ES2212122T3 - Proceso de preparacion de valaciclovir y de productos intermedios adecuados. - Google Patents

Proceso de preparacion de valaciclovir y de productos intermedios adecuados.

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ES2212122T3 ES97937496T ES97937496T ES2212122T3 ES 2212122 T3 ES2212122 T3 ES 2212122T3 ES 97937496 T ES97937496 T ES 97937496T ES 97937496 T ES97937496 T ES 97937496T ES 2212122 T3 ES2212122 T3 ES 2212122T3
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Maurizio Montoro
Silvio Pirovano
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
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Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UN PROCESO DE PREPARACION DE VALACICLOVIR (I), DONDE EL DERIVADO (IV) DE DICHO ACICLOVIR (I), EN EL QUE EL GRUPO OH DEL ACICLOVIR EN LA POSICION OM HA SIDO REEMPLAZADO POR UN GRUPO SALIENTE Z. EN DICHO PROCESO EL DERIVADO (IV) REACCIONA CON UNA SAL ALCALINA DE LA L VALINA (V) PARA OBTENER EL INTERMEDIARIO (VI). DICHO INTERMEDIARIO ES SOMETIDO A HIDROLIZACION SUCESIVA EN UN MEDIO ACIDO PARA OBTENER EL CORRESPONDIENTE VALACICLOVIR (I-A) SALIFICADO, EL CUAL PUEDE SER TRANSFORMADO OPCIONALMENTE EN VALACICLOVIR (I).

Description

Proceso de preparación de valaciclovir y de productos intermedios adecuados.
Campo de la invención
La presente invención trata de un procedimiento de preparación de valaciclovir y de productos intermedios adecuados.
Estado de la técnica
El valaciclovir, es decir, 2-[(2-amino, 1,6-dihidro-6-oxo, 9-H, purin-9-il)metoxi]etil, L-valinato de fórmula (I)
1
es el éster de aciclovir, es decir, de 2-amino, 1,6-dihidro-6-oxo, 9-H, 9[(2-hidroxietoxi)metil]purina de fórmula (II) con L-valina.
2
Dicha sustancia, que se hidroliza por el cuerpo a aciclovir, se puede administrar por vía oral.
Se dice que varios ésteres de aciclovir con aminoácidos son "profármacos" eficaces de aciclovir; entre ellos, el éster con L-valina es el más absorbible y, por lo tanto, proporciona en el cuerpo altas concentraciones de aciclovir.
El uso de valaciclovir produce en el plasma concentraciones de aciclovir equivalentes a aquellas obtenidas mediante administración por vía intravenosa, incrementándose así la actividad antiviral del aciclovir y su eficacia sobre un espectro más amplio de infecciones herpéticas.
La patente europea 0308065B1 describe el valaciclovir y en especial los dos procedimientos de preparación de dicho ingrediente activo señalados a continuación:
1) condensación de aciclovir con N-benciloxicarbonil valina en presencia de un agente de condensación, tal como diciclohexilcarbodiimida, y la eliminación consecutiva del grupo protector mediante hidrogenólisis, es decir, de acuerdo con el siguiente esquema (1)
Esquema 1
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2) condensación de guanina (III), en la que X es un grupo protector de la función hidroxilo, Q es H, un grupo acetilo, benzoilo o trimetilsililo, con el producto de fórmula ACH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH(NHR^{1})CH(CH_{3})_{2}, en la que A es un grupo saliente, tal como un átomo de halógeno (Br o Cl), acetato o benzoato, R^{1} es un grupo protector de la función amínica, es decir, de acuerdo con el siguiente esquema (2)
Esquema 2
5
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Para los procedimientos antes citados hay varias desventajas: en realidad requieren reactivos muy costosos, tales como cloruro de benciloxi carbonilo, diciclohexilcarbodiimida, paladio para hidrogenación, así como instalaciones específicas, tales como un hidrogenador a presión, cuyas condiciones evitan que los procedimientos antes citados sean fácilmente aumentados de escala hasta tamaño industrial.
La solicitud PCT W094/2931 trata de un procedimiento para la preparación de un éster de aminoácido de un análogo de nucleósido que tenga un grupo hidroxi esterificable en su resto éter lineal o cíclico, comprendiendo dicho procedimiento la reacción del análogo de nucleósido con una 2-oxa-4-aza-cicloalcano-1,3-diana de fórmula
7
en la que R_{1} es H, grupo alquilo o alquenilo C_{1-4} u otras cadenas laterales de aminoácido, R_{2} es H o –COOR_{3}, en el que R_{3} es un grupo bencilo, t-butilo, fluorenilmetilo o un grupo alquilo C_{1-8} lineal o ramificado opcionalmente sustituido con un grupo halo.
