KR20010101750A - 치환 페네틸아민 유도체 - Google Patents

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나가야마 오사무
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Abstract

모틸린 리셉터 길항 작용을 가지며, 의약으로서 유용한, 하기 화학식(1)
[화학식 1]
로 나타내어지는 치환 페네틸아민 유도체, 그 수화물, 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염:
[식 중, Cy 는 하기 화학식 (2)
[화학식 2]
로 표시되는 기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 복소환, 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기 또는 페닐기를 나타낸다; R1, R2, R3, R4, R5는 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 아미노기, 트리플루오로메틸기, 니트릴기를 나타내고, R1, R2, R3, R4, R5중 적어도 1 개는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기 또는 니트릴기 중 어느 하나이다.].

Description

치환 페네틸아민 유도체{SUBSTITUTED PHENETHYLAMINE DERIVATIVES}
소화관 호르몬의 하나인 모틸린은 22 개의 아미노산으로 이루어진 직쇄의 펩티드로서, 인간을 포함한 포유동물의 소화관 운동을 조절하고 있음은 잘 알려져 있다. 외인성이 부여된 모틸린은 인간 및 개에 있어서 공복기 전파성 수축 (Interdigestive Migrating Contractions, IMC) 과 동일한 수축을 일으켜서 위 배출을 촉진하는 것이 보고되어 있다 (Itoh et al., Scand. J. Gastroenterol., 11, 93-110 (1976) ; Peeters et al., Gastroenterology 102, 97-101 (1992)). 따라서, 모틸린 길항근인 에리스로마이신 유도체가 소화관 운동기능 촉진제로서 개발이 진행되고 있다 (Satoh et al., J. Pharmacol. Exp. Therap., 271, 574-579 (1994) ; Lartey et al., J. Med. Chem., 38, 1793-1798 (1995) ; Drug of the Future, 19, 910-912 (1994)).
한편, 모틸린 리셉터 길항제로서 펩티드 및 폴리펩티드의 유도체가 보고되어 있다 (Depoortere et al., Eur. J. Pharmacol., 286, 241-247 (1995) ; Poitras et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 205, 449-454 (1994) ; Takanashi et al.,J. Pharmacol. Exp. Ther., 273, 624-628 (1995)). 이들은 모틸린의 소화관 운동에 대한 작용의 연구나, 본 분야에 있어서의 의약품의 개발연구에 있어서 약리학적인 도구로서 사용되고 있다.
모틸린 리셉터는 십이지장에 주로 존재하는 것이 알려져 있었으나, 최근 하부 소화관인 대장에도 존재하는 것이 인정되어 (William et al., Am. J. Physiol., 262, G50-G55 (1992)), 상부 소화관 운동뿐만 아니라 하부 소화관 운동에도 모틸린이 관여할 가능성이 나타나고 있다.
또한, 설사 증상을 나타내는 과민성 장증후군 환자나 스트레스성 과민성 장증후군 환자가 고모틸린혈증을 나타냄이 보고되고 있어 (Preston et al., Gut, 26, 1059-1064 (1985) ; Fukudo et al., Tohoku J. Exp. Med., 151, 373-385 (1987)), 본 병태에 혈중 모틸린의 상승이 관여할 가능성이 시사되고 있다. 그 외에도 고모틸린혈증이 보고되어 있는 병태로서, 크론병(crohn's disease), 궤양성 대장염, 췌장염, 당뇨병, 비만, 흡수불량 증후군, 세포성 설사증, 위축성 위염, 위장절제술후 증후군등이 있다. 따라서, 모틸린 리셉터 길항제는 과민성 장증후군 등의 혈중 모틸린이 상승되어 있는 병태를 개선할 수 있는 가능성이 있다.
본 발명은 모틸린 리셉터 길항 작용 등을 나타내고, 의약으로서 유용한 치환 페네틸아민 유도체에 관한 것이다.
본 발명의 목적은, 모틸린 리셉터 길항 작용을 갖고, 의약으로서 유용한 치환 페네틸아민 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명자들은 우수한 모틸린 리셉터 길항 작용을 갖는 화합물의 개발을 목적으로 하여 예의 연구를 거듭한 결과, 화학식 (1) 로 표시되는 치환 페네틸아민유도체가 우수한 모틸린 리셉터 길항제임을 발견하고, 이 발견에 의거하여 본 발명을 완성시켰다.
즉, 본 발명은 하기 화학식 (1)
(식 중, Cy 는 화학식 (2)
로 표시되는 기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 복소환, 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기 또는 페닐기를 나타낸다. R1, R2, R3, R4, R5는 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 아미노기, 트리플루오로메틸기, 니트릴기를 나타내고, R1, R2, R3, R4, R5중 적어도 1 개는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 니트릴기 중 어느 하나이다.
R6은 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1 ∼ 3 의 직쇄 또는 분지쇄형 알킬기, 아미노기 또는 수산기를 나타낸다.
R7은 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1 ∼ 3 의 직쇄 또는분지쇄형 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아미노기 또는 수산기를 나타낸다.
R8은 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기를 나타낸다.
R9는 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1 ∼ 6 의 직쇄 또는 분지쇄형 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 2 ∼ 6 의 직쇄 또는 분지쇄형 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 2 ∼ 6 의 직쇄 또는 분지쇄형 알키닐기, 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 페닐기를 나타낸다.
R20은 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 3 의 직쇄 또는 분지쇄형 알킬기를 나타낸다. 또한, R9와 R20은 함께 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기를 형성하여도 된다.
R10은 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 3 의 직쇄 또는 분지쇄형 알킬기를 나타낸다.
R11은 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1 ∼ 3 의 직쇄 또는 분지쇄형 알킬기, -CO-N(R14)R15, 카르복실기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 복소환을 나타낸다.
R12는 수산기 또는 -OR16을 나타낸다.
R13은 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 6 의 직쇄 또는 분지쇄형 알킬기, 탄소수 2 ∼ 6 의 직쇄 또는 분지쇄형 알케닐기, 탄소수 2 ∼ 6 의 직쇄 또는 분지쇄형 알키닐기 또는 화학식 (3)
으로 표시되는 기를 나타낸다.
R14및 R15는 동일 또는 상이하며 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1 ∼ 4 의 직쇄 또는 분지쇄형 알킬기, 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기, 탄소수 1 ∼ 4 의 직쇄 또는 분지쇄형 알킬옥시기, 탄소수 1 ∼ 4 의 직쇄 또는 분지쇄형 알킬술포닐기 또는 복소환을 나타내고, 또는 -N(R14)R15로서 치환기를 갖고 있어도 좋은 3 ∼ 7 원 고리의 아민을 나타낸다.
R16은 탄소수 1 ∼ 4 의 직쇄형 알킬기를 나타낸다.
R17은 수소 원자 또는 메틸기를 나타낸다.
R18및 R19는 함께 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기 또는 시클로알케닐기를 나타낸다.
X 는 카르보닐기 또는 메틸렌기를 나타낸다.
Y 는 카르보닐기 또는 메틸렌기를 나타낸다.
단, Cy 가 3-인돌릴기일 때에는 (ⅰ) R11은 치환기를 갖고 있어도 좋은 복소환이거나 또는 (ⅱ) R6는 수소 원자이고 ; R7은 아민기이고 ; R8은 메틸기이고 ;R9은 이소프로필기이고 ; R20은 수소 원자이고 ; R10은 메틸기이고 ; R11은 카르바모일기이고 ; R12는 히드록실기이고 ; R13은 tert-부틸기이고 ; X 는 카르보닐기이고 ; Y 는 카르보닐기이다. Cy 가 시클로헥실기 또는 페닐기일 때에는, R11은 치환기를 갖고 있어도 좋은 복소환이다.) 로 표시되는 화합물, 그 수화물 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 (1) 로 표시되는 화합물을 유효성분으로서 함유하는 의약을 제공한다. 그리고, 본 발명은 상기 화합물을 함유하는 모틸린 리셉터 길항제를 제공한다. 또한, 상기 화합물을 유효성분으로서 함유하는 소화관 운동 억제제도 제공한다. 그리고, 상기 화합물을 유효성분으로서 함유하는 고모틸린혈증 치료제도 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 (4)
(식 중, Cy, R6, R8, R9, R20, R10, R12, R13, X 및 Y 는 청구항 1 에 있어서와 동일한 의미를 나타낸다.
R7' 는 수소 원자, 보호된 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1 ∼ 3 의 직쇄 또는 분지쇄형 알킬기, 보호된 치환기를 갖고 있어도 좋은 아미노기 또는 보호된 수산기를 나타낸다.
R11" 는 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1 ∼ 3 의 직쇄 또는 분지쇄형 알킬기, -CO-N(R14)R15(여기서, R14, R15는 청구항 1 에 있어서와 동일한 의미를 나타낸다.), 카르복실기, 보호된 아미노기를 갖고 있는 탄소수 1 ∼ 3 의 직쇄 또는 분지쇄형 알킬기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 복소환을 나타낸다.) 로 표시되는 화합물, 그 수화물 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염도 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 (5)
(식 중, Cy, R6, R8, R9, R20, R10, R12, R13, X 및 Y 는 청구항 1 에 있어서와 동일한 의미를 나타낸다.
R7" 는 수소 원자, 보호되어 있어도 좋은 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1 ∼ 3 의 직쇄 또는 분지쇄형 알킬기, 보호되어 있어도 좋은 치환기를 갖고 있어도 좋은 아미노기 또는 보호되어 있어도 좋은 수산기를 나타낸다.
R11' 는 수소 원자, 보호된 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1 ∼ 3 의 직쇄 또는 분지쇄형 알킬기, -CO-N(R14)R15(여기서, R14, R15는 청구항 1 에 있어서와 동일한 의미를 나타낸다.), 카르복실기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 복소환을 나타낸다.) 로 표시되는 화합물, 그 수화물 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 (6)
(식 중, R8, R9, R20, R10, R12, R13및 Y 는 청구항 1 에 있어서와 동일한 의미를 나타낸다.
P1은 수소 원자 또는 아민의 보호기를 나타낸다.
R11''' 는 수소 원자, 보호된 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1 ∼ 3 의 직쇄 또는 분지쇄형 알킬기, -CO-N(R14)R15(여기서, R14, R15는 청구항 1 에 있어서와 동일한 의미를 나타낸다.), 카르복실기, 보호된 아미노기를 갖고 있는 탄소수 1 ∼ 3 의 직쇄 또는 분지쇄형 알킬기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 복소환을 나타낸다.) 으로 표시되는 화합물, 그 수화물 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 (7)
(식 중, Cy, R6, R8, R9, R20및 X 는 청구항 1 에 있어서와 동일한 의미를 나타낸다.
R7" 는 수소 원자, 보호되어 있어도 좋은 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1 ∼ 3 의 직쇄 또는 분지쇄형 알킬기, 보호되어 있어도 좋은 치환기를 갖고 있어도 좋은 아미노기 또는 보호되어 있어도 좋은 수산기를 나타낸다.
P2는 보호되어 있어도 좋은 카르복실기, 포르밀기 또는 탈리기가 붙은 메틸기를 나타낸다.) 로 표시되는 화합물, 그 수화물 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 (8)
(식 중, R10, R13은 청구항 1 에 있어서와 동일한 의미를 나타낸다.
P3는 수소 원자 또는 아민의 보호기를 나타낸다.
R11'''' 는 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1 ∼ 3 의 직쇄 또는 분지쇄형 알킬기, -CO-N(R14)R15(여기서, R14, R15는 청구항 1 에 있어서와 동일한 의미를 나타낸다.), 카르복실기, 보호된 아미노기를 갖고 있는 탄소수 1 ∼ 3 의 직쇄 또는 분지쇄형 알킬기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 복소환을 나타낸다.
R12' 는 수산기 또는 -OR16(여기서, R16은 청구항 1 에 있어서와 동일한 의미를 나타낸다.) 을 나타낸다.) 로 표시되는 화합물, 그 수화물 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 (9)
(식 중, Cy, R6는 청구항 1 에 있어서와 동일한 의미를 나타낸다.
R7" 는 수소 원자, 보호되어 있어도 좋은 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1 ∼ 3 의 직쇄 또는 분지쇄형 알킬기, 보호되어 있어도 좋은 치환기를 갖고 있어도 좋은 아미노기 또는 보호되어 있어도 좋은 수산기를 나타낸다.
P4는 보호되어 있어도 좋은 카르복실기, 포르밀기 또는 탈리기가 붙은 메틸기를 나타낸다.) 로 표시되는 화합물, 그 수화물 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염도 제공한다.
그리고, 본 발명은 화학식 (10)
(식 중, R8, R9, R20은 청구항 1 에 있어서와 동일한 의미를 나타낸다.
P5는 수소 원자 또는 아민의 보호기를 나타낸다.
P6은 보호되어 있어도 좋은 카르복실기, 포르밀기 또는 탈리기가 붙은 메틸기를 표시된다.) 로 나타내어지는 화합물, 그 수화물, 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염도 제공한다.
화학식 (1) 로 나타내어지는 화합물의 정의에 있어서, Cy 에서의 화학식 (2) 의 R1, R2, R3, R4, R5에서의 할로겐 원자로는, 불소 원자, 염소 원자가 바람직하고, 불소 원자가 특히 바람직하다. 또한, R1~ R5중 2 개 이상이 할로겐 원자인 경우에는, 이들 할로겐 원자는 동일하거나 상이해도 되나 동일한 것이 바람직하다. 할로겐 원자의 수는 1 ~ 3 개인 것이 바람직하고, 1 개 또는 2 개인 것이더욱 바람직하다.
Cy 에서의 화학식 (2) 로 나타내어지는 기인 R1, R2, R3, R4, R5로는, 이들 중에서 적어도 1 개가 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 니트릴기의 어느 하나이고, 그 외는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 수산기인 것이 바람직하다. 또한, R3이 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 니트릴기의 어느 하나인 것, 또는 R2및 R3이 동일한 할로겐 원자인 것이 바람직하다. 또한, R3이 할로겐 원자이고, R1, R2, R4, R5가 모두 수소 원자인 화합물; R2, R3이 동일한 할로겐 원자이고, R1, R4, R5가 모두 수소 원자인 화합물; R1, R2, R3, R4, R5중 적어도 1 개가 트리플루오로메틸기 또는 니트릴기의 어느 하나이고, 그 외의 것이 수소 원자, 할로겐 원자 또는 수산기인 화합물은 모두 바람직하다.
Cy 에서의 화학식 (2) 로 나타내어지는 기로는, 4-플루오로페닐기, 3-플루오로페닐기, 3,4-디플루오로페닐기, 4-클로로페닐기, 3-클로로페닐기, 3,4-디클로로페닐기, 2-플루오로-4-히드록시페닐기, 3-플로오로-4-히드록시페닐기, 4-트리플루오로메틸페닐기, 4-시아노페닐기가 바람직하고, 4-플루오로페닐기, 4-클로로페닐기가 더욱 바람직하고, 4-플루오로페닐기가 특히 바람직하다.
Cy 에서의 치환기를 가지고 있어도 좋은 복소환의 복소환으로는, 질소 원자, 황 원자, 산소 원자에서 선택되는 헤테로원자를 적어도 1 개 함유하는 지방족 또는 방향족의 5 ~ 7 원의 단환 또는 축합환을 들 수 있고, 구체적으로는 피리딜기, 피라디닐기, 푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 이미돌릴기, 퀴놀리닐기, 벤조이미다졸릴기, 벤조디아제비닐기, 벤조푸릴기, 피롤리디닐기, 피페라지닐기, 피페리디닐기, 테트라히드로이소퀴놀리닐기 등을 들 수 있고, 인돌릴기가 바람직하다.
Cy 에서의 치환기를 가지고 있어도 좋은 복소환의 치환기로는, 수산기, 메톡시기, 아미노기, 메틸기, 에틸기, 트리플루오로메틸기, 카르복시기, 메톡시카르보닐기, 옥소기 등을 들 수 있고, 상기 복소환은 1 개 또는 그 이상의 동일하거나 상이한 상기 치환기를 가지고 있어도 좋다.
Cy 에서의 치환기를 가지고 있어도 좋은 복소환으로는 3-인돌릴기가 바람직하다.
Cy 에서의 탄소수 3 ~ 7 의 시클로알킬기로는 시클로펜틸기, 시클로헥실기가 바람직하다.
Cy 는 이상과 같은 정의를 가지나, Cy 로는 화학식 (2), 치환기를 가지고 있어도 좋은 복소환이 바람직하고, 4-플루오로페닐기, 3-플루오로페닐기, 3,4-디플루오로페닐기, 4-클로로페닐기, 3-클로로페닐기, 3,4-디클로로페닐기, 2-플루오로-4-히드록시페닐기, 3-플루오로-4-히드록시페닐기, 4-트리플루오로메틸페닐기, 4-시아노페닐기, 3-인돌릴기가 더욱 바람직하고, 4-플루오로페닐기가 특히 바람직하다.
R6에서의, 치환기를 가지고 있어도 좋은 탄소수 1 ~ 3 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기의 알킬기로는 메틸기, 에틸기가 바람직하다.
R6에서의, 치환기를 가지고 있어도 좋은 탄소수 1 ~ 3 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기의 치환기로는 예를 들어 할로겐 원자 등을 들 수 있고, 불소 원자가 바람직하다. 또한, 상기 알킬기는 1 또는 그 이상의 동일하거나 상이한 상기 치환기를 가지고 있어도 좋다.
R6에서의, 치환기를 가지고 있어도 좋은 탄소수 1 ~ 3 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기로는 메틸기, 에틸기, 플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기가 바람직하고, 메틸기가 특히 바람직하다.
R6은, 이상과 같은 정의를 가지나, R6으로는 수소 원자, 메틸기가 바람직하다.
R7에서의, 치환기를 가지고 있어도 좋은 탄소수 1 ~ 3 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기의 알킬기로는 메틸기가 바람직하다.
R7에서의, 치환기를 가지고 있어도 좋은 탄소수 1 ~ 3 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기의 치환기로는 예를 들어 할로겐 원자, 수산기, 아미노기 등을 들 수 있고, 수산기가 바람직하다. 또한, 상기 알킬기는 1 또는 그 이상의 동일하거나 상이한 상기 치환기를 가지고 있어도 좋다.
R7에서의, 치환기를 가지고 있어도 좋은 탄소수 1 ~ 3 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기로는 메틸기, 트리플루오로메틸기가 바람직하고, 메틸기가 특히 바람직하다.
R7에서의, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아미노기의 치환기로는, 예를 들어 탄소수 1 ~ 3 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기 등을 들 수 있고, 메틸기, 에틸기가 바람직하다. 또한, 상기 아미노기는 1 또는 그 이상의 동일하거나 상이한 상기 치환기를 가지고 있어도 좋다.
R7에서의, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아미노기로는, 1 또는 그 이상의 동일하거나 상이한 탄소수 1 ~ 3 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기에 의하여 치환되어 있어도 좋은 아미노기, 예를 들어 아미노기, 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 에틸아미노기 등이 바람직하고, 아미노기, 메틸아미노기가 더욱 바람직하다.
R7은 이상과 같은 정의를 가지나, R7로는 수소 원자, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아미노기가 바람직하고, 그 중에서도 수소 원자, 아미노기, 메틸아미노기가 바람직하다.
R8로는 수소 원자, 메틸기가 바람직하다.
R9에서의, 치환기를 가지고 있어도 좋은 탄소수 1 ~ 6 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기의 알킬기로는, 탄소수 1 ~ 5 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기, 예를 들어 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 3-펜틸기, 네오펜틸기 등이 바람직하다.
R9에서의, 치환기를 가지고 있어도 좋은 탄소수 1 ~ 6 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기의 치환기로는, 예를 들어 페닐기, 톨릴기, 파라히드록시페닐기, 파라플루오로페닐기 등의 치환 또는 비치환의 페닐기, 탄소수 3 ~ 7 의 시클로알킬기, 피라질기, 푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 퀴놀리닐기 등의 복소환, 할로겐 원자 등을 들 수 있고, 페닐기, 시클로헥실기, 티에닐기가 바람직하다.
R9에서의, 치환기를 가지고 있어도 좋은 탄소수 1 ~ 6 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기로는 메틸기, 이소프로필기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 3-펜틸기, 네오펜틸기, 파라플루오로벤질기, 2-티에닐메틸기, 3-인돌릴메틸기, 벤질기, 파라히드록시벤질기, 펜에틸기, 시클로헥실메틸기가 바람직하다.
R9에서의, 치환기를 가지고 있어도 좋은 탄소수 2 ~ 6 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알케닐기의 알케닐기로는 비닐기, 2-프로페닐기, 2-프로펜-1-일기, 2-부텐-1-일기, 2-이소부텐-1-일기 등을 들 수 있고, 2-프로펜-1-일기가 바람직하다.
R9에서의, 치환기를 가지고 있어도 좋은 탄소수 2 ~ 6 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알케닐기의 치환기로는 예를 들어 페닐기, 톨릴기, 파라히드록시페닐기, 파라플루오로페닐기 등을 들 수 있다.
R9에서의, 치환기를 가지고 있어도 좋은 탄소수 2 ~ 6 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알케닐기로는, 2-프로펜-1-일기가 바람직하다.
R9에서의, 치환기를 가지고 있어도 좋은 탄소수 2 ~ 6 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알키닐기의 알키닐기로는, 예를 들어 에티닐기, 프로파르길기, 2-부틴-1-일기 등을 들 수 있고, 2-부틴-1-일기가 바람직하다.
R9에서의, 치환기를 가지고 있어도 좋은 탄소수 2 ~ 6 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알키닐기의 치환기로는, 예를 들어 할로겐 원자, 페닐기, 톨릴기, 파라히드록시페닐기, 파라플루오로페닐기 등을 들 수 있다.
R9에서의, 치환기를 가지고 있어도 좋은 탄소수 2 ~ 6 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알키닐기로는, 2-부틴-1-일기가 바람직하다.
R9에서의, 탄소수 3 ~ 7 의 시클로알킬기로는, 시클로펜틸기, 시클로헥실기가 바람직하다.
R9에서의, 치환기를 가지고 있어도 좋은 페닐기의 치환기로는, 예를 들어 수산기, 아미노기, 메틸기, 에틸기, 할로겐 원자 등을 들 수 있다. 또한, 상기 페닐기는 1 또는 그 이상의 동일하거나 상이한 상기 치환기를 가지고 있어도 좋다.
R9에 있어서의, 치환기를 가지고 있어도 좋은 페닐기로는, 페닐기가 바람직하다.
R9가 R20과 함께 형성하는 탄소수 3 ~ 7 의 시클로알킬기로는 시클로펜틸기, 시클로헥실기가 바람직하다.
R9는 이상과 같은 정의를 가지나, R9로는 이소프로필기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 3-펜틸기, 네오펜틸기, 시클로헥실기, 2-티에닐메틸기, 3-인돌릴메틸기, 페닐기, 벤질기, 파라히드록시벤질기, 파라플루오로벤질기, 시클로헥실메틸기가 바람직하고, 이소프로필기가 특히 바람직하다.
R20에서의, 탄소수 1 ~ 3 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기로는 메틸기가 바람직하다.
R20으로는 수소 원자가 바람직하다.
R10으로는 수소 원자, 메틸기가 바람직하다.
R11에서의, 치환기를 가지고 있어도 좋은 탄소수 1 ~ 3 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기의 알킬기로는 메틸기가 바람직하다.
R11에서의, 치환기를 가지고 있어도 좋은 탄소수 1 ~ 3 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기의 치환기로는 예를 들어 아미노기, 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 에틸아미노기 등의 1 또는 2 이상의 동일하거나 상이한 탄소수 1 ~ 3 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기에 의하여 치환되어 있어도 좋은 아미노기, 치환되어 있어도 좋은 3 ~ 7 원 고리의 아미노기 (여기에서, 치환기로는 수산기, 아미노기, 카르복실기, 카르바모일기, 메틸기 등을 들 수 있다), 수산기, 메톡시기, 할로겐 원자, 카르바모일기, 메탄술포닐기, 우레이드기, 구아니딜기, N'-시아노-N"-메틸구아니딜기, 술파모일아미노기, 카르바모일메틸아미노기, 메탄술포닐아미노기 등을 들 수 있고, 아미노기, 수산기, 카르바모일기, 메탄술포닐기, 우레이드기, 술파모일아미노기, 메탄술포닐아미노기, 카르바모일메틸아미노기가 바람직하다. 또한 상기 알킬기는 1 또는 그 이상의 동일한 상기 치환기를 가지고 있어도 좋다.
R11에서의, 치환기를 가지고 있어도 좋은 탄소수 1 ~ 3 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기로는, 메틸기, 아미노메틸기, 히드록시메틸기, 카르바모일메틸기, 메탄술포닐메틸기, 우레이드메틸기, 구아니딜메틸기, 술파모일아미노메틸기, 메탄술포닐아미노메틸기가 바람직하고, 메틸기, 히드록시메틸기, 메탄술포닐메틸기가 더욱 바람직하다.
R11에서의, -CO-N(R14)R15의 R14및 R15에서의, 치환기를 가지고 있어도 좋은 탄소수 1 ~ 4 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기의 알킬기로는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert부틸기가 바람직하고, 메틸기, 에틸기가 더욱 바람직하다.
R11에서의, -CO-N(R14)R15의 R14및 R15에서의, 치환기를 가지고 있어도 좋은 탄소수 1 ~ 4 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기의 치환기로는, 예를 들어 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1 ~ 3 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알콕시기 (여기에서는 치환기로는, 수산기, 아미노기, 카르복실기, 카르바모일기 등을 들 수 있다), 수산기, 아미노기, 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 카르바모일기, 메탄술포닐기 등을 들 수 있고, 수산기, 메톡시기, 메탄술포닐기가 바람직하다.
R11에서의, -CO-N(R14)R15의 R14및 R15에서의, 치환기를 가지고 있어도 좋은 탄소수 1 ~ 4 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기로는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, tert부틸기, 히드록시메틸기, 메톡시메틸기, 2-히드록시에틸기, 2-아미노에틸기, 2-히드록시-2-메틸프로필기, 2-히드록시-2-메틸프로필기, 2-아미노-2-메틸프로필기, 메탄술포닐메틸기 등을 들 수 있고, 메틸기. 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, tert부틸기, 히드록시메틸기, 메톡시메틸기, 메탄술포닐메틸기가 바람직하다.
R11에서의, -CO-N(R14)R15의 R14및 R15에서의, 탄소수 3 ~ 7 의 시클로알킬기로는 시클로프로필기가 바람직하다.
R11에서의, -CO-N(R14)R15의 R14및 R15에서의, 탄소수 1 ~ 4 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬옥시기로는, 메톡시기가 바람직하다.
R11에서의, -CO-N(R14)R15의 R14및 R15에서의, 탄소수 1 ~ 4 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬술포닐기로는, 메탄술포닐기가 바람직하다.
R11에서의, -CO-N(R14)R15의 R14및 R15에서의, 복소환으로는 질소 원자, 산소 원자, 황 원자에서 선택되는 헤테로원자를 적어도 1 개 함유하는 지방족 또는 방향족의 5- 또는 6- 원 고리를 들 수 있고, 구체적으로는 예를 들어 2-피리딜기, 3-피리딜기, 4-피리딜기, 피라지닐기, 푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 옥사디아졸릴기, 티아디아졸릴기, 트리아졸릴기 등을 들 수 있고, 2-피리딜기가 바람직하다.
