ITMI961491A1

ITMI961491A1 - Processo di preparazione del valaciclovir e relativi intermedi

Info

Publication number: ITMI961491A1
Application number: IT96MI001491A
Authority: IT
Inventors: Maurizio Montoro; Silvio Pirovano
Original assignee: Ind Chimica Srl
Priority date: 1996-07-18
Filing date: 1996-07-18
Publication date: 1998-01-18
Also published as: BG63721B1; CA2261050A1; PT915874E; EP0915874B1; ES2212122T3; AU4010797A; EP0915874A2; ITMI961491A0; IT1283447B1; WO1998003553A1; BG103082A

Description

Descrizione dell'invenzione industriale dal titolo:

PROCESSO DI PREPARAZIONE DEL VALACICLOVIR E RELATIVI INTERMEDI

CAMPO DELL’INVENZIONE

La presente invenzione riguarda un processo per preparare il valaciclovir ed i relativi intermedi.

STATO DELLA TECNICA

Il valaciclovir ovvero il 2-[(2-ammino, 1,6-diidro, 6-oxo, 9-H, purin-9-il)metossi]etil, L-valinato di formula (I)

(I)

è l’estere dell'aciclovir ovvero del 2-ammino, 1.6 diidro-6-oxo, 9-H, 9[{2-idrossietossi)metil]purina di formula (II) con L-valina.

(II)

Questa sostanza è idrolizzata nell'organismo ad aciclovir e può essere somministrata per via orale.

Molti esteri dell'aciclovir con amminoacidi sono riportati come efficaci "prodrugs" dell'aciclovir; fra questi l'estere con la L-valine è il migliore per assorbimento e per le conseguenti alte concentrazioni di aciclovir nell'organismo.

Mediante l'uso di valaciclovir è possibile ottenere nel plasma concentrazioni di aciclovir equivalenti a quelle ottenute per E,omministrazione endovenosa, aumentando l'attività antivirale dell'aciclovir e la sua efficacia su un più largo spettro di infezioni da herpes.

Il valaciclovir è stato descritto nel Brevetto Europeo 0 3Ο8Ο65 Bl, che descrive in particolare i due seguenti metodi di preparazione·di tale principio attivo.

I) condensazione dell'aciclovir con N-benzilossicarbonil vaiina, in presenza di un agente condensante quale la dicicloesilcarbodiimide) e successiva eliminazione del gruppo protettivo per idrogenolisi, pertanto secondo il seguente schema 1.

Schema 1

2) condensazione della guanina (III) in cui X è un gruppo protettivo cella funzione ossidrilica, Q è H, un gruppo acetile, benzoile o trimetilsilile , con il prodotto di formula in cui A e un gruppo uscente quale un atomo di alogeno (Br o C1), acetato o benzoato, è un gruppo protettivo della funzione amminica, pertanto secondo il seguente schema (2).

Schema 2

III

Entrambi i suddetti processi presentano una serie di inconvenienti in quanto richiedono l'impiego di reattivi molto costosi quali il benzilossi carbonil cloruro, la dicicloesilcarbodiimmide, il palladio per la idrogenazione, e di impianti specializzati quali l'idrogenatone a pressione, in altre parole tutte condizioni che non consentono una facile scalabilità dei suddetti processi a dimensioni industriali.

Era pertanto sentita l'esigenza di disporre di un processo sintetico del valaciclovir che consentisse di ottenere tale principio attivo in alte rese, con elevato grado di purezza senza gli inconvenienti dello stato della tecnica e per di più che fosse facilmente scalabile a dimensioni industriali.

SOMMARIO

La Richiedente ha ora inaspettatamente trovato un processo di preparazione del valaciclovir di formula (I) o del suo sale cloridrato di formula (I-A)

in alte rese ed alto grado di purezza, che non presenta gli inconvenienti dei processi noti ed è pertanto facilmente scalabile a dimensioni industriali.