Por tanto, se sintió profundamente la necesidad de un procedimiento de síntesis que permita la obtención de valaciclovir de elevada pureza con rendimientos elevados, libre de los inconvenientes de los procedimientos conocidos en la técnica anterior y fácilmente aumentable de escala hasta tamaño comercial.
Resumen
Sorprendentemente se ha descubierto un procedimiento de preparación de valaciclovir de elevada pureza de fórmula (I) o de una sal del mismo de fórmula (I-A), con elevados rendimientos,
8
en la que Y^{\ominus} se selecciona del grupo constituido por Cl^{\ominus}, HSO_{4}^{\ominus} paratoluenosulfonato, metanosulfonato, trifluorometano sulfonato, libre de los inconvenientes de los procedimientos conocidos y, por tanto, fácilmente aumentable de escala hasta las dimensiones industriales.
En particular, el procedimiento de la presente invención comprende las siguientes etapas:
a) la reacción de aciclovir (II) con un reactivo Z-L que se selecciona del grupo constituido por cloruro de para-toluenosulfonilo, cloruro de metanosulfonilo, cloruro de trifluorometanosulfonilo, anhídrido tríflico, cloruro de sulfurilo, tribromuro y tricloruro de fósforo, en presencia de una base que neutraliza la acidez que se forma durante la reacción, obteniendo d e ese modo un compuesto de fórmula (IV)
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en la que Z se selecciona del grupo constituido por paratoluenosulfurilo (O-Tosilo), metanosulfurilo (O-mesilo), trifluorometanosulfurilo
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Cl, Br;
b) la reacción del producto (IV) proveniente de la etapa anterior con una sal alcalina de valina de fórmula (V)
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en la que R^{2} es un alquilo C_{1}-C_{10} y M es un metal alcalino,
en presencia de un disolvente dipolar aprótico de punto de ebullición elevado o de un éter de punto de ebullición elevado, a una temperatura que varía entre 20ºC y 150ºC, para dar el éster (VI)
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en la que R^{2} tiene los significados indicados anteriormente;
c) la transformación del producto (VI) procedente de la etapa anterior en el clorhidrato de valaciclovir (I-A) correspondiente mediante hidrólisis ácida con un ácido fuerte de tipo mineral u orgánico, a una temperatura que varía entre 0ºC y 50ºC, e n agua y/o en u n d isolvente orgánico seleccionado entre e l grupo constituido por el disolvente usado en la etapa (b), un alcohol que contenga 1 a 4 átomos de carbono, un éter y una mezcla de dicho alcohol y dicho éter;
d) opcionalmente, la conversión del clorhidrato de valaciclovir (I-A) en la base libre (I) correspondiente mediante procedimientos convencionales.
En particular, sorprendentemente se ha descubierto que, en la etapa (a) del procedimiento de acuerdo con la presente invención, se forma selectivamente producto (IV) con elevados rendimientos, mientras que no hay formación de subproductos derivados de la posible reacción del reactivo Z-L con el grupo amínico en la posición 2 y/o con el grupo hidroxilo en la posición 6 del anillo purínico.
También, la presente invención se extiende a los compuestos intermedios (IV) y (VI) obtenidos mediante el procedimiento de acuerdo con la presente invención.
La presente invención también trata de una sal alcalina de L-valina (V), en la que M tiene los significados indicados anteriormente, que se usa como un reactivo en la etapa (b) del procedimiento de la presente invención y trata del procedimiento de síntesis apropiado, que, en especial, incluye la reacción de L-valina en presencia de un hidróxido alcalino con un acetoacetato de alquilo de fórmula (VII)
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en la que R^{2} tiene los significados indicados anteriormente, en un disolvente seleccionado entre un alcohol que contiene 1 a 4 átomos de carbono, una cetona o un hidrocarburo aromático.
Descripción de las figuras
La Fig. 1 muestra el espectro I.R., realizado usando pastilla de KBr, que contiene 1% de clorhidrato de valaciclovir hidratado (I-A) preparado tal y como se describe en los ejemplos 6 y 9.
La Fig. 2 muestra el espectro I.R., realizado usando pastilla de KBr, que contiene 1% de clorhidrato de valaciclovir anhidro (I-A) preparado tal y como se describe en el ejemplo 11.
Descripción detallada de la invención
La base que se usa preferiblemente en la etapa (a) del procedimiento de acuerdo con la presente invención, se selecciona preferiblemente entre carbonato de potasio, metilato de sodio y piridina.
