JP5152180B2 - バラシクロビルの製造方法 - Google Patents

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヘルペス、帯状疱疹等の治療薬（抗ウイルス剤）として知られているバラシクロビル（２−［（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ］エチル Ｌ−バリネート）の製造方法に関する。さらに本発明は、アミノ酸エステルの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
バラシクロビルは、ヘルペス、帯状疱疹等の治療薬として世界的に広く使用されてきたアシクロビルのプロドラッグである。バラシクロビルは、アシクロビルの経口吸収性を改善したものであり、アシクロビルと同様にヘルペス等の治療薬として広く用いられつつある。
バラシクロビルの製造方法としては、アシクロビルとＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリンとをＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下に溶媒中で縮合反応させ、得られたＺ−バラシクロビル（２−［（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ］エチル Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリネート）の保護基（Ｚ基）を還元して脱離する方法が一般的である（特許文献１及び２参照）。
しかしながら、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを用いる縮合反応においては、Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリンのラセミ化が避けられず、Ｚ−バラシクロビルのＤ異性体である２−［（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ］エチル Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｄ−バリネートが、Ｚ−バラシクロビル及びＤ体の合計量を１００％とした場合に、通常数％程度生成するという問題がある。
また、Ｚ基の除去はＰｄ触媒等を用いる接触還元により行われるが、必ずしも操作が簡便とは言えない。
【０００３】
バラシクロビルの製造方法としては、アシクロビルとＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリンとをＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下に溶媒中で縮合反応させ、得られたＢｏｃ−バラシクロビル（２−［（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ］エチル Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリネート）の保護基（Ｂｏｃ基）を酸により脱離する方法も知られている（特許文献３参照）。
しかしながら、この方法においても、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを使用することによるラセミ化の問題は解決されていない。
【０００４】
また、バラシクロビルの製造方法としては、アシクロビルの水酸基をｐ−トルエンスルホニルオキシ基などの脱離基に変換し、該アシクロビル誘導体とエナミノン型保護基でアミノ基が保護されたＬ−バリンアルカリ金属塩とを加熱下で溶媒中反応させ、得られたＮ−保護バラシクロビルのエナミノン型保護基を酸により脱離する方法も知られている（特許文献４参照）。
しかしながら、この方法においては、アシクロビルを誘導体化する必要があり工程が煩雑である。また、アシクロビル誘導体とＮ−保護バリンアルカリ金属塩とを高温にて縮合する必要があり、ラセミ化抑制の観点から光学活性体の製造として必ずしも適した方法とは言えない。
【特許文献１】
特開平１０−１９５０７５号公報
【特許文献２】
国際公開第９８／３１６８３号パンフレット
【特許文献３】
特表２００５−５０８９９３号公報
【特許文献４】
国際公開第９８／０３５５３号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、化学的及び光学的に高純度のバラシクロビルを効率的に得ることのできる製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意研究を重ねた結果、エナミノン型保護基で保護されたＬ−バリンを、縮合剤の存在下、温和な条件でアシクロビルと縮合させ、次いで保護基を除去することにより、化学的及び光学的に高純度のバラシクロビルを効率的に得ることができることを見出し、本発明を完成するに至った。
［０００７］
すなわち、本発明は、以下の内容を包含する。
［１］式（２）：
［０００８］
［化１］
［０００９］
で表されるアシクロビルと、
式（１）：
［００１０］
［化２］
［００１１］
（式中、Ｒ^１はアルキル基、アリール基又はアルコキシル基を示し、Ｒ^２は水素原子又はアルキル基を示し、Ｒ^３はアルキル基を示す。）
で表されるＮ−保護バリンの有機アミン塩を、又は該Ｎ−保護バリンのアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩を中和し、縮合剤存在下に縮合反応させることを特徴とする、式（３）：
［００１２］
［化３］
［００１３］
（式中、各記号は前記と同義を示す。）
で表されるＮ−保護バラシクロビルの製造方法。
［２］上記［１］記載の製造方法に従って、式（３）で表されるＮ−保護バラシクロビルを得た後、該Ｎ−保護バラシクロビルを酸で脱保護することを特徴とする、式（４）：
［００１４］
［化４］
［００１５］
で表されるバラシクロビル又はその塩の製造方法。
［３］上記［１］記載の製造方法に従って、式（３）で表されるＮ−保護バラシクロビルを得た後、該Ｎ−保護バラシクロビルを塩酸で脱保護することを特徴とする、式（５）：
［００１６］
［化５］
［００１７］
で表される塩酸バラシクロビルの製造方法。
［４］縮合剤が、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドである、上記［１］乃至［３］のいずれかに記載の方法。
［５］中和が酸又は強酸と弱塩基の塩によって行われる、上記［１］乃至［４］記載のいずれか一に記載の方法。
［６］中和が、塩基存在下に行われる、上記［１］乃至［５］記載のいずれか一に記載の方法。
［７］式（２）：
［００１８］
［化６］
［００１９］
で表されるアシクロビルと、
式（１）：
［００２０］
［化７］
［００２１］
（式中、Ｒ^１はアルキル基、アリール基又はアルコキシル基を示し、Ｒ^２は水素原子又はアルキル基を示し、Ｒ^３はアルキル基を示す。）
で表されるＮ−保護バリンの有機アミン塩とを、縮合剤存在下に縮合反応させることを特徴とする、式（３）：
［００２２］
［化８］
［００２３］
（式中、各記号は前記と同義を示す。）
で表されるＮ−保護バラシクロビルの製造方法。
［８］上記［７］記載の製造方法に従って、式（３）で表されるＮ−保護バラシクロビルを得た後、該Ｎ−保護バラシクロビルを酸で脱保護することを特徴とする、式（４）：
［００２４］
［化９］
［００２５］
で表されるバラシクロビル又はその塩の製造方法。
［９］上記［７］記載の製造方法に従って、式（３）で表されるＮ−保護バラシクロビルを得た後、該Ｎ−保護バラシクロビルを塩酸で脱保護することを特徴とする、式（５）：
［００２６］
［化１０］
［００２７］
で表される塩酸バラシクロビルの製造方法。
［１０］縮合剤が、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドである、上記［７］乃至［９］のいずれか一に記載の方法。