R11에서의, -CO-N(R14)R15에서의, -N(R14)R15로서 치환기를 가지고 있어도 좋은 3 ~ 7 원 고리 아민의 3 ~ 7 원 고리 아민으로는, 예를 들어 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 등을 들 수 있고, 피페라진, 모르폴린이 바람직하다. 여기에서, 치환기로는 수산기, 아미노기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 메틸기, 카르복시메틸기, 알콕시카르보닐메틸기, 메틸술포닐기 등을 들 수 있다.
R11에서의, -CO-N(R14)R15에서의, -N(R14)R15로서 치환기를 가지고 있어도 좋은 3 ~ 7 원 고리 아민으로는, 4-카르복시메틸피페라진, 4-에톡시카르보닐피페라진, 4-메틸술포닐피페라진, 모르폴린이 바람직하다.
R11에 있어서의 -CO-N(R14)R15로는 카르바모일기, 메틸카르바모일기, 에틸카르바모일기, 프로필카르바모일기, 이소프로필카르바모일기, 시클로프로필카르바모일기, tert부틸카르바모일기, 2-피리딜카르바모일기, 메탄술포닐메틸카르바모일기, 4-에톡시카르보닐메틸-1-피페라진카르보닐기, 메톡시메틸카르바모일기, 메톡시카르바모일기, 1-모르폴리닐카르보닐기, 4-카르복시메틸-1-피페라진카르보닐기, 4-메틸술포닐-1-피페라진카르보닐기가 바람직하고, 카르바모일기, 에틸카르바모일기가 더욱 바람직하다.
R11에 있어서의 치환기를 가질 수도 있는 복소환의 복소환으로는 질소 원자, 산소 원자, 황 원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 개 이상 함유하는 지방족 또는 방향족의 5 또는 6 원 고리를 들 수 있다. 여기서 치환기로는 옥소기, 수산기, 메틸기, 에틸기, 트리플루오로메틸기 등을 들 수 있고, 이들 치환기를 1 개 또는 2 개 가질 수도 있다. 치환기를 가질 수도 있는 복소환으로는 구체적으로는 예컨대 푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 옥사졸릴기, 2-티아졸릴기, 1,3,4-옥사디아졸-2-일기, 1,2,4-옥사디아졸-5-일기, 1,3,4-티아디아졸-2-일기,1,3,4-트리아졸-2-일기, 테트라졸릴기, 피리딜기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 피라지닐기, 4-피리미디논-2-일기, 6-메틸-4-피리미디논-2-일기, 이미다졸리딘-2,4-디온-5-일기 등을 들 수 있고, 2-티아졸릴기, 1,3,4-옥사디아졸-2-일기, 1,2,4-옥사디아졸-5-일기, 1,3,4-트리아졸-2-일기, 6-메틸-4-피리미디논-2-일기가 바람직하다.
R11은 이상과 같은 정의를 가지는데, R11로는 메틸기, 히드록시메틸기, 카르바모일메틸기, 메탄술포닐메틸기, 우레이드메틸기, 술파모일아미노메틸기, 메탄술포닐아미노메틸기, 카르바모일기, 메틸카르바모일기, 에틸카르바모일기, 프로필카르바모일기, 이소프로필카르바모일기, 시클로프로필카르바모일기, tert부틸카르바모일기, 2-피리딜카르바모일기, 메탄술포닐메틸카르바모일기, 4-에톡시카르보닐메틸-1-피페라진카르보닐기, 메톡시메틸카르바모일기, 메톡시카르바모일기, 1-모르폴리닐카르보닐기, 4-카르복시메틸-1-피페라진카르보닐기, 4-메틸술포닐-1-피페라진카르보닐기, 2-티아졸릴기, 1,3,4-옥사디아졸-2-일기, 1,2,4-옥사디아졸-5-일기, 1,3,4-트리아졸-2-일기, 6-메틸-4-피리미디논-2-일기가 바람직하고, 카르바모일기, 에틸카르바모일기가 더욱 바람직하다.
R12에 있어서의 -OR16의 R16에 있어서의 탄소수 1 ∼ 4 의 직쇄상의 알킬기로는 메틸기가 바람직하다.
R12로는 수산기가 바람직하다.
R13에 있어서의 탄소수 1 ∼ 6 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기로는 탄소수2 ∼ 5 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기가 바람직하고, 탄소수 3 ∼ 5 의 분지쇄상의 알킬기가 더욱 바람직하고, tert-부틸기가 특히 바람직하다.
R13에 있어서의 탄소수 2 ∼ 6 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알케닐기로는 탄소수 3 ∼ 5 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알케닐기가 바람직하고, 탄소수 3 ∼ 5 의 분지쇄상의 알케닐기가 더욱 바람직하다.
R13에 있어서의 탄소수 2 ∼ 6 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알키닐기로는 탄소수 3 ∼ 5 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알키닐기가 바람직하고, 탄소수 3 ∼ 5 의 분지쇄상의 알키닐기가 더욱 바람직하다.
R13에 있어서의 화학식 (3) 의 R17로는 메틸기가 바람직하다.
R13에 있어서의 화학식 (3) 의 R18및 R19가 함께 형성하는 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기로는 탄소수 3 ∼ 5 의 시클로알킬기가 바람직하다.
R13에 있어서의 화학식 (3) 의 R18및 R19가 함께 형성하는 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알케닐기로는 탄소수 3 ∼ 5 의 시클로알케닐기가 바람직하다.
R13은 이상과 같은 정의를 가지는데, R13으로는 이소프로필기, tert-부틸기, 1,1-디메틸프로필기, 1,1-디메틸-2-프로페닐기가 바람직하고, tert-부틸기가 특히 바람직하다.
X 는 카르보닐기, 메틸렌기 모두 바람직하다.
Y 는 카르보닐기, 메틸렌기 모두 바람직하다.
하기 화학식 (1)
[화학식1]
(식 중, Cy, R6, R7, R8, R9, R20, R10, R11, R12, R13, X 및 Y 는 상기한 것과 동일한 의미이다.) 로 표현되는 화합물로는 Cy 가 화학식 (2) 로 표현되는 기이고, 여기서 R1, R2, R3, R4, R5는 이들 중 1 개 이상이 할로겐 원자이고, 또한 그 밖의 것이 수소 원자 또는 수산기이고 ; R6이 수소 원자 또는 메틸기이고 ; R7이 수소 원자 또는 치환기를 가질 수도 있는 아미노기이고 ; R8이 수소 원자 또는 메틸기이고 ; R9가 메틸기, 이소프로필기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 3-펜틸기, 네오펜틸기, 시클로헥실기, 페닐기, 벤질기, 파라-히드록시벤질기, 파라-플루오로벤질기, 또는 시클로헥실메틸기이고 ; R20이 수소 원자이고 ; R10이 수소 원자 또는 메틸기이고 ; R11이 메틸기, 히드록시메틸기, 카르바모일메틸기, 메탄술포닐메틸기, 우레이드메틸기, 술파모일아미노메틸기, 메탄술포닐아미노메틸기, 카르바모일기, 메틸카르바모일기, 에틸카르바모일기, n-프로필카르바모일기, 이소프로필카르바모일기, 시클로프로필카르바모일기, tert-부틸카르바모일기, 2-피리딜카르바모일기, 메탄술포닐메틸카르바모일기, 메톡시메틸카르바모일기, 메톡시카르바모일기, 1-모르폴리닐카르보닐기, 4-카르복시메틸-1-피페라진카르보닐기, 4-에톡시카르보닐메틸-1-피페라진카르보닐기, 4-메틸술포닐-1-피페라진카르보닐기, 2-티아졸릴기, 1,3,4-옥사디아졸-2-일기, 1,2,4-옥사디아졸-5-일기, 1,3,4-트리아졸-2-일기, 6-메틸-4-피리미디논-2-일기이고 ; R12가 수산기이고 ; R13이 이소프로필기, tert-부틸기 (tBu), 1,1-디메틸프로필기, 또는 1,1-디메틸-2-프로페닐기인 화합물이 바람직하고, 또한 Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2, Phe(4-Cl)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2, Phe(3,4-F2)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2, Phe(3-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2, Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHOMe, 2-((2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-메틸부티르산 2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)-1-(2-피리딜카르바모일)에틸아미드, N-(2-(2-((2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-메틸-부티릴아미노)-3-(3-tBu-4-히드록시페닐)프로필)우레아, N-(2-(2-(2-아미노-3-(4-플루오로페닐프로파노일-N-메틸아미노)-3-메틸)부티릴아미노)-3-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)프로필)술파미드, N-[2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)-1-(메탄술포닐아미노메틸)에틸]-2-[N-(4-플루오로페닐알라니노일)메틸아미노]-3-메틸부탄아미드, 2-((2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-메틸부티르산 2-(3-t-부틸-4-히드록시페닐)-1-카르바미드메틸에틸아미드, 2-((2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-메틸부티르산 2-(3-t-부틸-4-히드록시페닐)-1-메탄술포닐메틸에틸아미드, 2-(2-((2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-메틸-부티릴아미노)-3-(3-tBu-4-히드록시페닐)프로판올, 2-(1-(2-((2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-메틸-부티릴아미노)-2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)에틸)-6-메틸-4-피리미디논, 2-((2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-메틸부티르산 2-(3-t-부틸-4-히드록시페닐)-1-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸아미드, 2-((2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-메틸부티르산 2-(3-t-부틸-4-히드록시페닐)-1-(1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸아미드, 2-((2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-메틸부티르산 2-(3-tert-부틸-4-히드록시페닐)-1-(티아졸릴-2-일)에틸아미드, 2-((2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-메틸부티르산 2-(3-t-부틸-4-히드록시페닐)-1-(1,3,4-트리아졸-2-일)에틸아미드,
, 2-((2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-메틸부티르산 2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)-1-(2-피리딜카르바모일)에틸아미드, 2-((2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-메틸부티르산 2-(3-t-부틸-4-히드록시페닐)-1-메탄술포닐메틸에틸아미드, 2-(2-((2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-메틸-부티릴아미노)-3-(3-tBu-4-히드록시페닐)프로판올이 특히 바람직하다.
화학식 (4) ∼ (10) 으로 표현되는 화합물은 화학식 (1) 로 표현되는 화합물을 제조하기 위한 중간체로서 유용한 화합물이다. 이들 화학식 (4) ∼ (10) 에 있어서는 보호된 각종 관능기가 정의되어 있는데, 여기서 보호기로는 다음과 같은 것을 들 수 있다.
R7' 에 있어서의 보호된 치환기를 가질 수도 있는 탄소수 1 ∼ 3 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기의 보호기로는 벤질옥시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐기, 알릴옥시카르보닐기, 벤조일기, 아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 벤젠술포닐기, p-톨루엔술포닐기, 트리메틸실릴기, t-부틸디메틸실릴기, 벤질기, 벤질옥시메틸기, t-부틸기, 테트라히드로피라닐기 등의 아미노기 또는 수산기의 보호기로서 유용한 것이 알려져 있는 관능기를 들 수 있고, 보호된 치환기를 가질 수도 있는 아미노기의 보호기로는 벤질옥시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐기, 알릴옥시카르보닐기, 벤조일기, 아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 벤젠술포닐기, p-톨루엔술포닐기, 트리메틸실릴기,t-부틸디메틸실릴기, 벤질기, 벤질옥시메틸기 등의 아미노기의 보호기로서 유용하다고 알려져 있는 관능기를 들 수 있고, 보호된 수산기의 보호기로는 벤질옥시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐기, 알릴옥시카르보닐기, 벤조일기, 아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 트리메틸실릴기, t-부틸디메틸실릴기, 벤질기, 벤질옥시메틸기, t-부틸기, 테트라히드로피라닐기 등의 수산기의 보호기로서 유용하다고 알려져 있는 관능기를 들 수 있다.
R11" 에 있어서의 보호된 아미노기를 갖고 있는 탄소수 1 ∼ 3 의 직쇄 또는 분지쇄상 알킬기의 보호기로는, 벤질옥시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐기, 알릴옥시카르보닐기, 벤조일기, 아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 벤젠술포닐기, p-톨루엔술포닐기, 트리메틸실릴기, t-부틸디메틸실릴기, 벤질기, 벤질옥시메틸기 등의 아미노기의 보호기로서 유용하다고 알려져 있는 관능기를 들 수 있다.
R7" 에 있어서의 보호되어 있어도 되는 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 3 의 직쇄 또는 분지쇄상 알킬기의 보호기로는, 벤질옥시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐기, 알릴옥시카르보닐기, 벤조일기, 아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 벤젠술포닐기, p-톨루엔술포닐기, 트리메틸실릴기, t-부틸디메틸실릴기, 벤질기, 벤질옥시메틸기, t-부틸기, 테트라히드로피라닐기 등의 아미노기 또는 수산기의 보호기로서 유용하다고 알려져 있는 관능기를 들 수 있고, 보호되어 있어도 되는 치환기를 갖고 있어도 되는 아미노기의 보호기로는, 벤질옥시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐기, 알릴옥시카르보닐기, 벤조일기, 아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 벤젠술포닐기, p-톨루엔술포닐기, 트리메틸실릴기, t-부틸디메틸실릴기, 벤질기, 벤질옥시메틸기 등의 아미노기의 보호기로서 유용하다고 알려져 있는 관능기를 들 수 있으며, 보호되어 있어도 되는 수산기의 보호기로는, 벤질옥시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐기, 알릴옥시카르보닐기, 벤조일기, 아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 트리메틸실릴기, t-부틸디메틸실릴기, 벤질기, 벤질옥시메틸기, t-부틸기, 테트라히드로피라닐기 등의 수산기의 보호기로서 유용하다고 알려져 있는 관능기를 들 수 있다.
R11' 에 있어서의 보호된 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 3 의 직쇄 또는 분지쇄상 알킬기의 보호기로는, 벤질옥시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐기, 알릴옥시카르보닐기, 벤조일기, 아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 벤젠술포닐기, p-톨루엔술포닐기, 트리메틸실릴기, t-부틸디메틸실릴기, 벤질기, 벤질옥시메틸기, t-부틸기, 테트라히드로피라닐기 등의 아미노기 또는 수산기의 보호기로서 유용하다고 알려져 있는 관능기를 들 수 있다.
P1에 있어서의 아민의 보호기로는, 벤질옥시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐기, 알릴옥시카르보닐기, 벤조일기, 아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 벤젠술포닐기, p-톨루엔술포닐기, 트리메틸실릴기, t-부틸디메틸실릴기, 벤질기, 벤질옥시메틸기 등의 아미노기의 보호기로서 유용하다고 알려져 있는 관능기를 들 수 있다.
R11"' 에 있어서의 보호된 아미노기를 갖고 있는 탄소수 1 ∼ 3 의 직쇄 또는 분지쇄상 알킬기의 보호기로는, 벤질옥시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐기, 알릴옥시카르보닐기, 벤조일기, 아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 벤젠술포닐기, p-톨루엔술포닐기, 트리메틸실릴기, t-부틸디메틸실릴기, 벤질기, 벤질옥시메틸기 등의 아미노기의 보호기로서 유용하다고 알려져 있는 관능기를 들 수 있다.
P2에 있어서의 보호되어 있어도 되는 카르복실기의 보호기로는, 메틸기, 에틸기, t-부틸기, 알릴기, 벤질기, 2, 2, 2-트리클로로에틸기, 트리메틸실릴기, t-부틸디메틸실릴기 등의 카르복실기의 보호기로서 유용하다고 알려져 있는 관능기를 들 수 있다.
P3에 있어서의 아민의 보호기로는, 벤질옥시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐기, 알릴옥시카르보닐기, 벤조일기, 아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 벤젠술포닐기, p-톨루엔술포닐기, 트리메틸실릴기, t-부틸디메틸실릴기, 벤질기, 벤질옥시메틸기 등의 아미노기의 보호기로서 유용하다고 알려져 있는 관능기를 들 수 있다.
R11"" 에 있어서의 보호된 아미노기를 갖고 있는 탄소수 1 ∼ 3 의 직쇄 또는 분지쇄상 알킬기의 보호기로는, 벤질옥시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐기, 알릴옥시카르보닐기, 벤조일기, 아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 벤젠술포닐기, p-톨루엔술포닐기, 트리메틸실릴기, t-부틸디메틸실릴기, 벤질기, 벤질옥시메틸기 등의 아미노기의 보호기로서 유용하다고 알려져 있는 관능기를 들 수 있다.
P4에 있어서의 보호되어 있어도 되는 카르복실기의 보호기로는, 메틸기, 에틸기, t-부틸기, 알릴기, 벤질기, 2, 2, 2-트리클로로에틸기, 트리메틸실릴기, t-부틸디메틸실릴기 등의 카르복실기의 보호기로서 유용하다고 알려져 있는 관능기를 들 수 있다.
P5에 있어서의 아민의 보호기로는, 벤질옥시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐기, 알릴옥시카르보닐기, 벤조일기, 아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 벤젠술포닐기, p-톨루엔술포닐기, 트리메틸실릴기, t-부틸디메틸실릴기, 벤질기, 벤질옥시메틸기 등의 아미노기의 보호기로서 유용하다고 알려져 있는 관능기를 들 수 있다.
P6에 있어서의 보호되어 있어도 되는 카르복실기의 보호기로는, 메틸기, 에틸기, t-부틸기, 알릴기, 벤질기, 2, 2, 2-트리클로로에틸기, 트리메틸실릴기, t-부틸디메틸실릴기 등의 카르복실기의 보호기로서 유용하다고 알려져 있는 관능기를 들 수 있다.
염을 형성하는 산으로는, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산 등의 무기산 및 아세트산, 옥살산, 말레산, 푸말산, 시트르산, 숙신산, 타르타르산, 메탄술폰산, 트리플루오로아세트산 등의 유기산을 들 수 있다.
또, 본 발명의 화합물에는 광학이성체가 존재하지만, 각각의 광학이성체 및 그들의 혼합물은 모두 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물은 수화물로서 얻을 수도 있다.
또, 본 출원이 갖는 우선권 주장의 기초가 되는 출원인 일본 특허출원 평성11-20523호 및 평성11-283163호의 명세서에 기재된 내용은 모두 인용에 의해 본 명세서에 포함되는 것으로 한다.
이하, 본 발명을 구체적으로 설명하는데, 펩티드를 구성하는 아미노산, 보호기에 의해 보호된 아미노산, 보호기, 시약 및 용매를 하기의 약호로 표기하는 경우가 있다.
Val : 발린, Phe : 페닐알라닌, Tyr : 티로신, Z : 벤질옥시카르보닐, Boc : tert-부톡시카르보닐, CMPI : 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드, PyCIU : 클로로-N, N, N', N'-비스(테트라메틸렌)포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트, DIC : N, N'-디이소프로필카르보디이미드, HOBT : 1-히드록시벤조트리아졸·1 수화물, NMM : N-메틸모르폴린, TEA : 트리에틸아민, DIEA : 디이소프로필에틸아민, TFA : 트리플루오로아세트산, THF : 테트라히드로푸란, DMF : N, N-디메틸포름아미드, CH : 클로로포름, MC : 염화메틸렌, M : 메탄올, N : 고농도 암모니아수, EA : 아세트산에틸, H 및 nHx : n-헥산, ACT : 아세톤
발명을 실시하기 위한 바람직한 형태
하기 화학식 (1)
[화학식 1]
(식 중, Cy, R6, R7, R8, R9, R20, R10, R11, R12, R13, X 및 Y 는 각각 상기와 같은 의미를 나타낸다.) 로 나타내는 화합물은, 기본적으로 결합형성 반응에 관여하는 관능기 이외의 관능기가 필요에 따라 보호된, 하기 식으로 나타내는 화합물 (I), 화합물 (Ⅱ), 화합물 (Ⅲ)
(I)
(II)
(III)
을 결합시켜 제조할 수 있다. 여기서, 화합물 (I) ∼ (Ⅲ) 에 관한 식 중 A 및 B 는 카르복실기, 포르밀기, 할로메틸렌기 (여기서, 할로겐 원자로는 염소원자, 브롬원자, 요오드원자 중 어느 하나이다), 술포닐옥시메틸렌기 (여기서, 술포닐기로는 메탄술포닐기, 트리플루오로메탄술포닐기, 파라톨루엔술포닐기 등을 들 수 있다) 등, 아미노기와 반응하여 결합을 형성할 수 있는 관능기를 나타낸다.R1∼R10및 R12, R13는 각각 상기와 같은 의미를 나타내지만, 그들이 아미노기, 수산기, 카르복실기 등의 반응성 관능기인 경우에는 필요에 따라 통상 이용되는 적절한 보호기에 의해 보호되고 있다. R11은 상기와 같은 의미를 나타내거나 또는 상기와 같은 의미를 나타내는 것으로 변환할 수 있는 관능기를 나타낸다.
먼저 화합물 (Ⅱ) 과 화합물 (Ⅲ) 을 결합시켜 필요에 따라 탈보호한 후, 화합물 (I) 을 결합시켜 필요에 따라 탈보호나 관능기변환 등의 반응을 하여 제조할 수 있고, 또는 먼저 화합물 (I) 과 화합물 (Ⅱ) 을 결합시켜, 필요에 따라 탈보호한 후, 화합물 (Ⅲ) 을 결합시켜 필요에 따라 탈보호나 관능기 변환 등의 반응을 실시하여 제조하는 것도 가능하다.
본 발명의 화합물의 제조는 고상법, 액상법 중 어느 것이든 이용할 수 있다. 고상법으로 제조하기 위해서는 자동 유기합성장치를 사용할 수 있지만, 매뉴얼조작으로 실시하는 것도 가능하다.
본 발명의 화합물의 제조에 사용하는 아미노산은 대부분이 시판되고 있어 용이하게 구입할 수 있으나, 시판되지 않을 경우에는 일반적으로 잘 알려져 있는 방법, 예컨대 Strecker법, Bucherer법, 아세트아미도말론산 에스테르법, 아미노기보호 글리신에스테르를 알킬화하는 방법, 또는 Z-α-포스포노글리신 트리메틸에스테르법 등에 의해 제조할 수 있다.
화합물 (I) 은, 아미노기나 수산기 등의 관능기가 존재하는 경우에는 그들이 보호된 카르복실산 (A 가 -CO2H), 알데히드 (A 가 -CHO), 알킬할라이드 (A 가 -CH2-Hal), 술포네이트 (A 가 -CH2-OSO2R) 등이고, 화합물 (Ⅱ) 의 아미노기와 반응시켜 결합을 형성시킬 수 있다.
화합물 (Ⅱ) 은, 대부분의 경우 α-아미노산으로부터 유도할 수 있는 유도체이며, B 는 카르복실기 (-CO2H), 포르밀기 (-CHO), 할로메틸기 (-CH2-Hal), 술포닐옥시메틸기 (RSO2O-CH2-) 등이다. 아미노기는 화합물 (I) 의 A 와 반응하여 결합을 형성하며, B 는 화합물 (Ⅲ) 의 아미노기와 반응하여 결합을 형성한다.
화합물 (Ⅲ) 은 에틸아민 유도체이고, 대개의 경우 아미노산으로부터 유도할 수 있다. 화합물 (Ⅲ) 의 아미노기는 화합물 (Ⅱ) 의 B 와 반응하여 결합을 형성한다.
A 또는 B 가 카르복실기인 경우, 펩티드합성에 있어서 잘 알려져 있는 방법, 예컨대 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP) 를 이용하는 방법, PyCIU 를 이용하는 방법, 브로모 트리피롤리디노 포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBrop) 를 이용하는 방법, 클로로 트리피롤리디노 포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyClop) 를 이용하는 방법, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1, 1, 3, 3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 를 이용하는 방법, DIC 를 이용하는 방법, N-에틸-N'-3-디메틸아미노프로필카르보디이미드 (WSCI) 를 이용하는 방법, 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) 를 이용하는 방법, 디페닐포스포릴아지드 (DPPA) 를 이용하는 방법, CMPI 를 이용하는 방법, 2-브로모-1-메틸피리디늄 요오다이드 (BMPI) 를 이용하는 방법, 각각 이들 시약과 HOBT또는 N-히드록시숙신이미드 (HONSu) 를 조합하여 이용하는 방법, 이소부틸클로로포르메이트 등을 이용하는 혼합산무수물법, 또는 카르복실기를 펜타플루오로페닐에스테르 (OPfp) 로 하는 방법, 카르복실기를 p-니트로페닐에스테르 (ONp) 로 하는 방법, 카르복실기를 N-히드록시숙신이미드에스테르 (OSu) 로 하는 방법, 각각 이들과 HOBT 를 조합하여 이용하는 방법 등에 의해, 카르복실기를 활성화시켜 아미노기와 축합시킬 수 있다. 또, 필요에 따라 TEA, DIEA, NMM, 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP) 등의 염기를 첨가함으로써 반응을 촉진시킬 수 있다. A 또는 B 가 포르밀기인 경우는 아미노기와의 통상의 환원적 결합형성 반응에 의해 할로메틸렌기 또는 술포닐옥시메틸렌기의 경우는 아미노기에 의한 치환반응에 의해 결합을 형성시킬 수 있다.
또, 본 발명의 화합물은 실시예에 기재되는 구체적인 제조방법을 응용하여 제조할 수도 있다.
이하, 본 발명의 화합물의 제조에 관해 실시예에 근거하여 더 구체적으로 설명하는데, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것이 아니다.
또, 본 발명 화합물의 유용성을 설명하기 위해 본 발명 화합물의 대표적 화합물인 모틸린 리셉터 길항 작용에 관한 약리시험 결과를 시험예에 나타낸다. 표 A-1 ∼ A-10 및 B-1 ∼ B-18 에 실시예 화합물의 화학구조식 또는 화학명을 나타낸다.
이하의 실시예에 있어서, 실리카겔 칼럼크로마토그래피에 사용한 실리카겔은 특별히 기재가 없는 경우에는, Merck Silica gel 60(0.063-0.200 ㎜) 또는 Merck Silica gel 60 (0.040-0.063 ㎜) 이다.
이하의 실시예에서의 질량스펙트럼 및1H-NMR 은 이하의 기기를 사용하여 측정하였다.
질량스펙트럼 (EI-MS) : 시마쓰 GCMS-QP5050A 또는 시마쓰 GCMS-QP1000
질량스펙트럼 (ESI-MS) : Extrel ELQ400
질량스펙트럼 (FAB-MS) : JASCO 70-250SEQ
1H-NMR : JEOL JNM-EX-270(270 ㎒) 또는 Bruker ARX300 (300 ㎒)
또, 실시예 28 이후는 반응조건, 기기데이터, 수량 등을 적당히 표형식으로 나타냈다. 이들의 표에 있어서, 시간이란 교반시간을 나타내고, 칼럼용매란 실리카겔 칼럼크로마토그래피에 의한 정제에 사용한 유출용매를 나타낸다.
이하의 실시예에 있어서의 HPLC 에 의한 체류시간 (분 : min) 의 측정은 이하의 조건으로 측정하였다.
