BG63721B1

BG63721B1 - Метод за получаване на валацикловир и релевантни междинни продукти

Info

Publication number: BG63721B1
Application number: BG103082A
Authority: BG
Inventors: Maurizio Montoro; Silvio Pirovano
Original assignee: Industriale Chimica S.R.L.
Priority date: 1996-07-18
Filing date: 1999-01-14
Publication date: 2002-10-31
Also published as: CA2261050A1; AU4010797A; ITMI961491A0; ITMI961491A1; EP0915874A2; EP0915874B1; ES2212122T3; IT1283447B1; BG103082A; WO1998003553A1; PT915874E

Abstract

Методът ще намери приложение за получаване на валацикловир с формула I, при който дериват с формулаIV на ацикловира с формула I, в който ОН групата в позиция е заместена с подходяща остатъчна групаZ, реагира с алкалната сол на L-валин с формула V,за да се получи междинен продукт с формула VI, който последователно се хидролизира в киселинна среда до получаването на съответния солев валацикловирс формула I-А, който по избор може да се трансформира във валацикловир с формула I. Гореспоменатитеформули са посочени в описанието.

Description

(54) МЕТОД ЗА ПОЛУЧАВАНЕ НА ВАЛАЦИКЛОВИР И РЕЛЕВАНТНИ МЕЖДИННИ ПРОДУКТИ

Област на техниката

Изобретението се отнася до метод за получаване на валацикловир и релевантни междинни продукти.

Предшестващо състояние на техниката

Валацикловирът, т.е. 2-[(2-амино, 1,6-дихидро, 6-оксо, 9-Н, пурин-9-ил) метокси] етил, Lвалинат с формула

(I) е естерът на ацикловира, т.е. на 2-амино, 1,6-дихидро-6-оксо, 9-Н, 9[(2-хидроксиетокси)метил] пурин с формула II с L-валин.

(П)

Споменатата субстанция, която се хидро1θ лизира до ацикловир, чрез тялото, може да бъде прилагана орално.

Някои естери на ацикловира с аминокиселини са докладвани като ефективни “пролекарства” на ацикловира. Сред тях естерът с L-валин 15 най-добре се абсорбира и следователно осигурява високи концентрации на ацикловир в тялото.

Използването на валацикловир поражда концентрации на ацикловир в плазмата, еквивалентни на онези, получени при интравенозно при20 ложение, антивирусна активност на ацикловира и неговата ефикасност върху един по-широк спектър на херпесните инфекции.

ЕР 0308065 В1 описва валацикловир, поспециално два метода за получаване на спомена25 тия активен ингрвдиент, докладвани по-долу:

1. Кондензация на ацикловир с N-бензилоксикарбонил валин в присъствието на кондензиращ агент като дициклохексилкарбодиимид и последващо отстраняване на защитната група с хидрогенолиза, т.е. съгласно следващата схема

СХЕМА 1

CBZ - L - Валин

DMAP

DCC он

2. Кондензация на гуанин (III), при която X е защитна група на хидроксилната функция, Q е Н, ацетил, бензоил или триметилсилил група в продукта с формула АСН₂ОСН₂ CH₂OCH(NHR')

СН(СН₃)₂, в която А е остатъчна група, като халогенен атом (Вг или CI), ацетат или бензоат. R¹ е защитна група на аминофункция, т.е. съгласно следващата схема

СХЕМА 2

III

Споменатите методи имат известни недостатъци: в действителност те изискват много скъ- 20 пи реагенти, като бензилокси карбонил хлорид, дициклохексилкарбодиимид, паладий за хидриране, както и специфични съоръжения, като херметичен хидратор, които условия пречат тези методи да се използват лесно в индустрията. 25

Следователно, необходим е метод за синтез, позволяващ получаване на валацикловир с висока чистота при високи добиви, освободен от недостатъците на известните методи, както и позволяващ лесно достигане на търговски мащаби. ₃θ

Техническа същност на изобретението гент, избран от групата, състояща се от пара-толуенсулфонил хлорид, метансулфонил хлорид, трифлуорометансулфонил хлорид, трифлик анхидрид, сулфурил хлорид, фосфорен трибромид и трихлорид,в присъствието на основа, неутрализираща киселинността, която се образува по време на реакцията и по този начин се получава съединение с формула

Изненадващо е открит високопродуктивен метод за получаване на валацикловир с висока 35 чистота с формула I или на сол на същия с формула

в която Υ'·’ е избран от групата, състояща се от Cl¹’, HSO₄'·’, пара-толуенсулфонат, метансулфонат, трифлуорометан-сулфонат, свободен от недостатъците на известните методи и следова телно лесно достигащ индустриални размери.

