드가 있는 쿼드러폴 질량 분광계) 가 장착된 Gilson 기구에서 수행했다. HPLC-MS 기구는 IBM PC 로 제어했다.

실시예

실시예 1

20 g (0.123 mol) 의 1-페닐부탄-1,3-디온 및 40 mL 의 메탄올을 질소 분위기 하에, 기계 교반기 및 투입 깔때기가 있는 4 구 플라스크에 넣고, 현탁액을 10∼15℃ 까지 냉각시켰다. 메탄올 중 나트륨 메톡시드의 30% 용액 24.4 g 를 30 분에 걸쳐 10∼15℃ 에서 적가했다. 투입 깔때기를 2 mL 의 메탄올로 세척했다.

반응 혼합물을 10∼15℃ 에서 약 30 분 동안 교반한 후, 0∼5℃ 로 냉각시켰 다. 20.5 g (0,135 mol) 의 에틸-2-클로로-2-(히드록시이미노)아세테이트의 40 mL MeOH 중 용액을 0∼5℃ 에서 반응 혼합물에 1 시간에 걸쳐 적가하고, 투입 깔때기를 2 mL 의 메탄올로 세척했다.

이어서, 반응 혼합물을 20∼25℃ 로 승온시키고, 2 시간 동안 교반했다. 분리 또는 정제 단계없이, 7.4 g (0.148 mol) 의 NH₂NH₂·H₂O 를 40℃ 에서 15 분 동안 적가하고, 투입 깔때기를 2 mL 의 메탄올로 세척하고, 반응 혼합물을 40℃ 에서 4 시간 동안 교반한 후, 20∼25℃ 로 냉각시켰다.

최종적으로, 60 mL 의 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 20∼25℃ 에서 교반한 후, 30 분 동안 0∼5℃ 에서 교반했다.

수득한 혼합물을 여과하고, 수득한 고체를 2×40 mL 차가운 MeOH/H₂O 1:1 로 세척하고, 40℃ 에서 밤새 진공건조시켰다. 22.5 g (0.099 mol) 의 3-메틸-4-페닐이속사졸로[3,4-d]피리다진-7(6H)-온을 수득했다. (수율 = 80.5%)

비교예 2

162.19 g 의 1-페닐부탄-1,3-디온 (1 mol) 을 질소 분위기 하에, 기계 교반기 및 투입 깔때기가 있는 4 구 플라스크에 넣고, 현탁액을 10∼15℃ 로 냉각시켰다. 198 g 의 30% 나트륨 메톡시드/메탄올 용액을 10∼15℃ 에서 30 분 동안 적가했다. 투입 깔때기를 2 mL 의 메탄올로 세척했다.

반응 혼합물을 10∼15℃ 에서 약 30 분 동안 교반한 후, 0∼5℃ 로 냉각시켰다. 400 mL MeOH 중 166.25 g (1.10 mol) 의 에틸-2-클로로-2-(히드록시이미노) 아세테이트의 용액을 1 시간 동안 0∼5℃ 에서 반응 혼합물에 적가하고, 투입 깔때기를 20 mL 메탄올로 세척했다.

최종 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 미정제물을 처리하여, 262.86 g 의 오일을 분리했다. 오일 중 에틸 4-벤조일-5-메틸이속사졸-3-카르복실레이트의 함량은 CG-EI 로 86% 로 측정되었다. 이는 87.1% 의 수율을 나타낸다 (순수한 생성물로 나타냄).

비교예 3

비교예 2 에서 수득한 262.86 g 의 비순수 오일을 550 ml 의 메탄올에 용해시키고, 20∼25℃ 로 승온시키고, 2 시간 동안 교반했다. 이어서, 78.12 g (1.56 mol) 의 NH₂NH₂·H₂O 를 40℃ 에서 15 분에 걸쳐 적가하고, 투입 깔때기를 20 mL 의 메탄올로 세척하고, 반응 혼합물을 40℃ 에서 4 시간 동안 교반한 후, 20∼25℃ 로 냉각시켰다.

최종적으로, 480 mL 의 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 20∼25℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 0∼5℃ 에서 30 분 동안 교반했다.

수득한 혼합물을 여과하고, 수득한 고체를 2×40 mL 차가운 MeOH/H₂O 1:1 로 세척하고, 40℃ 에서 밤새 진공건조시켰다. 168.2 g (0.740 mol) 의 3-메틸-4-페닐이속사졸로[3,4-d]피리다진-7(6H)-온을 수득했다. (수율 = 84.9%)

HPLC-MS(+/-)= 228

MS-FIA= 228

빙욕으로 냉각 후, 침전을 형성하여, 여과로 수집했고, 소량의 미리 냉각시킨 알콜 용매로 세척했다.

중간체인 에틸 4-벤조일-5-메틸이속사졸-3-카르복실레이트를 분리하는 2 단계 반응에서 3-메틸-4-페닐이속사졸로[3,4-d]피리다진-7(6H)-온을 제조하는 수율을 나타내는 비교예 2 및 3 의 조합 수율은 74.0% 였다. (87.1% × 84.9%).

상기 수율은, 본 발명에서 청구하고 실시예 1 에서 예시한 1-용기 (one-pot) 반응 형태로 수행한 제조 공정에서 수득되는 수율보다 현저히 더 낮다.

Claims

하기 단계를 포함하는, 3-메틸-4-페닐이속사졸로[3,4-d]피리다진-7(6H)-온의 제조 방법:

a) 1-페닐부탄-1,3-디온을 에틸 2-클로로-2-(히드록시이미노)아세테이트와 반응시키는 단계; 및

b) 후속하여, 단계 (a) 의 생성물을 히드라진 또는 그의 수화물과 반응시켜 3-메틸-4-페닐이속사졸로[3,4-d]피리다진-7(6H)-온을 수득하는 단계,

여기서, 상기 방법은 단계 (a) 에 의해 생성된 혼합물에서 에틸 4-벤조일-5-메틸이속사졸-3-카르복실레이트를 분리해 내지 않은 채 단계 (b) 를 수행하는 것을 특징으로 함.
제 1 항에 있어서, 반응이 C1-C3 알카놀을 용매로서 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 2 항에 있어서, 알카놀이 메탄올인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a) 가, 알칼리 알콜레이트에 이어 에틸 2-클로로-2-(히드록시이미노)아세테이트를 첨가하여 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 4 항에 있어서, 알칼리 알콜레이트가 나트륨 메톡사이드인 방법.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 에틸 2-클로로-2-(히드록시이미노)아세테이트 대 1-페닐부탄-1,3-디온의 몰비가 1.05 내지 1.15 인 방법.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 히드라진 수화물 대 1-페닐부탄-1,3-디온의 몰비가 1.15 내지 1.25 인 방법.