장치 : 히따찌 L-6300, 또는 YoungLin M930
칼럼 : μBONDASPHERE 5 μ C18 100Å(3.9×150 ㎜)
조건 : A 액이 0.1% TFA/증류수, B 액이 0.1% TFA/아세토니트릴로, B 액 : 10-80% 의 선형 경사법, 35 분간, 유속 1 ㎖/min, 280 ㎚(UV) 으로 검출
실시예 1
Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
(1) Tyr(3-tBu)-OMe 의 합성
Tyr-OMe·HCl 500 g (2.16 ㏖) 의 아세트산 tert-부틸 4500 ㎖ 용액에 70% HClO4278 ㎖ (3.2 ㏖) 을 첨가하여 실온에서 4.5 일간 교반하였다. 반응액을 감압하에 증류제거하여 얻어진 잔류물을 아세트산에틸에 용해후, 포화 NaHCO3수용액에 주입하여 교반하였다. 유기층을 추출하여 포화 NaHCO3수용액으로 세정, 포화식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조하여 감압하에 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 에테르 950 ㎖ 를 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 석출된 결정을 여취하여 Tyr(3-tBu)-OMe 242 g (45%) 를 얻었다.
(2) Z-Tyr(3-t-Bu)-OMe 의 합성
Tyr(3-tBu)-OMe 41.4 g(0.165 ㏖) 의 1,4-디옥산 170 ㎖, H2O 170 ㎖ 용액에 빙냉하, 탄산나트륨 26.2 g (0.247 ㏖) 을 첨가한 후, Z-Cl 24.7 ㎖ (0.173 ㏖) 을 25 분에 걸쳐 첨가하여 실온에서 2.5 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하여 감압하에 용매를 증류제거하였다. 석출된 결정을 여취하고 n-헥산으로 세정, 건조하여, Z-Tyr(3-t-Bu)-OMe 54.7 g (86%) 를 얻었다.
(3) Z-Phe(3-tBu-4-벤질옥시)-OMe 의 합성
Z-Tyr(3-tBu)-OMe 1.0 g(2.60 m㏖), 벤질브로미드 0.56 ㎖ (4.68 m㏖) 및 탄산칼륨 1.08 (7.79 m㏖) 의 DMSO 5 ㎖ 용액을 하룻밤 교반하였다. 포화염화암모늄수용액을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하여 물로 세정하고, 이어서 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하여 감압하에 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸 : n-헥산 = 1 : 5) 에 의해 Z-Phe(3-tBu-4-벤질옥시)-OMe 1.44 g (99%) 를 얻었다.
(4) Z-N-Me-Phe(3-tBu-4-벤질옥시)-NH2의 합성
Z-Phe(3-tBu-4-벤질옥시)-OMe 1.44 g (2.60 m㏖) 의 1,4-디옥산 30 ㎖ 용액에 2N 수산화나트륨수용액 3 ㎖ 를 첨가하여 2 시간 교반하였다. 물을 첨가하여 아세트산에틸로 세정한 후, 수층에 묽은 염산을 첨가하여 산성으로 하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류제거하여, 조 Z-Phe(3-tBu-4-벤질옥시)-OH 1.35 g 을 얻었다.
이 조Z-Phe(3-tBu-4-벤질옥시)-OH 1.35 g 의 THF 7 ㎖ 용액에, 빙냉하, 요오드화메틸 1.3 ㎖ (20.8 m㏖) 을 첨가한 후, 수소화나트륨 (오일 중 60% ) 312 ㎎ (7.8 m㏖) 을 천천히 첨가하여 실온에서 21 시간 교반하였다. 물을 첨가한 후, 묽은 염산으로 산성으로 하여 아세트산에틸로 추출하였다. 포화식염수로 세정,무수황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류제거하여 조 Z-N--Me-Phe(3-tBu-4-벤질옥시)-OH 1.60 g 을 얻었다.
이 조 Z-N-Me-Phe(3-tBu-4-벤질옥시)-OH 1.60 g 의 THF 25 ㎖ 용액에, 빙냉하, 클로로탄산에틸 0.27 ㎖ (2.86 m㏖) 및 NMM 0.31 ㎖ (2.86 m㏖) 을 순차적으로 첨가하였다. 15 분간 교반한 후, 반응액에 암모니아가스를 버블링시키면서 다시 15 분간 교반하여 실온에서 방치후, 반응액을 아세트산에틸로 희석하여 물로 세정하고, 이어서 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸 : n-헥산 = 2 : 1) 에 의해, Z-N-Me-Phe(3-tBu-4-벤질옥시)-NH21.08 g (88%, 3 공정) 을 얻었다.
(5) N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2의 합성
Z-N-Me-Phe(3-tBu-4-벤질옥시)-NH21.08 g (2.28 m㏖) 의 메탄올 20 ㎖ 용액에, 10% 파라듐탄소 100 ㎎ 을 첨가하여 수소분위기하, 실온에서 하룻밤교반하였다. 여과후, 감압하에 여액을 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피 (전개용매 클로로포름 : 메탄올 : 암모니아수 = 100:10:1) 에 의해, N-Me-Tyr(3-tBu)-NH20.55 g (96%) 를 얻었다.
(6) Z-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2의 합성
Z-N-Me-Val-OH 700 ㎎ (2.64 m㏖), N-Me-Tyr(3-tBu)-NH20.55 g (2.20 m㏖) 및 CMPI 674 ㎎ (2.64 m㏖) 의 THF 22 ㎖ 용액에, 빙냉하, TEA 0.61 ㎖ 를 첨가하여 실온에서 하룻밤교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정, 황산나트륨으로 건조하여, 감압하에 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸 : n-헥산 = 3 : 2) 에 의해, Z-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH20.98 g (90%) 를 얻었다.
(7) N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(이하의 표중에서의 공통중간체 I-b3 이다) 의 합성
Z-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH20.98 g (1.97 m㏖), 20% 수산화파라듐탄소 0.10 g 의 메탄올 20 ㎖ 혼합물을 실온하, 수소분위기하, 1.5 시간 교반하였다. 반응액을 여과하여 여액을 감압하에 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 클로로포름 : 메탄올 : 암모니아수 = 100 : 10 : 1) 에 의해, N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH20.71 g (99%) 를 얻었다.
(8) Z-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2의 합성
Z-Phe(4-F)-OH 1.09 g (3.44 m㏖), N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH21.04 g (2.87 m㏖) 및 CMPI 878 ㎎ (3.44 m㏖) 의 THF 30 ㎖ 용액에, 빙냉하, TEA 0.96 ㎖ (6.88 m㏖) 를 첨가하여, 실온에서 하룻밤교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조하여, 감압하에 용매를 증류시킨 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 3) 에 의해, Z-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH21.73 g (91%) 를 얻었다.
(9) Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2의 합성
Z-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH21.73 g (2.61 m㏖), 10% 파라듐탄소 340 ㎎ 의 메탄올 50 ㎖ 혼합물을 실온, 수소분위기하, 17 시간 교반하였다. 반응액을 여과하여 여액을 감압하에 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 클로로포름 : 메탄올 : 암모니아수 = 100 : 10 : 1) 에 의해, Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH21.25 g (91%) 를 얻었다.
실시예 2
Phe(4-Cl)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
(1) Boc-Phe(4-Cl)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2의 합성
Boc-Phe(4-Cl)-OH 354 ㎎ (1.18 m㏖), N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH20.33 g (0.908 m㏖) 및 CMPI 301 ㎎ (1.18 m㏖) 의 THF 8 ㎖ 용액에, 빙냉하, TEA 0.38 ㎖ (2.72 m㏖) 를 첨가하여 실온에서 하룻밤교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조하여 감압하에 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 클로로포름 : 메탄올 : 암모니아수 = 40 : 1 : 0.05) 에 의해, Boc-Phe(4-Cl)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH20.45 g (77%) 를 얻었다.
(2) Phe(4-Cl)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2의 합성
Boc-Phe(4-Cl)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH20.45 g (0.697 m㏖) 의 염화메틸렌 4 ㎖ 용액에, TFA 3 ㎖ 를 첨가하여 20 분간 교반한 후, 감압하에 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 포화 NaHCO3수를 첨가하여 염화메틸렌으로 추출한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하여 감압하에 용매를 증류제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 클로로포름 : 메탄올 : 암모니아수 = 30 : 1 : 0.1) 에 의해, Phe(4-Cl)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2355 ㎎ (93%) 를 얻었다.
실시예 3
Phe(3,4-F2)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
(1) Fmoc-Phe(3,4-F2)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2의 합성
Fmoc-Phe(3,4-F2)-OH 500 ㎎ (1.18 m㏖), N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH20.33 g (0.908 m㏖) 및 CMPI 301 ㎎ (1.18 m㏖) 의 THF 8 ㎖ 용액에, 빙냉하, TEA 0.38 ㎖ (2.72 m㏖) 를 첨가하여 실온에서 하룻밤교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조하여 감압하에 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 클로로포름 : 메탄올 : 암모니아수 = 60 : 1 : 0.05) 에 의해, Fmoc-Phe(3,4-F2)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH20.56 g (80%) 를 얻었다.
(2) Phe(3,4-F2)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2의 합성
Fmoc-Phe(3,4-F2)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH20.55 g (0.715 m㏖) 의 염화메틸렌 5 ㎖ 용액에, 디에틸아민 5 ㎖ 를 첨가하여 4 시간 교반한 후, 감압하에 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 클로로포름 : 메탄올 : 암모니아수 = 60 : 1 : 0.1) 에 의해, Phe(3,4-F2)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2381 ㎎ (97%) 를 얻었다.
실시예 4
Phe(3-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
(1) Boc-Phe(3-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2의 합성
Boc-Phe(3-F)-OH 0.20 g (0.706 m㏖), N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH20.21 g (0.578 m㏖) 및 CMPI 0.20 g (0.783 m㏖) 의 THF 6 ㎖ 용액에, 빙냉하, TEA 0.30 ㎖ (2.15 m㏖) 를 첨가하여 실온에서 하룻밤교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조하여 감압하에 용매를 증류시킨 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 클로로포름 : 메탄올 : 암모니아수 = 60 : 1 : 0.05) 에 의해, Boc-Phe(3-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH20.33 g (91%) 를 얻었다.
(2) Phe(3-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2의 합성
Boc-Phe(3-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH20.33 g (0.525 m㏖) 의 염화메틸렌 3 ㎖ 용액에 TFA 1.5 ㎖ 를 첨가하여 15 분간 교반한 후, 감압하에 용매를 증류제거하였다. 잔류물에 염화메틸렌을 첨가하여 포화 NaHCO3수용액으로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하여 감압하에 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 클로로포름 : 메탄올 : 암모니아수 = 40 : 1 : 0.1) 에 의해, Phe(3-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2241 ㎎ (87%) 를 얻었다.
실시예 5
Phe(2-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
(1) Boc-Phe(2-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2의 합성
Boc-Phe(2-F)-OH 0.20 g (0.706 m㏖), N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH20.21 g(0.578 m㏖) 및 CMPI 0.20 g (0.783 m㏖) 의 THF 6 ㎖ 용액에, 빙냉하, TEA 0.30 ㎖ (2.15 m㏖) 를 첨가하여 실온에서 하룻밤교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조하여 감압하에 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 클로로포름 : 메탄올 : 암모니아수 = 60 : 1 : 0.05) 에 의해, Boc-Phe(2-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH20.33 g (91%) 를 얻었다.
(2) Phe(2-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2의 합성
Boc-Phe(2-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH20.33 g (0.525 m㏖) 의 염화메틸렌 3 ㎖ 용액에, TFA 1.5 ㎖ 를 첨가하여 15 분간 교반한 후, 감압하에 용매를 증류제거하였다. 잔류물에 염화메틸렌을 첨가하여 포화 NaHCO3수용액으로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하여 감압하에 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 클로로포름 : 메탄올 : 암모니아수 = 40 : 1 : 0.1) 에 의해, Phe(2-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2235 ㎎ (85%) 를 얻었다.
실시예 6
Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHSO2Me TFA염
(1) Z-N-Me-Phe(3-tBu-4-벤질옥시)-NHSO2Me 의 합성
조Z-N-Me-Phe(3-tBu-4-벤질옥시)-OH 0.95 g (2.0 m㏖), WSCI·HCl 0.77 g (3.99 m㏖) 및 메탄술폰아미드 0.29 g (3.0 m㏖) 의 DMF 15 ㎖ 용액에 빙냉하, DMAP 0.49 g (0.99 m㏖) 을 첨가한 후, 실온에서 하룻밤교반하였다. 물, 이어서 2N 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고 포화식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조하여 감압하에 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸 : n-헥산 = 2 : 1) 에 의해,0.83 g (75%) 를 얻었다.
(2) Z-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-t-Bu)-NHSO2Me 의 합성
Z-N-Me-Tyr(3-tBu-4-벤질옥시)-NHSO2Me 0.80 g (1.45 m㏖), 20% 수산화파라듐탄소 0.09 g 의 메탄올 15 ㎖ 혼합물을 실온하, 수소분위기하, 하룻밤교반하였다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압하에 증류제거하여 조N-Me-Tyr(3-t-Bu)-NHSO2Me 0.53 g 을 얻었다.
상기 조N-Me-Tyr(3-t-Bu)-NHSO2Me 0.51 g (1.43 m㏖), Z-N-Me-Val-OH 0.49 g (1.86 m㏖) 및 CMPI 0.51 g (2.00 m㏖) 의 THF 10 ㎖ 용액에, 빙냉하, TEA 0.60 ㎖ (4.29 m㏖) 를 첨가하여 실온에서 하룻밤교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 2N염산에 의해 산성으로 한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정, 황산마그네슘으로 건조하여 감압하에 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 아세트산을 0.5% 포함하는 아세트산에틸 : n-헥산 = 2 : 3) 에 의해, 표제화합물 0.70 g (2 공정, 85%) 를 얻었다.
(3) Boc-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-t-Bu)-NHSO2Me 의 합성
Z-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-t-Bu)-NHSO2Me 0.65 g (1.13 m㏖), 20% 수산화파라듐탄소 0.09 g 의 메탄올 10 ㎖ 혼합물을 실온하, 수소분위기하, 2.5 시간 교반하였다. 반응액을 여과하고 감압하에 여액을 증류제거하여 조N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-t-Bu)-NHSO2Me 0.50 g 을 얻었다.
상기 조화합물 0.48 g (1.09 m㏖), Boc-Phe(4-F)-OH 0.40 g (1.41 m㏖) 및 CMPI 0.39 g (1.53 m㏖) 의 THF 8 ㎖ 용액에, 빙냉하, TEA 0.46 ㎖ (3.27 m㏖) 를 첨가하여 실온에서 22 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 10 % 시트르산수로 산성으로 한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정, 황산마그네슘으로 건조하여 감압하에 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 아세트산을 0.5% 포함하는 아세트산에틸 : n-헥산 = 2 : 3) 에 의해, 표제화합물 0.50 g (2 공정, 65%) 를 얻었다.
(4) Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-t-Bu)-NHSO2Me TFA염의 합성
Boc-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-t-Bu)-NHSO2Me 208 ㎎ (0.294 m㏖) 의 염화메틸렌 6 ㎖ 용액에 TFA 3 ㎖ 를 첨가하여 1.5 시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 증류제거한 후, 잔류물에 TFA 0.1% 를 함유하는 아세토니트릴-물 (1 : 10) 80 ㎖ 를 첨가하여 용해시켜 동결건조를 실행하여 표제화합물 0.20 g (94%) 를얻었다.
실시예 7
Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHOMe
(1) Z-N-Me-Phe(4-벤질옥시-3-tBu)-NHOMe 의 합성
Z-N-Me-Phe(4-벤질옥시-3-tBu)-OH 3.8 g (7.99 m㏖) 의 THF 50 ㎖ 용액에 빙냉하, 클로로탄산에틸 0.85 ㎖ (8.78 m㏖) 을 첨가하고, 이어서 NMM 0.97 ㎖ (8.78 m㏖) 을 천천히 적하하였다. 1 시간 교반한 후, MeONH21.0 g (12.0 m㏖) 과 TEA 2.23 ㎖ (16.0 m㏖) 을 첨가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 황산마그네슘으로 건조하여 감압하에 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸 : n-헥산 = 1 : 2) 에 의해, 표제화합물 2.7 g (67%) 를 얻었다.
(2) N-Me-Tyr(3-tBu)-NHOMe 의 합성
Z-N-Me-Phe(4-벤질옥시-3-tBu)-NHOMe 2.7 g (5.36 m㏖) 의 MeOH 30 ㎖ 용액에, 수산화파라듐-탄소 675 mg 을 첨가하고, 수소 분위기 하, 2 시간 교반하였다. 불용물을 셀라이트에 의해 여과 분리하고, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 염화메틸렌 : 메탄올 = 20 : 1) 를 의해 표제화합물 1.24 g (82 %) 을 얻었다.
(3) Z-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHOMe 의 합성
N-Me-Tyr(3-tBu)-NHOMe 1.24 g (4.42 mmol), Z-N-Me-Val-OH 1.76 g (6.63 mmol) 및 CMPI 1.7 g (6.63 mmol) 의 THF 30 ml 용액에 TEA 1.23 ml (8.84 mmol) 를 첨가하고, 하룻밤 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시켜 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸 : n-헥산 = 1 : 1) 에 의해표제화합물 1.32 g (57 %) 을 얻었다.
(4) Boc-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHOMe 의 합성
Z-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHOMe 1.23 g (2.33 mmol), MeOH 20 ml 용액에 수산화팔라듐-탄소 350 mg 을 첨가하고, 수소 분위기 하, 1 시간 교반하였다. 불용물을 셀라이트에 의해 여과 분리하고 여과액을 감압 하에 농축함으로써 조 N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHOMe 0.91 g 을 얻었다.
상기 조화합물 0.98 g (2.5 mmol), Boc-Phe(4-F)-OH 0.92 g (3.25 mmol) 및 CMPI 0.83 g (3.25 mmol) 의 THF 20 ml 용액에 TEA 0.52 ml (3.75 mmol) 를 첨가하고, 하룻밤 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시켜 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸 : n-헥산 = 1 : 2) 에 의해 표제화합물 972 mg (56 %) 을 얻었다.
(5) Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHOMe 의 합성
Boc-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHOMe 972 mg (1.508 mmol) 의 염화메틸렌 10 ml 용액에 TFA 7 ml 를 첨가하고, 30 분간 교반하였다. 감압 하에 농축한 후, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 염화메틸렌: 메탄올 = 20 : 1) 에 의해 표제화합물 288 mg (34 %) 을 얻었다.
실시예 8
2-((2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-메틸부티르산 2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)-1-(2-피리딜카르바모일)에틸아미드
(1) N-벤질옥시카르보닐-3-tert부틸-4-히드록시페닐알라닐 (2-피리딜)아미드의 합성
Z-Try(3-tBu)-OH 3.04 g (8.19 mmol) 의 THF 8.2 ml 용액에 빙냉하 N,N-카르보닐디이미다졸 1.59 g (9.83 mmol) 을 첨가하고, 1 시간 교반하였다. 그 후, 2-아미노피리딘 925 mg (9.83 mmol) 을 첨가하고, 빙냉하에서 2 시간, 실온에서 6.5 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조시켜, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻은 잔류물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸 :n-헥산 = 1 : 2) 에 의해 표제화합물 2.16 g (59 %) 을 얻었다.
(2) 3-tert부틸-4-히드록시페닐알라닐 (2-피리딜)아미드의 합성
N-벤질옥시카르보닐-3-tert부틸-4-히드록시페닐알라닐 (2-피리딜)아미드 2.16 g (4.83 mmol) 의 메탄올 160 ml 용액에 10 % 팔라듐탄소 400 mg 을 첨가하고, 수소 분위기 하, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 여과 후, 감압 하에 여과액을 농축하고, 얻은 잔류물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 메탄올 : 암모니아수 : 염화메틸렌 = 10 : 1 : 100) 에 의해 표제화합물 1.48 g (98 %) 을 얻었다.
(3) 2-(N-벤질옥시카르보닐-N-메틸아미노)-3-메틸부티르산 2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)-1-(2-피리딜카르바모일)에틸아미드의 합성
3-tert부틸-4-히드록시페닐알라닐 (2-피리딜)아미드 1.48 g (4.73 mmol), Z-N-Me-Val-OH 1.63 g (6.15 mmol) 및 CMPI 1.57 g (6.15 mmol) 의 THF 30 ml 용액에빙냉하, TEA 1.5 ml (10.88 mmol) 를 첨가하고, 빙냉하 3 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조시켜 감압 하에 용매를 증류 제거한 후, 얻은 잔류물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸 : n-헥산 = 1 : 2) 에 의해 표제화합물 1.74 g (65 %) 을 얻었다.
(4) 3-메틸-2-메틸아미노부티르산 2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)-1-(2-피리딜카르바모일)에틸아미드의 합성
2-(N-벤질옥시카르보닐-N-메틸아미노)-3-메틸부티르산 2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)-1-(2-피리딜카르바모일)에틸아미드 1.74 g (3.10 mmol) 의 메탄올 50 ml 용액에 10 % 팔라듐탄소 300 mg 를 첨가하고, 수소 분위기 하, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 여과 후, 감압 하에 여과액을 농축하고 얻은 잔류물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 메탄올 : 암모니아수 : 염화메틸렌 = 5 : 0.1 :100) 에 의해 표제화합물 1.30 g (98 %) 을 얻었다.
(5) 2-((2-부톡시카르보닐아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-메틸부티르산 2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)-1-(2-피리딜카르바모일)에틸아미드의 합성
3-메틸-2-메틸아미노부티르산 2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)-1-(2-피리딜카르바모일)에틸아미드 1.25 g (2.93 mmol), Boc-Phe(4-F)-OH 1.08 g (3.81 mmol) 및 CMPI 973 mg (3.81 mmol) 의 THF 19 ml 용액에 빙냉하 TEA 0.94 ml (6.74 mmol) 를 첨가하고, 빙냉하 4 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조시켜 감압 하에 용매를 증류 제거한 후, 얻은 잔류물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸 : n-헥산 = 1 : 1) 에 의해 표제화합물 1.72 g (85 %) 을얻었다.
(6) 2-((2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-메틸부티르산 2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)-1-(2-피리딜카르바모일)에틸아미드의 합성
2-((2-부톡시카르보닐아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-메틸부티르산 2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)-1-(2-피리딜카르바모일)에틸아미드 1.67 g (2.41 mmol) 의 염화메틸렌 30 ml 용액에 TFA 5 ml 를 첨가하고, 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응액을 감압 하에 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 클로로포름을 첨가하고, 포화 NaHCO3수용액 및 포화식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시켜 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 감압 하에 용매를 증류 제거 후, 얻은 잔류물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 메탄올 : 암모니아수 : 염화메틸렌 = 3 : 0.1 : 100) 에 의해 표제화합물 370 mg 을 얻었다.
실시예 9
N-(2-(2-((2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-메틸-부티릴아미노)-3-(3-tBu-4-히드록시페닐)프로필)우레아
(1) Z-3-tBu-티로시놀의 합성
Z-Tyr(3-tTu)-OMe 7.4 g (19 mmol) 의 THF 190 ml 용액에 빙냉하, 수소화붕소리튬 1.25 g (57.4 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조시켜 감압 하에 용매를 증류 제거한 후, 얻은 잔류물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1) 에의해 표제화합물 6.8 g (99 %) 을 얻었다.
(2) 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(3-tBu-4-히드록시페닐)프로필아민의 합성
Z-3-tBu-티로시놀 2 g (5.6 mmol), 트리페닐포스핀 1.76 g (6.7 mmol), 프탈이미드 0.99 g (6.7 mmol) 의 THF 50 ml 용액에 빙냉하, 아조디카르복실산디에틸에스테르 (DEAD) 1.05 ml (6.7 mmol) 를 첨가하고, 동일한 온도에서 1 시간 교반하였다. 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조시켜 감압 하에 용매를 증류 제거한 후, 얻은 잔류물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 1) 에 의해 (1-(1,3-디히드로-1,3-디옥시-이소인돌-2-일)메틸-2-(3-tBu-4-히드록시페닐)에틸)카르밤산 벤질에스테르 3.2 g 을 얻었다.
상기 화합물 3.2 g 에 40 % 메틸아민메탄올 용액 40 ml 를 실온에서 첨가하고, 동일한 온도에서 10 시간 교반하였다. 반응혼합물을 감압 하 농축하고 얻은 잔류물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 클로로포름 : 메탄올 : 암모니아수 = 20 : 1 : 0.1) 에 의해 표제화합물 1.9 g 을 얻었다.
(3) N-(2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(3-tBu-4-히드록시페닐)프로필)우레아의 합성
2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(3-tBu-4-히드록시페닐)프로필아민 1.0 g (2.8 mmol), 시안산칼륨 0.5 g (5.5 mmol), 아세트산 0.5 ml, 디옥산 10 ml, 물 10 ml 의 혼합물을 60 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 포화 NaHCO3수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조시켜 감압 하에 용매를 증류 제거한 후, 얻은 잔류물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸 : 메탄올 = 50 : 1) 에 의해 표제화합물 0.9 g (80 %) 을 얻었다.
(4) N-(2-(2-(벤질옥시카르보닐-N-메틸아미노)-3-메틸-부티릴아미노)-3-(3-tBu-4-히드록시페닐)프로필)우레아의 합성
N-(2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(3-tBu-4-히드록시페닐)프로필)우레아 0.9 g (2.26 mmol) 의 메탄올 20 ml 용액에 10 % 팔라듐탄소 100 mg 을 첨가하고, 수소 분위기 하 실온에서 12 시간 교반하였다. 여과 후, 감압 하에 여과액을 농축하고 N-(2-아미노-3-(3-tBu-4-히드록시페닐)프로필)우레아 0.54 g 을 얻었다.
상기 화합물 0.53 g (2 mmol), Z-N-Me-Val-OH 0.69 g (2.6 mmol) 및 CMPI 0.67 g (2.6 mmol) 의 THF 20 ml 용액에 빙냉하 TEA 1 ml (7.2 mmol) 를 첨가하고, 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정, 황산마그네슘으로 건조시켜 감압 하에 용매를 증류 제거한 후, 얻은 잔류물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 클로로포름 : 메탄올 : 암모니아수 = 20 : 1 : 0.1) 에 의해 표제화합물 0.98 g (98 %) 을 얻었다.
(5) N-(2-(2-((2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-메틸-부티릴아미노)-3-(3-tBu-4-히드록시페닐)프로필)우레아의 합성
N-(2-(2-(벤질옥시카르보닐-N-메틸아미노)-3-메틸-부티릴아미노)-3-(3-tBu-4-히드록시페닐)프로필)우레아 0.97 g (1.95 mmol) 의 메탄올 20 ml 용액에 10 % 팔라듐탄소 100 mg 을 첨가하고, 수소 분위기 하 실온에서 3 시간 교반하였다. 여과 후, 감압 하에 여과액을 농축하고 N-(2-(2-아미노-3-메틸-부티릴아미노)-3-(3-tBu-4-히드록시페닐)프로필)우레아 0.72 g 을 얻었다.
상기 조화합물 0.64 g (1.85 mmol), Boc-Phe(4-F)-OH 0.63 g (2.22 mmol) 및 CMPI 0.57 g (2.23 mmol) 의 THF 18 ml 용액에 빙냉하 TEA 0.93 ml (6.67 mmol) 를 첨가하고, 실온에서 8 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정, 황산마그네슘으로 건조시켜 감압 하에 용매를 증류 제거한 후, 얻은 잔류물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 클로로포름 : 메탄올 : 암모니아수 = 20 : 1 : 0.1) 에 의해 표제화합물 0.79 g (66 %) 을 얻었다.