Методът съгласно изобретението включва следните етапи:

а) реагиране на ацикловир (II) с Ζ-L реа50 в която Z е избран от групата, състояща се от пара-толуенсулфурил (О-Тосил), метансулфурил (О-месил), трифлуорометансулфурил

j) (O-S-CF3), Cl, Br;

J

b) реагиране на продукт (IV) от предшестващия етап с алкална сол на валии с формула

(V)

X/

I^COOR² в която R² е С₍-С₁₀ алкил и М е алкален метал в присъствието на разтворител на двуполюсен апротик с висока точка на кипене или етер с висока точка на кипене при температура от 20 до

150°С, за да се получи естер с формула

COOR² (VII)

в която R² има горните значения;

c) трансформиране на продукт (VI) от предшестващия етап в съответния валацикловир хидрохлорид (1-А) чрез хидролиза на киселина със силна киселина от минерален или органичен тип, при температура от 0 до 50°С, във вода и/или в органичен разтворител, избран от групата, състояща се от разтворителя, използван в етап Ь), алкохол, съдържащ 1 до 4 въглеродни атома, етер и смес от споменатия алкохол и споменатия етар;

d) преобразуване на валацикловир хидрохлорида (Ι-А) в съответната свободна основа с конвенционалните методи по избор.

По-специално, изненадващо е открито, че на етап а) от метода съгласно изобретението продукт (IV) е селективно образуван при високи добиви, докато няма образуване на бипродукти, извлечени от възможната реакция на Ζ-L реагента с аминната група в позиция 2 и/или с хидроксила в позиция 6 на пуриновия цикъл.

Изобретението обхваща и междинните продукти (IV) и (VI), получени с метода съгласно изобретението.

Изобретението се отнася също така до алкалната сол на L-валина (V), в която М има горните значения, използвана като реагент на етап Ь) на метода от изобретението и релевантния метод за синтез, който включва по-специално реакцията на L-валина в присъствието на алкален хидроксид с алкил ацетатоацетат с формула в която R² има горните значения при разт. ворител, избран между алкохол, съдържащ 1 до 4 въглеродни атома, кетон или ароматичен хидровъглерод.

Пояснение на приложените фигури

Фигура 1 показва I.R. (инфрачервен) спектър, развитието на КВг, съдържащ 1 % хидратиран валацикловир хидрохлорид (Ι-А), получен, както е описано в примери 6 и 9;

фигура 2 - I.R. спектър, развитието на КВг, съдържащ 1 % безводен валацикловир хидрохлорид (1-А), получен, както е описано в пример 11.

Примери за изпълнение на изобретението

Предпочитаната основа, използвана в етап а) от метода съгласно изобретението, е избрана от калиев карбонат, натриев метилат и пиридин.

Разтворителят, използван на етап а), е за 2$ предпочитане N, N-диметилформамид или диметилсулфоксид или пиридин.

Съгласно по-специално предпочитаните изпътнения на етап а) се използва пиридин или пиридин-диметилформамидна смес, като разтворител, или като основа.

Съгласно едно по-специално предпочитано изпълнение на етап а) се използва пара-толуенсулфонил хлорид или метансулфонил хлорид като Ζ-L реагент.

Когато се използва пара-толуенсулфонил хлорид като Ζ-L реагент, методът аг изобретението протича съгласно схема 3.

СХЕМА 3

В етап а) омега-хлороацикловирът може да се получи не само чрез реакцията на ацикловира с РС1₃, но също така и чрез третиране на омегатосил или месил ацикловир в присъствието на LiCl.

Когато на етап Ь) се използва двуполюсен апротичен разтворител, съгласно изобретението, споменатият разтворител е за предпочитане N, Nдиметилформамид или диметилсулфоксид.