Il processo oggetto della presente invenzione comprende in particolare i seguenti passaggi:

a) si fa reagire l'aciclovir (II) con un reagente Z-L scelto nel gruppo costituito da: paratoluensolfonilcloruro , metansolfonilcloruro , trifluorometansolfonilcloruro, anidride triflica, solforilcloruro, tribromuro e tricloruro di fosforo, in presenza di una base per neutralizzare l'acidità che si forma durante la reazione, per ottenere il composto di formula (IV),

in cui Z è scelto nel gruppo costituito da paratoluensolforile (0-Tosile) . metansolforile (0-mesile) , trifluorometansolforile

b) il prodotto (IV) proveniente dal precedente stadio viene fatto reagire con un sale alcalino della vaiina di formula (V)

(V)

in cui è un alchile ed M è un metallo alcalino,

in presenza di un solvente altobollente aprotico dipolare, o un etere altobollente , a temperatura compresa tra 20 e 150 °C, per ottenere l'estere (VI)

in cui R ha i significati sopra indicati.

c) il prodotto (VI) proveniente dal precedente stadio viene trasformato nel corrispondente valaciclovir cloridrato (I-A) per idrolisi acida con un acido forte di tipo minerale o organico a temperatura compresa tra 0 e 50°C, in acqua e/o un solvente organico scelto tra: il solvente impiegato nello stadio (b), un alcol avente da 1 a 4 atomi di carbonio, un etere o una miscela di detto alcol e detto etere,

d) il valaciclovir cloridrato (I-A) proveniente dal precedente stadio viene eventualmente trasformato nella corrispondente base libera (I) mediante metodi convenzionali.

In particolare la Richiedente ha trovato sorprendentemente che nello stadio (a) del processo secondo la presente invenzione il prodotto (IV) si forma selettivamente in alte rese, mentre sono assenti sottoprodotti provenienti dall'eventuale reazione del reagente Z-L con il gruppo amminico in posizione 2 e/o con l'ossidrile in posizione 6 dell'anello purinico.

Ulteriore oggetto della presente invenzione sono gli intermedi (IV), e (VI) ottenuti con il processo secondo la presente invenzione.

La presente invenzione riguarda anche un saie alcalino della L-valina (V) in cui M ha i significati sopra indicati impiegato come reagente nello stadio (b) del processo secondo la presente invenzione, nonché il relativo processo di sintesi, che in particolare comprende la reazione tra la L-valina in presenza di un idrossido alcalino con un un acetacetato di alchile di formula (VII)

(VII)

in cui R ha i significati sopra indicati in un solvente scelto tra un alcol avente da 1 a 4 atomi di carbonio, un chetone o o un idrocarburo aromatico.

DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL'INVENZIONE

La base preferibilmente impiegata nello stadio (a) del processo secondo la presente invenzione è scelta tra potassio carbonato, sodio metileto, e piridina.

Il solvente impiegato nello stadio (a) è preferibilmente la N,N dimetilformammide, il dimetilsolfossido o la piridina .

Secondo soluzioni particolarmente preferite si impiega sia come solvente che come base per lo stadio (a) la piridina, oppure una miscela di pirdidina e dimetilformammide.

Secondo una soluzione particolarmente preferita si impiega nello stadio (a) come reagente Z-L il paratoluensolfonilcloruro o il metansolfonilcloruro .

Nel caso in cui si impieghi come reagente Z-L il paratoluensolfonilcloruro il processo oggetto della presente invenzione viene condotto secondo il seguente schema 3

Schema 3

Quando nello stadio (b) secondo la presente invenzione si impiega un solvente aprotico dipolare, questo è preferibilmente scelto tra la Ν,Ν-dimetilformammide, o il dimetilsolfossido.

Quando nello stadio (b) si impiega un etere alto bollente, ovvero avente un punto di ebollizione maggiore o uguale a 100° C questo è preferibilmente scelto tra diossano e diglima.

Lo stadio (b) viene preferibilmente condotto a temperatura compresa tra 70 e 90° C.

Il prodotto (VI), dopo essere stato ricuperato dalla miscela di reazione, è di qualità adeguata per essere utilizzato nel successivo stadio (c) senza necessità di condurre ulteriori trattamenti di purificazione.