［１１］式（６）：
［００２８］
［化１１］
［００２９］
で表されるＮ−保護バラシクロビルを酸で脱保護することを特徴とする、式（４）：
［００３０］
［化１２］
［００３１］
で表されるバラシクロビル又はその塩の製造方法。
［１２］式（６）：
［００３２］
［化１３］
［００３３］
で表されるＮ−保護バラシクロビルを塩酸で脱保護することを特徴とする、式（５）：
［００３４］
［化１４］
［００３５］
で表される塩酸バラシクロビルの製造方法。
［１３］式（６）：
［００３６］
［化１５］
［００３７］
で表されるＮ−保護バラシクロビル。
［１４］アミノ基が式（７）：
【００３８】
【化１６】
【００３９】
（式中、Ｒ^１はアルキル基、アリール基又はアルコキシル基を示し、Ｒ^２は水素原子又はアルキル基を示し、Ｒ^３はアルキル基を示す。）
で表される保護基で保護されたアミノ酸の有機アミン塩とアルコールとを縮合剤存在下に縮合反応させることを特徴とする、アミノ基が式（７）で表される保護基で保護されたアミノ酸エステル化合物の製造方法。
［１５］上記［１４］の製造方法に従って、アミノ基が式（７）で表される保護基で保護されたアミノ酸エステル化合物を得た後、該保護基を酸で脱保護することを特徴とする、アミノ酸エステル化合物の製造方法。
【発明の効果】
【００４０】
本発明によれば、化学的及び光学的に高純度のバラシクロビル及びその前駆体を効率的に得ることができる。また本発明によれば、アミノ酸エステル化合物を効率的に製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４１】
以下、本発明について実施の形態を説明する。
まず、本発明で用いられる用語の定義について説明する。
【００４２】
「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【００４３】
「アルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等の直鎖又は分枝鎖のＣ_１−１０アルキル基が挙げられる。
【００４４】
「アルケニル基」としては、例えば、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−ペンテニル基、１−ヘキセニル基等の直鎖又は分枝鎖のＣ_２−１０アルケニル基が挙げられる。
【００４５】
「アルキニル基」としては、例えば、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−ペンチニル基、１−ヘキシニル基等の直鎖又は分枝鎖のＣ_２−１０アルキニル基が挙げられる。
【００４６】
「シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基、シクロオクチル基、ビシクロ［２．２．２］オクチル基等のＣ_３−８シクロアルキル基が挙げられる。
【００４７】
「アリール基」としては、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、アンスリル基、アントリル基、アズレニル基、フェナントリル基、アセナフチレニル基等のＣ_６−１４アリール基が挙げられる。
【００４８】
「アラルキル基」としては、ベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、ナフチルメチル基等のＣ_７−１４アラルキル基が挙げられる。
【００４９】
「アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ｓｅｃ−ペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、ノニルオキシ基、デシルオキシ基等の直鎖又は分枝鎖のＣ_１−１０アルコキシ基が挙げられる。
【００５０】
「アシル基」としては、例えば、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル基、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル基、カルバモイル基、Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基、Ｃ_１−６アルコキシ−カルバモイル基、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル基、Ｃ_１−６アルキルスルホニル基などが挙げられる。
【００５１】
「複素環基」としては、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する３〜１２員の複素環基が挙げられ、例えば、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピロリニル基、ピロリジニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリル基、ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピリジル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、キヌクリジニル基、フラニル基等の３ないし６員単環式複素環基、並びにベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾ［ｂ］チエニル基、インドリル基、イソインドリル基、１Ｈ−インダゾリル基、ベンズインダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、１，２−ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾピラニル基、１，２−ベンゾイソチアゾリル基、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、プリニル基、ブテリジニル基、カルバゾリル基、α−カルボリニル基、β−カルボリニル基、γ−カルボリニル基、アクリジニル基、フェノキサジニル基、フェノチアジニル基、フェナジニル基、フェノキサチイニル基、チアントレニル基、フェナトリジニル基、フェナトロリニル基、インドリジニル基、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル基、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル基、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニル基などの８ないし１２員縮合多環式複素環基が挙げられる。
【００５２】
Ｒ^１、Ｒ^２又はＲ^３で表される「アルキル基」は、例えば、炭素数１から１０のアルキル基であり、直鎖状でも分岐鎖状であってもよい。具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等が挙げられる。好ましくは炭素数１から６のアルキル基である。
また、Ｒ^５で表される有機基で例示される「アルキル基」についても、上記と同様の基が挙げられる。
【００５３】
Ｒ^１で表される「アリール基」は、例えば、炭素数６から１２のアリール基である。具体例としては、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。好ましくはフェニル基である。
また、Ｒ^５で表される有機基で例示される「アリール基」についても、上記と同様の基が挙げられる。
【００５４】
Ｒ^１で表される「アルコキシ基」は、例えば、炭素数１から１０のアルコキシ基であり、直鎖状でも分岐鎖状であってもよい。具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ｓｅｃ−ペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、ノニルオキシ基、デシルオキシ基等が挙げられる。好ましくは炭素数１から６のアルコキシ基である。