Когато на етап Ь) се използва етер с висока точка на кипене, т.е. кипене при температура > 100°С, споменатият етер е за предпочитане диоксан или диглим.

Етап Ь) за предпочитане се провежда при температура от 70 до 90°С.

На етап Ь), когато използваният реагент е междинен продукт (IV), в който Z=C! (омега-хлороацикловир) се прибавя следващ реагент, т.е. калиев йодид.

Продукт (VI), получен от реакционната смес, може да се използва на следващия етап с) без пречистване.

Когато на етап с) от метода се използва силна минерална киселина, то тя е за предпочитане сярна или хидрохлорна киселина. Когато на този етап се използва силна органична киселина, то тя е за предпочитане пара-толуенсулфонова киселина или метансулфонова киселина, или трифлуорометансулфонова киселина. На този етап киселината може да се прибави в стехиометрични или в каталитични количества.

Съгласно едно по-специално предпочитано изпълнение споменатата киселина се прибавя в количества, осигуряващи постоянни стойности за pH от 2 до 3.

Когато на етап с) като разтворител се използва алкохол, съдържащ 1 до 4 въглеродни атома, той за предпочитане е метанол. В замяна на това, когато се използва етер, споменатият етер за предпочитане е диоксан или тетрахидрофуран. Когато се използва смес от споменатите органични разтворители, споменатата смес за предпочитане се състои от метанол и тетрахидрофуран.

Съгласно едно по-специално предпочитано изпълнение, етап с) се провежда директно върху реакционната смес, получена на етап Ь), т.е. в присъствието на същия разтворител, използван в етап

Ь), без изолиране на междинния продукт (VI). Валацикловир може да се използва като активен ингредиент под формата на сол (Ι-А), за предпочитане хидрохлоридна сол, или може да се трансформира съгласно конвенционалните техники, в съответната свободна основа (I), както се предвижда на етап d) от изобретението.

По-специално, валацикловир хидрохлоридът съществува в две кристални модификации, идентифицирани с различни I.R. спектри (фиг. 1 и 2).

Едната кристална модификация може да има съдържание на вода, което варира от 2 до 10% със съдържанието на атмосферната влажност. Другата има ниско съдържание на вода (по-ниско от 2%), което не се изменя значително от въздействието на атмосферната влажност.

Всяка от двете модификации се получава в зависимост от операционните условия, в частност от водното съдържание на кристализационните разтворители.

Съгласно по-специално предпочитано изпълнение етап d) включва прибавянето на воден разтвор на амониев хидроксид към хидрохлоридния разтвор на валацикловира (Ι-А), за да се настрои pH на постоянна стойност от 9 до 9,5.

По-специално предпочитаните алкални соли на L-валина (V) съгласно изобретението са онези, при които М е натрий и/или калий и R² е метил, етил, п-пропил, изопропил, п-бутил, изобутил.

Когато тяхното образуване става в алкохолна къса верига, това за предпочитане е метанол. Ако става в кетон, това за предпочитане е метилетилкетон или диетилкетон, или метилизобутилке тон. Ако става в ароматичен хидровъглерод, това за предпочитане е толуен или ксилен.

При метода за получаване на алкална сол съгласно изобретението се използва алкил ацетоацетат (VII), в който R² е за предпочитане метил, етил, η-пропил, изопропил, n-бутил, изобутил.

Следващите примери само илюстрират метода за получаване на валацикловир съгласно изобретението, както и метода за получаване на съответната L-валин алкилна сол (V).

Пример 1. Натриева сол на L-валин (V)

500 ml-ова четиригърлена колба, снабдена с механична бъркалка, термометър, обратен хладник с вентил от калциев хлорид и вход за азот, се захранва при стайна температура и под азотен поток с 110 ml метилетилкетон и 10 g L-валин.

Получената суспензия се прибавя в 10,1 ml метил ацетоацетат и 3,52 g NaOH (99%) при разбъркване при стайна температура и под азотен поток. Разтвор не се получава.