Preferiblemente, el disolvente que se usa en la etapa (a) es N,N-dimetilformamida o dimetilsulfóxido o piridina.
De acuerdo con formas de realización especialmente preferidas, en la etapa (a) se usa piridina o una mezcla piridina-dimetilformamida como disolvente o como base.
De acuerdo con una forma de realización especialmente preferida, en la etapa (a) s e usa corno reactivo Z-L cloruro d e para-toluenosulfonilo o cloruro de metanosulfonilo.
\newpage
En el caso de que se use como reactivo Z-L cloruro de para-toluenosulfonilo, el procedimiento de la presente invención se desarrollará de acuerdo con el esquema 3
Esquema 3
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En la etapa (a), se puede obtener omega-cloroaciclovir no sólo mediante la reacción de aciclovir con PCl_{3}, sino también mediante el tratamiento de omega-tosil o mesil aciclovir en presencia de LiCl.
Cuando en la etapa (b) se usa un disolvente aprótico dipolar de acuerdo con la presente invención, dicho disolvente es preferiblemente N,N-dimetilformamida o dimetilsulfóxido.
Cuando en la etapa (b) se usa un éter de punto de ebullición elevado, es decir, que hierve a temperaturas \geq 100°C, dicho éter es preferiblemente dioxano o diglima (2-metoxietil éter).
Preferiblemente, la etapa (b) se lleva a cabo a una temperatura que varía entre 70ºC y 90ºC.
En la etapa (b), cuando el reactivo que se usa es el compuesto intermedio (IV), en el que Z=Cl, (omega-cloroaciclovir), se añade un reactivo adicional, es decir, yoduro de potasio.
El producto (VI), recuperado de la mezcla de reacción, se puede usar en la etapa (c) consecutiva sin purificación.
Cuando en el procedimiento que se reivindica se usa un ácido fuerte mineral en la etapa (c), dicho ácido es preferiblemente ácido sulfúrico o ácido clorhídrico. Cuando en dicha etapa se usa un ácido fuerte orgánico, este es preferiblemente ácido para-toluenosulfónico o ácido metanosulfónico o ácido trifluorometanosulfónico. En esta etapa, el ácido se puede añadir o en cantidades estequiométricas o en cantidades catalíticas.
De acuerdo con una forma de realización especialmente preferida, el ácido antes citado se añade en cantidades que aseguran valores de pH constantes de 2 a 3.
Cuando en la etapa (c) se usa como disolvente un alcohol que contiene 1 a 4 átomos de carbono, dicho alcohol es preferiblemente metanol. En lugar de eso, cuando se usa un éter, dicho éter es preferiblemente dioxano o tetrahidrofurano.
Cuando se usa una mezcla de los disolventes orgánicos antes citados, dicha mezcla consta preferiblemente de metanol y tetrahidrofurano.
De acuerdo con una forma de realización especialmente preferida, la etapa (c) se conduce directamente en la mezcla de reacción obtenida en (b), es decir, en presencia del mismo disolvente que se usó en (b), sin el aislamiento del compuesto intermedio (VI). El valaciclovir se puede usar como un ingrediente activo en la forma de una sal (I-A), preferiblemente la sal de clorhidrato, o se puede transformar, de acuerdo con técnicas convencionales, en la base libre (I) correspondiente, tal y como se prevé en la etapa (d) de la presente invención.
En particular, el clorhidrato de valaciclovir existe en forma de dos modificaciones cristalinas identificadas mediante espectros I.R. distintos (Fig. 1 y, respectivamente, Fig. 2).
Una modificación cristalina puede tener un contenido de agua que varía entre 2% y 10% con el contenido de humedad atmosférico. La otra tiene un bajo contenido de agua (menor del 2%), que no cambia de forma significativa mediante la exposición a la humedad atmosférica.
Cada una de las dos modificaciones se obtiene dependiendo de las condiciones de operación, en especial dependiendo del contenido de agua de los disolventes de cristalización.
De acuerdo con una forma de realización especialmente preferida, la etapa (d) incluye la adición de una disolución acuosa de hidróxido de amonio a una disolución de clorhidrato de valaciclovir (I-A) para ajustar el pH a un valor constante que varíe entre 9 y 9,5.
Sales alcalinas de L-valina (V) especialmente preferidas de acuerdo con la presente invención son aquellas en las que M es sodio y/o potasio y R^{2} es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo.
En el caso de que su formación tenga lugar en un alcohol de cadena corta, éste será preferiblemente metanol; en el caso de que tenga lugar en una cetona, ésta será preferiblemente metiletilcetona o dietilcetona o metilisobutilcetona; en el caso de que tenga lugar en un hidrocarburo aromático, éste será preferiblemente tolueno o xileno.