(6) N-(2-(2-((2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-메틸-부티릴아미노)-3-(3-tBu-4-히드록시페닐)프로필)우레아의 합성
N-(2-(2-((2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-메틸-부티릴아미노)-3-(3-tBu-4-히드록시페닐)프로필)우레아 0.75 g 의 염화메틸렌 6 ml 용액에 빙냉하 TFA 6 ml 를 첨가하고 실온에서 1 시간 교반한 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 염화메틸렌을 첨가하고 포화 NaHCO3수용액으로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시켜 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻은 잔류물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 클로로포름 : 메탄올 : 암모니아수 = 20 : 1 : 0.1) 에 의해 표제화합물 480 mg (76 %) 을 얻었다.
실시예 10
N-(2-(2-((2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-메틸-부티릴아미노)-3-(3-tBu-4-히드록시페닐)프로필)구아니딘
(1) N-(2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(3-tBu-4-히드록시페닐)프로필)카르밤산 t-Bu 에스테르의 합성
(2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(3-tBu-4-히드록시페닐)프로필)아민 1.46 g (4.1 mmol) 의 디옥산 8 ml 용액에 빙냉하, 탄산나트륨 0.44 g (4.1 mmol) 의 수용액 8 ml, (Boc)2O 0.9 g (4.1 mmol) 을 순차 첨가하고, 동일한 온도에서 2.5 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정, 황산마그네슘으로 건조시켜 감압 하에 용매를 증류 제거한 후, 얻은 잔류물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 1) 에 의해 표제화합물 1.7 g (91 %) 을 얻었다.
(2) N-(2-(2-(벤질옥시카르보닐-N-메틸아미노)-3-메틸-부티릴아미노)-3-(3-tBu-4-히드록시페닐)프로필)카르밤산 t-Bu 에스테르의 합성
N-(2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(3-tBu-4-히드록시페닐)프로필)카르밤산 t-Bu 에스테르 1.6 g (3.5 mmol) 의 메탄올 35 ml 용액에 10 % 팔라듐탄소 160 mg 을 첨가하고, 수소 분위기 하 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 여과 후, 감압 하에 여과액을 농축하고 N-((2-아미노-3-(3-tBu-4-히드록시페닐)프로필)카르밤산 t-Bu 에스테르 1.1 g 을 얻었다.
상기 조화합물 1.1 g (3.42 mmol), Z-N-Me-Val-OH 1.08 g (4.08 mmol) 및 CMPI 1.04 g (4.07 mmol) 의 THF 35 ml 용액에 빙냉하 TEA 1.7 ml (12.2 mmol) 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정, 황산마그네슘으로 건조시켜 감압 하에 용매를 증류 제거한 후, 얻은 잔류물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 1) 에 의해 표제화합물 1.8 g (93 %) 을 얻었다.
(3) N-(2-(2-((2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-메틸-부티릴아미노)-3-(3-tBu-4-히드록시페닐)프로필)카르밤산 t-Bu 에스테르의 합성
N-(2-(2-(벤질옥시카르보닐-N-메틸아미노)-3-메틸-부티릴아미노)-3-(3-tBu-4-히드록시페닐)프로필)카르밤산 t-Bu 에스테르 1.8 g (3.16 mmol) 의 메탄올 35 ml 용액에 10 % 팔라듐탄소 180 mg 을 첨가하고, 수소 분위기 하 실온에서 1 시간 교반하였다. 여과 후, 감압 하에 여과액을 농축하고 N-(2-(2-(N-메틸아미노)-3-메틸-부티릴아미노)-3-(3-tBu-4-히드록시페닐)프로필)카르밤산 t-Bu 에스테르 1.33 g 을 얻었다.
상기 조화합물 1.33 g (3.15 mmol), Z-Phe(4-F)-OH 1.2 g (3.78 mmol) 및 CMPI 0.97 g (3.78 mmol) 의 THF 35 ml 용액에 빙냉하 TEA 1.6 ml (11.5 mmol) 를 첨가하고, 실온에서 10 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정, 황산마그네슘으로 건조시켜 감압 하에 용매를 증류 제거한 후, 얻은 잔류물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1) 에 의해 표제화합물 1.48 g (53 %) 을 얻었다.
(4) 2-(2-((2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-메틸-부티릴아미노)-3-(3-tBu-4-히드록시페닐)프로필아민의 합성
N-(2-(2-((2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-메틸-부티릴아미노)-3-(3-tBu-4-히드록시페닐)프로필)카르밤산 t-Bu 에스테르 1.38 g 의 염화메틸렌 5 ml 용액에 빙냉하 TFA 5 ml 를 첨가하고 실온에서 30 분 교반한 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 염화메틸렌을 첨가하고 포화 NaHCO3수용액으로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시켜 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻은 잔류물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 클로로포름 : 메탄올 : 암모니아수 = 20 : 1 : 0.1) 에 의해 표제화합물 1.1 g (92 %) 을 얻었다.
(5) N-(2-(2-((2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-메틸-부티릴아미노)-3-(3-tBu-4-히드록시페닐)프로필)구아니딘의 합성
2-(2-((2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-메틸-부티릴아미노)-3-(3-tBu-4-히드록시페닐)프로필아민 580 mg (0.91 mmol) 의 DMF 4.5 ml 용액에 실온에서 1H-피라졸-1-카르복사미딘염산염 161 mg (1.09 mmol) 및 DIEA 0.19 ml (1.09 mmol) 을 첨가하고, 동일한 온도에서 18 시간 교반하였다. 반응혼합물을 감압 하 농축 후, 얻은 잔류물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피 (아미노프로필화 처리 실리카 겔 chromatorex NH-DM 1020 (후지시리시아 가가꾸), 전개용매 아세트산에틸 : 메탄올 = 100 : 1 내지 10 :1) 에 의해 N-(2-(2-((2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-메틸-부티릴아미노)-3-(3-tBu-4-히드록시페닐)프로필)구아니딘 410 mg 을 얻었다.
상기 화합물 410 mg 의 메탄올 20 ml 용액에 10 % 팔라듐탄소 40 mg 을 첨가하고, 수소 분위기 하 실온에서 5 시간 교반하였다. 여과 후, 감압 하에 여과액을 농축하고 얻은 잔류물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피 (아미노프로필화 처리 실리카 겔 chromatorex NH-DM 1020 (후지시리시아 가가꾸), 전개용매 아세트산에틸 : 메탄올 = 5 : 1) 에 의해 표제화합물 250 mg (76%) 을 얻었다.
실시예 11
N-(2-(2-((2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-메틸-부티릴아미노)-3-(3-tBu-4-히드록시페닐)프로필)-N'-시아노-N''-메틸구아니딘의 합성
2-(2-((2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-메틸-부티릴아미노)-3-(3-tBu-4-히드록시페닐)프로필아민 500 mg (0.79 mmol) 의 에탄올 4 ml 용액에 실온에서 디메틸 N-시아노디티오이미노카보네이트 127 mg (0.87 mmol) 을 첨가하고 동일한 온도에서 16 시간 교반하였다. 반응혼합물을 감압 하 농축 후, 얻어진 잔류물에 실온에서 40 % 메틸아민메탄올 용액 5 ml 를 첨가하고, 동일한 온도에서 16 시간 교반하였다. 반응혼합물을 감압 하 농축 후, 얻은 잔류물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 클로로포름 : 메탄올 : 암모니아수 = 20 : 1 : 0.1) 에 의해 N-(2-(2-((2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-메틸-부티릴아미노)-3-(3-tBu-4-히드록시페닐)프로필)-N'-시아노-N''-메틸구아니딘 450 mg 을 얻었다.
상기 화합물 440 mg 의 메탄올 6 ml 용액에 10 % 팔라듐탄소 50 mg 을 첨가하고, 수소 분위기 하 실온에서 15 시간 교반하였다. 여과 후, 감압 하에 여과액을 농축하고 얻은 잔류물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 클로로포름 : 메탄올 : 암모니아수 = 20 : 1 : 0.1) 에 의해 표제화합물 280 mg (78 %) 을 얻었다.
실시예 12
2-(2-(2-아미노-3-(4-플루오로페닐프로파노일-N-메틸아미노)-3-메틸)부티릴아미노)-3-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)프로필술파미드
(1) 2-(2-(2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(4-플루오로페닐프로파노일-N-메틸아미노)-3-메틸)부티릴아미노)-3-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)프로필술파미드의 합성
2-(2-(2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(4-플루오로페닐프로파노일-N-메틸아미노)-3-메틸)부티릴아미노)-3-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)프로필아민 514 ㎎ (0.811 mmol) 의 1,4-디옥산 8 ㎖ 용액에, 술파미드 156 ㎎ (1.62 mmol) 을 첨가하여 120 ℃ 에서 5 시간동안 교반하였다. 반응액의 용매를 감압하에 증류제거하고, 잔류물에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하여 포화식염수로 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류제거하고, 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 염화메틸렌:메탄올=20:1) 에 의해 표제화합물 397 ㎎ (69 %) 를 얻었다.
(2)2-(2-(2-아미노-3-(4-플루오로페닐프로파노일-N-메틸아미노)-3-메틸)부티릴아미노)-3-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)프로필술파미드의 합성
2-(2-(2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(4-플루오로페닐프로파노일-N-메틸아미노 )-3-메틸)부티릴아미노)-3-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)프로필술파미드 332 ㎎ (0.466 mmol), 10 % 파라듐탄소 40 ㎎ 의 메탄올 5㎖ 혼합물을 실온, 수소분위기하, 하룻밤동안 교반하였다. 반응액을 여과하고 여과액을 감압하에 농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 클로로포름:메탄올:암모니아수=200:10:1) 에 의해 표제화합물 180 ㎎ (67 %) 를 얻었다.
FAB-MS:580(M+H+)
실시예 13
2-(2-(2-아미노-3-(4-플루오로페닐프로파노일-N-메틸아미노)-3-메틸)부티릴아미노)-3-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)프로필아미노아세트아미드
(1) 2-(2-(2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(4-플루오로페닐프로파노일-N-메틸아미노)-3-메틸)부티릴아미노)-3-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)프로필아미노아세트산에틸에스테르의 합성
2-(2-(2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(4-플루오로페닐프로파노일-N-메틸아미노)-3-메틸)부티릴아미노)-3-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)프로필아민 1.17 g (1.84 mmol) 의 에탄올 18 ㎖ 용액에, 빙냉하, 글리옥실산에틸 0.7 ml (2.76 mmol), 아세트산 1.8 ㎖ 및 수소화시아노붕소나트륨 173 ㎎ (2.76 mmol) 을 첨가하여 1 시간동안 교반하였다. 반응액에 포화NaHCO3수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하여 포화식염수로 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류제거하여 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 헥산:아세트산에틸:염화메틸렌=2:3:1) 에 의해 표제화합물 900 ㎎ (68 %) 를 얻었다.
(2) 2-(2-(2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(4-플루오로페닐프로파노일-N-메틸아미노)-3-메틸)부티릴아미노)-3-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)프로필아미노아세트아미드의 합성
2-(2-(2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(4-플루오로페닐프로파노일-N-메틸아미노)-3-메틸)부티릴아미노)-3-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)프로필아미노아세트산 에틸에스테르 889 ㎎ (1.23 mmol) 의 메탄올 24 ㎖ 용액에, 암모니아수 16 ㎖ 을 첨가하여 실온에서 15 시간동안 교반하였다. 감압하에 용매를 증류제거하고, 아세트산에틸로 추출하여 포화식염수로 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류제거하고, 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 클로로포름:메탄올:암모니아수=110:10:1) 에 의해 표제화합물 600 ㎎ (70 %) 를 얻었다.
(3)2-(2-(2-아미노-3-(4-플루오로페닐프로파노일-N-메틸아미노)-3-메틸)부티릴아미노)-3-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)프로필아미노아세트아미드의 합성
2-(2-(2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(4-플루오로페닐프로파노일-N-메틸아미노 )-3-메틸)부티릴아미노)-3-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)프로필아미노아세트아미드 595 ㎎ (0.860 mmol) 의 메탄올 10 ㎖ 용액에, 20 % 수산화파라듐탄소 150 ㎎ 를 첨가하여 실온, 수소분위기하, 하룻밤동안 교반하였다. 반응액을 여과하여 여과액을 감압하에 농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 염화메틸렌:메탄올:헥산=10:1:1) 에 의해 표제화합물 333 ㎎ (70 %) 를 얻었다.
FAB-MS:558(M+H+)
실시예 14
N-[2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)-1-(메탄술포닐아미노메틸)에틸]-2-[N-(4-플루오로페닐알라니노일)메틸아미노]-3-메틸부탄아미드
(1)N-Z-2-(4-벤질옥시-3-tert부틸페닐)-1-히드록시메틸에틸아민의 합성
Z-Phe(4-벤질옥시-3-tBu)-OMe 5.8 g (12.2 mmol) 의 메탄올 (100 ㎖)-물 (20 ㎖) 혼합용액에, 수소화붕소나트륨 1.5 g (36.6 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축한 후, 포화염화암모늄수를 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류제거한 후, 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸:n-헥산=1:2) 에 의해 표제화합물 5.1 g (94 %) 를 얻었다.
(2)3-(4-벤질옥시-3-tert부틸페닐)-2-벤질옥시카르보닐아미노프로필아민의 합성
N-Z-2-(4-벤질옥시-3-tert부틸페닐)-1-히드록시메틸에틸아민 5.09 g (11.4 mmol), 트리페닐포스핀 4.41 g (17.1 mmol), 및 프탈이미드 2.51 g (17.1 mmol) 의 THF 66 ㎖ 용액에 빙냉하, 디에틸 아조디카르복실레이트 3.0 ㎖ (17.1 mmol) 를 첨가하여 4 시간동안 교반하였다. 반응액을 농축하여 얻어진 잔류물의 메탄올 70 ㎖ 용액에 히드라진 6 ㎖ 을 첨가하여 실온에서 4 시간동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류제거하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 염화메틸렌:메탄올=10:1) 에 의해 표제화합물 2.45 g (49 %) 를 얻었다.
(3)N-[3-(4-벤질옥시-3-tert부틸페닐)-2-벤질옥시카르보닐아미노프로필]메탄술폰아미드의 합성
3-(4-벤질옥시-3-tert부틸페닐)-2-벤질옥시카르보닐아미노프로필아민 1.27 g (2.84 mmol) 의 염화메틸렌 29 ㎖ 용액에 빙냉하, TEA 0.6 ㎖ (4.26 mmol) 을 첨가하고, 이어서 염화메탄술포닐 0.3 ㎖ (3.69 mmol) 을 서서히 첨가하였다. 30 분동안 교반한 후, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류제거하여 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 염화메틸렌:아세트산에틸:n-헥산=1:1:2) 에 의해 표제화합물 1.23 g (83 %) 를 얻었다.
(4)2-[N-(벤질옥시카르보닐)메틸아미노]-N-[2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)-1-(메탄술포닐아미노메틸)에틸]-3-메틸부탄아미드의 합성
N-[3-(4-벤질옥시-3-tert부틸페닐)-2-벤질옥시카르보닐아미노프로필]메탄술폰아미드 1.2 g (2.29 mmol) 을 메탄올 23 ㎖ 과 염화메틸렌 5 ㎖ 의 혼합용액에 용해시켜, 수산화파라듐-탄소 0.60 g 을 첨가하여 수소분위기하에 12 시간동안 교반하였다. 불용물을 셀라이트를 사용하여 여과분리하고 여과액을 농축함으로써 조N-[2-아미노-3-(4-벤질옥시-3-tert부틸페닐)프로필]메탄술폰아미드 0.68 g 을 얻었다.
상기 조화합물 0.66 g, Z-N-Me-Val-OH 758 ㎎ (2.86 mmol), 및 CMPI 730 ㎎ (2.86 mmol) 의 THF 22 ㎖ 용액에 빙냉하, TEA 0.91 ㎖ (6.59 mmol) 을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤동안 교반한 후, 포화탄산수소나트륨수를 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류제거하여 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 염화메틸렌:아세트산에틸:n-헥산=1:3:2) 에 의해 표제화합물 1.08 g (90 %) 를 얻었다.
(5) 2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-4-플루오로페닐알라니노일)메틸아미노]-N-[2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)-1-(메탄술포닐아미노메틸)에틸]-3-메틸부탄아미드의 합성
2-[N-(벤질옥시카르보닐)메틸아미노]-N-[2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)-1-(메탄술포닐아미노메틸)에틸]-3-메틸부탄아미드 1.0 g (1.83 mmol) 의 메탄올 18 ㎖ 용액에, 수산화파라듐-탄소 0.40 g 을 첨가하여 수소분위기하에 1.5 시간동안 교반하였다. 불용물을 셀라이트를 사용하여 여과분리하고 여과액을 농축하여 얻어진 잔류물 0.75 g, Z-Phe(4-F)-OH 748 ㎎ (2.66 mmol), 및 CMPI 602 ㎎ (2.36 mmol) 의 THF 18 ㎖ 용액에 빙냉하, TEA 0.82 ㎖ (5.44 mmol) 을 첨가하였다.실온에서 하룻밤동안 교반한 후, 포화탄산수소나트륨수를 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류제거하여 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 염화메틸렌:아세트산에틸:n-헥산=1:3:2) 에 의해 표제화합물 827 mg (64 %) 를 얻었다.
(6)N-[2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)-1-(메탄술포닐아미노메틸)에틸]-2-[N-(4-플루오로페닐알라니노일)메틸아미노]-3-메틸부탄아미드의 합성
2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-4-플루오로페닐알라니노일)메틸아미노]-N-[2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)-1-(메탄술포닐아미노메틸)에틸]-3-메틸부탄아미드 680 ㎎ (0.95 mmol) 의 메탄올 10 ㎖ 용액에, 수산화파라듐-탄소 0.25 g 을 첨가하여 수소분위기하에 1 시간동안 교반하였다. 불용물을 셀라이트를 사용하여 여과분리하고, 여과액을 농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 클로로포름:메탄올:진한 암모니아수=100:10:1) 에 의해 표제화합물 494 mg (89 %) 를 얻었다.
EI-MS:578(M+)
실시예 15
2-((2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-메틸부티르산 2-(3-t-부틸-4-히드록시페닐)-1-카르바미드메틸에틸아미드
(1)2-(4-벤질옥시-3-t-부틸페닐)-1-히드록시메틸에틸카르바민산 벤질에스테르의 합성
Z-Phe(3-tBu-4-벤질옥시)-OMe 2.46 g (5.19 mmol) 의 THF 50 ㎖ 용액에 빙냉하, 수소화붕소나트륨 339 mg (15.57 mmol) 을 첨가하여 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 반응액에 포화염화암모늄수를 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조하여 감압하에 용매를 증류제거한 후, 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 n-헥산:아세트산에틸=2:1) 에 의해 표제화합물 2.30 g (99 %) 를 얻었다.
(2)2-(4-벤질옥시-3-t-부틸페닐)-1-메탄술포닐옥시메틸에틸카르바민산 벤질에스테르의 합성
2-(4-벤질옥시-3-t-부틸페닐)-1-히드록시메틸에틸카르바민산 벤질에스테르 1.87 g (4.18 mmol) 의 피리딘 42 ㎖ 용액에 빙냉하, 메탄술포닐클로리드 0.36 ㎖ (4.60 mmol) 을 첨가하였다. 1 시간동안 교반한 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류제거하여 표제화합물 1.93 g (88 %) 를 얻었다.
(3)2-(4-벤질옥시-3-t부틸페닐)-1-시아노메틸에틸카르바민산 벤질에스테르의 합성
2-(4-벤질옥시-3-t부틸페닐)-1-메탄술포닐옥시메틸에틸카르바민산 벤질에스테르 1.93 g (4.23 mmol) 의 DMSO 11 ㎖ 용액에 시안화칼륨 827 ㎎ (12.7 mmol) 을첨가하여 70 ℃ 에서 가열하였다. 4 시간동안 교반한 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류제거한 후, 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 n-헥산:아세트산에틸=2:1) 에 의해 표제화합물 1.42 g (74 %) 를 얻었다.
(4) 2-(3-t-부틸-4-히드록시페닐)-1-카르바미드메틸에틸아민의 합성
2-(4-벤질옥시-3-t부틸페닐)-1-시아노메틸에틸카르바민산 벤질에스테르 1.38 g (3.03 mmol) 의 DMSO 24 ㎖ 용액에 빙냉하, 탄산칼륨 1.59 g, 30 % 과산화수소수 4.0 ㎖ 을 첨가하였다. 실온하 2 시간동안 교반한 후, 반응액에 물을 첨가하여 석출결정을 여과하여 2-(4-벤질옥시-3-t부틸페닐)-1-카르바미드메틸에틸카르바민산 벤질에스테르를 얻었다.
상기 조화합물, 20 % 수산화파라듐탄소 0.50 g, 및 메탄올 30 ㎖ 의 혼합물을 실온하, 수소분위기하, 8 시간동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 클로로포름:메탄올:암모니아수=100:10:1) 에 의해 표제화합물 639 ㎎ (84 %) 를 얻었다.
(5) 2-(벤질옥시카르보닐)메틸아미노-3-메틸아세트산 2-(3-t-부틸-4-히드록시페닐)-1-카르바미드메틸에틸아미드의 합성
Z-N-Me-Val-OH 736 ㎎ (2.78 mmol), 2-(3-t-부틸-4-히드록시페닐)-1-카르바미드메틸에틸아민 579 ㎎ (2.32 mmol), 및 CMPI 710 ㎎ (2.78 mmol) 의 THF 23 ㎖ 용액에 빙냉하, TEA 0.77 ㎖ 을 첨가하여 실온에서 4 시간동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류제거한 후, 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸) 에 의해 표제화합물 1.09 g (95 %) 를 얻었다.
(6) 3-메틸-2-메틸아민아세트산 2-(3-t-부틸-4-히드록시페닐)-1-카르바미드메틸에틸아미드의 합성
2-(벤질옥시카르보닐)메틸아미드-3-메틸아세트산 2-(3-t-부틸-4-히드록시페닐)-1-카르바미드메틸에틸아미드 1.04 g (2.09 mmol) 의 메탄올 20 ㎖ 용액에 10 % 파라듐탄소 100 ㎎ 를 첨가하여 수소분위기하, 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 여과후, 감압하에 여과액을 농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 클로로포름:메탄올:암모니아수=100:10:1) 에 의해 표제화합물 0.67 ㎎ (88 %) 를 얻었다.
(7) 2-((2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-메틸부티르산 2-(3-t-부틸-4-히드록시페닐)-1-카르바미드메틸에틸아미드의 합성
Z-Phe(4-F)-OH 650 ㎎ (2.05 mmol), 3-메틸-2-메틸아미노부티르산 2-(3-t-부틸-4-히드록시페닐)-1-카르바미드메틸에틸아미드 0.62 g (1.71 mmol) 및 CMPI 524 ㎎ (2.05 mmol) 의 THF 17 ㎖ 용액에 빙냉하, TEA 0.57 ㎖ (4.10 mmol) 을 첨가하여 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류제거한 후, 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸) 에 의해, 2-((2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-메틸부티르산 2-(3-t-부틸-4-히드록시페닐)-1-카르바미드메틸에틸아미드 1.05 g (93 %) 를 얻었다.
상기 화합물 1.16 g (1.75 mmol), 10 % 파라듐탄소 120 ㎎ 의 메탄올 18 ㎖ 혼합물을 실온, 수소분위기하, 3 시간동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 클로로포름:메탄올:암모니아수=100:10:1) 에 의해 표제화합물 761 ㎎ (82 %) 를 얻었다.
실시예 16
2-((2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-메틸부티르산 2-(3-t-부틸-4-히드록시페닐)-1-메탄술포닐메틸에틸아미드
(1)2-(4-벤질옥시-3-t-부틸페닐)-1-톨루엔술포닐옥시메틸에틸카르바민산 벤질에스테르의 합성
2-(4-벤질옥시-3-t-부틸페닐)-1-히드록시메틸에틸카르바민산 벤질에스테르2.07 g (4.63 mmol) 의 피리딘 46 ㎖ 용액에 빙냉하, 톨루엔술포닐클로리드 6.79 ㎖ (35.6 mmol) 을 첨가하였다. 6.5 시간동안 교반한 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류제거하여 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 n-헥산:아세트산에틸=2:1) 에 의해 표제화합물 2.46 g (88 %) 를 얻었다.
(2)2-(4-벤질옥시3-t-부틸페닐)-1-메틸티오메틸에틸카르바민산 벤질에스테르의 합성
2-(4-벤질옥시3-t-부틸페닐)-1-톨루엔술포닐옥시메틸에틸카르바민산 벤질에스테르 2.4 g (3.99 mmol) 의 에탄올 40 ㎖ 용액에 나트륨메탄티오라이트 560 ㎎ (7.99 mmol) 의 메탄올 4 ㎖ 용액을 첨가하여 40 ℃ 에서 3 시간동안 교반하였다. 감압하에 용매를 증류제거한 후, 포화염화암모늄수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류제거한 후, 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 n-헥산:아세트산에틸=5:1) 에 의해 표제화합물 1.63 g (86 %) 를 얻었다.
(3)2-(4-벤질옥시3-t-부틸페닐)-1-메탄술포닐메틸에틸카르바민산 벤질에스테르의 합성
2-(4-벤질옥시3-t-부틸페닐)-1-메틸티오메틸에틸카르바민산 벤질에스테르 1.54 g (3.23 mmol) 의 THF 75 ㎖ 과 물 25 ㎖ 용액에 실온하, 옥손 5.91 g (6.46 mmol) 을 첨가하였다. 1 시간동안 교반한 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류제거하여 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 n-헥산:아세트산에틸=1:1) 에 의해 표제화합물 1.59 g (97 %) 를 얻었다.
(4)2-(3-t-부틸-4-히드록시페닐)-1-메탄술포닐메틸에틸아민의 합성
2-(4-벤질옥시-3-t-부틸페닐)-1-메탄술포닐메틸에틸카르바민산 벤질에스테르 1.0 g (1.96 mmol), 20 % 수산화파라듐탄소 0.08 g 의 메탄올 16 ㎖ 혼합물을 실온하, 수소분위기하 하룻밤동안 교반하였다. 반응액을 여과하고 여과액을 감압하에 농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 클로로포름:메탄올:암모니아수=100:10:1) 에 의해 표제화합물 0.56 g (99 %) 를 얻었다.
(5)2-(벤질옥시카르보닐)메틸아미노-3-메틸부티르산 2-(3-t-부틸-4-히드록시페닐)-1-메탄술포닐메틸에틸아미드의 합성
Z-N-Me-Val-OH 518 ㎎ (1.96 mmol), 2-(3-t-부틸-4-히드록시페닐)-1-메탄술포닐메틸에틸아민 0.47 g (1.63 mmol) 및 CMPI 500 ㎎ (1.96 mmol) 의 THF 16 ㎖ 용액에 빙냉하, TEA 0.55 ㎖ 을 첨가하여 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류제거한 후, 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 n-헥산:아세트산에틸=1:1) 에 의해 표제화합물 0.70 g (81 %) 를 얻었다.