Реакционната смес се загрява до флегма (78-8О°С) в продължение на 3 h (при 50°С вече се получава завършен разтвор) и след това се концентрира в ротационен изпарител чрез воден вакуум. Първо се премахват следите от разтворителя чрез прибавяне на толуен към остатъка, следвано от дестилация на разтворителя под вакуум и след това чрез третиране на остатъка с етил етер, следвано ог дестилация на разтворителя в ротационен изпарител под воден вакуум.

Полученият остатък се третира с 200 ml етил етер, филтрира се през фуния на Buchner и се измива със свеж етил етер.

Полученият хигроскопичен твърд продукт се стрива и се рекристализира от хексан (200 ml) при стайна температура.

Получава се продукт 18,7 g (92,5% добив).

Клас на перхлорната киселина: 93,9%. Съдържание на вода (KF): 5,6%.

*Н NMR спектъра на съединението показва сигнали при δ 0,85 (6Н, t); 1,80 (3, s); 2,00 (1Н, m); 3,45 (ЗН, s); 3,50 (1H, m); 4,20 (1H, s); 8,85 (1H, d).

Пример 2. Калиева сол на L-валин (V)

500 ml-ова четиригърлена колба, снабдена с механична бъркалка, термометър, обратен хладник с калциево-хлориден вентил и капкова фуния, се захранва при стайна температура с 240 ml метанол и 10 g L-валин. Разтвор не се получава.

5,1 g КОН (92%), разтворени в 100 ml ме танол, се прибавят на капки, при стайна температура, под азотен поток. Сместа се загрява до кипене. Получава се завършен разтвор, поддържан при същата температура 45 min и след това се охлажда до 25-30°С. При същата температура и под азотен поток се прибавят на капки 10,3 ml метил ацетоацетат, разтворен в 20 ml метанол. Получената смес се загрява под обратен хладник и се поддържа при тази температура 2 h. Метанолът се отстранява под воден вакуум, при което се получава тестен остатък, който се разтваря с ацетон, докато се образува твърд кристал, който се филтрира през фуния на Buchner и се изсушава във фурна при 50°С.

Получава се 16,20 g хигроскопичен твърд продукт (75% добив).

Пример 3. Натриева сол на L-валин (V)

100 ml-ова колба, снабдена с механична бъркалка и обратен хладник се захранва при стайна температура с 3 g L-валин, 25 ml толуен и 2,05 g 50% разредена с вода NaOH. Сместа се разбърква в продължение на 30 min при 50°С и след това се прибавя в 3,1 g метил ацетоацетат. Получената реакционна смес се разбърква в продължение на 30 min при 50°С, загрява се под обратен хладник и остава при тази температура 15 min Продуктът се извлича след трикратно отделяне на реакционните разтворители в ротационен изпарител под воден вакуум, като всеки път се добавя 50 ml свеж толуен. Получава се 6,3 g продукт (99% добив).

Пример 4. Омега-тосил ацикловир (IV)

250 ml-ова четиригьрлена колба, снабдена с механична бъркалка, термометър, обратен хладник с калциево-хлориден вентил и вход за азот, се захранва при стайна температура с 10 g ацикловир в 60 ml пиридин. Разтвор не се получава.

При същата температура и под азотен поток колбата се захранва с 15 g пара-толуенсулфонил хлорид. Сместа се разбърква при стайна температура и продуктът бавно преминава в разтвор. Реакцията е екзотермична и най-високата температура достига до 55°С. По такъв начин до завършване на реакцията реакционната смес спонтанно се загрява до 50-55°С. (общо реакционно време: приблизително 90 min).

Реакцията се последва от TLC. След завършване на реакцията сместа се охлажда до 20°С и се пречиства в 300 ml ледена вода. Твърдият бледожълт остатъчен продукт се филтрира и измива с вода.

Полученият твърд продукт се суспендира във вода (pH 7,2) и се довежда до pH 5,0 чрез прибавяне на 15% НС1, като температурата се поддържа на 0-5°С. Суспензията се филтрира през фуния на Buchner и полученият остатък се измива с вода и се изсушава на фурна при температура 45-50°С за 3 h.

Получава се 14,8 g бледожълт твърд продукт (87,9% добив).

Масспектърът на съединението показва максимуми при m/z: 379 (молекулен йон), 207 (загуба на пара-толуолсулфонова киселина), 164 (загуба на -O-CH₂CH₂-OTs фрагмент), 155 (СН₃Ph-SO₂ фрагмент), 150 (загуба на СН₂-О-СН₂СН₂OTs).