En el procedimiento de preparación de la sal alcalina de acuerdo con la presente invención, se usa un acetoacetato de alquilo (VII), en el que R^{2} es preferiblemente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo.
Los siguientes ejemplos sólo ilustran el procedimiento de preparación de valaciclovir de acuerdo con la presente invención así como el procedimiento de preparación de la sal alcalina de L-valina (V) correspondiente.
Ejemplo 1 Sal de sodio de L-valina (V)
Un matraz de cuatro bocas de 500 ml, equipado con agitador mecánico, termómetro, reflujo con válvula de cloruro de calcio y entrada para nitrógeno, se alimentó, a temperatura ambiente y bajo una corriente de nitrógeno, con 110 ml de metiletilcetona y 10 g de L-valina.
A la suspensión resultante se le añadieron 10,1 ml de acetoacetato de metilo y 3,52 g de NaOH (99%) bajo agitación a temperatura ambiente y bajo una corriente de nitrógeno. No se obtuvo disolución.
La mezcla de reacción se calentó a reflujo (78ºC-80ºC) durante 3 h (a 50ºC ya se obtuvo una disolución completa) y a continuación se concentró en un evaporador rotatorio bajo vacío mediante bomba de vacío con baño de agua. Primero se eliminaron las trazas de disolvente mediante la adición de tolueno al residuo, seguido por destilación del disolvente a vacío y a continuación por tratamiento del residuo con etil éter, seguido por destilación del disolvente en un evaporador rotatorio bajo vacío mediante bomba de vacío con baño de agua.
El residuo obtenido se trató con 200 ml de etil éter, se filtró a través de un embudo Buchner y se lavó con etil éter puro.
El sólido higroscópico obtenido se mezcla y se recristaliza en hexano (200 ml) a temperatura ambiente. Se obtuvieron 18 g de producto (92,5% de rendimiento).
Pureza del ácido perclórico: 93,9%.
Contenido de agua (K.F.): 5,6%.
El espectro de RMN ^{1}H del compuesto mostró señales a \delta 0,85 (6H, t); 1,80 (3H, s); 2,00 (1H, m); 3,45 (3H, s); 3,50 (1H, m); 4,20 (1H, s); 8,85 (1H, d).
Ejemplo 2 Sal de potasio de L-valina (V)
Un matraz de cuatro bocas de 500 mi, equipado con agitador mecánico, termómetro, reflujo con válvula de cloruro de calcio y embudo de goteo, se alimentó a temperatura ambiente con 240 ml de metanol y 10 g de L-valina. No se obtuvo disolución.
Se añadieron gota a gota a temperatura ambiente 5,1 g de KOH (92%) disueltos en 100 ml de metanol, bajo una corriente de nitrógeno. La mezcla se calentó hasta ebullición. Se obtuvo una disolución completa, se mantuvo a esa temperatura durante 45 min y a continuación se permitió que enfriase hasta 25ºC-30ºC. A esa temperatura y bajo una corriente de nitrógeno, se añadieron gota a gota 10,3 ml de acetoacetato de metilo disueltos en 20 ml de metanol. La mezcla resultante se calentó a reflujo y se enfrió mantuvo a esa temperatura durante 2 h. El metanol se eliminó bajo vacío mediante bomba de vacío con baño de agua para dar un residuo pastoso, que se disolvió con acetona hasta la formación de un sólido cristalino, que se filtró a través de un embudo Buchner y se secó en un horno a 50°C. Se obtuvieron 16,20 g de un sólido higroscópico (75% de rendimiento).
Ejemplo 3 Sal de sodio de L-valina (V)
Un matraz de 100 ml, equipado con agitador mecánico y con reflujo, se alimentó a temperatura ambiente con 3 g de L-valina, 25 ml de tolueno y 2,05 g de disolución acuosa de NaOH al 50%. La mezcla se agitó durante 30 min a 50ºC y a continuación se le añadieron 3,1 g de acetoacetato de metilo. La mezcla de reacción obtenida se agitó durante 30 min a 50ºC, se calentó a reflujo y se mantuvo a esa temperatura durante 15 min. El producto se recuperó después de eliminar tres veces los disolventes de reacción en un evaporador rotatorio bajo vacío mediante bomba de vacío con baño de agua, añadiendo cada vez 50 ml de tolueno puro. Se obtuvieron 6,3 g de producto (99% de rendimiento).
