JP5362593B2 - 溶媒を用いずにペプチドを合成する方法 - Google Patents
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Description
nは、1以上の整数であり、有利には1〜100を含み、より有利には1〜50を含み、さらにより有利には1または2に等しく;
Rbおよび各Rnは、互いに独立に水素原子、アリール(C1−C6アルキル)基またはC1−C6アルキル基(アリール基、−COOH、−COO−(C1−C6アルキル)、−CONH2、−SH、ヘテロアリール、−NH2、−NHC(NH)(NH2)、−S−(C1−C6アルキル)、−OHまたはフェノール基で置換されている、または置換されていない)を表し、−COOH、NH2、OH、SHおよびNHの基は所望により1以上の同一または異なるN−保護基またはO−保護基で保護され、かつ、Raとは異なり;有利にはこれらのN−保護基またはO−保護基はRa基を除去するための条件下で安定であり;
RaはN−保護基を表し;
Rcは−ORd基を表し、ここで、RdはC1−C6アルキル基または−NReRf基を表し、ここで、ReおよびRfは互いに独立にN−保護基を表す]
の化合物を合成する方法であって、
(a)塩基の存在下で、溶媒を用いずに、下式(II):
の化合物と下式(III):
の化合物ならびにその薬学上許容される塩、好ましくは、塩化物、酢酸塩およびトリフルオロ酢酸塩とを反応させることからなる工程、を含むことを特徴とする方法に関する。
の化合物と反応させて、下式(I−1):
の化合物を得ることからなる。
Ra、ReおよびRfは、互いに独立に、tert−ブチルオキシカルボニル、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニルからなる群から選択され、かつ/または
Rbは、イソプロピル、ベンジルおよび−CH2COOt−Buからなる群から選択され、かつ/または
各Rnは、互いに独立に、メチル、ベンジルおよび−CH2CH(CH3)2からなる群から選択され、かつ/または
Rdは、メチルおよびテルチオブチルからなる群から選択される。
化合物(III)は、下式(III−a)、(III−b)、(III−c)、(III−d)および(III−e):
式(II)の化合物は下式(II−2):
を有し、
式(III)の化合物は下式(III−2):
式(I)の化合物は下式(I−2):
を有する。
1)下式(IV):
2)式(V)の化合物を、塩基、有利には炭酸セシウムの存在下でハロゲン化ベンジルと反応させて、下式(VI):
の化合物を得ること;
3)式(VI)の化合物のアミン基をN−保護基Rgで保護して、下式(VII):
の化合物を形成させること;
4)式(VII)の化合物を下式(VIII):
の化合物へと還元すること;
5)式(VIII)の化合物を、DMFおよび塩化オキサリルとの反応により式(II−2)の化合物へと環化すること
を含んでなる方法により製造することができる。
(b)工程(a)で得られた式(I−2)の化合物を酸、有利には塩酸ガス、と反応させて、下式(I−3):
(c)式(I−3)の化合物を塩基、有利には炭酸水素ナトリウム、と反応させて、下式(I−4):
を含んでなる。
アスパルテーム、またはα−L−アスパルチル−L−フェニルアラニン−メチルエステルは、サッカロースよりもおよそ150倍甘い栄養甘味料である。これは商業上魅力的なジペプチドであるが、溶媒の存在下でも不在下でもUNCAからは未だ製造されていない。
この方法は、アミン官能基を保護するBocを1つ含む主鎖を有する遊離カルボン酸の環化からなり、従って、まず、(Boc)2−Asp(O−t−Bu)−OH(VII−a)の製造を必要とする。これは、Boc−Asp(O−t−Bu)−OH(V−a)のα−カルボン酸をベンジルエステル(VI(a))へとエステル化した後、DMAPの存在下でBoc2Oと反応させて、2つのBoc基で保護されたアミノ化合物(VII−a)を得、その後、水素化によりこのベンジルエステル基を脱保護して(VIII−a)を得ることにより達成した。
Claims (11)
- 下式(I):
nは、1以上の整数であり;
Rbおよび各Rnは、互いに独立に水素原子、アリール(C1−C6アルキル)基またはC1−C6アルキル基(アリール基、−COOH、−COO−(C1−C6アルキル)、−CONH2、−SH、ヘテロアリール、−NH2、−NHC(NH)(NH2)、−S−(C1−C6アルキル)、−OHまたはフェノールで置換されている、または置換されてない)を表し、ここでNH2、NH、COOH、OH、SHの官能基は、1以上の同一または異なるN−保護基またはO−保護基で保護されていてもよく、かつ、Raとは異なり;
Raは、N−保護基を表し;
Rcは、−ORd基を表し、ここで、RdはC1−C6アルキル基または−NReRf基を表し、ここで、ReおよびRfは互いに独立にN−保護基を表す]
の化合物を合成する方法であって、下記工程:
(a)塩基の存在下で、いずれの溶媒も用いずに、下式(II):
の化合物と、下式(III):
の化合物ならびにその薬学上許容される塩とを反応させること
を含んでなる、方法。 - 工程(a)が、ボールミルの手段により行われる、請求項1または2に記載の方法。
- 塩基が、炭酸塩からなる群から選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- Rbおよび各Rnが、水素、−CH3、ベンジル基、−CH2CONH2、−CHCH3C2H5、−(CH2)3NHC(NH)(NH2)、−CH(OH)CH3、−CH2COOH、−CH2SH、−CH2CH2COOH、−CH2CH2CONH2、イミダゾリルメチル、プロピル、−CH2CH(CH3)2、−(CH2)4NH2、−(CH2)2SCH3、−CH2OH、インドール−2−イルメチル、p−メチルフェノール、イソプロピル基からなる群から独立に選択され、これらの基のNH2、NH、COOH、SHおよびOH官能基が、1以上の同一または異なるO−保護基および/またはN−保護基で保護されていてもよく、かつ、Raとは異なる、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- Ra、ReおよびRfが、互いに独立に、tert−ブチルオキシカルボニル、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニルからなる群から選択され;
Rbが、イソプロピル、ベンジルおよび−CH2COOt−Buからなる群から選択され;
各Rnが、互いに独立に、メチル、ベンジルおよび−CH2CH(CH3)2からなる群から選択され;
Rdが、メチルおよびテルチオブチルからなる群から選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。 - 式(II−2)の化合物が、下記の一連の工程:
1)下式(IV):
2)式(V)の化合物を、塩基の存在下でハロゲン化ベンジルと反応させて、下式(VI):
の化合物を得ること;
3)式(VI)の化合物のアミン基をN−保護基Rgで保護して、下式(VII):
の化合物を形成させること;
4)式(VII)の化合物を、下式(VIII):
の化合物へと還元すること;
5)式(VIII)の化合物を、DMFおよび塩化オキサリルとの反応により、式(II−2)の化合物へと環化すること
を含んでなる方法により製造される、請求項8に記載の方法。 - RaおよびRgが、tert−ブチルオキシカルボニルである、請求項9に記載の方法。
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