Ή NMR спектърът на съединението показва сигнали при δ 2,4 (ЗН, s); 3,6 (2Н, т); 4,1 (2Н, т): 5,28 (2Н, s); 6,5 (2Н, bs) (изчезва от деутерацията); 7,43 (2Н, т); 7,72 (2Н, т); 7,76 (1Н, s).

Пример 5. Естер (VI)

500 ml-ова четиригьрлена колба, снабдена с механична бъркалка, термометър, обратен хладник с калциево-хлориден вентил и вход за азот се захранва при стайна температура с 10 g омегатосил ацикловир, получен, както е описано в пример 4, 180 ml DMF, 7,5 g натриева сол на L-валин (V), получен както е описано в пример 1. Сместа се загрява до 80°С в продължение на 3 h. Реакцията се последва от TLC.

След завършване на реакцията реакционната смес се концентрира в ротационен изпарител чрез маслена помпа до получаване на остатък в обем от 30 ml (температура на банята на ротационния изпарител 70°С).

Сместа се прибавя на капки към 300 mi ледена вода, като температурата се поддържа 0-5°С, филтрира се през фуния на Buchner, измива се 3 пъти с 50 ml вода и се изсушава в пещ при 50°С.

Получава се 8,5 g продукт (80% добив).

Масспектърът на съединението показва сигнали при m/z: 422 (молекулен йон), 308 (-NHС(СН₃)=СН-СООСН₃) фрагментна загуба), 164 (9-метилен гуанин фрагмент), 151 (гуанин фрагмент).

Ή NMR спектърът на съединението показва сигнали при δ 0,85 (6Н, т); 1,82 (ЗН, s); 2,02 (1Н, т); 3.3 (ЗН, s); 3,68 (2Н, т); 4,06 (1Н, т); 4.16 (1Н, т); 4,24 (1Н, т); 5,32 (2Н, s); 6,3 (2Н, bs) (изчезва от деутерацията); 7,8 (1Н, s); 8,82 (1Н, d).

Пример 6. Хидратиран валацикловир хидрохлорид (I-A)

250 ml-ова конична колба, снабдена с магнитна бъркалка, се захранва при 20°С с 4 g естер (VI), получен, както е описано в пример 5, с 40 ml метанол и 40 ml тетрахидрофуран. Сместа се прибавя при непрекъснато бъркане в 15% НС1, докато pH на разтвора стане 2,0, поддържа се при 20°С приблизително 3 h, докато pH достигне постоянна стойност от порядъка на 2,0 до 2,5 чрез прибавяне на 15% НС1. Реакцията се последва от TLC. След завършване на реакцията реакционната смес се концентрира в ротационен изпарител, под воден вакуум и остатъкът се разтваря в 75 ml етанол. Сместа се загрява при непрекъснато бъркане до 50°С за 30 min, остава се да изстине до 0°С за 1 h, филтрира се и се измива с етанол. Течният продукт се изсушава под вакуум. Получава се 2,8 g продукт (Ι-А) с5 /о съдържание на вода (реакционен добив 78% от теоретичната стойност).

I.R. спектърът на продукта е показан на фиг. 1. Масспектърьт на съединението показва максимуми при m/z: 324 (молекулен йон на основата), 281 (СН(СН₃)₂ фрагментна загуба), 209 (OCOCH-(NH₂)CH(CH₃)₂ фрагментна загуба), 164 (9-метилен гуанин), 151 (гуанин фрагмент).

Ή NMR спектърът на съединението показва сигнали при δ 0,86 (6Н, т); 2,07 (1Н, т); 3,7 (2Н, т); 4,18 (1Н, т); 4,36 (1Н, т); 5,36 (2Н, s); 6,66 (2Н, bs) (изчезва от деутерацията); 7,8 (1Н, s).

Пример 7. Валацикловир основа (I)

Разтвор от 0,5 g валацикловир хидрохлорид, получен, както е описано в пример 6, се прибавя в 25 ml дестилирана вода с 12,5% амониев хидроксид, докато pH на разтвора достигне постоянна стойност 9,0-9,5.