Ejemplo 4 Omega-tosil aciclovir (IV)
Un matraz de cuatro bocas de 250 ml, equipado con agitador mecánico, termómetro, reflujo con válvula de cloruro de calcio y entrada para nitrógeno, se alimentó a temperatura ambiente con 10 g de aciclovir en 60 ml de piridina. No se obtuvo disolución.
A esa temperatura y bajo una corriente de nitrógeno, el matraz se alimentó con 15 g de cloruro de para-toluenosulfonilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente y el producto se pasó lentamente a la disolución. La reacción fue exotérmica y la temperatura más alta que se alcanzó fue 55ºC; así la mezcla de reacción se calentó espontáneamente hasta 5ºC-55ºC hasta la finalización de la reacción. Tiempo total de reacción: aprox. 90 min).
El seguimiento de la reacción se llevó a cabo mediante CCF. Después de que terminó la reacción, la mezcla se enfrió hasta 20ºC y se vertió en 300 ml de agua helada. El sólido precipitado de color amarillo claro se filtró y se lavó con agua.
El sólido obtenido se puso en suspensión en agua (pH 7,2) y llevó hasta pH 5,0 mediante la adición de HCl al 15%, mientras se mantenía la temperatura a 0ºC-5ºC. La suspensión se filtró a través de un embudo Buchner y el precipitado que se obtuvo se lavó con agua y se secó en un horno a 45ºC-50ºC durante 3 h. Se obtuvieron 1,8 g de un sólido de color amarillo claro (87,9% de rendimiento).
El espectro de masas del compuesto mostró picos a m/z: 379 (ión molecular), 207 (pérdida de ácido para-toluenosulfónico), 164 (pérdida de fragmentos -O-CH_{2}CH_{2}-OTs), 155 (fragmento CH_{3}-Ph-SO_{2}), 150 (pérdida de CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-OTs).
El espectro de RMN ^{1}H del compuesto mostró señales a \delta 2,4 (3H, s); 3,6 (2H, m); 4,1 (2H, m); 5,28 (2H, s); 6,5 (2H, bs) (desaparece mediante deuteración); 7,43 (2H, m); 7,72 (2H, m); 7,76 (1H, s).
Ejemplo 5 Éster (VI)
Un matraz de cuatro bocas de 500 ml, equipado con agitador mecánico, termómetro, reflujo con válvula de cloruro de calcio y entrada para nitrógeno, se alimentó a temperatura ambiente 10 g de omega-tosil aciclovir preparado tal y como se describe en el ejemplo 4, 180 ml de DMF, 7,5 g de sal de sodio de L-valina (V) preparada tal y como se describe en el ejemplo 1. La mezcla se calentó a 80ºC durante 3 h. El seguimiento de la reacción se llevó a cabo mediante CCF.
Después de que se terminó la reacción, la mezcla de reacción se concentró en un evaporador rotatorio por medio de una bomba de aceite hasta obtener un volumen de residuo de 30 ml (temperatura del baño del evaporador rotatorio de 70°C).
La mezcla se añadió gota a gota a 300 ml de agua helada, mientras se mantenía la temperatura a 0ºC-5C, se filtró a través de un embudo Buchner, se lavó 3 veces con 50 ml de agua y se secó en un horno a 50°C. Se obtuvieron 8,5 g de producto (80% de rendimiento).
El espectro de masas del compuesto mostró señales a m/z: 422 (ión molecular), 308 (pérdida del fragmento -NH-C(CH_{3})=CH-COOCH_{3}), 164 (fragmento 9-metileno guanina), 151 (fragmento guanina).
El espectro de RMN ^{1}H del compuesto mostró señales \delta 8 0,85 (6H, m); 1,82 (3H, s); 2,02 (1H, m); 3,3 (3H, s); 3,68 (2H, m); 4,06 (1H, m); 4,16 (1H, m); 4,24 (1H, m); 5,32 (2H, s); 6,3 (2H, bs) (desaparece mediante deuteración); 7,8 (1H, s); 8,82 (1H, d).
Ejemplo 6 Clorhidrato de valaciclovir hidratado (I-A)
Un matraz cónico de 250 ml equipado con agitador magnético se alimentó a 20ºC con 4 g de éster (VI) preparado tal y como se describió en el ejemplo 5, en 40 ml de metanol y 40 ml de tetrahidrofurano. A la mezcla se añadió bajo agitación HCl al 15% hasta que el pH de la disolución fue 2,0, se mantuvo a 20ºC durante aprox. 3 h, mientras el pH se ajustaba hasta un valor constante que variaba entre 2,0 y 2,5 mediante la adición de HCl al 15%. El seguimiento de la reacción se llevó a cabo mediante CCF. Después de que se terminó la reacción, la mezcla de reacción se concentró en un evaporador rotatorio bajo vacío mediante bomba de vacío con baño de agua y el residuo se disolvió en 75 ml de etanol. La mezcla se calentó bajo agitación a 50ºC durante 30 min, se permitió que enfriase a 0ºC durante 1 h, se filtró y se lavó con etanol. El producto húmedo se secó a vacío. Se obtuvieron 2,8 g de producto (I-A) que tiene un contenido de agua de 5% (rendimiento de la reacción: 78% del valor teórico).