また、Ｒ^５で表される有機基で例示される「アリール基」についても、上記と同様の基が挙げられる。
【００５５】
Ｒ^４で表されるアミノ酸側鎖としては、例えば、水素原子（グリシンの側鎖）、メチル基（アラニンの側鎖）、イソプロピル基（バリンの側鎖）、イソブチル基（ロイシンの側鎖）、ｓｅｃ−ブチル基（イソロイシンの側鎖）、メチルチオエチル基（メチオニンの側鎖）、ベンジル基（フェニルアラニンの側鎖）などが挙げられる。
【００５６】
Ｒ^５で表される有機基は特に限定されず、例えば、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよい複素環基等の各種有機基が挙げられる。
また、Ｒ^５で表される有機基で例示される「アラルキル基」は、例えば、炭素数７〜１０のアラルキル基であり、具体例としては、例えばベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基等が挙げられる。
【００５７】
Ｒ^５で表される有機基の、「置換基を有していてもよいアルキル基」、「置換基を有していてもよいアルケニル基」、「置換基を有していてもよいアルキニル基」、「置換基を有していてもよいシクロアルキル基」、「置換基を有していてもよいアリール基」、「置換基を有していてもよいアラルキル基」、「置換基を有していてもよいアルコキシ基」、「置換基を有していてもよいアシル基」および「置換基を有していてもよい複素環基」の「置換基」としては、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシ基、アシル基、複素環基等から選択される１〜５個の置換基が挙げられる。
【００５８】
Ｒ^１としては、アルキル基ではメチル基、エチル基が好ましく、アリール基ではフェニル基が好ましく、アルコキシル基ではメトキシ基、エトキシ基が好ましい。
Ｒ^２としては、水素原子が好ましい。
Ｒ^３としては、メチル基、エチル基が好ましい。
【００５９】
Ｎ−保護バリン（１）のアルカリ金属塩としては、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等が挙げられる。
【００６０】
Ｎ−保護バリン（１）のアルカリ土類金属塩としては、例えば、マグネシウム塩、カルシウム塩等が挙げられる。
【００６１】
Ｎ−保護バリン（１）の有機アミン塩としては、カルボキシル基を有する化合物と塩を形成できる有機アミンとの塩であれば特に限定されないが、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機アミンとの塩が挙げられる。
【００６２】
以下、本発明のバラシクロビルの製造方法について説明する。
本発明の製造方法において原料として使用されるＮ−保護バリン（１）のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又は有機アミン塩（以下、単に「Ｎ−保護バリン（１）の塩」と称する）は、公知の方法（例えば、Ｒｅｖｕｅ Ｒｏｕｍａｉｎｅ ｄｅ Ｃｈｉｍｉｅ （１９７０）， １５， １３７５−１３９０に記載の方法等）に従って、Ｌ−バリンを保護することによって得られる。例えば、Ｌ−バリンを塩基存在下、β−ジケトン又はβ−ケトエステルと反応させる方法等が挙げられる。塩基の使用量は、Ｌ−バリン１当量に対して、好ましくは１〜５当量、より好ましくは１〜２当量である。β−ジケトン又はβ−ケトエステルの使用量は、Ｌ−バリン１当量に対して、好ましくは１〜１０当量、より好ましくは１〜５当量である。また、溶媒を使用する場合の使用量は、Ｌ−バリン１モルに対して、好ましくは０．１〜２０Ｌ、より好ましくは０．２〜１０Ｌである。
【００６３】
β−ジケトン又はβ−ケトエステルとしては、アセチルアセトン、ベンゾイルアセトン、アセト酢酸メチル、アセト酢酸エチル等が挙げられる。
塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素塩等の無機塩基；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げられる。特に、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが好ましい。
本反応において、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩を調製する場合は、溶媒中で行うのが好ましい。一方、有機アミン塩を調製する場合は、溶媒を使用しないのが好ましい。溶媒を使用する場合の溶媒としては、水；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；テトラヒドロフラン等のエーテル類；ジクロロメタン等のハロゲン系炭化水素類；ベンゼン、トルエン等の芳香族系炭化水素類、及びこれらの任意の混合溶媒が挙げられる。特に、水、メタノール、エタノール、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。
【００６４】
反応温度は、通常、０〜２００℃、好ましくは１０〜１００℃である。反応時間は反応温度等によって異なるが、通常、０．１〜５０時間、好ましくは０．２〜３０時間である。
本反応で得られたＮ−保護バリン（１）の塩は、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の常法により精製することができるが、精製することなく次の反応に使用することもできる。
【００６５】
本発明においては、式（２）で表されるアシクロビルと、式（１）で表されるＮ−保護バリンの有機アミン塩を縮合剤存在下に縮合反応させるか、または、該Ｎ−保護バリンのアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩を中和し、縮合剤存在下に縮合反応させて、式（３）で表されるＮ−保護バラシクロビルを製造する。
上述したように、Ｎ−保護バリン（１）は一般に塩の形態で得られる。アルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩の場合、反応を進行させるために中和が必要である。有機アミン塩の場合も中和を行ってよいが、通常その必要はなく、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩に比べ、より簡便に反応を行うことができる。
【００６６】
工程１
【００６７】
【化１７】
（式中の各記号は、上記と同義を示す。）
［００６８］
Ｎ−保護バリン（１）の塩の中和は、酸または強酸と弱塩基からなる塩を用いて行うことができる。中和操作は特に制限はなく、例えば、Ｎ−保護バリン（１）の塩に、酸または強酸と弱塩基からなる塩を加えて中和し、フリーのＮ−保護バリン（１）とした後に、アシクロビル（２）と縮合反応する方法、Ｎ−保護バリン（１）の塩とアシクロビル（２）が存在する系中に、酸または強酸と弱塩基からなる塩を添加し、中和と縮合反応を同時に行う方法等が挙げられる。
保護基の脱離を防ぐ観点から、中和は塩基存在下に行うのが好ましい。特に、後述の酸の添加や、強酸と弱塩基からなる塩の添加に先立って、有機塩基を加えてから中和を行うことが好ましい。この場合、前工程のＮ−保護バリン（１）の塩の製造において、本工程に必要な量の有機塩基をあらかじめ存在させておいてもよい。有機塩基としては、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基等が挙げられ、好ましくは、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンである。
中和に酸を用いる場合、当該酸の使用量は、Ｎ−保護バリン（１）の塩１当量に対して、好ましくは０．８〜１．２当量、より好ましくは０．９〜１．１当量である。有機塩基を加える場合、塩基の使用量は、Ｎ−保護バリン（１）の塩１当量に対して、好ましくは０．０１〜１当量、より好ましくは０．０２〜０．５当量である。溶媒の使用量は、Ｎ−保護バリン（１）の塩１モルに対して、好ましくは０．１〜２０Ｌ、より好ましくは０．２〜１０Ｌである。