Получената смес се концентрира под вакуум при 50°С до достигане на 10 ml обем. След изстудяване утайката се филтрира и изсушава.

Получава се 273 mg бял продукт със същите аналитични характеристики, както тези на пробата, получена съгласно ЕР 0 308 056 В1.

Масспектърьт на съединението показва максимуми при m/z: 324 (молекулен йон), 281 (СН(СН₃)₂ фрагментна загуба), 209 (-ОСОCH(NH₂)CH(CH₃)₂ фрагментна загуба), 164 (9метилен гуанин фрагмент), 151 (гуанин фрагмент).

Ή NMR спектърът на съединението показва сигнали при δ 0,74 (ЗН, d); 0,80 (ЗН, d); 1,72 (1Н, m); 3,05 (1Н, d); 3,66 (2Н, т); 4,08 (1Н, т); 4,15 (1Н, т);5,32 (2Н, s); 6,50 (2Н, bs) (изчезва от деутерацията); 7,8 (1Н, s).

Пример 8. Омега-месил ацикловир (IV)

250 ml-ова колба се захранва с 30 ml пиридин, 30 mi DMF и 10 g ацикловир. Сместа се из студява до 0°С, прибавя се на капки в продължение на 30 min в 6,1 g метансулфонил хлорид, разбърква се за 3 h и след това постепенно се загрява до 20“С. TLC анализът показва, че реакцията е завършена. Сместа се прибавя в 250 ml вода и лед. Няколко минути по-късно се формира изобилна утайка, която се филтрира, измива се с вода и се изсушава при 50°С.

Получава се 9,6 g омеса-месил ацикловир (70,9% добив).

Пример 9. Хидратиран валацикловир хидрохлорид (I-A)

100 ml-ова конична колба, снабдена с магнитна бъркалка, се захранва с 10 ml DMF, 1 g омега-месил ацикловир, получен, както е описано в пример 8, и 0,935 g натриева сол на L-валин (V), получена, както е описано в пример 1.

Реакционната смес се разбърква при температура 80°С за 3 h. След същото време TLC анализът показва изчезването на петното, съответстващо на омега-месил ацикловира.

pH на разтвора се довежда до 2,0-2,5 чрез прибавяне на 15% НС1 при 20°С. TLC анализът показва появяването на петното, съответстващо на валацикловира.

Сместа се концентрира под вакуум и тестеният остатък се разтваря в 5 mi абсолютен етанол и се изстудява до 0°С.

Кристалната утайка се филтрира, измива се с малко количество етанол и се изсушава.

Получава се 0,72 g валацикловир хидрохлорид със съдържание на вода 6,5% (реакционен добив 57% от теоретичната стойност).

I.R. спектърът на продукта е показан на фиг. 1.

Ή NMR и масспектралните данни са идентични с онези на продукта, получен в пример 6.

Пример 10. Омега-хлороацикловир (IV)

100 ml-ова конусна колба се захранва с 10 ml DMF, 1,0 g омега-месил ацикловир и 0,5 g литиев хлорид. Сместа се загрява до 60°С под азотен поток. 3 h по-късно TLC анализът показва, че реакцията е завършена. Разтворът се охлажда до 20°С, пречиства се в 100 ml вода, разбърква се в продължение на 10 min, филтрира се и се измива с вода. След изсушаване при 50°С се получава 0,77 g продукт (добив 96% от теоретичната стойност).

Масспектърьт на съединението показва максимуми при m/z: 243 (молекулен йон), 208 (загуба на хлор), 180 (СН₂СН₂С1 фрагментна загуба), 164(-О-СН₂СН₂-С1 фрагментна загуба).

Ή NMR спектърът на съединението показва сигнали при δ 3,65-4,76 (4Н, т); 4,40 (2Н, s); 6,54 (2Н, s) (изчезва от деутерацията); 7,82 (1Н, s); 10,54 (1Н, s) (изчезва от деутерацията).

Пример 11. Безводен омега-валацикловир хидрохлорид (I-A) ml-ова конична колба се захранва с 1,0 g омега-хлороацикловир, 10 ml DMF, 1,0 g натриева сол на L-валин (V). Сместа се загрява до 80°С, прибавя се на порции (една порция приблизително от 100 mg на всеки 30 min) в 0,5 g калиев йодид, разбърква се при 95°С за цяла нощ, след това се охлажда до 20°С и пречиства в 50 ml вода при 15°С.