El espectro I.R. del producto se muestra en la Fig. 1.
El espectro de masas del compuesto mostró picos a m/z: 324 (ión molecular de la base), 281 (pérdida del fragmento CH(CH_{3})_{2}), 209 (pérdida del fragmento -OCO-CH(NH_{2})CH(CH_{3})_{2}), 164 (fragmento 9-metileno guanina), 151 (fragmento guanina).
El espectro de RMN ^{1}H del compuesto mostró señales a \delta 0,86 (6H, m); 2,07 (1H, m); 3,7 (2H, m); 4,18 (1H, m); 4,36 (1H, m); 5,36 (2H, s); 6,66 (2H, bs) (desaparece mediante deuteración); 7,8 (1 H, s).
Ejemplo 7 Base de valaciclovir (I)
A una disolución de 0,5 g de clorhidrato de valaciclovir, preparado tal y como se describe en el ejemplo 6, en 25 ml de agua destilada se añadió una disolución de hidróxido de amonio al 12,5% hasta que se llevó el pH de la disolución hasta un valor constante de 9,0-9,5.
La mezcla resultante se concentró a vacío a 50ºC hasta un volumen de 10 ml. Después de enfriar, el precipitado se filtró y se secó.
Se obtuvieron 273 mg de un producto de color blanco que tiene las mismas características analíticas que las de una muestra obtenida de acuerdo con la Patente Europea 0308056B1.
El espectro de masas del compuesto mostró picos a m/z: 324 (ión molecular), 281 (pérdida del fragmento CH(CH_{3})_{2}), 209 (pérdida del fragmento -OCO-CH(NH_{2})CH(CH_{3})_{2}), 164 (fragmento 9-metileno guanina) 151 (fragmento guanina).
El espectro de RMN ^{1}H del compuesto mostró señales a \delta 0,74 (3H, d); 0,80 (3H, d); 1,72 (1H, m); 3,05 (1H, d); 3,66 (2H, m); 4,08 (1H, m); 4,15 (1H, m); 5,32 (2H, s); 6,50 (2H, bs) (desaparece mediante deuteración); 7,8 (1 H, s).
Ejemplo 8 Omega-mesil aciclovir (IV)
Un matraz de 250 ml se alimentó con 30 ml de piridina, 30 ml de DMF y 10 g de aciclovir. La mezcla se enfrió a 0°C, se le añadieron gota a gota durante 30 min 6,1 g de cloruro de metanosulfonilo, se agitó durante 3 h y a continuación se calentó de forma gradual hasta 20°C. El análisis mediante CCF mostró que la reacción había terminado. A la mezcla se le añadieron 250 ml de agua y hielo. Unos pocos minutos después, se formó un precipitado abundante, que se filtró, se lavó con agua y se secó a 50°C. Se obtuvieron 9,6 g de omega-mesil aciclovir (70,9% de rendimiento).
Ejemplo 9 Clorhidrato de valaciclovir hidratado (I-A)
Un matraz cónico de 100 ml equipado con agitador magnético se alimentó con 10 ml de DMF, 1 g de omega-mesil aciclovir preparado tal y como se describe en el ejemplo 8 y 0,935 g de sal de sodio de L-valina (V) preparada tal y como se describe en el ejemplo 1.
La mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante 3 horas. Después de ese tiempo, el análisis mediante CCF mostró la desaparición de la mancha correspondiente a omega-mesil aciclovir.
El pH de la disolución se llevó hasta 2,0-2,5 mediante la adición de ácido clorhídrico al 15% a 20°C. El análisis mediante CCF mostró la aparición de la mancha correspondiente a valaciclovir.
La mezcla se concentró a vacío y el residuo pastoso se disolvió en 5 ml de etanol absoluto y se enfrió a 0°C.
El precipitado cristalino se filtró, se lavó con un poco de etanol y se secó.
Se obtuvieron 0,72 g de clorhidrato de valaciclovir que tenía un contenido de agua de 6,5% (rendimiento de la reacción: 57% del valor teórico).
El espectro I.R. del producto se muestra en la Fig. 1.