［００６９］
中和に使用される酸としては、例えば、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸類；メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸類；塩化水素、塩酸、硫酸、硝酸、燐酸、炭酸等の鉱酸類等が挙げられ、好ましくは、トリフルオロ酢酸、塩化水素、塩酸である。
【００７０】
中和に強酸と弱塩基からなる塩を用いる場合、当該塩の使用量は、Ｎ−保護バリン（１）の塩１当量に対して、好ましくは０．８〜１０当量、より好ましくは０．９〜２当量である。有機塩基を加える場合、塩基の使用量は、Ｎ−保護バリン（１）の塩１当量に対して、好ましくは０．８〜１０当量、より好ましくは０．９〜２当量である。溶媒の使用量は、Ｎ−保護バリン（１）の塩１モルに対して、好ましくは０．１〜２０Ｌ、より好ましくは０．２〜１０Ｌである。
中和に使用される当該塩としては、例えば、ピリミジン塩酸塩、トリエチルアミン塩酸塩、イミダゾール塩酸塩、ピリジニウムパラトルエンスルホン酸等が挙げられ、好ましくは、ピリミジン塩酸塩である。
溶媒としては、特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；テトラヒドロフラン等のエーテル類；ジクロロメタン等のハロゲン系炭化水素類；ベンゼン、トルエン等の芳香族系炭化水素類、及びこれらの任意の混合溶媒等が挙げられる。
【００７１】
中和の温度は特に限定されず、通常、−３０〜１００℃、好ましくは−１０〜５０℃である。中和によりＮ−保護バリン（１）を一旦フリー体とする場合の中和時間は特に限定されず、通常、０．１〜３０時間、好ましくは０．１〜２０時間である。中和によりＮ−保護バリン（１）を一旦フリー体とする場合、Ｎ−保護バリン（１）は、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の常法により精製することができるが、通常は精製することなく次の反応に使用することができる。
【００７２】
本発明の縮合反応において、Ｎ−保護バリン（１）（Ｎ−保護バリン（１）の塩）の使用量は、アシクロビル（２）１当量に対して、０．８〜３当量、より好ましくは１〜２当量である。縮合剤の使用量は、Ｎ−保護バリン（１）１当量に対して、１〜３当量、より好ましくは１．２〜２当量である。溶媒の使用量は、アシクロビル（２）１モルに対して、好ましくは０．１〜２０Ｌ、より好ましくは０．５〜１０Ｌである。
【００７３】
縮合剤としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、３−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド等が挙げられ、好ましくは、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドである。
溶媒としては、ジクロロメタン等のハロゲン系炭化水素類；酢酸エチル等のエステル類；テトラヒドロフラン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；トルエン等の芳香族系炭化水素類；アセチルアセトン等のβ―ジケトン類、及びこれら任意の混合溶媒が挙げられる。特に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、トルエンが好ましい。
【００７４】
縮合反応は、触媒となる塩基共存下に行ってもよい。好ましい塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げられる。塩基を使用する場合、その使用量はアシクロビル（２）１当量に対して、０．０１〜１当量、より好ましくは０．０５〜０．３当量である。
【００７５】
反応時間は、通常、１〜１００時間、好ましくは５〜５０時間である。反応温度は、通常、０〜５０℃、好ましくは０〜３０℃である。反応温度が低すぎると反応速度が低下する傾向にある。一方、反応温度が高すぎるとラセミ化率が増大する傾向にある。
【００７６】
なお、アシクロビル（２）は融点２５０℃の白色〜微黄色結晶であり、通常は２／３水和物として存在する。よって、本工程で使用されるアシクロビル（２）には、このような水和物も包含される。アシクロビル（２）の晶析は、例えばアルカリ性水溶液にアシクロビル（２）を溶解したアシクロビル（２）の溶液を酸で中和晶析することにより行うことができる（例えば、特開平５−７８３２９号公報参照）。
【００７７】
アシクロビル（２）は、公知の方法で製造することができる（例えば、特開平５−７８３２９号公報等参照）。何れの方法によりアシクロビル（２）を製造するかにかかわらず、工業的規模で生産を行う場合、反応溶液からアシクロビル（２）を結晶として取得する晶析工程においては、一定量の結晶の確保、母液と結晶の分離性確保、結晶純度の低下防止、作業性などの観点から、通常平均粒径が１５０μｍ以上の結晶として取得される。結晶を粉砕等することによりアシクロビル（２）を微細化してから使用してもよい。
【００７８】
本反応で得られたＮ−保護バラシクロビル（３）は、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の常法により精製することができるが、精製することなく次の反応に使用することもできる。なお、Ｎ−保護バラシクロビルのＤ体を晶析やシリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの精製手段で除去することは困難であるが、本発明においては、縮合工程においてＤ体の比率を低減化することが可能であるため、Ｄ体の比率が低減化されたＮ−保護バラシクロビル（３）を得ることができる。
［００７９］
Ｎ−保護バラシクロビル（３）を酸で脱保護することにより、バラシクロビル（４）又はその塩を得ることができる。
［００８０］
工程２
［００８１］
［化１８］
（式中の各記号は、上記と同義を示す。）
［００８２］
酸の使用量は、Ｎ−保護バラシクロビル（３）１当量に対して、好ましくは１〜５当量、より好ましくは１〜２当量である。溶媒の使用量は、Ｎ−保護バラシクロビル（３）１モルに対して、好ましくは０．１〜２０Ｌ、より好ましくは０．２〜１０Ｌである。
［００８３］
酸としては、例えば、塩化水素、塩酸、硫酸、硝酸、燐酸等の鉱酸類；酢酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸類等が挙げられ、好ましくは、塩化水素、塩酸である。
溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１−ブタノール等のアルコール類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；水；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン等の芳香族系炭化水素類；酢酸エチル等のエステル類等、及びこれらの任意の混合溶媒が挙げられ、好ましくは、メタノール、エタノール、アセトン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水である。
［００８４］
反応温度は、通常、−１０〜８０℃、好ましくは０〜５０℃である。反応時間は反応温度等によって異なるが、通常、０．１〜１０時間、好ましくは０．２〜５時間である。
［００８５］
バラシクロビル（４）は薬理上許容される塩の形態としてもよい。塩としては酸付加塩が挙げられ、このような塩を与える酸としては、例えば、塩酸、リン酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。これらの中では、塩酸が好ましい。