(6) 2-((2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-메틸부티르산 2-(3-t-부틸-4-히드록시페닐)-1-메탄술포닐메틸에틸아미드의 합성
2-(벤질옥시카르보닐)메틸아미노-3-메틸부티르산 2-(3-t-부틸-4-히드록시페닐)-1-메탄술포닐메틸에틸아미드 0.65g (1.22 mmol) 의 메탄올 10 ㎖ 용액에, 10 % 파라듐탄소 130 ㎎ 를 첨가하여 수소분위기하, 실온에서 30 분동안 교반하였다. 여과후, 감압하에 여과액을 농축하였다. 얻어진 잔류물와 Z-Phe (4-F)-OH 465 ㎎ (1.47 mmol), 및 CMPI 375 ㎎ (1.47 mmol) 의 THF 15 ㎖ 용액에 빙냉하, TEA 0.41 ㎖ (2.93mmol) 을 첨가하여, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조하여, 감압하에 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼 크로마토그래피 (전개용매 n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1) 에 의해, 2-((2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-메틸부티르산 2-(3-t-부틸-4-히드록시페닐)-1-메탄술포닐메틸에틸아미드 484 mg (57 %) 를 얻었다. 상기 화합물 424 mg (0.609 mmol), 10 % 파라듐탄소 43 mg 의메탄올 6 ml 혼합물을, 실온, 수소 분위기하, 2 시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하여 얻어진 잔류물을, 실리카겔칼럼 크로마토그래피 (전개용매 염화메틸렌 : 메탄올 = 15 : 1) 에 의해, 표제화합물 239 mg (70 %) 를 얻었다.
실시예 17
2-(2-((2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-메틸-부티릴아미노)-3-(3-tBu-4-히드록시페닐)프로판올
(1) 3-tBu-티로시놀의 합성
Z-3-tBu-티로시놀 8.2 g (23 mmol) 의 메탄올 250 ml 용액에, 10 % 파라듐탄소 800 mg 을 첨가하여, 수소 분위기하, 실온에서 10 시간 교반하였다. 여과후, 감압하에 여과액을 농축하여, 표제화합물 5.1 g (99 %) 를 얻었다.
(2) (2-(벤질옥시카르보닐-N-메틸아미노)-3-메틸-부티릴아미노)-3-(3-tBu-4-히드록시페닐)프로판올의 합성
3-tBu-티로시놀 1 g (4.48mmol), Z-N-Me-Val-OH 1.43 g (5.4 mmol), 및 CMPI 1.38 g (5.4 mmol) 의 THF 45 ml 용액에, 빙냉하, TEA 2.2 ml (15.8 mmol) 을 첨가하여, 실온에서 13 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정, 황산나트륨으로 건조하여, 감압하에 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼 크로마토그래피 (전개용매 헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1) 에 의해, 표제화합물 1.9 g (90 %) 를 얻었다.
(3) 2-(2-((2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-메틸-부티릴아미노)-3-(3-tBu-4-히드록시페닐)프로판올의 합성
(2-(벤질옥시카르보닐-N-메틸아미노)-3-메틸-부티릴아미노)-3-(3-tBu-4-히드록시페닐)프로판올 1.9 g (4 mmol) 의 메탄올 40 ml 용액에, 10 % 파라듐탄소 190 mg 을 첨가하여, 수소 분위기하, 실온에서 3 시간 교반하였다. 여과한 후, 감압하에 여과액을 농축하여, (2-(N-메틸아미노)-3-메틸-부티릴아미노)-3-(3-tBu-4-히드록시페닐)프로판올 1.4 g 을 얻었다.
상기 조화합물 1.4 g, Boc-Phe(4-F)-OH 1.4 g (4.94 mmol), 및 CMPI 1.3 g(5.09 mmol) 의 THF 40 ml 용액에, 빙냉하, TEA 2 ml (14.3 mmol) 을 첨가하여, 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정, 황산나트륨으로 건조하여, 감압하에 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼 크로마토그래피 (전개용매 헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1) 에 의해, 표제화합물 1.9 g (78 %) 를 얻었다.
(4) 2-(2-((2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-메틸-부티릴아미노)-3-(3-tBu-4-히드록시페닐)프로판올의 합성
2-(2-((2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-메틸-부티릴아미노)-3-(3-tBu-4-히드록시페닐)프로판올 0.5 g 의 염화메틸렌 2 ml 용액에, 빙냉하, TFA 2 ml 을 첨가하여, 실온에서 1 시간 교반한 후, 감압하에 용매를 증류제거하였다. 잔류물에 염화메틸렌을 첨가하여, 포화 NaHCO3수용액으로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하여, 감압하에 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼 크로마토그래피 (전개용매 클로로포름 : 메탄올 : 암모니아수 = 20 : 1 : 0.1) 에 의해, 표제화합물 250 mg (60 %) 를 얻었다.
실시예 18
2-(2-(2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로필아미노)-3-메틸-부티릴아미노)-3-(3-tBu-4-히드록시페닐)프로필)메틸술폰
(1) (2-(2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노)-3-(3-tBu-4-히드록시페닐)프로필)메틸술폰의 합성
(2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(3-tBu-4-히드록시페닐)프로필)메틸술폰 797 mg (1.56 mmol) 의 메탄올 15 ml 용액에, 10 % 수산화파라듐 80 mg 을 첨가하여, 수소 분위기하, 실온에서 12 시간 교반하였다. 여과한 후, 감압하에 여과액을 농축하여, (2-아미노-3-(3-tBu-4-히드록시페닐)프로필)메틸술폰 400 mg (90 %) 을 얻었다.
상기 조화합물 400 mg (1.4 mmol), Z-Val-OH 528 mg (2.1 mmol), 및 CMPI 539 mg (2.1 mmol) 의 THF 10 ml 용액에, 빙냉하, TEA 0.58 ml (4.2 mmol) 을 첨가하여, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정, 황산나트륨으로 건조하여, 감압하에 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼 크로마토그래피 (전개용매헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1) 에 의해, 표제화합물 504 mg (69 %) 를 얻었다.
(2) (1-포르밀-2-(4-플루오로페닐)에틸)카르밤산 tBu 에스테르의 합성
Boc-Phe(4-F)-OH 1 g (3.53 mmol) 및 O,N-디메틸히드록실아민염산염 0.38 g (3.9 mmol) 의 염화메틸렌 17 ml 용액에, 빙냉하, TEA 1.1 ml (7.9 mmol) 및 BOP 1.64 g (3.7 mmol) 을 첨가하여, 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정, 황산나트륨으로 건조하여, 감압하에 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼 크로마토그래피 (전개용매 헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1) 에 의해, N-메톡시-N-메틸-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로필아미드 1.08 g (94%) 를 얻었다.
상기 화합물 1 g (3.07 mmol) 의 에테르 30 ml 용액에 -10 ℃ 에서 수소화알루미늄리튬 120 mg (3.16 mmol) 을 첨가하여, 같은 온도에서 10 분간 교반하였다. 반응혼합물에 같은 온도에서 황산수소칼륨 630 mg (4.63 mmol) 의 15 ml 수용액을 첨가하였다. 반응액을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정, 황산나트륨으로 건조하여, 감압하에 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔류물을실리카겔칼럼 크로마토그래피 (전개용매 헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 1) 에 의해, 표제화합물 0.8 g (98%) 를 얻었다.
(3) (2-(2-(2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로필아미노)-3-메틸-부티릴아미노)-3-(3-tBu-4-히드록시페닐)프로필)메틸술폰의 합성
(2-(2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸-부티릴아미노)-3-(3-tBu-4-히드록시페닐)프로필)메틸술폰 500 mg (0.96 mmol) 의 메탄올 10 ml 용액에, 10 % 파라듐탄소 50 mg 을 첨가하여, 수소 분위기하, 실온에서 12 시간 교반하였다. 여과한 후, 감압하에 여과액을 농축하여, (2-(2-아미노-3-메틸-부티릴아미노)-3-(3-tBu-4-히드록시페닐)프로필)메틸술폰 330 mg 을 얻었다.
상기 조화합물 330 mg (0.86 mmol) 및 (1-포르밀-2-(4-플루오로페닐)에틸)카르밤산 tBu에스테르 275 mg (1.03 mmol) 의 메탄올 8 ml 용액에 빙냉하, 아세트산 0.07 ml (1.22 mmol) 및 수소화시아노붕소나트륨 85 mg (1.29 mmol) 을 순서대로 첨가하여, 실온에서 30 분간 교반하였다. 염화메틸렌을 첨가하고, 포화 NaHCO3수용액으로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하여, 감압하에 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼 크로마토그래피 (전개용매 클로로포름 : 메탄올 : 암모니아수 = 40 : 1 : 0.1) 에 의해, 표제화합물 520 mg (95 %) 를 얻었다.
(4) (2-(2-(2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로필아미노)-3-메틸-부티릴아미노)-3-(3-tBu-4-히드록시페닐)프로필)메틸술폰의 합성
(2-(2-(2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로필아미노)-3-메틸-부티릴아미노)-3-(3-tBu-4-히드록시페닐)프로필)메틸술폰 520 mg 의 염화메틸렌 2 ml 용액에, 빙냉하, TFA 2 ml 을 첨가하여, 실온에서 30 분간 교반한 후, 감압하에 용매를 증류제거하였다. 잔류물에 염화메틸렌을 첨가하여, 포화 NaHCO3수용액으로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하여, 감압하에 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼 크로마토그래피 (전개용매 클로로포름 : 메탄올 : 암모니아수 = 20 : 1 : 0.1) 에 의해, 표제화합물 400 mg (91 %) 를 얻었다.
실시예 19
2-(1-(2-((2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-메틸-부티릴아미노)-2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)에틸)-6-메틸-4-피리미디논
(1) 3-(4-벤질옥시-3-tert부틸페닐)-2-벤질옥시카르보닐아미노프로피오니트릴의 합성
Z-Phe(4-벤질옥시-3-tBu)-NH24.6 g (10 mmol) 의 THF 20 ml 용액에, 빙냉하, 피리딘 1.6 ml (20 mmol) 과 무수트리플루오로아세트산 1.55 ml (11 mmol) 을 첨가하여, 실온에서 4.5 일간 교반하였다. 반응액을 감압하에 증류제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼 크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸 : n-헥산 = 1 : 4) 에 의해, 표제화합물 3.35 g (99 %) 를 얻었다.
(2) 2-[2-(4-벤질옥시-3-tert부틸페닐)-1-벤질옥시카르보닐아미노에틸]-6-메틸-4-피리미디논의 합성
3-(4-벤질옥시-3-tert부틸페닐)-2-벤질옥시카르보닐아미노프로피오니트릴 3.48 g (7.85 mmol) 을 포화염산/에탄올 용액 50 ml 의 용액으로 하여, 실온에서 1.5 일간 교반하였다. 감압하에 농축하여, 얻어진 잔류물을 에탄올 70 ml 에 용해하여, 빙냉하, 암모니아가스를 불어넣은 후, 실온에서 17 시간 교반하였다. 감압하에 농축하여, 얻어진 잔류물의 메탄올 50 ml 용액에 아세트아세트산메틸 0.640 ml 및 수산화칼륨 562 mg 을 첨가하여, 실온에서 4.5 일간 교반하였다. 포화염화암모늄 수용액을 첨가하여, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하여, 감압하에 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼 크로마토그래피 (전개용매 n-헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 1) 에 의해, 표제화합물 1.76 g (67 %) 를 얻었다.
(3) 2-[1-아미노-2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)에틸]-6-메틸-4-피리미디논의 합성
2-[2-(4-벤질옥시-3-tert부틸페닐)-1-벤질옥시카르보닐아미노에틸]-6-메틸-4-피리미디논 1.76 g (3.35 mmol) 및 20 % 수산화파라듐탄소 0.15 g 의 메탄올 30 ml 현탁액을, 수소 분위기하, 16 시간 교반하였다. 반응액을 여과하여, 여과액을 감압하에 농축하여 얻어진 잔류물을, 실리카겔칼럼 크로마토그래피 (전개용매 염화메틸렌 : 메탄올 = 10 : 1) 에 의해, 표제화합물 824 mg (82 %) 를 얻었다.
(4) 2-(1-(2-벤질옥시카르보닐메틸아미노)-3-메틸-부티릴아미노)-2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)에틸)-6-메틸-4-피리미디논의 합성
Z-N-Me-Val-OH 678 mg (2.55 mmol), 2-[1-아미노-2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)에틸]-6-메틸-4-피리미디논 700 mg (2.32 mmol), 및 CMPI 653 mg (2.55 mmol) 의 THF 20 ml 용액에, 빙냉하, TEA 0.97 ml 을 첨가하여, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정, 황산나트륨으로 건조하여, 감압하에 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼 크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸 : n-헥산 = 1 : 2) 에 의해, 표제화합물 0.77 g (61 %) 를 얻었다.
(5) 2-[2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)-1-(3-메틸-2-메틸아미노부티릴아미노)에틸]-6-메틸-4-피리미디논의 합성
2-(1-(2-벤질옥시카르보닐메틸아미노)-3-메틸-부티릴아미노)-2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)에틸)-6-메틸-4-피리미디논 0.71 g (1.294 mmol), 20 % 수산화파라듐탄소 0.15 g, 메탄올 20 ml 의 혼합물을, 수소 분위기하, 4 시간 교반하였다. 반응액을 여과하여, 여과액을 감압하에 농축하여 얻어진 잔류물을, 실리카겔칼럼 크로마토그래피 (전개용매 염화메틸렌 : 메탄올 = 15 : 1) 에 의해, 표제화합물의 2 개의 부분입체이성질체에 대해, 유출순으로 (A) : 296 mg (38 %) 및 (B) : 77 mg (9.4 %) 를 얻었다.
(6) 2-(1-(2-((2-부톡시카르보닐아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-메틸-부티릴아미노)-2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)에틸)-6-메틸-4-피리미디논 (A) 의 합성
Boc-Phe(4-F)-OH 200 mg (0.707 mmol), 2-[2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)-1-(3-메틸-2-메틸아미노부티릴아미노)에틸]-6-메틸-4-피리미디논 (A) 244 mg (0.589 mmol), 및 CMPI 180 mg (0.706 mmol) 의 THF 8 ml 용액에, 빙냉하, TEA 0.25 ml (4.7 mmol) 을 첨가하여, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조하여, 감압하에 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼 크로마토그래피 (전개용매 아세톤 : n-헥산 = 1 : 2) 에 의해, 표제화합물 0.33 g (82 %) 를 얻었다.
(7) 2-(1-(2-((2-부톡시카르보닐아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-메틸-부티릴아미노)-2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)에틸)-6-메틸-4-피리미디논 (B) 의 합성
Boc-Phe(4-F)-OH 63 mg (0.222 mmol), 2-[2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)-1-(3-메틸-2-메틸아미노부티릴아미노)에틸]-6-메틸-4-피리미디논 (B) 77 mg (0.185 mmol), 및 CMPI 57 mg (0.222 mmol) 의 THF 5 ml 용액에, 빙냉하, TEA 0.08 ml (0.573 mmol) 을 첨가하여, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조하여, 감압하에 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼 크로마토그래피 (전개용매 아세톤 : n-헥산 = 1 : 2) 에 의해, 표제화합물 0.098 g (74 %) 를 얻었다.
(8) 2-(1-(2-((2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-메틸-부티릴아미노)-2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)에틸)-6-메틸-4-피리미디논 (A) 의 합성
2-(1-(2-((2-부톡시카르보닐아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-메틸-부티릴아미노)-2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)에틸)-6-메틸-4-피리미디논 (A) 279 mg 의 염화메틸렌 8 ml 용액에 빙냉하, TFA 1.3 ml 을 첨가하였다. 실온하, 1 시간 교반한 후, 감압하에 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼 크로마토그래피 (전개용매 염화메틸렌 : 메탄올 = 15 : 1) 에 의해, 표제화합물 225 mg (95 %) 를 얻었다.
(9) 2-(1-(2-((2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-메틸-부티릴아미노)-2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)에틸)-6-메틸-4-피리미디논 (B) 의 합성
2-(1-(2-((2-부톡시카르보닐아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-메틸-부티릴아미노)-2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)에틸)-6-메틸-4-피리미디논 (B) 93 mg 의 염화메틸렌 5 ml 의 용액에 빙냉하, TFA 1 ml 을 첨가하였다. 실온하, 1.5 시간 교반한 후, 감압하에 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼 크로마토그래피 (전개용매 염화메틸렌 : 메탄올 = 15 : 1) 에 의해, 표제화합물 70 mg (91.8 %) 를 얻었다.
실시예 20
5-(1-(2-(2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로파노일)-N-메틸아미노)-3-메틸부티릴아미노)-2-(3-tert부틸-4-히드록실페닐)에틸)이미다졸리딘-2,4-디온
(1) Z-Tyr(3-tBu)-H 의 합성
Z-Tyr(3-tBu)-OMe 3.30 g (8.57 mmol) 의 THF 200 ml 용액에, -78 ℃ 에서 수소화디이소부틸알루미늄 (1.0 M 톨루엔 용액) 42.9 ml (42.9 mmol) 을 15 분동안적하하였다. 1 시간 교반한 후, 메탄올 및 포화 NaHCO3수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 물로 세정하고, 이어서 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하여, 감압하에 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼 크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸 : n-헥산 = 1 : 2) 에 의해, 표제화합물 2.18 g (72 %) 를 얻었다.
(2) 5-(1-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-(3-tert부틸-4-히드록실페닐)에틸)이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
Z-Tyr(3-tBu)-H 2.18 g (6.14 mmol) 의 에탄올 25 ml 용액에, 시안화칼륨 480 mg (7.37 mmol), 30 % 탄산암모늄 1.77 g (18.4 mmol) 및 물 25 ml 를 첨가하여, 60 ℃ 에서 8 시간 교반하였다. 방치하여 식힌 후, 포화 NaHCO3수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 물로 세정하고, 이어서 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하여, 감압하에 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼 크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸 : n-헥산 = 1 : 1) 에 의해, 표제화합물 1.38 g (53 %) 를 얻었다.
(3) 5-(1-(2-(벤질옥시카르보닐-N-메틸아미노)-3-메틸부티릴아미노)-2-(3-tert부틸-4-히드록실페닐)에틸)이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
5-(1-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-(3-tert부틸-4-히드록실페닐)에틸)이미다졸리딘-2,4-디온 543 mg (1.28 mmol) 의 메탄올 10 ml 용액에, 10 % 파라듐탄소 55 mg 을 첨가하여, 실온, 수소 분위기하, 3 시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하여 얻어진 잔류물을, THF 13 ml 용액으로 하여, 빙냉하, Z-N-Me-Val-OH 509 mg (1.92 mmol), CMPI 491 mg (1.92 mmol), 및 TEA 0.535 ml (3.84 mmol) 을 첨가하여, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조하여, 감압하에 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼 크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸 : n-헥산 = 2 : 1) 에 의해, 표제화합물 365 mg (53 %) 를 얻었다.
(4) 5-(1-(3-메틸-2-메틸아미노부티릴아미노)-2-(3-tert부틸-4-히드록실페닐)에틸)이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
5-(1-(2-(벤질옥시카르보닐-N-메틸아미노)-3-메틸부티릴아미노)-2-(3-tert부틸-4-히드록실페닐)에틸)이미다졸리딘-2,4-디온 363 mg (0.675 mmol) 의 메탄올 10 ml 용액에, 10 % 파라듐탄소 50 mg 을 첨가하여, 실온, 수소 분위기하, 하룻밤 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하여 표제화합물 261 mg (96 %) 를 얻었다.
(5) 5-(1-(2-(2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로파노일)-N-메틸아미노)-3-메틸부티릴아미노)-2-(3-tert부틸-4-히드록실페닐)에틸)이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
5-(1-(3-메틸-2-메틸아미노부티릴아미노)-2-(3-tert부틸-4-히드록실페닐)에틸)이미다졸리딘-2,4-디온 254 mg (0.629 mmol) 의 THF 6 ml 용액에, 빙냉하, Z-Phe(4-F)-OH 239 mg (0.755 mmol), CMPI 193 mg (0.755 mmol), 및 TEA 0.219 ml (1.57 mmol) 을 첨가하여, 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조하여, 감압하에 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼 크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸 : n-헥산 = 1 : 1) 에 의해, 표제화합물 168 mg (38 %) 를 얻었다.
(6) 5-(1-(2-(2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로파노일)-N-메틸아미노-3-메틸부티릴아미노)-2-(3-tert부틸-4-히드록실페닐)에틸)이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
5-(1-(2-(2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로파노일)-N-메틸아미노)-3-메틸부티릴아미노)-2-(3-tert부틸-4-히드록실페닐)에틸)이미다졸리딘-2,4-디온 157 mg (0.223 mmol) 의 메탄올 5 ml 용액에, 10 % 파라듐탄소 50 mg 을 첨가하여, 실온, 수소 분위기하, 하룻밤 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하여 얻어진 잔류물을, 예비 TLC (전개용매 클로로포름 : 메탄올 : 암모니아수 = 100 : 10 : 1) 에 의해, 표제화합물 83.0 mg (65 %) 를 얻었다.
실시예 21
2-((2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-메틸부티르산 2-(3-t-부틸-4-히드록시페닐)-1-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸아미드
(1) 2-(3-t-부틸-4-히드록시페닐)-1-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸카르바민산 벤질에스테르의 합성
Z-Tyr(3-tBu)-OMe 4.0 g (10.39 mmol) 의 에탄올 100 ml 용액에, 실온하, 히드라진 1 수화물 6.4 ml (103.9 mmol) 을 첨가하였다. 하룻밤 동안 교반한 후, 감압하에 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에, 실온하, 오르토포름산에틸 100 ml, p-톨루엔술폰산 1 수화물 198 mg (1.04 mmol) 을 첨가하였다. 1.5 시간 교반한 후, 1N HCl 100 ml 를 첨가하였다. 20 분간 교반한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 포화탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 이어서 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하여, 감압하에 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼 크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸 : n-헥산 = 1 : 1) 에 의해, 표제화합물 1.34 g (33 %) 를 얻었다.
(2) 2-(3-t-부틸-4-히드록시페닐)-1-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸아민의 합성
2-(3-t-부틸-4-히드록시페닐)-1-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸카르바민산 벤질에스테르 1.25 g (3.16 mmol) 의 메탄올 30 ml 용액에, 10 % 파라듐탄소 130 mg 을 첨가하여, 수소 분위기하, 실온에서 1 일 교반하였다. 여과한 후, 감압하에 여과액을 농축하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼 크로마토그래피 (전개용매 클로로포름 : 메탄올 : 암모니아수 = 100 : 10 : 1) 에 의해, 표제화합물 0.80 g (97 %) 를 얻었다.
(3) 3-메틸-2-메틸아미노부티르산 2-(3-t-부틸-4-히드록시페닐)-1-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸아미드의 합성
Z-N-Me-Val-OH 914 mg (3.45 mmol), 2-(3-t-부틸-4-히드록시페닐)-1-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸아민 0.75 g (2.87 mmol), 및 CMPI 881 mg (3.45 mmol) 의THF 30 ㎖ 용액에 빙냉하, TEA 0.96 ㎖ 를 첨가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸 : n-헥산 = 1 : 1) 에 의해, 2-벤질옥시카르보닐아미노-3-메틸부티르산 2-(3-t-부틸-4-히드록시페닐)-1-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸아미드 1.28 g (88 %) 을 얻었다.
상기 화합물 1.23 g 의 메탄올 24 ㎖ 용액에 10 % 팔라듐탄소 120 ㎎ 를 첨가하고, 수소분위기하, 실온에서 1 시간 교반하였다. 여과 후, 감압하에서 여과액을 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (전개용매 클로로포름: 메탄올: 암모니아수 = 100 : 10 : 1) 에 의해, 표제화합물 0.87 g (96 %) 을 얻었다.
(4) 2-((2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-메틸부티르산 2-(3-t-부틸-4-히드록시페닐)-1-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸아미드의 합성
Z-Phe(4-F)-OH 835 ㎎ (2.63 mmol), 3-메틸-2-메틸아미노부티르산 2-(3-t-부틸-4-히드록시페닐)-1-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸아미드 0.82 g (2.19 mmol), 및CMPI 672 mg (2.63 mmol) 의 THF 22 ㎖ 용액에 빙냉하, TEA 0.74 ㎖ (5.26 mmol) 를 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (전개용매 n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1) 에 의해, 2-(2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐)아미노-N, 3-디메틸부티르산 1-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-(3-t-부틸-4-히드록시페닐)에틸아미드 1.31 g (89 %) 을 얻었다.
상기 화합물 1.31 g (1.95 mmol), 10 % 팔라듐탄소 130 ㎎ 의 메탄올 20 ㎖ 혼합물을 실온에서 수소분위기하 4 시간 교반하였다. 반응액을 여과하여, 여과액을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (전개용매 클로로포름: 메탄올: 암모니아수 = 100 : 10 : 1) 에 의해, 표제화합물 752 ㎎ (72 %) 을 얻었다.
실시예 22
2-((2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-메틸부티르산 2-(3-t-부틸-4-히드록시페닐)-1-(1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸아미드
(1) N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2의 합성
Tyr(3-tBu)-OCH31.5 g (5.97 mmol)의 MeOH 10 ㎖ 용액에, 암모니아수 10 ㎖ 를 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 감압하에 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (전개용매 염화메틸렌 : 메탄올 = 10 : 1) 에 의해, Tyr(3-tBu)-NH21.4 g (99 %) 을 얻었다.
이 Tyr(3-tBu)-NH21 g (4.23 mmol), Z-N-Me-Val-OH 1.23 g (4.63 mmol), 및 CMPI 1.2 g (4.69 mmol) 의 THF 20 ㎖ 용액에, 빙냉하, TEA 1.8 ㎖ 를 첨가하여 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정, 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸 : n-헥산 = 2 : 1) 에 의해, Z-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH21.7 g (83 %) 을 얻었다.
이 Z-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH21.7 g, 20 % 수산화 팔라듐탄소 0.15 g 및 메탄올 30 ㎖ 혼합물을 실온하에서 수소분위기하 1 시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (전개용매 염화메틸렌 : 메탄올 = 10 : 1) 에 의해, 표제화합물 1.07 g (88%) 을 얻었다.
(2) Boc-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2의 합성
Boc-Phe(4-F)-OH 890 ㎎ (3.14 mmol), N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH21g (2.86 mmol), 및 CMPI 804 ㎎ (3.15 mmol) 의 THF 20 ㎖ 용액에 빙냉하, TEA 1.2 ㎖ (7.16 mmol) 을 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다.
반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (전개용매 아세톤 : n-헥산 = 1 : 2) 를 실시하여 Boc-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH21.5 g (85 %) 을 얻었다.
(3) 2-((2-tert 부톡시카르보닐아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-메틸부티르산 2-(3-t-부틸-4-히드록시페닐)-1-(1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸아미드의 합성
Boc-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2600 ㎎ (0.976 mmol), 및 N,N-디메틸아세트아미드 0.2 ㎖ (1.5 mmol) 의 디옥산 3 ㎖ 용액을 실온에서 1 시간 교반한후, 수산화 나트륨 108 ㎎ 과 히드록시아민 염산염 190 ㎎ 의 아세트산/물 (7㎖/3㎖) 용액을 첨가하였다. 실온에서 10 분간 교반한 후, 물을 첨가하고, 여과제거한 침전물의 아세트산/디옥산 (10 ㎖/10 ㎖ ) 용액을 60 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸 : n-헥산 = 1 : 1) 를 실시하여 표제화합물 474 ㎎ (76 %) 을 얻었다.