Quando nello stadio (c) del processo secondo la presente invenzione si impiega un acido forte minerale, questo è preferibilmente scelto tra l'acido solforico o cloridrico, invece quando si impiega nel medesimo stadio un acido forte organico questo è preferibilmente scelto tra l'acido paratoluensolfonico, metansolfonico , trifluorometansolfonico; la quantità di acido da aggiungere in questo stadio può essere stechiometrica o catalitica.

Secondo una soluzione particolarmente preferita si aggiunge il suddetto acido in quantità tali da mantenere il pH ad un valore costante compreso tra 2 e 3·

Quando nello stadio (c) si impiega come solvente un alcol da 1 a 4 atomi di carbonio, questo è preferibilmente il metanolo.

Se invece nello stesso stadio si impiega un etere, questo è preferibilmente scelto tra diossano e tetraidrofurano.

Quando infine si impiega una miscela dei suddetti solventi organici questa è preferibilmente costituita da metanolo e tetraidrofurano .

Secondo una soluzione particolarmente preferita lo stadio (c) viene condotto direttamente sulla miscela di reazione proveniente dallo stadio (b), pertanto in presenza dello stesso solvente impiegato nello stadio (b), senza isolare l'intermedio (VI). Il valaciclovir può essere utilizzato come principio attivo sotto forma di cloridrato (I-A), oppure può essere trasformato secondo tecniche convenzionali nella corrispondente base liberéi (I) come previsto nello stadio (d) secondo la presente invenzione.

Secondo una soluzione particolarmente preferita lo stadio (d) comprende l'aggiunta ad una soluzione del cloridrato {I-A) di valaciclovir di una soluzione acquosa di idrossido di ammonio sino a raggiungere un pH stabile compreso tra 9 e 9.5-I sali alcalini della L-valina (V), particolarmente preferiti secondo la presente invenzione sono quelli in cui M è sodio e o potassio e in cui R è metile, etile, n-propile, isopropile. nbutile, isobutile.

Quando la loro formazione avviene in un alcol a catena corta , preferibilmente si impiega il metanolo, quando avviene in un chetone , preferibilmente si impiega il metiletilchetone , dietilchetone, o il metilisobutilchetone, qnando infine viene condotta in un idrocarburo aromatico questo è preferibilmente il toluene o lo xilene.

Nel processo di preparazione del sale alcalino secondo la presente invenzione si impiega un acetacetato di alchile (VII) in cui R<2 >è preferibilmente metile, etile, n-propile, isopropile, nbutile, isobutile.

Si riportano qui di seguito a scopo illustrativo i seguenti esempi del processo di preparazione secondo la presente invenzione nonché del processo di preparazione del corrispondente sale alcalino della L-valina (V).

ESEMPIO 1 Sale sodico della L-valina (V)

In un pallone da 500 cc a 4 colli munito di agitatore meccanico, termometro, ricadere con valvola di calcio cloruro, ed ingresso per azoto si caricano a temperatura ambiente sotto flusso di azoto 110 ml di metiletilchetone e 10 g di L-valina.

Alla sospensione così ottenuta si aggiungono sotto agitazione, sempre sotto atmosfera di azoto e mantenendo la temperatura ambiente 10,1 cc di acetacetato di metile e 3.52 g di NaOH (99%). Non si ottiene soluzione.

La miscela di reazione viene quindi riscaldata a riflusso (78-80°C) per 3 ore. (Già a 50°C, si ottiene una soluzione completa). Si procede quindi alla concentrazione della miscela di reazione in rotavapor mediante pompa ad acqua, e si rimuovono le tracce di solvente la prima volta mediante aggiunta di toluene al residuo e successiva distillazione del solvente sotto vuoto, la seconda volta, trattando il residuo con etere etilico e successiva distillazione! del solvente sotto vuoto d'acqua sempre al rotavapor .

Il residuo così ottenuto viene trattato con 200 cc di etere etilico che viene filtrato su buchner successivamente lavato con etere etilico fresco.

Si ottiene un solido igroscopico che viene spappolato a e ricristallizzato a temperatura ambiente con 200 cc di esano. Si ottengono 18,7 g di prodotto (resa= 92.5%)·

Titolo perclorico: 93.9%·

Contenuto d'acqua: (KF):5.6%

Lo spettro NMR del composto mostra segnali δ 0,85 (6H,t); 1.80(3H.s); 2,00 (1H.m); 3.45 (3H.s); 3.50 (1H.m); 4,20 (1H.s); 8.85 (1H.d).