Ｎ−保護バラシクロビル（３）の脱保護に塩酸を使用するとＮ−保護バラシクロビル（３）から１工程で塩酸バラシクロビルが得られるので、好ましい。
【００８６】
塩酸バラシクロビルが水和物で得られた場合、公知の方法に従って無水物とすることもできる（米国特許第６，１０７，３０２号明細書参照）。
【００８７】
上記製造方法により得られる塩酸バラシクロビルの純度は９８％以上であり、更には９９％以上にまで向上させることができる。また、バラシクロビルの光学異性体であるＤ体の比率（Ｄ体／Ｌ体＋Ｄ体）は１．０％以下、更には０．３％以下、更には０．２％以下にまで低減させることができる。このように、本発明によれば、化学純度及び光学純度の高い塩酸バラシクロビルを得ることができ、本発明により得られる塩酸バラシクロビルは医薬品原末（Ａｃｔｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ）として高い価値を有するものである。
【００８８】
バラシクロビルの純度は以下の条件で測定することができる。
カラム：Ａｄｓｏｒｂｏｓｐｈｅｒｅ ５μｍ、φ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ（Ａｌｌｔｅｃｈ製）
移動相Ａ：２５ｍＭギ酸アンモニウム、ｐＨ３．５
移動相Ｂ：アセトニトリル：５０ｍＭ酢酸アンモニウム、ｐＨ５．５＝１：１
グラジェント条件：（１）〜（３）の３段階
（１）１００％移動相Ａから９０％移動相Ａ＋１０％移動相Ｂ、３０分（直線）
（２）９０％移動相Ａ＋１０％移動相Ｂから１００％移動相Ｂ、５分（直線）
・ １００％移動相Ｂ、１０分
検出：ＵＶ、２５４ｎｍ
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
カラム温度：２５℃
【００８９】
バラシクロビルのＤ体比率は以下の条件で測定することができる。
カラム：Ｃｒｏｗｎ Ｐａｋ ＣＲ（＋）（ダイセル製）
溶離液：過塩素酸水溶液（ｐＨ１．５）／メタノール＝９８／２（容量比）
検出：ＵＶ、２５４ｎｍ
流速：０．８ｍｌ／ｍｉｎ
カラム温度：２０℃
バラシクロビルは１０．３分、バラシクロビルの光学異性体は７．３分に検出される。
【００９０】
バラシクロビルの水分含量はカールフィッシャー水分計により測定することができる。サンプル量を１００ｍｇとし、２〜３回の平均値を分析値とすることができる。
【００９１】
Ｚ−バラシクロビルの純度は以下の条件で測定することができる。
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−２、φ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ（ジーエルサイエンス（株）製）
溶離液：アセトニトリル：水：６０％過塩素酸＝３５０：６５０：０．１（容量比）
波長 ：２１０ｎｍ
流量 ：０．８ｍｌ／ｍｉｎ
カラム温度：２５℃
【００９２】
Ｚ−バラシクロビルのＤ体比率は以下の条件で測定することができる。
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｒ、φ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ（ダイセル化学工業（株）製）
溶離液：アセトニトリル：水＝３００：７００（容量比）
波長 ：２５４ｎｍ
流量 ：０．５ｍｌ／ｍｉｎ
カラム温度：２５℃
【００９３】
なお、上記Ｎ−保護バリン（１）の例で説明したように、Ｎ−保護バリン（１）等のアミノ基が式（７）：
【００９４】
【化１９】
【００９５】
（式中、Ｒ^１はアルキル基、アリール基又はアルコキシル基を示し、Ｒ^２は水素原子又はアルキル基を示し、Ｒ^３はアルキル基を示す。）
で表される保護基で保護されたＮ−保護アミノ酸の塩のカルボキシル基と、アシクロビル（２）等のアルコール化合物のヒドロキシル基とを、縮合剤存在下に縮合反応させ、Ｎ−保護アミノ酸エステル化合物を製造する場合に、該Ｎ−保護アミノ酸がアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩であると、反応を進行させるために中和が必要となる。しかしながら、該Ｎ−保護アミノ酸が有機アミン塩の場合は、中和を行わなくとも、縮合反応が進行し、より簡便にエステル結合を形成させることができる。
【００９６】
すなわち、アミノ基が式（７）で表される保護基で保護されたＮ−保護アミノ酸の有機アミン塩とアルコールを縮合剤存在下に縮合反応させることにより、Ｎ−保護アミノ酸の有機アミン塩のカルボキシル基とアルコール化合物のヒドロキシル基によりエステル結合を形成させ、アミノ基が式（７）で表される保護基で保護されたＮ−保護アミノ酸エステル化合物を製造することができる。
【００９７】
得られた、「アミノ基が式（７）で表される保護基で保護されたＮ−保護アミノ酸エステル化合物」の該保護基は、上述のように酸で脱保護することにより、アミノ酸エステル化合物又はその塩を製造することができる。
縮合反応及び脱保護は上記記載の方法に準じて行うことができる。
【００９８】
Ｎ−保護アミノ酸のアミノ酸としては、カルボキシル基とアミノ基を有する化合物であれば特に限定されず、α−アミノ酸、β−アミノ酸、γ−アミノ酸のＤ体、Ｌ体、ラセミ体等、各種のアミノ酸を用いることができる。リジン等、アミノ酸の側鎖がアミノ基を有するアミノ酸は、式（７）で表される保護基の他、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等の公知の保護基で該アミノ基が保護されたものを使用すればよい。また、グルタミン酸等、側鎖がカルボキシル基を有するアミノ酸において、該カルボキシル基を反応に関与させる必要がない場合も同様に、メチル基、エチル基等の公知の保護基で該カルボキシル基が保護されたものを使用すればよい。また、アルコール化合物も、ヒドロキシル基を有する化合物であれば特に限定されない。アルコール化合物がヒドロキシル基を複数有する場合、またはアミノ酸がヒドロキシル基を有する場合、反応に関与させる必要がないヒドロキシル基はベンジル基、メトキシメチル基、エトキシエチル基等の公知の保護基で保護して使用すればよい。アルコール化合物がアミノ基、カルボキシル基を有する場合も上記と同様に保護して使用すればよい。
【００９９】
α−アミノ酸の場合を例にとり下式に示す。
【０１００】
【化２０】
【０１０１】
（式中、
Ｒ^１は、アルキル基、アリール基又はアルコキシル基を示し、
Ｒ^２は、水素原子又はアルキル基を示し、
Ｒ^３は、アルキル基を示し、
Ｒ^４は、アミノ酸側鎖を示し、
Ｒ^５は、有機基を示す。）
【０１０２】
以下、本発明の比較例および実施例について更に詳細な説明をするが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【実施例１】
【０１０３】
バラシクロビルの合成
Ｌ−バリン８．９ｇ（７６ｍｍｏｌ）をメタノール４４ｍｌに懸濁させ、アセチルアセトン９．１ｇ（９１ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム３．４ｇ（８３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間攪拌し、Ｌ−バリンの消失をニンヒドリンにより確認した。
溶媒を留去し、トルエンを用いた共沸脱水を行い、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、「ＤＭＦ」と称する）に溶媒置換を行った。得られたＤＭＦ溶液を１０℃に冷却し、４−ジメチルアミノピリジン０．８ｇ（６．３ｍｍｏｌ）、続いてトリフルオロ酢酸８．７ｇ（７６ｍｍｏｌ）を加えた。