(4) 2-((2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-메틸부티르산 2-(3-t-부틸-4-히드록시페닐)-1-(1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸아미드의 합성
2-((2-tert 부톡시카르보닐아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-메틸부티르산 2-(3-t-부틸-4-히드록시페닐)-1-(1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸아미드 440 ㎎ 의 염화메틸렌 5 ㎖ 용액에 빙냉하, TFA 1 ㎖ 를 첨가하였다. 실온하, 1 시간 교반한 후, 감압하에 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (전개용매 염화메틸렌 : 메탄올 = 15 : 1) 를 실시하여 표제화합물 370 ㎎ (99 %) 을 얻었다.
실시예 23
2-((2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-메틸부티르산 2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)-1-(티아졸-2-일)에틸아미드
(1) N-벤질옥시카르보닐-3-tBu 티로시닐티오아미드의 합성
Z-Tyr(3-tBu)-NH22.08 g (5.62 mmol) 의 디옥산 70 ㎖ 용액에, 로손(Lawesson)시약 1.36 g (3.37 mmol) 을 첨가하고, 80 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 감압하, 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸 : n-헥산 = 1 : 3) 에 의해, 표제화합물 1.66 g (77 %) 을 얻었다
(2) N-벤질옥시카르보닐-2-(3-tert 부틸-4-히드록실페닐)-1-(티아졸-2-일)에틸아민의 합성
N-벤질옥시카르보닐-3-tBu 티로시닐티오아미드 21.49 g (55.67 mmol) 의 에탄올 300 ㎖ 용액에, 브로모아세트알데히드디에틸아세탈 43 ㎖ (278 mmol) 를 첨가하고, 80 ℃ 에서 2 시간 교반하고, 추가로 브로모아세트알데히드디에틸아세탈 43 ㎖ (278 mmol) 를 첨가하고, 80 ℃ 에서 4 시간 교반하고, 추가로 브로모아세트알데히드디에틸아세탈 43 ㎖ (278 mmol) 를 첨가하고, 80 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 감압하, 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸 : n-헥산 = 1 : 3) 에 의해, 표제화합물 15.32 g (67 %) 을 얻었다.
(3) 2-(3-tert 부틸-4-히드록실페닐)-1-(티아졸-2-일)에틸아민의 합성
N-벤질옥시카르보닐-2-(3-tert 부틸-4-히드록실페닐)-1-(티아졸-2-일)에틸아민 15.28 g (37.27 mmol) 의 염화메틸렌 1.11 용액에 티오아니솔 8.75 ㎖ (74.54 mmol) 를 첨가하고, 빙냉하 1.0 M 삼브롬화붕소염화메틸렌 용액 186 ㎖ (186.34 mmol) 을 적하하고, 1 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 2N 수산화나트륨 수용액에서 알칼리성으로 하고, 염화메틸렌으로 추출하고, 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류제거하고, 표제화합물9.46 g (90 %) 을 얻었다.
(4) 2-(N-tert 부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-3-메틸부티르산 2-(3-tert 부틸-4-히드록시페닐)-1-(티아졸-2-일)에틸아미드의 합성
2-(3-tert 부틸-4-히드록실페닐)-1-(티아졸-2-일)에틸아민 4.67 g (16.64 mmol) Boc-N-Me-Val-OH 5.0 g (21.63 mmol), 및 CMPI 5.53 g (21.63 mmol) 의 THF 110 ㎖ 용액에 빙냉하, TEA 5.33 ㎖ (38.27 mmol) 를 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (전개용매 메탄올 : 암모니아수 :염화메틸렌 = 3 : 0.1 : 100) 에 의해, 표제화합물 8.10 g (100 %) 을 얻었다.
(5) 3-메틸-2-메틸아미노부티르산 2-(3-tert 부틸-4-히드록시페닐)-1-(티아졸-2-일)에틸아미드의 합성
2-(N-tert 부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-3-메틸부티르산 2-(3-tert 부틸-4-히드록시페닐)-1-(티아졸-2-일)에틸아미드 8.03 g (16.42 mmol) 의 염화에틸렌 80 ㎖ 용액에 TFA 40 ㎖ 를 첨가하여 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 감압하에 증류제거하고, 얻어진 잔류물에 염화메틸렌을 첨가하고, 2N 수산화 나트륨 수용액 및 포화식염수에서 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (전개용매 아세톤 : 헥산 = 1 : 2) 에 의해, 표제화합물의 2 개의 부분입체이성질체에 대하여, 유출순으로 (A) : 2.37 g (37%) 및 (B) : 2.17 g (34 %) 을 얻었다.
(6) 2-((2-부톡시카르보닐아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-메틸부티르산 2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)-1-(티아졸-2-일)에틸아미드 (A) 의 합성
3-메틸-2-메틸아미노부티르산 2-(3-tert 부틸-4-히드록시페닐)-1-(티아졸-2-일)에틸아미드 (A) 1.00 g (2.57 mmol), Boc-Phe(4-F)-OH 947 ㎎ (3.34 mmol), 및 CMPI 853 ㎎ (3.34 mmol) 의 THF 17 ㎖ 용액에 빙냉하 TEA 0.82 ㎖ (5.91 mmol) 을 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸 : n-헥산 = 1 : 2) 에 의해, 표제화합물 1.55 g (92 %) 을 얻었다.
(7) 2-((2-부톡시카르보닐아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-메틸부티르산 2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)-1-(티아졸-2-일)에틸아미드 (B) 의 합성
3-메틸-2-메틸아미노부티르산 2-(3-tert 부틸-4-히드록시페닐)-1-(티아졸-2-일)에틸아미드 (B) 1.00 g (2.57 mmol), Boc-Phe(4-F)-OH 947 ㎎ (3.34 mmol), 및CMPI 853 ㎎ (3.34 mmol) 의 THF 17 ㎖ 용액에 빙냉하, TEA 0.82 ㎖ (5.91 mmol) 을 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸 : n-헥산 = 1 : 2) 에 의해, 표제화합물 1.54 g (92 %) 을 얻었다.
(8) 2-((2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-메틸부티르산 2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)-1-(티아졸-2-일)에틸아미드 (A) 의 합성
2-((2-부톡시카르보닐아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-메틸부티르산 2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)-1-(티아졸-2-일)에틸아미드 (A) 1.49 g (2.28 mmol) 의 염화메틸렌 20 ㎖ 용액에 TFA 10 ㎖ 를 첨가하여 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 증류제거하고, 얻어진 잔류물에 염화메틸렌을 첨가하고, 2N 수산화나트륨 수용액 및 포화식염수에서 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류제거하였다. 감압하에 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (전개용매 메탄올 : 암모니아수 : 염화메틸렌 = 3 : 0.1 : 100) 에 의해, 표제화합물 430 ㎎ 을 얻었다.
(9) 2-((2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-메틸부티르산 2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)-1-(티아졸-2-일)에틸아미드 (B) 의 합성
2-((2-부톡시카르보닐아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-메틸부티르산 2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)-1-(티아졸-2-일)에틸아미드 (B) 1.48 g (2.26 mmol) 의 염화메틸렌 20 ㎖ 용액에 TFA 10 ㎖ 를 첨가하여 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 증류제거하고, 얻어진 잔류물에 염화메틸렌을 첨가하고, 2N 수산화나트륨 수용액 및 포화식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류제거하였다. 감압하에 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (전개용매 메탄올 : 암모니아수 : 염화메틸렌 = 3 : 0.1 : 100) 에 의해, 표제화합물 587 ㎎ 을 얻었다.
EI-MS: 554 (M+)
실시예 24
2-((2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-메틸부티르산 2-(3-t-부틸-4-히드록시페닐)-1-(1,3,4-트리아졸-2-일)에틸아미드의 합성
Boc-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2400 ㎎ (0.651 mmol) 의 염화메틸렌 6.5 ㎖ 용액에 실온하, 디메틸포름아미드디메틸아세탈 0.26 ㎖ (1.954 mmol) 를 첨가하였다. 30 분간 교반 후, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물의 디옥산 6.5 ㎖ 용액에 실온하, 아세트산 2 ㎖, 히드라진 1 수화물 48 ㎕ (0.977 mmol) 를 첨가하였다. 40 분간 교반한 후, 반응액에 물을 첨가하여 석출한 고체를 여과제거하였다. 얻어진 고체를 실리카겔칼럼크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸) 에 의해, 2-((2-t-부톡시카르보닐아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-메틸부티르산 2-(3-t-부틸-4-히드록시페닐)-1-(1,3,4-트리아졸-2-일)에틸아미드 384 ㎎ (93 %) 을 얻었다.
상기 화합물 421 ㎎ 의 염화메틸렌 3 ㎖ 용액에 빙냉하, TFA 1 ㎖ 를 첨가하였다. 실온하, 30 분간 교반한 후, 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (전개용매 클로로포름 : 메탄올 : 암모니아수 = 100 : 10 : 1) 에 의해, 표제화합물 175 ㎎ (49 %) 을 얻었다.
실시예 25
2-[2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로필]아미노-3-메틸부티르산 2-(3-tert 부틸-4-히드록시페닐)-1-티아졸-2-일)에틸아미드
(1) 2-tert 부톡시카르보닐아미노-3-메틸부티르산 2-(3-tert 부틸-4-히드록시페닐)-1-(티아졸-2-일)에틸아미드의 합성
Boc-Val-OH 890 ㎎ (4.09 mmol), 2-(3-tert 부틸-4-히드록시페닐)-1-(티아졸-2-일)에틸아민 1.03 g (3.73 mmol), 및 CMPI 653 ㎎ (1.05 mmol) 의 THF 10 ㎖ 용액에 빙냉하, TEA 1 ㎖ 을 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정, 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸 : n-헥산 = 1 : 1) 를 실시하여 표제화합물 1.88 g (99 %) 을 얻었다.
(2) 2-아미노-3-메틸부티르산 2-(3-tert 부틸-4-히드록시페닐)-1-(티아졸-2-일)에틸아미드의 합성
2-(3-tert 부틸-4-히드록시페닐)-1-(티아졸-2-일)에틸아민 1.7 g 의 염화메틸렌 14 ㎖ 용액에 빙냉하, TFA 6 ㎖ 를 첨가하였다. 실온하, 2 시간 교반한 후, 감압하에 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (전개용매 염화메틸렌 : 메탄올 : 아세트산에틸 = 20 : 1 : 2) 에 의해, 표제화합물의 2 개의 부분입체이성질체에 대하여, 유출순으로 (A) : 700 ㎎ 및 (B) : 650 ㎎ (99 %) 을 얻었다.
(3) 2-[2-tert 부톡시카르보닐아미노-3-(4-플루오로페닐)프로필]아미노-3-메틸부티르산 2-(3-tert 부틸-4-히드록시페닐)-1-(티아졸-2-일)에틸아미드 (A) 의 합성
2-아미노-3-메틸부티르산 2-(3-tert 부틸-4-히드록시페닐)-1-(티아졸-2-일)에틸아미드 (A) 600 ㎎ (1.59 mmol), 및 (1-포르밀-2-(4-플루오로페닐)에틸)카르밤산 tBu 에스테르 640 ㎎ (2.39 mmol) 의 MeHO 10 ㎖ 용액에 빙냉하, NaBH3CN 200 ㎎ (3.1 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류제거한 후, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정, 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸 : n-헥산 = 1 : 1) 를 실시하여 표제화합물 935 ㎎ (93 %) 을 얻었다.
(4) 2-[2-tert 부톡시카르보닐아미노-3-(4-플루오로페닐)프로필]아미노-3-메틸부티르산 2-(3-tert 부틸-4-히드록시페닐)-1-(티아졸-2-일)에틸아미드 (B) 의 합성
2-아미노-3-메틸부티르산 2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)-1-(티아졸-2-일)에틸아미드 (B) 600 ㎎ (1.59 mmol), 및 (1-포르밀-2-(4-플루오르페닐)에틸)카르밤산 tBu 에스테르 640 ㎎ (2.39 mmol) 의 MeOH 10 ㎖ 용액에 빙냉하, NaBH3CN 200 ㎎ (3.1 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류제거한 후, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정, 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸 : n-헥산 = 1 : 1) 를 실시하여 표제화합물 950 ㎎ (95 %) 을 얻었다.
(5) 2-[2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로필]아미노-3-메틸부티르산 2-(3-tert 부틸-4-히드록시페닐)-1-(티아졸-2-일)에틸아미드 (A) 의 합성
2-[2-tert 부톡시카르보닐아미노-3-(4-플루오로페닐)프로필]아미노-3-메틸부티르산 2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)-1-(티아졸-2-일)에틸아미드 (A) 300 ㎎ 의 염화메틸렌 5 ㎖ 용액에 빙냉하, TFA 1 ㎖ 를 첨가하였다. 실온하, 1 시간 교반한 후, 감압하에 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (전개용매 염화메틸렌 : 메탄올 = 15 : 1) 를 실시하여 표제화합물 180 ㎎ (71 %) 을 얻었다.
(6) 2-[2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로필]아미노-3-메틸부티르산 2-(3-tert 부틸-4-히드록시페닐)-1-(티아졸-2-일)에틸아미드 (B) 의 합성
2-[2-tert 부톡시카르보닐아미노-3-(4-플루오로페닐)프로필]아미노-3-메틸부티르산 2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)-1-(티아졸-2-일)에틸아미드 (B) 300 ㎎ 의 염화메틸렌 5 ㎖ 용액에 빙냉하, TFA 1 ㎖ 를 첨가하였다. 실온하, 1 시간 교반한 후, 감압하에 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (전개용매 염화메틸렌 : 메탄올 = 15 : 1) 를 실시하여 표제화합물 193 ㎎ (76 %) 을 얻었다.
실시예 26
Tyr(2-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
(1) Boc-Tyr(2-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2의 합성
Tyr(2-F)-OH 0.60 g (3.01 mmol), 및 di-tert-부틸디카보네이트 0.69 g (3.16 mmol) 의 디옥산 (5 ㎖)-물 (5 ㎖) 용액에, 빙냉하, TEA 0.84 ㎖ (6.02 mmol) 을 첨가하여 2 시간 교반하였다. 반응액을 약 절반으로 농축한 후, 포화 NaHCO3수용액을 첨가하여 에테르로 세정하였다. 수층을 빙냉하에 2 N 염산을첨가하여 산성으로 하여, 클로로포름으로 추출한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류제거한 후, 조 Boc-Tyr(2-F)-OH 0.85 g 을 얻었다.
상기 조 Boc-Tyr(2-F)-OH 0.82 g, N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH20.77 g (2.11 mmol), 및 CMPI 0.81 g (3.17 mmol) 의 THF 5 ㎖ 용액에 빙냉하, TEA 1.18 ㎖ (8.44 mmol) 를 첨가하여 실온에서 23 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 : 진한 암모니아수 = 30 : 1 : 0.05) 에 의해, 표제화합물 0.21 g (15 %) 을 얻었다.
(2) Tyr(2-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2의 합성
Boc-Tyr(2-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH20.21 g (0.326 mmol) 의 염화메틸렌 3 ㎖ 용액에 TFA 1.5 ㎖ 를 첨가하여 15 분간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축한 후, 포화 NaHCO3수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 용매를 증류제거함으로써 표제화합물 173 ㎎ (82 %) 을 얻었다.
실시예 27
Tyr(3-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
(1) Boc-Tyr(3-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2의 합성
Tyr(3-F)-OH 0.80 g (4.02 mmol) 및 di-tert-부틸디카보네이트 0.92 g (4.22 mmol) 의 디옥산 (7 ㎖)-물 (7 ㎖) 용액에 빙냉하, TEA 1.12 ㎖ (8.04 mmol) 을 첨가하여 2.5 시간 교반하였다. 반응액을 약 절반으로 농축한 후, 포화 NaHCO3수용액을 첨가하여 에테르로 세척하였다. 수층을 빙냉하에서 2N 염산을 첨가하여 산성으로 하고 클로로포름으로 추출한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압하에 용매를 증류제거하여 조Boc-Tyr(3-F)-OH 1.18 g 을 얻었다.
상기 조Boc-Tyr(3-F)-OH 1.18 g, N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH21.10 g (3.03 mmol), 및 CMPI 1.16 g (4.55 mmol) 의 THF 6 ㎖ 용액에 빙냉하, TEA 1.27㎖ (12.1 mmol) 을 첨가하여 실온에서 27 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고 포화식염수로 세척하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 : 농축암모니아수 = 30 : 1 : 0.05) 를 실시하여 표제화합물 0.19 g (10 %) 을 얻었다.
(2) Tyr(3-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2의 합성
Boc-Tyr(3-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH20.19 g (0.294 mmol) 의 염화메틸렌 3 ㎖ 용액에 TFA 1.5 ㎖ 를 첨가하여 15 분간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축한 후, 포화 NaHCO3수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하고 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에 증류제거함으로써 표제화합물 136 mg (85 %) 을 얻었다.
실시예 28~64 는 반응개략도 1 에 따라 제조되고, 실시예 65~78 은 반응개략도 2 에 따라 제조되었다. 반응개략도 1 및 2 의 각 공통중간체의 제조방법을 참고예로서 이하에 나타낸다. 또한 실시예 28~64 에 있어서의 중간체의 제조식을 표 C-1 에 나타낸다.
표 C-1 중, (실시예 1 (5)) 등의 표시는 본 명세서중의 대응하는 번호의 실시예에 그 제법이 기재되어 있는 화합물을 나타낸다. 또한 (시판) 이란 상업적으로 입수가능한 화합물을 나타낸다.
참고예 1
공통중간체 T1 의 합성
Tyr(3-tBu)-OMe 12.4 g (49 mmol) 및 농축암모니아수 (240 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응혼합물을 감압하 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (CHCl3: MeOH = 10:1) 로 정제하고, Tyr(3-tBu)-NH2(T1) 10 g (80 %) 을 얻었다.
참고예 2
공통중간체 T2 의 합성
Tyr(3-tBu)-OMe 12 g (48 mmol) 및 40 % 메틸아민-메탄올 용액 (80 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 14 시간 교반하였다. 반응혼합물을 감압하 농축하여 Tyr(3-tBu)-NHMe(T2) 12 g 을 조생성물로서 얻었다.
참고예 3
공통중간체 T5 의 합성
(1) N-포르밀-Tyr(3-tBu)-OMe 의 합성
염화아세틸 22.6 ㎖ (299 mmol) 의 디에틸에테르 1 ℓ용액에 빙냉하, 포름산나트륨 30.6 g (450 mmol) 을 첨가하여 실온에서 23 시간 교반하였다. 반응액을 여과하고 용매를 감압하 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 빙냉하, H-Tyr(3-tBu)-OMe 22.2 g (83.8 mmol) 의 염화메틸렌 500 ㎖ 용액에 적하하고, TEA 46.7 ㎖ (335 mmol) 를 첨가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 포화 NaHCO3수를 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세척한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압하에 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (전개용매 n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1) 를 실시하여 N-포르밀-Tyr(3-tBu)-OMe 23.8 g (100 %) 을 얻었다.
(2) N-Me-Tyr(3-tBu)-OMe 의 합성
N-포르밀-Tyr(3-tBu)-OMe 23.8 g (85.3 mmol) 의 THF 400 ㎖ 용액에 빙냉하, 1.0M 보란-THF 착물 170 ㎖ 를 30 분에 걸쳐 적하하였다. 20 분간 교반후 메탄올 50 ㎖ 을 첨가하여 30 분간 교반하였다. 반응액에 33 % 브롬화수소산-아세트산 31 ㎖ 을 첨가하여 2 시간 교반하였다. 빙냉하, 포화 NaHCO3수로 중화하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세척한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압하에 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (전개용매 클로로포름 : 메탄올 = 20 : 1) 를 실시하여 N-Me-Tyr(3-tBu)-OMe 20.3 g (90 %) 을 얻었다.
(3) N-Me-Tyr(3-tBu)-NHMe 의 합성
N-Me-Tyr(3-tBu)-OMe 8.20 g (31.1 mmol) 의 메탄올 20 ㎖ 용액에 30 % 메틸아민-메탄올 용액 200 ㎖ 을 첨가하여 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (전개용매 클로로포름 : 메탄올 = 20 : 1) 를 실시하여 N-Me-Tyr(3-tBu)-NHMe (T5) 6.27 g (76 %) 을 얻었다.
참고예 4
공통중간체 T7 의 합성
Tyr(3-tBu)-NH21.6 g (6.8 mmol) 및 아세트알데히드 7.6 ㎖ (0.14 mol) 의 혼합물을 빙냉하 10 분간 교반하였다. 반응혼합물을 빙냉감압하에 농축하고, 얻어진 잔류물에 메탄올 34 ㎖ 을 첨가하고, 빙냉하 수소화붕소나트륨 0.28 g (7.4 mmol) 을 첨가하여 같은 온도에서 15 분간 교반하였다. 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물세척, 건조후, 감압하 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (CHCl3: MeOH = 20 : 1) 로 정제하여 N-Et-Tyr(3-tBu)-NH2(T7) 1.3 g (73 %) 을 얻었다.
참고예 5
공통중간체 T8 의 합성
Tyr(3-tBu)-NHMe 1.7 g (6.8 mmol), 아세트알데히드 0.76 ㎖ (13.6 mmol) 및 디클로로메탄 10 ㎖ 의 혼합물을 빙냉하 30 분간 교반하였다. 반응혼합물을 빙냉감압하에 농축하고, 얻어진 잔류물에 메탄올 20 ㎖ 을 첨가하고, 빙냉하 수소화붕소나트륨 0.28 g (7.4 mmol) 을 첨가하여 같은 온도에서 15 분간 교반하였다. 물을 첨가하여 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물세척, 건조후, 감압하 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (CHCl3: MeOH = 20 : 1) 로 정제하여 N-Et-Tyr(3-tBu)-NHMe (T8) 1.7 g (90 %) 을 얻었다.
참고예 6
공통중간체 V2 의 합성
Z-Val-OH 50 g 의 THF 500 ㎖ 용액에 빙냉하, 요오드화에틸 127.3 ㎖ (1592 mmol) 을 첨가한 후, 수소화나트륨 (오일 중 60 % ) 23.88 g (597 mmol) 을 천천히 첨가하여 60 ℃ 에서 12 시간 교반하였다. 물을 첨가한 후, 에테르로 세척하였다. 얻어진 수층을 묽은 염산으로 산성으로 하고 아세트산에틸로 추출하였다. 포화식염수로 세척, 무수황산마그네슘으로 건조한 후 감압하에 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (H : EA : AcOH = 100 : 50 :1) 를 실시하여 Z-N-Et-Val-OH(V2) 29.29 g (53 %) 을 얻었다.
참고예 7
공통중간체 P2 의 합성
Boc-Phe(4-F)-OH 13.4 g (47.3 mmol) 의 THF 100 ㎖ 용액에 빙냉하, 60 % 수소화나트륨 5.7 g (142 mmol) 을 첨가하고, 이어서 요오드화메틸 23.6 ㎖ (378 mmol) 을 첨가하였다. 실온에서 38 시간 교반한 후, 빙냉하 반응액에 물을 첨가하여 n-헥산으로 세척하였다. 빙냉하, 수층을 1N 염산에 의하여 산성으로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화식염수로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 에테르 및 n-헥산을 첨가함으로써 생성된 침전물을 여과하여 Boc-N-Me-Phe(4-F)-OH(P2) 11.4 g (81 %) 을 얻었다.
참고예 8
공통중간체 P3 의 합성
Z-Phe(4-F)-OH 13.9 g (44.0 mmol) 의 THF (73 ㎖)-DMF (37 ㎖) 용액에 빙냉하, 요오드화에틸 28.1 ㎖ (352 mmol), 60 % 수소화나트륨 5.28 g (132 mmol) 을 첨가하여 실온에서 5.5 시간 교반하였다. 반응액에 물을 천천히 첨가하고, 에테르로 세척하였다. 수층에 묽은 염산을 첨가하여 pH 를 3 으로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화식염수로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (n-헥산 : 아세트산에틸 : 아세트산 = 100 : 50 :1) 를 실시하여 Z-N-Et-Phe(4-F)-OH(P3) 10.9 g (72 %) 을 얻었다.
참고예 9
공통중간체 P10 의 합성
Boc-Phe(4-F)-OH 1.0 g (3.53 mmol) 의 THF (6 ㎖)-DMF (1.5 ㎖) 용액에 빙냉하, 요오드화에틸 2.24 ㎖ (20.8 mmol), 60 % 수소화나트륨 422 mg (10.6 mmol) 을 첨가하여 실온에서 19 시간 교반하였다. 반응액에 물을 천천히 첨가하고, 이어서 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물 및 포화식염수로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (n-헥산 : 아세트산에틸 : 염화메틸렌 = 1 : 1 : 15) 를 실시하여 Boc-N-Et-Phe(4-F)-OH(P10) 593 mg (54 %) 을 얻었다.
참고예 10
공통중간체 T17 의 합성
Z-N-Me-Phe(3-tBu-4-벤질옥시)-NH22.5 g (5.27 mmol), 35 % 포름알데히드 수용액 10 ㎖ 및 탄산칼륨 2.19 g (15.8 mmol) 의 아세트니트릴 현탁액을 2 시간 교반하였다. 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 포화 NH4Cl 수용액, 이어서 포화식염수로 세척하였다. 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (n-헥산 : 아세트산에틸 : 염화메틸렌 = 1 : 1 : 1) 를 실시하여 Z-N-Me-Phe(3-tBu-4-벤질옥시)-NHCH2OH 2.0 g 을 얻었다.
상기 화합물 2.0 g (3.97 mmol) 의 85 % 포름산 30 ㎖ 용액에 메탄술핀산나트륨 1.5 g (15.3 mmol) 을 첨가한 후, 50 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하고, 포화 NaHCO3수용액으로 세척하였다. 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압하에 농축하여 얻어진 잔류물 1.8 g 의 메탄올 20 ㎖ 용액에 20 % 수산화팔라듐탄소 0.50 g 을 첨가하여 수소분위기하에서 2 일간 교반하였다. 촉매를 제거 분리하고, 여과액을 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (n-헥산 : 메탄올 : 염화메틸렌 = 1 : 1 : 15) 를 실시하여, N-Me-Phe(3-tBu-4-벤질옥시)-NHCH2SO2CH3(T17) 890 mg 을 얻었다.
참고예 11
공통중간체 T18 의 합성
Z-Tyr(3-tBu)-OMe 1.01 g (2.62 mmol) 의 메탄올 (12 ㎖)-물 (3 ㎖) 용액에 수산화리튬-수화물 0.17 g (3.93 mmol) 을 첨가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 에테르로 세척한 후, 2N 염산으로 산성으로 하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 추출액을 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압하에 용매를 증류제거함으로써, 조Z-Tyr(3-tBu)-OH 0.98 g 을 얻었다.
상기 조화합물 0.92 g (2.48 mmol), WSCI 0.52 g (2.73 mmol), 및 HOBT 0.37 g (2.73 mmol) 의 DMF 15 ㎖ 용액에 빙냉하, tert-부틸아민 0.31 ㎖ (2.48 mmol), 이어서 NMM 0.29 ㎖ (2.73 mmol) 을 첨가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 2N 염산, 포화 NaHCO3수용액, 포화식염수로 차례대로 세척하였다. 추출액을 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (아세트산에틸 : n-헥산 = 1 : 2) 를 실시하여 Z-Tyr(3-tBu)-NHtBu 1.05 g (99%) 을 얻었다.