ESEMPIO 2 - Sale potassico della L-valina (V)

In un pallone da 500 cc a 4 colli munito di agitatore meccanico, ricadere con valvola a cloruro di calcio , termometro, imbuto gocciolatone , vengono caricati a temperatura ambiente 240 cc di metanolo e 10 g di L-valina. Non si ottiene soluzione.

Sotto azoto e a temperatura ambiente vengono gocciolati 5.1 g KOH (92%) sciolti in 100 cc di metanolo. Si scalda quindi all'ebollizione . Si ottiene una soluzione completa. Si mantiene all'ebollizione per 45 minuti, quindi si raffredda a 25 - 30°C ed a questa temperatura e sempre sotto azoto si gocciolano 10,3 mi di acetacetato di metile sciolti in 20 cc di metanolo. Si scalda nuovamente a riflusso e si mantiene a questa temperatura per 2 ore. Si rimuove il metanolo sotto vuoto d'acqua sino ad ottenere un residuo pastoso, che viene ripreso con acetone sino a che si forma un prodotto solido cristallino, che viene filtrato su buchner e si asciuga in stufa a 50°C.

Si ottengono 16,20 g di solido igroscopico (resa 75%)· ESEMPIO 3: Sale sodico della L-valina (V)

In un pallone da 100 cc munito di agitazione magnetica e ricadere vengono caricati a temperatura ambiente 3 g di L-valina, 25 cc di toluene e 2,05 g di NaOH acquoso al 50% . Si agita a 50°C per 30 minuti; quindi 3.1 g di acetacetato di metile sono caricati e la miscela di reazione cosi ottenuta viene agitata a 50°C per 30 minuti. Si scalda a riflusso e si mantiene a questa temperatura per 15 minuti e si recupera il prodotto, rimuovendo i solventi di reazione al rotavapor sotto vuoto d'acqua per 3 volte aggiungendo ogni volta 50 cc di toluene fresco. Si ottengono 6,3 g di prodotto (resa 99%)·

ESEMPIO 4 - omega tosil-aciclovir (IV)

In un pallone da 250 cc a 4 colli, munito di agitatore meccanico, termometro, ricadere con valvola a cloruro di calcio ed ingresso per azoto si caricano a temperatura ambiente 10 g di aciclovir in 60 cc di piridina. Non si osserva soluzione.

Sempre sotto azoto e mantenendo la temperatura ambiente si caricano in una unica soluzione 15 g di ptoluensolfonilcloruro . Si agita a temperatura ambiente e lentamente il prodotto passa in soluzione, la reazione è esotermica e la temperatura massima raggiunta è 55°C, pertanto la miscela di reazione si scalda spontaneamente fino a 50-55°C sino a completamento della reazione. (Tempo complessivo di reazione circa 90 minuti).

La reazione viene seguita mediante TLC. A fine reazione si raffredda a 20°C e si versa la miscela di reazione in 300 cc di acqua gelata. Precipita un solido giallino. che viene filtrato e lavato con acqua.

Il solido ottenuto è sospeso in acqua (pH 7-2) e portato a pH 5.0 con HC1 al 15% mantenendo la temperatura a 0-5°C. Si filtra su buchner, lavando successivamente con acqua il precipitato e asciugandolo in stufa a 45<_>50°C per 3 ore.

Si ottengono 14,8 g di un prodotto solido giallino (resa 87.9%). Lo spettro di massa del composto mostra picchi a m/z: 379 (ione molecolare), 207 (perdita di acido p-toluensolfonico ), 164 (perdita del frammento , 135 (frammento

150 (perdita di

Lo spettro NMR del composto mostra segnali a δ 2 , 4 (3H, s); 3,6 (2H, m); 4,1 (2H, m); 5.28 (2H,s). 6,5 (2H,bs) (scompare per deuterazione); 7.43 (2H. m); 7,72 (2H, m); 7,76 (1H,s).