Утайката се филтрира и измива с 2 х 5 ml вода.

Овлажненият твърд продукт се суспендира в 10 ml метанол, разбърква се при 15-20°С и се довежда до pH 2 чрез прибавяне на 15% HCL. Полученият разтвор се концентрира до получаване на малък обем и се разрежда в 100 ml изопропанол.

Полученият твърд продукт се филтрира, рекристализира двукратно от метанола и се изсушава.

Получава се 1 g валацикловир хидрохлорид със съдържание на вода 0,4% (добив от реакцията 68% от теоретичната стойност).

I.R. спектърът на продукта е показан на фиг. 2.

‘Н NMR и масспектралните данни са идентични с тези на продукта, получен в пример 6.

Claims

Патентни претенции

1. Метод за получаване на валацикловир във вид на сол (I-A) се от Cl'·’, HSO/·’, пара-толуенсулфонат, метансулфонат и трифлуорометан-сулфонат, или съответстващата свободна основа (I) (I) характеризиращ се с това, че се състои от следните етапи:

(П) с Ζ-L реагент, избран от групата, състояща се от пара-толуенсулфонил хлорид, метансулфонил хлорид, трифлуорометансулфонил хлорид, трифлик анхидрид, сулфурил хлорид, трибромиден фосфор и трихлориден фосфор в присъствието на основа и/или разтворител, за да се получи съединение с формула в която Z е избран от групата, състояща се от пара-толуенсулфурил, метансулфурил, трифлуорометансулфурил, С1 или Вг;

Ь) реагиране на продукт (IV), резултат от етап а), с алкалната сол на L-валина с формула в която R² е С,-С₁₀ алкил и М е алкален метал, в присъствието на органичен разтворител с висока точка на кипене, избран от групата, състояща се от биполярен апротичен разтворител и етер, при температура от 20 до 150°С, за да се получи естер (VI)

COOR² в който R² има посочените значения;

c) трансформиране на продукт (VI) от етап Ь) в съответния валацикловир във вид на сол (ΙΑ) чрез хидролизиране на киселина със силна киселина от минерален или органичен тип, при температура от 0 до 50°С, във вода и/или в органичен разтворител, избран от групата, състояща се от разтворителя, използван при етап Ь), алкохол, съдържащ I до 4 въглеродни атома, етер и смес от споменатия алкохол и споменатия етер;

d) преобразуване на солевия валацикловир (Ι-А) от етап с) в съответната свободна основа (I) по избор с конвенционални методи.
2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че основата, използвана от етап

a) е избрана от групата, състояща се от калиев карбонат, натриев метилат и пиридин.
3. Метод съгласно всяка от претенциите 1 и 2, характеризиращ се с това, че разтворителят, използван в етап а), е избран от групата, състояща се от Ν,Ν-диметилформамид, диметилсулфоксид, пиридин и смеси от същите.
4. Метод съгласно всяка от претенциите I и 2, характеризиращ се с това, че в етап а) се използва пиридин или пиридин-диметилформамидна смес като разтворител или като основа.
5. Метод съгласно всяка от претенциите от 1 до 4, характеризиращ се с това, че пара-толуенсулфонил хлоридът или метансулфонил хлоридът се използва в етап а) като Ζ-L реагент.
6. Метод съгласно всяка от претенциите от 1 до 5, характеризиращ се с това, че когато в етап