상기 화합물 1.0 g (2.34 mmol) 의 메탄올 20 ㎖ 용액에 20 % 수산화팔라듐-탄소 0.16 g 을 첨가하고, 수소분위기하 2 시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트를 이용하여 여과하고, 감압하에 여과액을 증류제거함으로써 조Tyr(3-tBu)-NHtBu (T18) 0.60 g (88 %) 을 얻었다.
참고예 12
공통중간체 T20 의 합성
(1) 2-(4-벤질옥시-3-tert-부틸페닐)-N-벤질옥시카보닐-N-메틸-1-메틸에틸아민의 합성
Z-N-Me-Phe(3-tBu-4-벤질옥시)-OH 27.8 g (58.5 mmol) 의 THF 290 ㎖ 용액에 빙냉하, 클로로탄산에틸 6.2 ㎖ (64.3 mmol) 및 N-메틸모르폴린 7.7 ㎖ (70.2 mmol) 을 첨가하여 교반하였다. 2 시간후 반응액에 수소화붕소나트륨 6.7 g (175 mmol), 물 100 ㎖ 및 메탄올 100 ㎖ 를 첨가하여 실온에서 6 시간 교반하였다. 반응액을 감압하 증류제거후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세척한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (전개용매 염화메틸렌 : 아세트산에틸 : n-헥산 = 1 : 1 : 2) 를 실시하여 2-(4-벤질옥시-3-tert-부틸페닐)-N-벤질옥시카보닐-1-히드록시메틸-N-메틸에틸아민 12.4 g (46 %) 을 얻었다.
상기 화합물 5.21 g (11.2 mmol) 의 염화메틸렌 55 ㎖ 용액에 빙냉하, TEA 2.34 ㎖ (16.8 mmol) 및 메탄술포닐클로라이드 0.954 ㎖ (12.3 mmol) 을 첨가하여 30 분간 교반하였다. 빙냉하, 포화 NaHCO3수를 첨가하고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 세척한 후 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류제거하여 메실레이트를 얻었다. 이 메실레이트의 THF 30 ㎖ 용액에 1M 수소화트리에틸붕소리튬-THF 용액 22.4 ㎖ (22.4 mmol) 을 첨가하였다. 1 시간후, 다시 1M 수산화트리에틸붕소리튬-THF 용액 22.4 ㎖ (22.4 mmol) 을 첨가하였다. 30 분후 빙냉하에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 세척한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압하에 용매를 증류제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸 : n-헥산 = 1 : 5) 를 실시하여, 2-(4-벤질옥시-3-tert-부틸페닐)-N-벤질옥시카보닐-N-메틸-1-메틸에틸아민 3.42 g (68 %) 을 얻었다.
(2) 2-(3-tert-부틸-4-히드록시페닐)-N-메틸-1-메틸에틸아민 (T20) 의 합성
2-(4-벤질옥시-3-tert-부틸페닐)-N-벤질옥시카보닐-N-메틸-1-메틸에틸아민 3.30 g (7.35 mmol) 및 20 % 수산화팔라듐-탄소촉매 350 mg 의 메탄올 100 ㎖ 현탁액을 수소분위기하 1.5 시간 교반하였다. 촉매를 제거 분리한 후, 감압하에 용매를 증류제거하여 2-(3-tert-부틸-4-히드록시페닐)-N-메틸-1-메틸에틸아민 (T20) 1.62 g (100 %) 을 얻었다.
참고예 13
공통중간체 T21 의 합성
(1) Z-N, O-디벤질-Tyr(3-tBu)-OMe 의 합성
Z-Tyr(3-tBu)-OMe 3.0 g (7.78 mmol) 의 DMF 20 ㎖ 용액에 빙냉하, 수소화나트륨 0.68 g (17.1 mmol) 을 첨가하여 15 분간 교반후, 벤질브로미드 2.3 ㎖ (19.5mmol) 을 첨가하였다. 3 시간 교반후, 반응액에 포화 NaHCO3수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 물, 포화식염수로 세척하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압하에 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸 : n-헥산 = 1 : 5) 를 실시하여 표제화합물 4.14 g (94 %) 을 얻었다.
(2) N-벤질-2-(4-벤질옥시-3-tert-부틸페닐)-1-메틸-N-(벤질옥시카보닐)에틸아민의 합성
Z-N,O-디벤질-Tyr(3-tBu)-OMe 4.14 g (7.32 mmol) 의 에탄올 36 ㎖-THF 6 ㎖ 용액에 빙냉하, 2M 수소화붕소리튬-THF 용액 11.0 ㎖ (22.0 mmol) 을 첨가하여 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화식염수로 세척, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 염화메틸렌 50 ㎖ 의 용액으로 하여, 빙냉하 트리에틸아민 2.0 ㎖ (14.4 ㎖), 계속해서 메탄술포닐클로라이드 0.72 ㎖ (9.36 mmol) 을 첨가하여 30 분간 교반하였다. 반응액을 포화 NaHCO3수용액으로 세척하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조, 감압하에 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔류물을 THF 10 ㎖ 의 용액으로 하여 1M 수소화트리에틸붕소리튬-THF 용액 28.0 ㎖ (28.0 mmol) 을 첨가하였다. 3 시간 교반한 후, 빙냉하에 물을 첨가하여 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압하에 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸 : n-헥산 = 1 : 5) 를 실시하여, 표제화합물 2.35 g (61 %) 을 얻었다.
(3) 2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아민의 합성
N-벤질-2-(4-벤질옥시-3-tert부틸페닐)-1-메틸-N-(벤질옥시카보닐)-에틸아민 2.35 g (4.50 mmol) 및 20 % 수산화팔라듐-탄소촉매 0.50 g 의 메탄올 30 ㎖ 현탁액을 수소분위기하 하룻밤 동안 교반하였다. 촉매를 제거 분리한 후, 감압하에 용매를 증류제거하여 2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아민 (T21) 0.90 g (96 %) 을 얻었다.
참고예 14
공통중간체 T23 의 합성
Tyr(3-tBu)-OMe 3.0 g (11.9 mmol) 의 1,4-디옥산 (12 ㎖)-물 (12 ㎖) 용액에 빙냉하, 탄산나트륨 1.9 g (17.9 mmol), 계속해서 클로로탄산에틸 1.26 ㎖ (13.1 mmol) 을 첨가하여 2 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔류물 3.85 g 의 THF 120 ㎖ 용액에 수소화알루미늄리튬 2.83 g (59.7 mmol) 을 소량씩 첨가한 후, 60 ℃ 에서 5 시간 교반하였다. 반응액을 빙수에 주입하여 교반한 후, 셀라이트를 이용하여 불용물을 제거 분리하였다. 여과액을 아세트산에틸로 추출하여 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (염화메틸렌 : 메탄올 = 3 : 1) 를 실시하여 3-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)-2-메틸아미노프로판올 (T23) 1.9 g (67 %, 2 공정) 을 얻었다.
참고예 15
공통중간체 P11 의 합성
(1) 2-(4-플루오로페닐)-1-(N-메톡시-N-메틸카바모일)에틸카바민산tert-부틸에스테르의 합성
Boc-Phe(4-F)-OH 5.0 g (17.7 mmol) 의 염화메틸렌 89 ㎖ 용액에 빙냉하, BOP 시약 9.39 g (21.2 mmol), N,O-디메틸히드록실아민염산염 2.07 g (21.2 mmol) 및 TEA 5.92 ㎖ (42.5 mmol) 을 첨가하여 30 분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세척한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압하에 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸 : n-헥산 = 1 : 1) 를 실시하여, 표제화합물 5.76 g (100 %) 을 얻었다.
(2) 2-(4-플루오로페닐)-1-포르밀에틸카바민산tert-부틸에스테르 (P11) 의합성
상기 화합물 3.30 g (10.1 mmol) 의 디에틸에테르 150 ㎖ 용액에 빙냉하, 수소화리튬알루미늄 498 mg (13.1 mmol) 을 첨가하여 30 분간 교반하였다. 반응액에 황산수소칼륨 2.75 g (20.2 mmol) 의 물 20 ㎖ 용액을 첨가하여 1 시간 교반하였다. 반응액을 여과후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세척한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압하에 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸 : n-헥산 = 1 : 5) 를 실시하여, 표제화합물 2.37 g (88 %) 을 얻었다.
반응개략도 1 에 실시예 28~64 의 합성반응개략도를 나타낸다.
반응개략도 1 : 실시예 28~64 의 합성반응개략도
반응개략도 1 에 있어서의 합성방법을 이하에 설명한다.
공정 1
화합물 T, 화합물 V 및 CMPI 의 THF 용액에 빙냉하, TEA 를 첨가하여 실온에서 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세척한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압하에 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피를 실시하여 화합물 I-a 를 얻었다.
공정 2
화합물 I-a 의 메탄올 용액에 팔라듐 촉매를 첨가하여, 수소분위기하 실온에서 교반하였다. 팔라듐촉매를 제거 분리하고 여액을 감압하에 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피를 실시하여 화합물 I-b 를 얻었다.
공정 3
화합물 I-b, 화합물 P 및 CMPI 의 THF 용액에 빙냉하, TEA 를 첨가하여 실온에서 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세척한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압하에 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피를 실시하여 화합물 I-c 를 얻었다.
공정 4a (PG = Boc 일 때)
화합물 I-c 의 염화메틸렌 용액에 TFA 를 첨가하여 실온에서 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축한 후, 포화 NaHCO3수용액을 첨가하여 알칼리성으로 하고,염화메틸렌으로 추출하였다. 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피를 실시하여 표제화합물을 얻었다.
공정 4b (PG = Z 일 때)
화합물 I-c 의 메탄올 용액에 팔라듐 촉매를 첨가하고, 수소분위기하 실온에서 교반하였다. 팔라듐-탄소를 제거 분리하고, 여과액을 감압하에 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피를 실시하여 표제화합물을 얻었다.
반응개략도 2 에 실시예 65~78 의 합성반응개략도를 나타낸다.
반응개략도 2 : 실시예 65~78 의 합성반응개략도
반응개략도 2 에 있어서의 합성방법을 이하에 설명한다.
공정 1
화합물 T, 화합물 V4 및 CMPI 의 THF 용액에 빙냉하, TEA 를 첨가하여 실온에서 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세척한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압하에 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피를 실시하여 화합물 I-d 를 얻었다.
공정 2
화합물 I-d 의 메탄올 용액에 팔라듐 촉매를 첨가하여, 수소분위기하 실온에서 교반하였다. 팔라듐-탄소를 제거 분리하고 여액을 감압하에 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피를 실시하여 화합물 I-e 를 얻었다.
공정 3
화합물 P11 및 화합물 I-e 의 메탄올 용액에 빙냉하, 아세트산 및 수소화시아노붕소나트륨을 첨가하여 실온에서 교반하였다. 반응액에 포화 NaHCO3수를 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세척한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압하에 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피를 실시하여 화합물 I-f 를 얻었다.
공정 4
화합물 I-f 의 메탄올 용액에 빙냉하, 35 % 포름알데히드 수용액, 아세트산 및 수소화시아노붕소나트륨을 첨가하여 실온에서 교반하였다. 반응액에 포화NaHCO3수를 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세척한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압하에 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피를 실시하여 화합물 I-g 을 얻었다.
공정 5
화합물 I-f 의 피리딘 용액에 빙냉하, 무수아세트산 및 4-디메틸아미노피리딘을 첨가하여 실온에서 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화황산구리 수용액, 물 및 포화식염수로 세척한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압하에 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피를 실시하여 화합물 I-h 를 얻었다.
공정 6
화합물 I-h 의 메탄올 용액에 2N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 실온에서 교반하였다. 반응액에 포화 NH4Cl수를 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세척한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압하에 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피를 실시하여 화합물 I-i 을 얻었다.
공정 7
화합물 I-f 또는 I-g, 또는 I-i 의 염화메틸렌 용액에 TFA 를 첨가하여 실온에서 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축한 후, 포화 NaHCO3수용액을 첨가하여 알칼리성으로 하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 무수황산마그네슘으로 건조한 후 감압하에 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피를 실시하여 표제화합물을 얻었다.
반응개략도 1 에 따라 합성된 화합물의 각 실시예를 표 D-1~D-43 에 나타내었다.
실시예 28
Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2의 합성
실시예 29
N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2의 합성
실시예 30
N-Et-Phe(4-F)-N-Et-Val-Tyr(3-tBu)-NH2의 합성
실시예 31
Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHMe 의 합성
실시예 32
N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHMe 의 합성
실시예 33
N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHMe 의 합성
실시예 34
N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2의 합성
실시예 35
N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2의 합성
실시예 36
Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH-Me 의 합성
실시예 37
N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH-Me 의 합성
실시예 38
N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHMe 의 합성
실시예 39
Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NH2의 합성
실시예 40
N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NH2의 합성
실시예 41
N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NH2의 합성
실시예 42
Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHMe 의 합성
실시예 43
N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHMe 의 합성
실시예 44
N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHMe 의 합성
실시예 45
Phe(4-F)-N-Et-Val-Tyr(3-tBu)-NH2의 합성
실시예 46
N-Me-Phe(4-F)-N-Et-Val-Tyr(3-tBu)-NH2의 합성
실시예 47
N-Et-Phe(4-F)-N-Et-Val-Tyr(3-tBu)-NH2의 합성
실시예 48
Phe(4-F)-N-Et-Val-Tyr(3-tBu)-NHMe 의 합성
실시예 49
N-Me-Phe(4-F)-N-Et-Val-Tyr(3-tBu)-NHMe 의 합성
실시예 50
N-Et-Phe(4-F)-N-Et-Val-Tyr(3-tBu)-NHMe 의 합성
실시예 51
Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2의 합성
실시예 52
N-Me-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2의 합성
실시예 53
N-Et-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2의 합성
실시예 54
Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHMe 의 합성
실시예 55
N-Me-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHMe 의 합성
실시예 56
N-Et-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHMe 의 합성
실시예 57
Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NH2의 합성
실시예 58
N-Me-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NH2의 합성
실시예 59
N-Et-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NH2의 합성
실시예 60
Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHMe 의 합성
실시예 61
N-Me-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHMe 의 합성
실시예 62
N-Et-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHMe 의 합성
실시예 63
Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHtBu 의 합성
실시예 64
Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHCH2SO2CH3의 합성
반응개략도 2 에 따라 합성된 화합물의 각 실시예를 표 D-44 ∼ D-66 에 나타냈다.
실시예 65
2-(2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로필아미노)-N-(2-(3-tert-부틸-4-히드록시페닐)-1-카르바모일에틸)-N-메틸-3-메틸부탄아미드의 합성
실시예 66
2-(2-아미노-3-(4-플루오로페닐)-N-메틸프로필아미노)-N-(2-(3-tert-부틸-4-히드록시페닐)-1-카르바모일에틸)-N-메틸-3-메틸부탄아미드의 합성
실시예 67
2-(N-아세틸-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로필아미노)-N-(2-(3-tert-부틸-4-히드록시페닐)-1-카르바모일에틸)-N-메틸-3-메틸부탄아미드의 합성
실시예 68
2-(2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로필아미노)-N-(2-(3-tert-부틸-4-히드록시페닐)-1-카르바모일에틸)-N-에틸-3-메틸부탄아미드의 합성
실시예 69
2-(2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로필아미노)-N-(2-(3-tert-부틸-4-히드록시페닐)-1-히드록시메틸에틸)-3-메틸부탄아미드의 합성
실시예 70
2-(2-아미노-3-(4-플루오로페닐)-N-메틸프로필아미노)-N-(2-(3-tert-부틸-4-히드록시페닐)-1-히드록시메틸에틸)-3-메틸부탄아미드의 합성
실시예 71
2-(2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로필아미노)-N-(2-(3-tert-부틸-4-히드록시페닐)-1-메틸에틸)-N-메틸-3-메틸부탄아미드의 합성
실시예 72
2-(2-아미노-3-(4-플루오로페닐)-N-메틸프로필아미노)-N-(2-(3-tert-부틸-4-히드록시페닐)-1-메틸에틸)-N-메틸-3-메틸부탄아미드의 합성
실시예 73
2-(N-아세틸-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로필아미노)-N-(2-(3-tert-부틸-4-히드록시페닐)-1-메틸에틸)-N-메틸-3-메틸부탄아미드의 합성
실시예 74
2-(2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로필아미노)-N-(2-(3-tert-부틸-4-히드록시페닐)-1-메틸에틸)-3-메틸부탄아미드의 합성
실시예 75
2-((2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로필)-N-메틸아미노)-N-(2-(3-tert-부틸-4-히드록시페닐)-1-메틸에틸)-3-메틸부탄아미드의 합성
실시예 76
2-(N-아세틸-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로필아미노)-N-(2-(3-tert-부틸-4-히드록시페닐)-1-메틸에틸)-3-메틸부탄아미드의 합성
실시예 77
2-((2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로필)-N-메틸아미노)-N-(2-(3-tert-부틸-4-히드록시페닐)-1-히드록시메틸에틸)-N,3-디메틸부탄아미드의 합성
실시예 78
2-(2-아미노-3-(4-플루오로페닐)-N-메틸프로필아미노)-N-(1-아미노메틸-2-(3-tert-부틸-4-히드록시페닐)에틸)-3-메틸부탄아미드의 합성
실시예 101 ∼ 121 은 반응개략도 3 에 따라, 실시예 121 ∼ 131 은 반응개략도 4 에 따라, 실시예 132 는 반응개략도 5 에 따라, 실시예 133 ∼ 135 는 반응개략도 6 에 따라, 실시예 136 은 반응개략도 7 에 따라, 실시예 137 은 반응개략도 8 에 따라, 실시예 138 ∼ 165 는 반응개략도 9 에 따라, 실시예 166 및 176 은 반응개략도 10 에 따라, 실시예 167 ∼ 171 은 반응개략도 11 에 따라, 실시예 172및 173 은 반응개략도 12 에 따라, 실시예 174 는 반응개략도 13 에 따라, 실시예 175 는 반응개략도 14 에 따라, 실시예 177 ∼ 179 는 반응개략도 15 에 따라, 실시예 180 은 반응개략도 16 에 따라, 실시예 181 및 182 는 반응개략도 17 에 따라, 실시예 183 은 반응개략도 18 에 따라 제조되었다.
반응개략도 3 ∼ 8 에서의 각 공통중간체의 제조방법을 참고예로서 이하에 나타낸다. 또, 실시예 101 ∼ 137 에서의 중간체의 구조식을 표 C-2 에 나타낸다.
참고예 16
공통중간체 T3, T9 의 합성
합성 반응개략도를 이하에 나타낸다.
공통중간체 T3, T9 의 합성 반응개략도
공통중간체 T3, T9 의 합성법을 이하에 설명한다.
공정 1) T3 의 합성
화합물 Tyr(3-tBu)-OMe 의 메탄올 용액에 70 % 에틸아민 수용액을 첨가한 후 실온에서 교반하였다. 반응액을 감압농축한 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하였다. 여과액을 감압농축한 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔) 로 정제하여 화합물 T3 을 얻었다.
공정 2) T9 의 합성
화합물 T3, 아세트알데히드의 메탄올 용액에 냉각하에서 NaBH3CN 을 서서히 적하하였다. NaHCO3수용액을 첨가하여 반응을 종결시키고, 반응액을 감압농축하였다. 디클로로메탄으로 추출하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하였다. 여과액을 감압농축한 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔) 로 정제하여 화합물 T9 을 얻었다.
결과를 표 E-1 에 나타낸다. 표 E-1 에 있어서, 「반응 1」, 「반응2」 등은 각각 공정 1, 공정 2 등을, 「반응 시간」은 교반시간을, 「컬럼 용매」은 칼럼 용매 (실리카겔크로마토그래피에 의한 정제에 사용한 유출 용매) 를, 「생성물」는 생성물을, 「양」는 생성물의 수확량(收量)을 각각 나타낸다. 이하의 표에 있어서도 동일하다.
참고예 17
공통중간체 T6, T10, T11, T12, T13 의 합성
합성 반응개략도를 이하에 나타낸다.
공통중간체 T6, T10, T11, T12, T13 의 합성 반응개략도
상기 반응 반응개략도에서의 R33및 R34는 표 E-2∼E-6 에 나타낸 치환기를 의미한다.
이들 공통중간체의 합성법을 이하에 설명한다.
공정 1)
Z-N-Me-Tyr(O-Bn, 3-tBu)-OH, 에틸클로로포르메이트의 THF 용액에 NMM 을 첨가하여 실온에서 교반하고, 알킬아민의 THF 용액을 첨가하였다. 반응액에 물을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하였다. 여과액을 감압농축한 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔) 로 정제하여 I-a(2)∼(6) 을 얻었다.
공정 2)
I-a(2)∼(6) 의 메탄올 용액에 수산화팔라듐-탄소를 첨가하고, 수소 분위기하 실온에서 교반하였다. 반응혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하여 얻은 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔) 로 정제하여 화합물 T6, T10, T11, T12, T13 을 얻었다. 결과를 표 E-2∼E-6 에 나타낸다.
공통중간체 P5 는 참고예 7 에 나타낸 방법과 동일하게 합성하였다.
참고예 18
공통중간체 T14 의 합성
합성 반응개략도를 이하에 나타낸다.
공통중간체 T14 의 합성 반응개략도
공통중간체 T14 의 합성법을 이하에 설명한다.
공정 1)
참고예 17 의 공정 1 의 방법에 의해 화합물 I-a(7) 을 얻었다.
공정 2)
화합물 I-a(7) 의 디클로로메탄 용액에 냉각하 TFA 를 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 반응액을 감압농축한 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 포화식염수로 세정하여, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하였다. 여과액을 감압농축한 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔) 로 정제하여 I-b(7) 을 얻었다.
공정 3)
화합물 I-b(7), ClSO2Me 의 디클로로메탄 용액에 냉각하 TEA 를 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하였다. 여과액을 감압농축한 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔) 로 정제하여 I-c(7) 을 얻었다.
공정 4)
참고예 17 의 공정 2 의 방법에 의해 화합물 T14 를 얻었다. 결과를 표 E-7 에 나타낸다.
참고예 19
공통중간체 T15 의 합성
합성 반응개략도를 이하에 나타낸다.
공통중간체 T15 의 합성 반응개략도
공통중간체 T15 의 합성법을 이하에 설명한다.
공정 1)
화합물 I-b(7), 2-브로모아세트산에틸에스테르의 디클로로메탄 용액에 냉각하 TEA 를 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하였다. 여과액을 감압농축한 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔) 로 정제하여 I-a(8) 을 얻었다.
공정 2)
참고예 17 의 공정 2 의 방법으로 화합물 T15 를 얻었다. 결과를 표 E-8 에 나타낸다.
참고예 20
공통중간체 T16 의 합성
합성 반응개략도를 이하에 나타낸다.
공통중간체 T16 의 합성 반응개략도
공통중간체 T16 의 합성법을 이하에 설명한다.
화합물 T1 의 메탄올 용액에 프로피온알데히드를 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반한 후, NaBH3CN 을 첨가하여 2 시간 교반하였다. 반응액에 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 포화식염수로 세정하여, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하였다. 여과액을 감압농축한 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔) 로 정제하여 T16 을 얻었다. 결과를 표 E-9 에 나타낸다.
반응개략도 3 에 실시예 101∼121 의 합성 반응개략도를 나타낸다.
반응개략도 3: 실시예 101∼121 의 합성 반응개략도
상기 반응 반응개략도에서의 R31, R32, R33및 R34는 표 D-101∼D-121 에 나타낸 치환기를 의미한다.
반응개략도 3 에서의 합성 방법을 이하에 설명한다.
공정 1)
화합물 T, 화합물 V 및 CMPI 의 THF 용액에 냉각하 TEA 를 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 포화 NaHC03수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하였다. 여과액을 감압농축한 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔) 로 정제하여 I-a101∼121 을 얻었다.
공정 2)
화합물 I-a101∼121 의 메탄올 용액에 Pd/C 를 첨가하여, 수소 분위기하 실온에서 교반하였다. Pd/C 를 여과한 후, 여과액을 감압농축한 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔) 로 정제하여 I-b101∼121 을 얻었다.
공정 3)
화합물 I-b101∼121, 화합물 P1∼5 및 CMPI 의 THF 용액에 냉각하 TEA 를 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하였다. 여과액을 감압농축한 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔) 로 정제하여 I-c101∼121 을 얻었다.
공정 4-a)
화합물 I-c101∼121 의 디클로로메탄 용액에 냉각하 TFA 를 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 반응액에 포화 NaHCO3수용액을 첨가하여 중화하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하였다. 여과액을 감압농축한 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔) 로 정제하여 목적화합물을 얻었다.
공정 4-b)
화합물 I-c101∼121 의 메탄올 용액에 Pd/C 또는 Pd(OH)2를 첨가하여, 수소 분위기하에서 실온에서 교반하였다. Pd/C 또는 Pd(OH)2를 여과한 후, 여과액을 감압농축한 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔) 로 정제하여 목적화합물을 얻었다.
반응개략도 3 에 따라 합성된 화합물의 각 실시예를 표 D-101∼D-121 에 나타냈다.
실시예 101
Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHEt의 합성
실시예 102
N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHEt
실시예 103
N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHEt
실시예 104
Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHEt
실시예 105
N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHEt
실시예 106
N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHEt
실시예 107
Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHEt
실시예 108
N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHEt
실시예 109
N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHEt
실시예 110
Phe(4-F)-N-Et-Val-Tyr(3-tBu)-NHEt
실시예 111
N-Me-Phe(4-F)-N-Et-Val-Tyr(3-tBu)-NHEt
실시예 112
N-Et-Phe(4-F)-N-Et-Val-Tyr(3-tBu)-NHEt
실시예 113
Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHEt
실시예 114
N-Me-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Me-Tyr(3-yBu)-NHEt
실시예 115
N-Et-Phe(4-F)-N-Et-Val-Me-Tyr(3-tBu)-NHEt
실시예 116
Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHEt
실시예 117
N-Me-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHEt
실시예 118
N-Et-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHEt
실시예 119
Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH-n-Pr
실시예 120
Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH-i-Pr
실시예 121
Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH-c-Pr
반응개략도 4 에 실시예 122∼131 의 합성 반응개략도를 나타낸다.
반응개략도 4: 실시예 122∼131 의 합성 반응개략도
상기 반응 반응개략도에서의 R31, R32및 R33은 표 D-122∼D-131 에 나타낸 치환기를 의미한다.
반응개략도 4 에서의 합성 방법을 이하에 설명한다.
공정 1)
화합물 I-b1,3,5,11 화합물 P3∼5 및 CMPI 의 THF 용액에 냉각하에 TEA 를 첨가하여 실온에서 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하였다. 여과액을 감압농축한 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔) 로 정제하여 I-a122∼131 을 얻었다.
공정 2)
화합물 I-a122∼131 의 CH3CN 용액에 38 % HCHO 와 K2CO3수용액을 첨가하여 실온에서 교반하였다. 반응액에 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하였다. 여과액을 감압농축한 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔) 로 정제하여 I-b122∼131 을 얻었다.
공정 3)
화합물 I-b122∼131 의 메탄올 용액에 Pd/C 를 첨가하고, 수소 분위기하 실온에서 교반하였다. Pd/C 를 여과제거한 후, 여과액을 감압농축한 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔) 로 정제하여 목적화합물을 얻었다.
반응개략도 4 에 따라 합성된 화합물의 각 실시예를 표 D-122∼D-131 에 나타냈다.