ESEMPIO 5 - estere (VI)

In un pallone a 4 colli da 500 cc munito di agitatore meccanico, termometro, ricadere con valvola a cloruro di calcio, ingresso per azoto, vengono caricati a temperatura ambiente 10 g di omega tosil aciclovir preparati come descrìtto nell'esempio 4, l80 mi di DMF, 7,5 g del sale sodico di L-valina (V), preparato come descritto nell'esempio 1, e si scalda per 3 ore a 80°C. Si segue la reazione mediante TLC.

A fine reazione, si concentra la miscela di reazione al rotavapor con pompa ad olio sino ad ottenere un volume residuo di 30 cc con temperatura del bagno del rotavapor di 70°C.

Si gocciola quindi in 300 cc di acqua gelata, mantenendo la temperatura a 0-5°C e si filtra su buchner lavando 3 volte con 50 cc di acqua. Si asciuga in stufa a 50°C. Si ottengono 8,5 g di prodotto (resa 80%).

Lo spettro di massa del composto mostra segnali a m/z: 422 (ione molecolare), 308 (perdita del frammento

164 (frammento 9-metilen guanina), 151 (frammento della guanina). Lo spettro H NMR del composto mostra segnali a δ 0,85 (6H, m), 1,82 (3H. s); 2,02 (1H. m); 3.3 (3H, s); 3.68 (2H. m); 4.06 (1H. m), 4.16 (1H, m); 4,24 (1H. m); 5.32 (2H, s); 6,3 (2H. bs) scompare per deuterazione): 7,8 (1H, s); 8,82 (1H, d).

ESEMPIO 6 - valaciclovir cloridrato (I-A)

In una beuta da 250 cc munita di agitazione magnetica, vengono caricati a 20°C 4 g dell'estere (VI) preparato come descritto nell'esempio 5, in 40 cc di metanolo e 40 cc di tetraidrofurano . Sotto agitazione si aggiunge HC1 al 15% sino ad ottenere una soluzione a.pH 2,0 e si mantiene la miscela di reazione a 20 °C per 3 ore circa, correggendo il pH con HC1 al 15% fino a che questo non si stabilizza ad un valore compreso tra 2,0 e 2,5. Si segue la reazione mediante TLC. A fine reazione si concentra la miscela di reazione al rotavapor sotto vuoto d'acqua e si riprende il residuo ottenuto con 75 cc di etanolo e si scalda sotto agitazione a 50° C per 30 minuti. Si raffredda a 0° C per 1 ora e si filtra lavando con etanolo. Si essicca il prodotto filtrato sotto vuoto. Si ottengono 2,8 g di prodotto (I) {resa di reazione 71%)·

Lo spettro di massa del composto mostra picchi a m/z: 324 (ione molecolare della base), 281 (perdita del frammento

209 perdita del frammento 164 (frammento 9-metilen guanina), 151 (frammento guanina).

Lo spettro H NMR del composto mostra segnali a δ 0,86 (6H, m); 2,07 (1H. m); 3.7 (2H, m); 4.18 (1H. m); 4.36 (1H, m); 5.36 (2H. s); 6,66 (2H, bs) (scompare per deuterazione); 7.8 (IH, s).

ESEMPIO 7 -Valaciclovir base (I)

Ad una soluzione di 0,5 S di valaciclovir cloridrato, preparato come descritto nell'esempio 6, in 25 ml di acqua distillata, si aggiunge idrossido di ammonio al 12,5% sino a che la soluzione raggiunge un pH stabile di 9.0-9.5·

Si concentra la miscela risultante sotto vuoto a 50°C sino ad ottenere un volume di 10 ml; il precipitato ottenuto dopo raffreddamento è filtrato ed essiccato.

Si ottengono 273 mg di prodotto bianco con le stesse caratteristiche analitiche di un campione ottenuto secondo il brevetto Europeo 0308 Ο65 B1

Lo spettro di massa del composto mostra picchi a m/z: 324 (ione molecolare), 281 (perdita del frammento 209 (perdita del frammento 164 (frammento della 9-metilen guanina), 151 (frammento della guanina).