b) се използва биполярен апротичен разтворител, споменатият разтворител е избран от групата, състояща се от Ν,Ν-диметилформамид и диметилсулфоксид.
7. Метод съгласно всяка от претенциите от 1 до 5, характеризиращ се с това, че когато в етап Ь) се използва етер с висока точка на кипене, споменатият етер е избран от групата, състояща се от диоксан и диглим.
8. Метод съгласно всяка от претенциите от 1 до 7, характеризиращ се с това, че етап Ь) се провежда при температура от 70 до 90°С.
9. Метод съгласно всяка от претенциите от 1 до 7, характеризиращ се с това, че когато реагентът, използван в етап Ь), е междинен продукт (IV), в който Zr=Cl, се прибавя допълнително калиев йодид.
10. Метод съгласно всяка от претенциите от 1 до 9, характеризиращ се с това, че когато в етап с) се използва силна минерална киселина, споменатата киселина е избрана от групата, състояща се от сулфорна киселина или хидрохлорна киселина.
11. Метод съгласно всяка от претенциите от 1 до 9, характеризиращ се с това, че когато в етап с) се използва силна органична киселина, споменатата киселина е избрана от групата, състояща се от пара-толуенсулфонова киселина, метансулфонова киселина и трифлуорометансулфонова киселина.
12. Метод съгласно всяка от претенциите от 1 до 11, характеризиращ се с това, че споменатата киселина се прибавя в количества, осигуряващи постоянни стойности на pH от 2 до 3.
13. Метод съгласно всяка от претенциите от 1 до 12, характеризиращ се с това, че когато в етап с) се използва като разтворител алкохол, съдържащ 1 до 4 въглеродни атома, споменатият алкохол е метанол.
14. Метод съгласно всяка от претенциите от 1 до 12, характеризиращ се с това, че когато в етап с) като разтворител се използва етер, споменатият етер е избран от групата, състояща се от диоксан и тетрахидрофуран.
15. Метод съгласно всяка от претенциите от 1 до 12, характеризиращ се с това, че когато в етап с) се използва смес от алкохол и етер, споменатата смес се състои от метанол и тетрахидрофуран.
16. Метод съгласно всяка от претенциите от 1 до 12, характеризиращ се с това, че етап с) се провежда директно върху реакционната смес, получена в етап Ь), без изолиране на междинния продукт (VI).
17. Метод съгласно всяка от претенциите от 1 до 16, характеризиращ се с това, че етап d) включва прибавяне на воден разтвор на амониев хидроксид към солевия разтвор на валацикловира < 1-А) до достигане на константна стойност за pH от 9 до 9,5.
18. Заместен омега-ацикловир дериват с формула (IV) в която Z е избран от групата, състояща се от пара-толуенсулфурил, метансулфурил, трифлуорометансулфурил, С1 и Вг.
19. Ацикловир естер с формула в която R² е С,-С₁₀ алкил.
20. Ацикловир естер съгласно претенция 19, характеризиращ се с това, че R² е избран от групата, състояща се от метил, етил, п-пропил, изопропил, n-бутил и изобутил.
21. Алкална сол на L-валин с формула
22. Алкална сол на L-валин съгласно пре- тенция 21, характеризираща се с това, че М е избран от групата, състояща се от натрий и калий и R² е избран от групата, състояща се от метил, етил, 5 п-пропил, изопропил, n-бутил и изобутил.
23. Метод за получаване на алкална сол на L-валин съгласно всяка от претенциите 21 и 22, характеризиращ се с това,че включва реагиране на L-валина в присъствието на алкален хидрок-

10 сид с алкил ацетоацетат с формула

COOR² (VII) в която R² е С,-С₁₀ алкил в разтворител, избран от групата, състояща се от алкохол, съдържащ 1 до 4 въглеродни атома, кетон и ароматичен хидровъглерод.
24. Метод съгласно претенция 23, характеризиращ се с това, че когато се използва алко-

2θ холен разтворител, съдържащ 1 до 4 въглеродни атома, споменатият разтворител е метанол.
25. Метод съгласно претенция 23, характеризиращ се с това, че когато се използва кето- в която М е алкален метал и R² е С[-С₁₀ нен разтворител, споменатият разтворител е избран от групата, състояща се от метилетилкетон, диетилкетон и метилизобутилкетон.
26. Метод съгласно претенция 23, харак теризиращ се с това, че когато се използва арома тен въглеводород като разтворител, споменатият разтворител е избран от групата, състояща се от толуен иксилен.

алкил.

Приложение: 2 фигури

Издание на Патентното ведомство на Република България

1113 София, бул. ”Д-р Γ. М. Димитров” 52-Б

Експерт: Б. Шикаланова Редактор: А. Семерджиева

Пор. №41618 Тираж: 40 MB

MICRONS