この溶液を５℃に冷却し、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（以下、「ＤＣＣ」と称する）のＤＭＦ溶液１７．４ｇ（６０質量％溶液、ＤＣＣ５１ｍｍｏｌ）、続いて９−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］グアニン（アシクロビル）の２／３水和物（結晶粉砕品、平均粒度３０μｍ）１５ｇ（６３ｍｍｏｌ）を加えた。さらに、ＤＣＣのＤＭＦ溶液１７．４ｇ（６０質量％溶液、ＤＣＣ５１ｍｍｏｌ）を２０時間掛けて滴下し、６時間攪拌を継続した。
この溶液に水１．１ｇを加え４０℃で４時間攪拌、２５℃に冷却した後に析出したジシクロヘキシルウレアを濾過により除去した。
ジシクロヘキシルウレアを除去した濾過液に水、続いて３５％塩酸を１．２倍モル（対アシクロビル）加えた。この溶液を分析すると２−［（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ］エチル Ｌ−バリネート（バラシクロビル）が５７ｍｍｏｌ（収率９０％、対アシクロビル）含まれていた。また、この溶液中に含まれているバラシクロビルのＤ体比率は０．３％（Ｌ体：Ｄ体＝９９．７：０．３）（ピーク面積比）であった。
【実施例２】
【０１０４】
塩酸バラシクロビルの調製
Ｌ−バリン９．６ｇ（８２ｍｍｏｌ）をメタノール４８ｍｌに懸濁させ、アセチルアセトン１０ｇ（９９ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム３．７ｇ（８６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２．５時間攪拌した。
４０℃に冷却後、溶媒を留去し、トルエンを用いた共沸脱水を行った。次に、ＤＭＦに溶媒置換を行った。得られたＤＭＦ溶液を１０℃に冷却し、４−ジメチルアミノピリジン０．８ｇ（６．３ｍｍｏｌ）、続いてトリフルオロ酢酸９．７ｇ（８４ｍｍｏｌ）を加えた。
この溶液を５℃に冷却し、６０％ＤＣＣのＤＭＦ溶液１７．５ｇ（５１ｍｍｏｌ）、続いてアシクロビルの２／３水和物（結晶粉砕品、平均粒度３０μｍ）１５ｇ（６３ｍｍｏｌ）を加えた。さらに、６０％ＤＣＣのＤＭＦ溶液１７．４ｇ（５１ｍｍｏｌ）を２０時間掛けて滴下し、８時間攪拌を継続した。
この溶液に水１．１ｇを加え４０℃で４時間攪拌、２５℃に冷却した後、析出したジシクロヘキシルウレアを濾過により除去した。
ジシクロヘキシルウレアを除去した濾過液を濃縮し、得られた残渣を水６００ｍｌの中に滴下し懸濁液とした。この懸濁液を２０℃で３０分攪拌後、濾過し固形物７１．４ｇを得た。さらに、得られた固形物６９．２ｇに水５４ｍｌを加え懸濁液とし、３０℃で３５％塩酸を１１ｇ（１０４ｍｏｌ）加えた。この溶液を減圧濃縮し、得られた濃縮液にアセトン１２８ｇを３０℃で２時間かけ滴下した。５℃まで冷却し、濾過、４０℃にて減圧乾燥することで、バラシクロビル塩酸塩を白色結晶として１８．２ｇ、ＨＰＬＣ純度９８．１％、収率８１％で得た。得られたバラシクロビルは、Ｄ体比率が０．１％（Ｌ体：Ｄ体＝９９．９：０．１）（ピーク面積比）、水分が４．８％であった。
【実施例３】
【０１０５】
２−[（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ]エチル Ｎ−（１−アセチルプロペン−２−イル）−Ｌ−バリネートの調製
Ｌ−バリン９．６ｇ（８２ｍｍｏｌ）をメタノール４８ｍｌに懸濁させ、アセチルアセトン１０ｇ（９９ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム３．７ｇ（８６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。
溶媒を留去し、トルエンを用いた共沸脱水を行い、ＤＭＦに溶媒置換を行った。ＤＭＦ溶液を１０℃に冷却し、４−ジメチルアミノピリジン０．８ｇ（６．３ｍｍｏｌ）、続いてトリフルオロ酢酸９．８ｇ（８４ｍｍｏｌ）を加えた。
この溶液を５℃に冷却し、６０％ＤＣＣのＤＭＦ溶液１７．４ｇ（５１ｍｍｏｌ）、続いてアシクロビルの２／３水和物（結晶粉砕品、平均粒度３０μｍ）１５ｇ（６３ｍｍｏｌ）を加えた。さらに、６０％ＤＣＣのＤＭＦ溶液１７．４ｇ（５１ｍｍｏｌ）を２０時間掛けて滴下し、８時間攪拌を継続した。
この溶液に水１．１ｇを加え４０℃で４時間攪拌、２５℃に冷却した後、析出したジシクロヘキシルウレアを濾過により除去した。
ジシクロヘキシルウレアを除去した濾過液を濃縮し、得られた残渣を水６００ｍｌの中に滴下し懸濁液とした。この懸濁液を２０℃で３０分攪拌後、濾過し、濾過（固形）物を１３９ｇ得た。
この濾過物１０ｇに水とメタノールを加え、６０℃に加熱し溶解した。溶解液をゆっくり１０℃まで冷却し、析出した結晶を濾過し、６０℃にて減圧乾燥することで、２−[（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ]エチル Ｎ−（１−アセチルプロペン−２−イル）−Ｌ−バリネートを結晶として１．４ｇ得た。一部を採取し、塩酸を作用させバラシクロビル塩酸塩に誘導することで、Ｄ体比率が０．１％（ピーク面積比）であることを確認した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）：δ＝０．８６（６Ｈ，ｍ）；１．８（３Ｈ，ｓ）；１．９（３Ｈ，ｓ）；２．０（１Ｈ，ｍ）；３．７（２Ｈ，ｍ）；４．１（１Ｈ，ｍ）；４．２（２Ｈ，ｍ）；５．０（１Ｈ，ｓ）；５．４（２Ｈ，ｓ）；６．５（１Ｈ，ｓ）；７．８（１Ｈ，ｓ）；１０．６（１Ｈ，ｓ）：１１．０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４０７(Ｍ＋Ｈ^＋)
【実施例４】
【０１０６】
Ｎ−保護アミンのトリエチルアミン塩を用いたバラシクロビル塩酸塩の調製（１）
Ｌ−バリン３１．１ｇ（２６６ｍｍｏｌ）にアセチルアセトン２９．３ｇ（２９２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン４０．７ｇ（３９８ｍｍｏｌ）を加え、４５℃で４１時間攪拌した。
その後、減圧下でアセチルアセトン及びトリエチルアミンを留去し、さらにＤＭＦを加えて減圧することで脱水を行った。得られたＤＭＦ溶液に、４−ジメチルアミノピリジン１．８ｇ（１４．８ｍｍｏｌ）を加えた。
この溶液を５℃に冷却し、６０％ＤＣＣのＤＭＦ溶液４０．６ｇ（１１８ｍｍｏｌ）、続いてアシクロビルの２／３水和物（結晶粉砕品、平均粒度３０μｍ）３５ｇ（１４８ｍｍｏｌ）を加えた。さらに、６０％ＤＣＣのＤＭＦ溶液６０．９ｇ（１７７ｍｍｏｌ）を２０時間掛けて滴下し、２時間攪拌を継続した（アシクロビルの消費率は９８％）。
この溶液に水２．７ｇを加え４０℃で３時間攪拌し、２５℃に冷却した後にＤＭＦを加え、析出しているジシクロヘキシルウレアを分離により除去した。
ジシクロヘキシルウレアを除去した濾過液を濃縮し、得られた残渣に６０℃で２−プロパノール１６０ｇを滴下し懸濁液とした。この懸濁液にさらに２−プロパノール２３１ｇを加え、１０℃まで冷却し結晶を分離した。さらに、得られた結晶にＤＭＦ１６７ｇを加え７０℃で溶解し、２−プロパノール１６７ｇを加えた。１０℃まで冷却後、結晶を分離した。得られた結晶に水１３６ｇ、アセトン１３６ｇを加え懸濁液とし、３５％塩酸を１２．８ｇ（１２３ｍｏｌ）加え３０℃で４時間撹拌した。この溶液を減圧濃縮し、得られた濃縮液にアセトン６３０ｇを５０℃で滴下した。この懸濁液を１時間熟成後、結晶を分離し乾燥することで、バラシクロビル塩酸塩の粗結晶を３２．９ｇ得た。この粗結晶３０．０ｇに８０ｗｔ％のアセトン水を加え懸濁液とし、１０℃で撹拌した。５℃に冷却し結晶を分離、乾燥することで、バラシクロビル塩酸塩を白色結晶として２５．５ｇ得た。
得られたバラシクロビル塩酸塩は、ＨＰＬＣ純度が９９．４％、Ｄ体比率が０．１％以下（ピーク面積比）、水分が６．４％であった。
【実施例５】
【０１０７】
Ｎ−保護アミンのトリエチルアミン塩を用いたバラシクロビル塩酸塩の調製（２）
Ｌ−バリン５３．３ｇ（４５５ｍｍｏｌ）にアセチルアセトン４９．２ｇ（４９２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン５５．３ｇ（５４６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２４時間攪拌した。