Lo spettro <1>H NMR del composto mostra segnali a δ 0,74 (3H, d); 0,80 (3H. d); 1.72 (1H. m); 3.05 (1H, d); 3.66 (2H, m); 4,08 (1H, m); 4,15 (1H, m); 5,32 (2H, s); 6,50 (2H, bs) (scompare per deuterazione) ; 7,8 (1H, s).

ESEMPIO 8 - omega mesil aciclovir (IV)

In un pallone da 250 ml si caricano 30 ml di piridina, 30 ml DMF, 10 g di aciclovir; si raffredda a 0°C e si gocciolano in 30 minuti 6,1 g di metansolfonilcloruro . Si agita per 3 ore la miscela di reazione, lasciando che la temperatura di reazione raggiunga 20°C. Ad un controllo mediante TLC, la reazione risulta terminata e la miscela è addizionata di 250 ml di acqua e ghiaccio; dopo pochi minuti si forma un abbondante precipitato, che è filtrato, lavato con acqua ed essiccato a 50°C.

Si ottengono 9.6 g di omega-mesilaciclovir resa 70.9%·

ESEMPIO 9 -Valaciclovir cloridrato (I-A)

In una beuta da 100 ml munita di agitatore magnetico si caricano 10 ml di DMF 1 g di omega mesilaciclovir preparato come descritto nell'esempio precedente, 0.935 g di sale sodico di L-vaiina (V), preparato come descritto nell'esempio 1.

Si agita la miscela di reazione per 3 ore a 80°C, dopodiché ad un controllo mediante TLC si osserva che la macchia relativa all'omega mesilaciclovir è scomparso .

La soluzione viene portata a pH 2,0-2,5. mediante aggiunta di HC1 al 15% a 20°C. Mediante TLC si verifica la comparsa della macchia relativa al Valaciclovir.

La miscela viene concentrata sotto vuoto, il residuo pastoso viene ripreso con 5 ml di etanolo assoluto e raffreddato a 0°C. Il precipitato cristallino viene filtrato , lavato con poco etanolo ed essiccato .

Si ottengono 0,72 g di Valaciclovir cloridrato (resa 61% s.t).

Claims

RIVENDICAZIONI 1. Processo per preparare il valaciclovir cloridrato (I-A)

(I-A) o la corrispondente base libera (I)

comprendente i seguenti stadi: a) si fa reagire l'aciclovir (II)

con un reagente Z-L scelto nel gruppo costituito da: paratoluensolfonilcloruro, metansolfonilcloruro, trifluorometansolfonilcloruro, anidride triflica, solforile cloruro, tribromuro e tricloruro di fosforo, in presenza di una base, per ottenere il composto di formula (IV),

in cui Z è scelto nel gruppo costituito da paratoluensolforile, metansolforile, trifluorometansolforile, C1. Br; b) il prodotto (IV) proveniente dal precedente stadio viene fatto reagire con il sale alcalino della L-valina dì formula (V)

(V) in cui R2 è un alchile ed M è un metallo alcalino in presenza di un solvente organico alto bollente scelto tra un solvente aprotico dipolare o un etere, a temperatura compresa tra 20 e 150 °C, per ottenere l'estere (VI)