Los datos espectrales de RMN ^{1}H y de espectroscopía de masas son idénticos a los del producto obtenido en el ejemplo 6.
Ejemplo 10 Omega-cloroaciclovir (IV)
Un matraz cónico de 100 ml se alimentó con 10 ml de DMF, 1,0 g de omega-mesil aciclovir y 0,5 g de cloruro de litio. La mezcla se calentó a 60ºC bajo una corriente de nitrógeno. Tres horas más tarde, el análisis mediante CCF mostró que la reacción había terminado. La disolución se enfrió a 20ºC, se vertió en 100 ml de agua, se agitó durante 10 min, se filtró y se lavó con agua. Después de secar a 50ºC, se obtuvieron 0,77 g de producto (96% de rendimiento del valor teórico).
El espectro de masas del compuesto mostró señales a m/z: 243 (ión molecular), 208 (pérdida de cloro), 180 (pérdida del fragmento CH_{2}CH_{2}Cl), 164 (pérdida del fragmento -O-CH_{2}CH_{2}-Cl).
El espectro de RMN ^{1}H del compuesto mostró señales a \delta 3,65-4,76 (4H, m); 4,40 (2H, s); 6,54 (2H, s) (desaparece mediante deuteración); 7,82 (1H, s); 10,54 (1H, s) (desaparece mediante deuteración).
Ejemplo 11 Clorhidrato de omega-valaciclovir anhidro (I-A)
Un matraz cónico de 25 ml se alimentó con 1,0 g de omega-cloroaciclovir, 10 ml de DMF, 1,0 g de sal de sodio de L-valina (V). La mezcla se calentó a 80ºC, se le añadieron por partes (una porción de aprox. 100 mg cada 30 min) 0,5 g de yoduro de potasio, se permitió que se agitase durante la noche a 95ºC, a continuación se enfrió a 20ºC y se vertió en 50 ml de agua a 15ºC.
El precipitado se filtró y se lavó con 2x5 ml de agua.
El sólido húmedo se puso en suspensión en 10 ml de metanol, se agitó a 15ºC-20ºC y se llevó hasta pH 2 mediante la adición de HCl al 15%. La disolución resultante se concentró hasta un volumen pequeño y se diluyó con 10 ml de isopropanol.
El sólido obtenido se filtró, se recristalizó dos veces en metano) y se secó.
Se obtuvo 1 g de clorhidrato de valaciclovir que tenía un contenido de agua de 0,4% (rendimiento de la reacción: 68% del valor teórico).
El espectro I.R. del producto se muestra en la Fig. 2.
Los datos espectrales de RMN ^{1}H y de espectroscopía de masas son idénticos a los del producto obtenido en el ejemplo 6.

Claims (26)

1. Procedimiento para la preparación de valaciclovir salificado (I-A)
20
en el que Y^{\ominus} se selecciona del grupo constituido por Cl^{\ominus}, HSO_{4}^{\ominus} paratoluenosulfonato, metanosulfonato y trifluorometano-sulfonato o la base libre (I) correspondiente
21
que consta de las siguientes etapas:
a) la reacción de aciclovir (II)
22
con un reactivo Z-L seleccionado entre el grupo constituido por cloruro de para-toluenosulfonilo, cloruro de metanosulfonilo, cloruro de trifluorometanosulfonilo, anhídrido tríflico, cloruro de sulfurilo, tribromuro de fósforo y tricloruro de fósforo, en presencia de una base y opcionalmente de un disolvente, para dar un compuesto de fórmula (IV)
23
en la que Z se selecciona del grupo constituido por paratoluenosulfurilo, metanosulfurilo, trifluorometanosulfurilo, Cl y Br;
b) la reacción del producto (IV) proveniente de la etapa (a) con una sal alcalina de L-valina de fórmula (V)
24
en la que R^{2} es un grupo alquilo C_{1}-C_{10} y M es un metal alcalino, en presencia de un disolvente orgánico de punto de ebullición elevado seleccionado entre el grupo constituido por un disolvente aprótico dipolar y un éter, a una temperatura que varía entre 20ºC y 150ºC, para producir el éster (VI)
25
en el que R^{2} tiene los significados indicados anteriormente;
c) la transformación del producto (VI) procedente de la etapa (b) en el valaciclovir salificado (I-A) correspondiente mediante hidrólisis ácida con un ácido fuerte de tipo mineral u orgánico, a una temperatura que varía entre 0ºC y 50ºC, en agua y/o en un disolvente orgánico seleccionado entre el grupo constituido por el disolvente usado en la etapa (b), un alcohol que contiene 1 a 4 átomos de carbono, un éter y una mezcla de dicho alcohol y dicho éter;
d) de forma opcional, la conversión del valaciclovir salificado (I-A) proveniente de la etapa (c) en la base libre (I) correspondiente mediante procedimientos convencionales.
2. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que la base usada en la etapa (a) se selecciona del grupo constituido por carbonato de potasio, metilato de sodio y piridina.
3. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el disolvente usado en la etapa (a) se selecciona del grupo constituido por N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, piridina y mezclas de los mismos.
4. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, en el que en la etapa (a) se usa piridina o una mezcla de piridina-dimetilformamida como un disolvente o como una base.
5. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que en la etapa (a) se usa como reactivo Z-L cloruro de para-toluenosulfonilo o cloruro de metanosulfonilo.
6. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que, cuando en la etapa (b) se usa un disolvente aprótico dipolar, dicho disolvente se selecciona del grupo constituido por N,N-dimetilformamida y dimetilsulfóxido.
7. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que, cuando en la etapa (b) se usa un disolvente de punto de ebullición elevado dicho disolvente se selecciona del grupo constituido por dioxano y diglima.
8. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la etapa (b) se lleva a cabo a una temperatura que varía entre 70ºC y 90ºC.
9. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que, cuando el reactivo usado en la etapa (b) es el compuesto intermedio (IV), en el que Z=Cl, se añade además yoduro de potasio.
10. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que, cuando en la etapa (c) se usa un ácido mineral fuerte, dicho ácido se selecciona del grupo constituido por ácido sulfúrico y ácido clorhídrico.
\newpage
11. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que, cuando en la etapa (c) se usa un ácido orgánico fuerte, dicho ácido se selecciona del grupo constituido por ácido para-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico y ácido trifluorometanosulfónico.
12. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el ácido antes citado se añade en cantidades que aseguran valores de pH constantes de 2 a 3.
13. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que, cuando en la etapa (c) se usa como disolvente un alcohol que contiene 1 a 4 átomos de carbono, dicho alcohol es metanol.
14. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que, cuando en la etapa (c) se usa un éter como disolvente, dicho éter se selecciona del grupo constituido por dioxano y tetrahidrofurano.
15. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que, cuando en la etapa (c) se usa una mezcla de un alcohol y de un éter, dicha mezcla consta de metanol y tetrahidrofurano.
16. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que la etapa (c) se conduce sobre la mezcla de reacción obtenida en la etapa (b), sin aislar el compuesto intermedio (VI).
17. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que la etapa (d) incluye la adición de una disolución acuosa de hidróxido de amonio a una disolución de valaciclovir salificado (I-A) para ajustar el pH hasta un valor constante que varía entre 9 y 9,5.
18. Derivado de omega-aciclovir sustituido de fórmula (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
26 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Z se selecciona del grupo constituido por paratoluenosulfurilo, metanosulfurilo, trifluorometanosulfurilo, Cl y Br.
19. Éster de aciclovir de fórmula (VI)
\vskip1.000000\baselineskip
27 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{2} es alquilo C_{1}-C_{10}.
20. Un éster de aciclovir según la reivindicación 19, en el que R^{2} se selecciona del grupo constituido por metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo e isobutilo.
21. Sal alcalina de L-valina de fórmula (V)
28
en la que M es un metal alcalino y R^{2} es un alquilo C_{1}-C_{10}.
22. La sal alcalina de L-valina según la reivindicación 21, en la que M se selecciona del grupo constituido por sodio y potasio y R^{2} se selecciona del grupo constituido por metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo e isobutilo.
23. Un procedimiento para la preparación de la sal alcalina de L-valina según cualquiera de las reivindicaciones 21 y 22, que comprende la reacción de L-valina en presencia de un hidróxido alcalino, con un acetoacetato de alquilo de fórmula (VII)
29
en la que R^{2} es alquilo C_{1}-C_{10}, en un disolvente seleccionado entre el grupo constituido por un alcohol que contiene 1 a 4 átomos de carbono, una cetona y un hidrocarburo aromático.
24. El procedimiento según la reivindicación 23, en el que, cuando se usa un disolvente alcohólico que contiene 1 a 4 átomos de carbono, dicho disolvente es metanol.
25. El procedimiento según la reivindicación 23, en el que, cuando se usa un disolvente cetona, dicho disolvente se selecciona del grupo constituido por metiletilcetona, dietilcetona y metilisobutilcetona.
26. El procedimiento según la reivindicación 23, en el que, cuando se usa como disolvente un hidrocarburo aromático, dicho disolvente se selecciona del grupo constituido por tolueno y xileno.
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