その後、減圧下でアセチルアセトン及びトリエチルアミンを留去し、さらにＤＭＦを加えて減圧することで脱水を行った。得られたＤＭＦ溶液に、４−ジメチルアミノピリジン３．１ｇ（２５．３ｍｍｏｌ）を加えた。
この溶液を５℃に冷却し、６０％ＤＣＣのＤＭＦ溶液６９．６ｇ（２０２ｍｍｏｌ）、続いてアシクロビルの２／３水和物（結晶粉砕品、平均粒度３０μｍ）６０ｇ（２５３ｍｍｏｌ）を加えた。さらに、６０％ＤＣＣのＤＭＦ溶液１０４．４ｇ（３０４ｍｍｏｌ）を２０時間掛けて滴下し、２時間攪拌を継続した（アシクロビルの消費率は９８％）。
この溶液に水４．６ｇを加え４０℃で３時間攪拌し、２５℃に冷却した後、析出しているジシクロヘキシルウレアを分離により除去した。
ジシクロヘキシルウレアを除去した濾過液を濃縮し、得られた残渣に６０℃でアセトン１８９ｇを加え、１時間撹拌後、さらにアセトン２７９ｇを滴下した。１０℃まで冷却後、結晶を分離し、２−［（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ］エチル Ｎ−（１−アセチルプロペン−２−イル）−Ｌ−バリネートを粗結晶として６３．７ｇ得た。得られた粗結晶２０ｇに水３２．４ｇ、アセトン６８．８ｇを加え懸濁液とし、さらに３５％塩酸４．９ｇを加え、５０℃にて１時間撹拌した。ろ過により不溶物を除去した後、アセトン１４１ｇを加え、５０℃にて撹拌した。４０℃に冷却後、結晶を分離、乾燥することでバラシクロビル塩酸塩を１４．５ｇ得た。
得られたバラシクロビル塩酸塩は、ＨＰＬＣ純度が９９．２％、Ｄ体比率が０．２％（ピーク面積比）、水分が０．５％であった。
【実施例６】
【０１０８】
Ｎ−保護アミンのトリエチルアミン塩を用いたバラシクロビル塩酸塩の調製（３）
Ｌ−バリン５４．２ｇ（４６３ｍｍｏｌ）にアセチルアセトン５０．１ｇ（５００ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン５６．２ｇ（５５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１７時間攪拌した。
その後、減圧下でアセチルアセトン及びトリエチルアミンを留去し、さらにＤＭＦを加えて減圧することで脱水を行った。得られたＤＭＦ溶液３８３ｇのうちの１１９ｇを次の工程に使用した。該ＤＭＦ溶液１１９ｇに４−ジメチルアミノピリジン０．９８ｇ（８．０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ５５ｍｌを加えた。
この溶液を５℃に冷却し、６０％ＤＣＣのＤＭＦ溶液２２．１ｇ（６４．１ｍｍｏｌ）、続いてアシクロビルの２／３水和物（未粉砕品、平均粒度１７０μｍ）２２ｇ（８０．１ｍｍｏｌ）を加えた。さらに、６０％ＤＣＣのＤＭＦ溶液３３．１ｇ（９６．１ｍｍｏｌ）を２０時間掛けて滴下し、２時間攪拌を継続した（アシクロビルの消費率は９９％）。
この溶液に水１．４ｇを加え４０℃で３時間攪拌し、２５℃に冷却した後、析出しているジシクロヘキシルウレアを分離により除去した。
ジシクロヘキシルウレアを除去した濾過液を濃縮し、得られた残渣に６０℃でアセトン６５ｇを加え、１時間撹拌後、さらにアセトン９６ｇを滴下した。１０℃まで冷却後、結晶を分離し、２−［（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ］エチル Ｎ−（１−アセチルプロペン−２−イル）−Ｌ−バリネートを粗結晶として２０．９ｇ得た。得られた粗結晶１０ｇに水１７．８ｇ、アセトン３６．７ｇを加え懸濁液とし、さらに３５％塩酸２．６ｇを加え、５０℃にて１時間撹拌した。ろ過により不溶物を除去した後、アセトン７５．２ｇを加え、５０℃にて撹拌した。４０℃に冷却後、結晶を分離、乾燥することでバラシクロビル塩酸塩を７．９ｇ得た。
得られたバラシクロビル塩酸塩は、ＨＰＬＣ純度が９８．９％、Ｄ体比率が０．１％以下（ピーク面積比）、水分が２．２％であった。
実施例７
［０１０９］
Ｎ−保護アミンのトリエチルアミン塩を用いたバラシクロビル塩酸塩の調製（４）
Ｌ−バリン４０．０ｇ（３４２ｍｍｏｌ）にアセチルアセトン４２．８ｇ（３６９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン４１．５ｇ（４１０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で７２時間攪拌した。
その後、減圧下でアセチルアセトン及びトリエチルアミンを留去し、さらにＤＭＦを加えて減圧することで脱水を行った。得られたＤＭＦ溶液３６８ｇのうちの１２３ｇを次の工程に使用した。該ＤＭＦ溶液１２３ｇに４−ジメチルアミノピリジン０．７７ｇ（６．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ８ｍｌを加えた。
Ｌ−バリン４０．０ｇ（３４２ｍｍｏｌ）にアセチルアセトン４２．８ｇ（３６９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン４１．５ｇ（４１０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で７２時間攪拌した。
その後、減圧下でアセチルアセトン及びトリエチルアミンを留去し、さらにＤＭＦを加えて減圧することで脱水を行った。得られたＤＭＦ溶液３６８ｇのうちの１２３ｇを次の工程に使用した。該ＤＭＦ溶液に１２３ｇに４−ジメチルアミノピリジン０．７７ｇ（６．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ８ｍｌを加えた。
この溶液を５℃に冷却し、アシクロビルの無水物１４．２ｇ（６３．２ｍｍｏｌ）を加え、６０％ＤＣＣのＤＭＦ溶液１７．４ｇ（５０．６ｍｍｏｌ）を加えた。さらに、６０％ＤＣＣのＤＭＦ溶液１７．４ｇ（５０．６ｍｍｏｌ）を２１時間掛けて滴下し、４．５時間攪拌を継続した（アシクロビルの消費率は９５％）。
この溶液に水１．１ｇを加え４５℃で１６時間攪拌し、析出しているジシクロヘキシルウレアを分離により除去した。
ジシクロヘキシルウレアを除去した濾過液を濃縮し、得られた残渣に６０℃でアセトン６２ｇを加え、１時間撹拌後、さらにアセトン１００ｇを滴下した。１０℃まで冷却後、結晶を分離し、２−［（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ］エチル Ｎ−（１−アセチルプロペン−２−イル）−Ｌ−バリネートを粗結晶として２２．２ｇ得た。得られた粗結晶に塩酸を作用させバラシクロビル塩酸塩を誘導し、ＨＰＬＣにて分析したところ、Ｄ体比率が０．１％（ピーク面積比）であった。
【実施例８】
【０１１０】
Ｎ−保護アミンのトリエチルアミン塩を用いたバラシクロビル塩酸塩の調製（５）
Ｌ−バリン２６．７ｇ（２２８ｍｍｏｌ）にアセト酢酸メチル２８．６ｇ（２４６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン２７．６ｇ（２７３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２４時間攪拌した。
その後、減圧下でアセト酢酸メチル及びトリエチルアミンを留去し、さらにＤＭＦを加えて減圧することで脱水を行った。得られたＤＭＦ溶液に、４−ジメチルアミノピリジン１．１ｇ（８．８ｍｍｏｌ）を加えた。
この溶液を５℃に冷却し、アシクロビルの２／３水和物（結晶粉砕品、平均粒度３０μｍ）２１ｇ（８８．５ｍｍｏｌ）、続いて６０％ＤＣＣのＤＭＦ溶液２４．４ｇ（７０．８ｍｍｏｌ）を加えた。さらに、６０％ＤＣＣのＤＭＦ溶液３６．５ｇ（１０６ｍｍｏｌ）を２１時間掛けて滴下し、２０時間攪拌を継続した（アシクロビルの消費率は８９％）。
この溶液に水１．６ｇを加え４５℃で３時間攪拌、２５℃に冷却した後、析出しているジシクロヘキシルウレアを分離により除去した。