(VI) in cui R ha i significati sopra indicati, c) il prodotto (VI) proveniente dal precedente stadio viene trasformato nel corrispondente valaciclovir cloridrato (I-A) per idrolisi acida con un acido forte minerale o organico a temperatura compresa tra 0 e 50°C, in acqua e/o in un solvente organico scelto tra il solvente impiegato nello stadio (b) un alcol avente da 1 a 4 atomi di carbonio, un etere o una miscela di detto etere ed alcol; d) il valaciclovir cloridrato (I-A) proveniente dal precedente stadio viene eventualmente trasformato nella corrispondente base libera (I) mediante metodi convenzionali.
2. Il processo secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che la base impiegata nello stadio (a) è scelta nel gruppo costituito da potassio carbonato, sodio inetilato, e piridina.
3. Il processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 e 2 caratterizzata dal fatto che il solvente impiegato nello stadio (a) è scelto nel gruppo costituito da N.N-dimetilformammide, dimetilsolfossido , piridina.
4. Il processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 o 2, caratterizzata dal fatto che nello stadio (a) si impiega la piridina sia come solvente che come base oppure una miscela di piridina e dimetilaformammide.
5- Il processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-4, caratterizzato dal fatto che nello stadio (a) si impiega come reagente Z-L. il paratoluensolfonilcloruro o il metansolfonile cloruro .
6. Il processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-5. caratterizzato dal fatto che, quando nello stadio (b) si impiega un solvente aprotico dipolare questo è scelto nel gruppo costituito da N.N-dimetilformammide e dimetilsolfossido.
7. Il processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-5. caratterizzato dal fatto che quando nello stadio (b), si impiega un etere altobollente questo è scelto nel gruppo costituito da diossano e diglima.
8. Il processa secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 - 7· caratterizzato dal fatto che lo stadio (b) viene condotto a temperatura compresa tra 70 e 90° C.
9- Il processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 - 8 caratterizzato dal fatto che quando nello stadio (c) si impiega un acido forte minerale questo è scelto nel gruppo costituito da acido solforico e cloridrico.
10. Il processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-8, caratterizzato dal fatto che quando nello stadio (c) si impiega l'acido forte organico, questo è scelto nel gruppo costituito da acido paratoluensolfonico , metansolfonico , trifluorometansolfonico.
11. Il processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-10, caratterizzato dal fatto che si aggiunge il suddetto acido in quantità tali da mantenere il pH ad un valore costante compreso tra 2 e 3-
12. Il processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-11, caratterizzato dal fatto che quando nello stadio (c) si impiega come solvente un alcol da 1 a 4 atomi di carbonio, questo è il metanolo .
13- Il processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-11, caratterizzato dal fatto che quando nello stadio (c) si impiega come solvente un etere questo è scelto nel gruppo costituito da diossano, tetraidrofurano.
14. Il processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-11, caratterizzato dal fatto che quando nello stadio (c) si impiega una miscela di un alcol e di un etere, detta miscela è costituita da metanolo e tetraidrofurano.
15. Il processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-11, caratterizzato dal fatto che lo stadio (c) viene condotto direttamente sulla miscela di reazione proveniente dallo stadio (b), senza isolare l'intermedio (VI). 16.
Il processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-15. cexatterizzato dal fatto che lo stadio (d) comprende l'aggiunta ad una soluzione del cloridrato (I-A) di Valaciclovir di una soluzione acquosa di idrossido di ammonio sino a raggiungere un pH stabile compreso tra 9 e 9.5-17- Derivato dell'aciclovir omega sostituito di formula (IV)
(IV) in cui Z è scelto nel gruppo costituito da: paratoluensolforile, metansolforile, trifluorometansolforile, C1, Br.
18. Estere dell'aciclovir di formula (VI)

in cui alchile.
19- Estere dell 'aciclovir secondo la rivendicazione 18, caratterizzato dal fatto che R2 è scelto nel gruppo costituito da metile, etile, n-propile, isopropile, n-butile, isobutile.
20. Sale alcalino della L-valina di formula (V),

(V) in cui M è un metallo alcalino, e alchile.
21. Sale alcalino della L-valina secondo la rivendicazione 20, caratterizzato dal fatto che M è scelto nel gruppo costituito da sodio e potassio, e R2 è scelto nel gruppo costituito da metile, etile, n-propile, isopropile, n-butile, isobutile.
22. Processo per preparare il sale alcalino della L-valina secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 20 e 21, comprendente la reazione tra la L-valina in presenza di un idrossido alcalino con un acetacetato di alchile di formula (VII)

in cui alchile, in un solvente scelto tra un alcol da 1 a 4 atomi di carbonio, un chetone o un idrocarburo aromatico.
23. Il processo secondo la rivendicazione 22 caratterizzato dal fatto che quando si impiega un solvente alcolico da 1 a 4 atomi di carbonio, questo è il metanolo.
24 . Il processo secondo la rivendicazione 22, caratterizzato dal Fatto che quando si impiega un solvente chetonico questo è scelto nel gruppo costituito da metiletilchetone , dietilchetone, metilisobutilchetone.
25. Il processo secondo la rivendicazione 22, caratterizzato dal fatto che quando si impiega come solvente un idrocarburo aromatico, questo è scelto nel gruppo costituito da toluene e xilene.