ジシクロヘキシルウレアを除去した濾過液を濃縮し、得られた残渣に６０℃でアセトン７０ｇを加え、１時間撹拌後、さらにアセトン１３９ｇを滴下した。１０℃まで冷却後、結晶を分離し、２−［（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ］エチル Ｎ−（１−メトキシカルボニルプロペン−２−イル）−Ｌ−バリネートを粗結晶として２７．２ｇ得た。得られた粗結晶に塩酸を加え、バラシクロビル塩酸塩に誘導後、ＨＰＬＣにて分析したところ、Ｄ体比率が０．１％（ピーク面積比）であった。
【比較例１】
【０１１１】
Ｌ−バリン１３．３ｇ（１１４ｍｍｏｌ）をメタノール６７ｍｌに懸濁させ、アセチルアセトン１３．８ｇ（１３７ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム５．２ｇ（１２１ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で５時間攪拌した。
５０℃に冷却後、溶媒を留去し、トルエンを用いた共沸脱水を行った。次に、ＤＭＦに溶媒置換を行った。得られたＤＭＦ溶液に、４−ジメチルアミノピリジン０．８ｇ（６．３ｍｍｏｌ）を加えた。
この溶液を５℃に冷却し、６０％ＤＣＣのＤＭＦ溶液１７．４ｇ（５１ｍｍｏｌ）、続いてアシクロビルの２／３水和物（結晶粉砕品、平均粒度３０μｍ）１５ｇ（６３ｍｍｏｌ）を加えた。さらに、６０％ＤＣＣのＤＭＦ溶液２６．１ｇ（７６ｍｍｏｌ）を１８時間掛けて滴下し、３時間攪拌を継続した。
滴下終了後及び３時間撹拌後のアシクロビルの消費量をＨＰＬＣにて確認したところ、アシクロビルは全く消費されていなかった。
【比較例２】
【０１１２】
ＤＭＦ１０４ｍｌにＢｏｃ−Ｌ−バリン３３．６ｇ（１５５ｍｍｏｌ）を加え４℃に冷却した。
さらに４−ジメチルアミノピリジン１．６ｇ（１３ｍｍｏｌ）、６０％ＤＣＣのＤＭＦ溶液３５．５ｇ（１０３ｍｍｏｌ）を加え６℃に冷却後、アシクロビルの２／３水和物（結晶粉砕品、平均粒度３０μｍ）３１ｇ（１２９ｍｍｏｌ）を加えた。さらに６０％ＤＣＣのＤＭＦ溶液を１８時間掛けて滴下し、６時間撹拌を継続した（アシクロビルの消費率は９９％）。水２．３ｇを加え４０℃で４時間撹拌後、析出しているジシクロヘキシルウレアを分離により除去した。
得られたＢｏｃ−バラシクロビルを含むろ過液に塩酸を作用させ、Ｂｏｃ基を脱保護することでバラシクロビル塩酸塩に誘導し、高速液体クロマトグラフィーによりＤ体比率を算出したところ、１１．３％（Ｌ体：Ｄ体＝８８．７：１１．３）（ピーク面積比）であった。
【比較例３】
【０１１３】
５℃に冷却したＤＭＦ１２４ｇにＺ−Ｌ−バリン（３８．９ｇ，１５５ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノピリジン（１．５８ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）を溶解した。平均粒径が１７１μｍのアシクロビル（２／３水和物 ３０．６ｇ，１２９ｍｍｏｌ）をこの溶液に加えて懸濁させ、ＤＣＣ（４．４４ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ溶液（６０質量％）を添加した。さらに、ＤＣＣ（６６．５ｇ，１９４ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ溶液（６０質量％）を約３０時間かけてゆっくりと添加した。反応液に水（２．３２ｇ，１２９ｍｍｏｌ）を加えてＤＣＣを分解し、析出した白色固体をろ過により除去した。ろ過液に水３１８ｇを添加して２時間攪拌し、２０℃まで冷却晶析した。ろ過して得られた結晶に２０５ｇのメタノールを添加してスラリー洗浄して、ろ過して得られた結晶を８５℃減圧乾燥してＺ−バラシクロビル化合物５１．５ｇを得た。収率は８８％であった。高速液体クロマトグラフィーにより純度及びＤ体比率を算出したところ、純度は９７．４％であり、Ｄ体比率は１．７％（Ｌ体：Ｄ体＝９８．３：１．７）（ピーク面積比）であった。
【比較例４】
【０１１４】
比較例３で得られたＺ−バラシクロビル２０．０ｇを変性アルコール水（２．４：１，容量比）に添加し、加熱還流して完全溶解した。４０℃に冷却して５％パラジウム炭素（水分５３％）４．３４ｇを添加した。９９％ギ酸３．９７ｇを１時間かけて滴下した。１時間攪拌した後、更に９９％ギ酸２．４８ｇを添加した。ろ過して得られたろ過液に塩酸４．４３ｇを滴下し、２０℃まで冷却した。溶液を３０分間攪拌した後、溶剤を減圧留去し、残渣にアセトン１１６ｇを１時間かけて滴下した。溶液を１時間攪拌後ろ過し、得られた結晶をアセトン３９．０ｇに添加し、１時間攪拌後ろ過した。得られた結晶を６０℃減圧乾燥し１３．２ｇを得た。その内の９．９６ｇを変性アルコール２．７ｇに加え、６０℃で一晩攪拌後、溶媒を留去して塩酸バラシクロビル化合物の結晶９．９５ｇを得た。収率は８４％であった。高速液体クロマトグラフィーにより純度及びＤ体比率を算出したところ、純度は９９．６％であり、Ｄ体比率は１．７％（Ｌ体：Ｄ体＝９８．３：１．７）（ピーク面積比）であった。
【産業上の利用可能性】
【０１１５】
本発明によれば、光学異性体の含有比率の低減化及び化学的高純度化を同時に実現できるバラシクロビルの効率的な製造方法が提供可能になる。また本発明によれば、アミノ酸エステル化合物を効率的な製造方法が提供可能になる。

Claims (10)

1. 式（２）：
   で表されるアシクロビルと、
   式（１）：
   （式中、Ｒ^１はアルキル基、アリール基又はアルコキシル基を示し、Ｒ^２は水素原子又はアルキル基を示し、Ｒ^３はアルキル基を示す。）
   で表されるＮ−保護バリンの有機アミン塩を、又は該Ｎ−保護バリンのアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩を中和し、縮合剤存在下に縮合反応させることを特徴とする、
   式（３）：
   （式中、各記号は前記と同義を示す。）
   で表されるＮ−保護バラシクロビルの製造方法。
2. 請求項１記載の製造方法に従って、式（３）で表されるＮ−保護バラシクロビルを得た後、該Ｎ−保護バラシクロビルを酸で脱保護することを特徴とする、式（４）：
   で表されるバラシクロビル又はその塩の製造方法。
3. 請求項１記載の製造方法に従って、式（３）で表されるＮ−保護バラシクロビルを得た後、該Ｎ−保護バラシクロビルを塩酸で脱保護することを特徴とする、式（５）：
   で表される塩酸バラシクロビルの製造方法。
4. 縮合剤が、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドである、請求項１乃至３のいずれか一項に記載の方法。
5. 中和が酸又は強酸と弱塩基の塩によって行われる、請求項１乃至４記載のいずれか一項に記載の方法。
6. 中和が、塩基存在下に行われる、請求項１乃至５記載のいずれか一項に記載の方法。
7. 式（２）：
   で表されるアシクロビルと、
   式（１）：
   （式中、Ｒ^１はアルキル基、アリール基又はアルコキシル基を示し、Ｒ^２は水素原子又はアルキル基を示し、Ｒ^３はアルキル基を示す。）
   で表されるＮ−保護バリンの有機アミン塩とを、縮合剤存在下に縮合反応させることを特徴とする、式（３）：
   （式中、各記号は前記と同義を示す。）
   で表されるＮ−保護バラシクロビルの製造方法。
8. 請求項７記載の製造方法に従って、式（３）で表されるＮ−保護バラシクロビルを得た後、該Ｎ−保護バラシクロビルを酸で脱保護することを特徴とする、式（４）：
   で表されるバラシクロビル又はその塩の製造方法。
9. 請求項７記載の製造方法に従って、式（３）で表されるＮ−保護バラシクロビルを得た後、該Ｎ−保護バラシクロビルを塩酸で脱保護することを特徴とする、式（５）：
   で表される塩酸バラシクロビルの製造方法。
10. 縮合剤が、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドである、請求項７乃至９のいずれか一項に記載の方法。