실시예 122
Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH
실시예 123
N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH
실시예 124
N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH
실시예 125
N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH
실시예 126
N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH
실시예 127
Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH
실시예 128
N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH
실시예 129
N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH
실시예 130
Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH
실시예 131
N-Me-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Et-tyr(3-tBu)-NHCH2OH
반응개략도 5 에 실시예 132 의 합성 반응개략도를 나타낸다.
반응개략도 5: 실시예 132 의 합성 반응개략도
반응개략도 5 에서의 합성 방법을 이하에 설명한다.
공정 1)
화합물 Z-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2의 CH3CN 용액에 38 % HCHO 와 K2CO3를 첨가하여 실온에서 교반하였다. 반응액에 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하였다. 여과액을 감압농축한 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔) 로 정제하여 I-a132 을 얻었다.
공정 2)
화합물 I-a132 의 메탄올 용액에 Pd/C 를 첨가하고, 수소 분위기하 실온에서 교반하였다. Pd/C 를 여과제거한 후, 여과액을 감압농축한 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔) 로 정제하여 I-b132 을 얻었다.
공정 3)
화합물 I-b132, 화합물 P4 및 CMPI 의 THF 용액에 냉각하에 TEA 를 첨가하여 실온에서 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하였다. 여과액을 감압농축한 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔) 로 정제하여 I-c132 을 얻었다.
공정 4)
화합물 I-c132 의 메탄올 용액에 Pd/C 를 첨가하고, 수소 분위기하 실온에서 교반하였다. Pd/C 를 여과제거한 후, 여과액을 감압농축한 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔) 로 정제하여 목적화합물을 얻었다.
반응개략도 5 에 따라 합성된 화합물의 각 실시예를 표 D-132 에 나타낸다.
실시예 132
Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH
반응개략도 6 에 실시예 133∼135 의 합성 반응개략도를 나타낸다.
반응개략도 6: 실시예 133∼135 의 합성 반응개략도
상기 반응 반응개략도에서의 Rc 는 표 D-133∼D-135 에 나타낸 치환기를 의미한다.
반응개략도 6 에서의 합성 방법을 이하에 설명한다.
공정 1)
화합물 T13∼T15, 화합물 V1 및 CMPI 의 THF 용액에 냉각하에 TEA 를 첨가하여 실온에서 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하였다. 여과액을 감압농축한 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔) 로 정제하여 I-a133∼135 을 얻었다.
공정 2)
화합물 I-a133∼135 의 메탄올 용액에 수산화팔라듐-탄소를 첨가하고, 수소 분위기하 실온에서 교반하였다. 반응혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하여 얻은 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔) 로 정제하여 I-b133∼135 을 얻었다.
공정 3)
화합물 I-b133∼135, 화합물 P1 및 CMPI 의 THF 용액에 냉각하에 TEA 를 첨가하여 실온에서 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하였다. 여과액을 감압농축한 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔) 로 정제하여 I-c133∼135 을 얻었다.
공정 4)
화합물 I-c133∼135 의 디클로로메탄 용액에 냉각하 TFA 를 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 반응액에 포화 NaHCO3수용액을 첨가하여 중화하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 포화식염수로 세정하여, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하였다. 여과액을 감압농축한 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔) 로 정제하여 목적화합물을 얻었다.
반응개략도 6 에 따라 합성된 화합물의 각 실시예를 표 D-133∼D-135 에 나타낸다.
실시예 133
(2S)-2-[(2S)-2-아미노-3-(4-플루오로페니리)-N-메틸프로파노일아미노]-N-((1S)-1-{[3-tert-부틸)-4-히드록시페닐]메틸}-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸)-3-메틸-N-메틸부탄아미드
실시예 134
(2S)-2[(2S)-2-아미노-3-플루오로페닐)-N-메틸프로파노일아미노]-N-((1S)-1-{[3-(tert-부틸)-4-히드록시페닐]메틸}-2-[4-(메틸술포닐)피레라지닐]-2-옥소에틸)-3-메틸-N-메틸부탄아미드
실시예 135
에틸 2-[4-((2S)-2-{(2S)-2-[(2S)-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)-N-메틸프로파노일 아미노]-3,N-디메틸부타노일아미노}-3-[3-(tert-부틸)-4-히드록시페닐]-프로파노일0피레라지닐]아세테이트
반응개략도 7 에 실시예 136 의 합성 반응개략도를 나타낸다.
반응개략도 7: 실시예 136 의 합성 반응개략도
공정 1)
실시예 135 에서 얻은 화합물을 디옥산 용액에 첨가한 후, 2N-NaOH 용액을 첨가하여 실온에서 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하였다. 여과액을 감압농축한 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔) 로 정제하여 목적화합물을 얻었다.
반응개략도 7 에 따라 합성된 화합물의 실시예를 표 D-136 에 나타낸다.
실시예 136
2-[4-((2S)-2-{(2S)-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)-N-메틸프로파노일아미노]-3,N-디메틸부타노일아미노}-3-[3-(tert-부틸)-4-히드록시페닐]프로파노일)피페라지닐]아세트산
반응개략도 8 에 실시예 137 의 합성 반응개략도를 나타낸다.
반응개략도 8: 실시예 137 의 합성 반응개략도
반응개략도 8 에서의 합성 방법을 이하에 설명한다.
공정 1)
화합물 V3, 화합물 P4 및 CMPI 의 THF 용액에 냉각하에 TEA 를 첨가하여 실온에서 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하였다. 여과액을 감압농축한 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔) 로 정제하여 I-a137 을 얻었다.
공정 2)
화합물 I-a137 의 메탄올 용액에 NaOH 와 물을 첨가하여 실온에서 교반하였다. 반응액에 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하고, 감압농축한 후, 아세트산에틸로 추출하여 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하였다. 여과액을 감압농축한 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔) 로 정제하여 I-b137 을 얻었다.
공정 3)
화합물 I-b137, 화합물 T16 및 CMPI 의 THF 용액에 냉각하에 TEA 를 첨가하여 실온에서 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하였다. 여과액을 감압농축한 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔) 로 정제하여 I-c137 을 얻었다.
공정 4)
화합물 I-c137의 메탄올 용액에 Pd/C 를 첨가하고, 수소 분위기하 실온에서 교반하였다. Pd/C 를 여과제거한 후, 여과액을 감압농축한 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔) 로 정제하여 목적화합물을 얻었다.
반응개략도 8 에 따라 합성된 화합물의 실시예를 표 D-137 에 나타낸다.
실시예 137
Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Pr-Tyr(3-tBu)-NH2
반응개략도 9∼14 에서의 각 공통중간체의 제조방법을, 참고예로서 이하에 나타낸다. 또, 실시예 138 ∼ 176 에서의 공통중간체의 구조식을 표 C-3 및 표 C-4 에 나타낸다.
표 C-3 및 표 C-4 에 있어서 (시판) 이란 상업적으로 입수가능한 것을 나타낸다. (D) 는 입체화학이 D 체인 아미노산을 나타내고, 기재가 없는 것은 L 체의 아미노산을 나타낸다. 공통중간체 I 에 있어서, PG 는 Z 또는 Boc 를 나타낸다.
참고예 21
공통중간체 I1∼I28 의 합성
합성 반응개략도를 이하에 나타낸다.
공통중간체 I1∼I28 의 합성 반응개략도
공통중간체 I1∼I28 의 합성법을 이하에 설명한다.
공정 1)
Z 보호 또는 Boc 보호 아미노산의 THF 용액에 냉각하에 NaH 와 MeI 를 첨가하여 실온에서 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 1N HCl 을 첨가하여 pH = 3∼4 로 조정한 후, 아세트산에틸로 추출하여 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하였다. 여과액을 감압농축한 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔) 로 정제하여 I1∼I28 을 얻었다.
결과를 표 E-10∼E-35 에 나타낸다.
공통중간체 I1:Z-N-Me-Abu-OH
공통중간체 I2:Boc-N-Me-D-Abu-OH
공통중간체 I3:Z-N-Me-Nva-OH
공통중간체 I4:Boc-N-Me-D-Nva-OH
공통중간체 I6:Boc-N-Me-D-Ile-OH
공통중간체 I8:Boc-N-Me-D-Leu-OH
공통중간체 I9:
(2S)-2-[N-(tert-부톡시카르보닐)-메틸아미노]펜트-4-에노산
공통중간체 I10:
2-[N-(tert-부톡시카르보닐)-메틸아미노]-펜트-4-에노산
공통중간체 I11:BOC-N-Me-Leu(γ-Me)-OH
공통중간체 I12:BOC-N-Me-D-Leu(γ-Me)-OH
공통중간체 I13:2[N-(페닐메톡시)카르보닐-메틸아미노]-4,4,4-트리플루오로부타노산
공통중간체 I14:Boc-N-Me-Chg-OH
공통중간체 I15:Boc-N-Me-D-Chg-OH
공통중간체 I16:Boc-N-Me-Cha-OH
공통중간체 I17:Boc-N-Me-D-Cha-OH
공통중간체 I18:Boc-N-Me-Phe-OH
공통중간체 I19:Boc-N-Me-D-Phe-OH
공통중간체 I20:Boc-N-Me-Phe(4-F)-OH
공통중간체 I21:Boc-N-Me-D-Phe(4-F)-OH
공통중간체 I22:Boc-N-Me-Phe(4-Cl)-OH
공통중간체 I23:Boc-N-Me-D-Phe(4-Cl)-OH
공통중간체 I24:Boc-N-Me-Phe(4-OBn)-OH
공통중간체 I25:Z-N-Me-D-Phe(4-OBn)-OH
공통중간체 I26:Boc-N-Me-Ala(β-2-티에닐)-OH
공통중간체 I27:Boc-N-Me-D-Ala(β-2-티에닐)-OH
공통중간체 I28:Z-N-Me-Ala(β-c-Pr)-OH
참고예 22
공통중간체 I29 의 합성
합성 반응개략도를 이하에 나타낸다.
공통중간체 I29 의 합성 반응개략도
공통중간체 I29 의 합성법을 이하에 설명한다.
공정 1)
N-Me-Phg-OH 의 메탄올 용액에 SOCl2을 냉각하에 서서히 적하한 후, 환류하면서 교반하였다. 반응액을 감압농축하여 조(粗)화합물 I29 를 얻었다.
결과를 표 E-36 에 나타낸다.
공통중간체 I29:N-Me-Phg-OMe
참고예 23
공통중간체 I30 의 합성
합성 반응개략도를 이하에 나타낸다.
공통중간체 I30 의 합성 반응개략도
공통중간체 I30 의 합성법을 이하에 설명한다.
공정 1)
Z-D-Phg-OH 와 CH3I 의 THF, DMF 의 혼합 용액에 냉각하에 NaH 를 서서히 적하한 후, 실온에서 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여, 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하였다. 여과액을 감압농축한 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔) 로 정제하여 Z-N-Me-D-Phg-OMe 을 얻었다.
공정 2)
Z-N-Me-D-Phg-OMe 의 메탄올 용액에 수산화팔라듐-탄소를 첨가하고, 수소 분위기하 실온에서 교반하였다. 반응혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하여 얻은 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔) 로 정제하여 I30 을 얻었다.
결과를 E-37 에 나타낸다.
공통중간체 I30:N-Me-D-Phg-OMe
참고예 24
공통중간체 I31∼I35 의 합성
합성 반응개략도를 이하에 나타낸다.
공통중간체 I31∼I35 의 합성 반응개략도
공통중간체 I31∼I35 의 합성법을 이하에 설명한다.
공정 1)
α-Me- 아미노산과 Na2CO3의 디옥산, 물의 혼합 용액에 냉각하에 Z-Cl 을 서서히 적하하면서 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여, 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하였다. 여과액을 감압농축한 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔) 로 정제하여 Z-α-Me-아미노산을 얻었다.
공정 2)
Z-α-Me-아미노산과 CH3I 의 THF 용액에 냉각하에 NaH 를 서서히 첨가하였다. 반응액에 1N HCl 을 첨가하여 pH = 3∼4 로 조정한 후, 아세트산에틸로 추출하여 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하였다. 여과액을 감압농축한 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔) 로 정제하여 I31∼I35 을 얻었다.
결과를 표 E-38 ∼ E-42 에 나타낸다.
공통중간체 I31:Z-N-Me-α-Me-Phe-OH
공통중간체 I32:Z-N-Me-α-Me-D-Phe-OH
공통중간체 I33:Z-N-Me-α-Me-Leu-OH
공통중간체 I34:Z-N-Me-α-Me-D-Abu-OH
공통중간체 I35:Z-N-Me-α-Me-D-Val-OH
참고예 25
공통중간체 I36, I37 의 합성
합성 반응개략도를 이하에 나타낸다.
공통중간체 I36, I37 의 합성 반응개략도
공통중간체 I36, I37 의 합성법을 이하에 설명한다.
공정 1)
스피로-시클릭-아미노산과 CH3I 의 THF 용액에 냉각하에 NaH 를 서서히 적하하였다. 반응액에 1N HCl 을 첨가하여 pH = 3∼4 로 조정한 후, 아세트산에틸로 추출하여 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하였다. 여과액을 감압농축한 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔) 로 정제하여 I36∼I37 을 얻었다.
결과를 표 E-43 및 E-44 에 나타낸다.
공통중간체 I36:
1-[N-메틸(페닐메톡시)카르보닐아미노]시클로펜탄카르복실산
공통중간체 I37:
1-[N-메틸(페닐메톡시)카르보닐아미노]시클로헥산카르복실산
참고예 26
공통중간체 I38 의 합성
합성 반응개략도를 이하에 나타낸다.
공통중간체 I38 의 합성 반응개략도
공통중간체 I38 의 합성법을 이하에 설명한다.
공정 1)
Boc-Tle-OH 의 DMF 용액에 냉각하 NaH 와 MeI 를 첨가하여 실온에서 교반하였다. 반응액에 1N HCl 을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하였다. 여과액을 감압농축하여 Boc-N-Me-Tle-OMe 를 얻었다.
공정 2)
Boc-N-Me-Tle-OMe 의 메탄올, 물의 혼합 용액에 NaOH 를 첨가하여 실온에서 교반하였다. 반응액에 1N HCl 을 첨가하여 pH = 3∼4 로 조정한 후, 아세트산에틸로 추출하고 포화식염수로 세정하여, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하였다. 여과액을 감압농축한 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔) 로 정제하여 I38 을 얻었다.
결과를 표 E-45 에 나타낸다.
공통중간체 I38:Boc-N-Me-Tle-OH
반응개략도 9 에 실시예 138∼165 의 합성 반응개략도를 나타낸다.
반응개략도 9: 실시예 138∼165 의 합성 반응개략도
반응개략도 9 에서의 합성 방법을 이하에 설명한다.
공정 1)
화합물 T4, 화합물 11∼I28 및 CMPI 의 THF 용액에 냉각하에 TEA 를 첨가하여 실온에서 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하였다. 여과액을 감압농축한 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔) 로 정제하여 I-a138∼165 을 얻었다.
공정 2-a)
화합물 I-a 의 디클로로메탄 용액에 냉각하에 TFA 를 첨가하여 교반하였다. 반응액을 감압농축한 후, 포화 NaHCO3수용액을 첨가하여 중화하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하였다. 여과액을 감압농축한 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔) 로 정제하여 I-b 을 얻었다.
공정 2-b)
화합물 I-a 의 메탄올 용액에 Pd/C 를 첨가하고, 수소 분위기하 실온에서 교반하였다. Pd/C 를 여과제거한 후, 여과액을 감압농축한 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔) 로 정제하여 I-b 을 얻었다.
공정 3)
화합물 I-b138∼165, 화합물 P1 또는 P4 및 CMPI 의 THF 용액에 냉각하에 TEA 를 첨가하여 실온에서 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하였다. 여과액을 감압농축한 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔) 로 정제하여 I-c138∼165 을 얻었다.
공정 4-a)
화합물 I-c 의 디클로로메탄 용액에 냉각하에 TFA 를 첨가하여 실온에서 교반하였다. 반응액을 감압농축한 후, 포화 NaHCO3수용액을 첨가하여 중화하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하였다. 여과액을 감압농축한 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔) 로 정제하여 목적화합물을 얻었다.
공정 4-b)
화합물 I-c 의 메탄올 용액에 Pd/C 를 첨가하고, 수소 분위기하 실온에서 교반하였다. Pd/C 를 여과제거한 후, 여과액을 감압농축한 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔) 로 정제하여 목적화합물을 얻었다.
반응개략도 9 에 따라 합성된 화합물의 각 실시예를 표 D-138∼D-165 에 나타낸다.
또, 실시예 번호에 붙여진 A 는 저극성 이성체를 나타내며, B 는 고극성 이성체를 나타낸다. 예를 들면 실시예 150A 의 화합물은 Phe(4-F)-N-Me-Ala(β-CF3)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2의 저극성 이성체를 나타내고, 실시예 150B 의 화합물은 Phe(4-F)-N-Me-Ala(β-CF3)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2의 저극성 이성체를 나타낸다.
실시예 138
Phe(4-F)-N-Me-Abu-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 139
Phe(4-F)-N-Me-D-Abu-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 140
Phe(4-F)-N-Me-Nva-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 141
Phe(4-F)-N-Me-D-Nva-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 142
Phe(4-F)-N-Me-Ile-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 143
Phe(4-F)-N-me-D-Ile-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 144
Phe(4-F)-N-Me-Leu-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 145
Phe(4-F)-N-Me-D-Leu-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 146
(2S)-2-[(2S)-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)-N-메틸프로파노일아미노]-N-{(1S)-2-[3-(tert-부틸)-4-히드록시페닐]-1-카르바모일에틸}-N-메틸펜트-4-엔아미드
실시예 147
(2R)-2-[(2S)-아미노-3-(4-플루오로페닐)-N-메틸프로파노일아미노]-N-{(1S)-2-[3-(tert-부틸)-4-히드록시페닐]-1-카르바모일에틸}-N-메틸펜트-4-엔아미드
실시예 148
Phe(4-F)-N-Me-Leu(γ-Me)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 149
Phe(4-F)-N-Me-D-Leu(γ-Me)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 150A (저극성)
Phe(4-F)-N-Me-Ala(β-CF3)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 150B (고극성)
Phe(4-F)-N-Me-Ala(β-CF3)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 151
Phe(4-F)-N-Me-Chg-N-Mg-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 152
Phe(4-F)-N-Me-D-Chg-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 153
Phe(4-F)-N-Me-Cha-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 154
Phe(4-F)-N-Me-D-Cha-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 155
Phe(4-F)-N-Me-Phe-N-Me-Tyr(3-tBu)NH2
실시예 156
Phe(4-F)-N-Me-D-Phe-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 157
Phe(4-F)-N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 158
Phe(4-F)-N-Me-D-Phe(4-F)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 159
Phe(4-F)-N-Me-Phe(4-Cl)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 160
Phe(4-F)-N-Me-D-Phe(4-Cl)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 161
Phe(4-F)-N-Me-Tyr-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 162
Phe(4-F)-N-Me-D-Tyr-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 163
Phe(4-F)-N-Me-Ala(β-2-티에닐)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 164
Phe(4-F)-N-Me-D-Ala(β-2-티에닐)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 165
Phe(4-F)-N-Me-Ala(β-c-Pr)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
반응개략도 10 에 실시예 166 및 176 의 합성 반응개략도를 나타낸다.
반응개략도 10: 실시예 166 및 176 의 합성 반응개략도
반응개략도 10 에서의 합성 방법을 이하에 설명한다.
공정 1)
화합물 P4, 화합물 I29, I30 및 CMPI 의 THF 용액에 냉각하에 TEA 를 첨가하여 실온에서 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하였다. 여과액을 감압농축한 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔) 로 정제하여 I-a166, I-a176 을 얻었다.
공정 2)
화합물 I-a166, I-a176 의 디옥산 용액에 2N-NaOH 를 첨가하여 실온에서 교반하였다. 반응액에 1N HCl 을 첨가하여 pH = 3∼4 로 조정한 후, 아세트산에틸로 추출하여 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하였다. 여과액을 감압농축한 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔) 로 정제하여 I-b166, I-b176 을 얻었다.
공정 3)
화합물 I-b166, I-b176, 화합물 T4 및 CMPI 의 THF 용액에 냉각하에 TEA 를 첨가하여 실온에서 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하였다. 여과액을 감압농축한 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔) 로 정제하여 I-c166, I-c176 을 얻었다.
공정 4)
화합물 I-c166, I-c176 의 메탄올 용액에 Pd(OH)2를 첨가하고, 수소 분위기하에 실온에서 교반하였다. Pd(OH)2를 여과제거한 후, 여과액을 감압농축한 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔) 로 정제하여 목적화합물을 얻었다.
반응개략도 10 에 따라 합성된 각 화합물의 실시예를 표 D-166 및 D-176 에 나타낸다.
실시예 166
Phe(4-F)-N-Me-Phg-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 176
Phe(4-F)-N-Me-D-Phg-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
반응개략도 11 에 실시예 167∼171 의 합성 반응개략도를 나타낸다.
반응개략도 11: 실시예 167∼171 의 합성 반응개략도
반응개략도 11 에서의 합성 방법을 이하에 설명한다.
공정 1)
화합물 T1, 화합물 I31∼I35 및 CMPI 의 THF 용액에 냉각하에 TEA 를 첨가하여 실온에서 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하였다. 여과액을 감압농축한 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔) 로 정제하여 I-a167∼171 을 얻었다.
공정 2)
화합물 I-a167∼171 의 메탄올 용액에 Pd/C 를 첨가하고, 수소 분위기하 실온에서 교반하였다. Pd/C 를 여과제거한 후, 여과액을 감압농축한 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔) 로 정제하여 I-b167∼171 을 얻었다.
공정 3)
화합물 I-b167∼171, 화합물 P1 및 CMPI 의 THF 용액에 냉각하에 TEA 를 첨가하여 실온에서 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하였다. 여과액을 감압농축한 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔) 로 정제하여 I-c167∼171 을 얻었다.
공정 4)
화합물 I-c167∼171 의 디클로로메탄 용액에 냉각하에 TFA 를 첨가하여 실온에서 교반하였다. 반응액을 감압농축한 후, 포화 NaHCO3수용액을 첨가하여 중화하고, 아세트산에틸로 추출하여, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하였다. 여과액을 감압농축한 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔) 로 정제하여 목적화합물을 얻었다.
반응개략도 11 에 따라 합성된 각 화합물의 실시예를 표 D-167∼D-171 에 나타낸다.
실시예 167
Phe(4-F)-N-Me-α-Me-Phe-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 168
Phe(4-F)-N-Me-α-Me-Phe-Tyr(3-tBu)-NH2:부분입체이성질체 혼합물
실시예 169
Phe(4-F)-N-Me-α-Me-Leu-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 170
Phe(4-F)-N-Me-α-Me-D-Abu-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 171
Phe(4-F)-N-Me-α-Me-D-Val-Tyr(3-tBu)-NH2
반응개략도 12 에 실시예 172 및 173 의 합성 반응개략도를 나타낸다.
반응개략도 12: 실시예 172 및 173 의 합성 반응개략도
반응개략도 12 에서의 합성 방법을 이하에 설명한다.
공정 1)
화합물 T1, 화합물 I36∼I37 및 CMPI 의 THF 용액에 냉각하에 TEA 를 첨가하여 실온에서 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하였다. 여과액을 감압농축한 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔) 로 정제하여 I-a172∼173 을 얻었다.
공정 2)
화합물 I-a172∼173 의 메탄올 용액에 Pd(OH)2를 첨가하고, 수소 분위기하에 실온에서 교반하였다. Pd(OH)2를 여과제거한 후, 여과액을 감압농축한 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔) 로 정제하여 I-b172∼173 을 얻었다.
공정 3)
화합물 I-b172∼173, 화합물 P1 및 CMPI 의 THF 용액에 냉각하에 TEA 를 첨가하여 실온에서 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하였다. 여과액을 감압농축한 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔) 로 정제하여 I-c172∼173 을 얻었다.
공정 4)
화합물 I-c172∼173 의 디클로로메탄 용액에 냉각하에 TFA 를 첨가하여 실온에서 교반하였다. 반응액을 감압농축한 후, 포화 NaHCO3수용액을 첨가하여 중화하고, 아세트산에틸로 추출하여, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하였다.여과액을 감압농축한 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔) 로 정제하여 목적화합물을 얻었다.
반응개략도 12 에 따라 합성된 각 화합물의 실시예를 표 D-172 및 D-173 에 나타낸다.
실시예 172
(2S)-N-[(N-{(1S)-2-[3[(tert-부틸)-4-히드록시페닐]-1-카르바모일에틸}카르바모일)시클로펜틸]-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)-N-메틸프로판아미드
실시예 173
(2S)-N-[(N-{(1S)-2-[3-(tert-부틸)-4-히드록시페닐]-1-카르바모일에틸}-카르바모일)시클로헥실]-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)-N-메틸프로판아미드
반응개략도 13 에 실시예 174 의 합성 반응개략도를 나타낸다.
반응개략도 13: 실시예 174 의 합성 반응개략도
반응개략도 13 에서의 합성 방법을 이하에 설명한다.
공정 1)
화합물 T1, 화합물 I38 및 CMPI 의 THF 용액에 냉각하에 TEA 를 첨가하여 실온에서 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하였다. 여과액을 감압농축한 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔) 로 정제하여 I-a174 을 얻었다.
공정 2)
화합물 I-a174 의 디클로로메탄 용액에 냉각하에 TFA 를 첨가하여 실온에서 교반하였다. 반응액을 감압농축한 후, 포화 NaHCO3수용액을 첨가하여 중화하고, 아세트산에틸로 추출하여, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하였다. 여과액을 감압농축한 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔) 로 정제하여 I-b174 을 얻었다.
공정 3)
화합물 I-b174, 화합물 P1 및 CMPI 의 THF 용액에 냉각하에 TEA 를 첨가하여 실온에서 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하였다. 여과액을 감압농축한 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔) 로 정제하여 I-c174 을 얻었다.
공정 4)
화합물 I-c174 의 디클로로메탄 용액에 냉각하에 TFA 를 첨가하여 실온에서교반하였다. 반응액을 감압농축한 후, 포화 NaHCO3수용액을 첨가하여 중화하고, 아세트산에틸로 추출하여, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하였다. 여과액을 감압농축한 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔) 로 정제하여 목적화합물을 얻었다.
반응개략도 13 에 따라 합성된 각 화합물의 실시예를 표 D-174 에 나타낸다.
실시예 174
Phe(4-F)-N-Me-Tle-Tyr(3-tBu)-NH2
반응개략도 14 에 실시예 175 의 합성 반응개략도를 나타낸다.
반응개략도 14: 실시예 175 의 합성 반응개략도
반응개략도 14 에서의 합성 방법을 이하에 설명한다.
공정 1)
Tyr(O-Bn,3-tBu)-OMe, 화합물 Boc-Tle-OH 및 CMPI 의 THF 용액에 냉각하에 TEA 를 첨가하여 실온에서 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하였다. 여과액을 감압농축한 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔) 로 정제하여 I-a175 을 얻었다.
공정 2)
화합물 I-a175 의 DMF 용액에 냉각하에 NaH 와 MeI 를 첨가하여 실온에서 교반하였다. 반응액에 냉각하에 물을 첨가하고, 1N HCl 을 첨가하여 중화하고, EA/nHx(1/2) 로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 3 회 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하였다. 여과액을 감압농축한 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔) 로 정제하여 I-b175 을 얻었다.
공정 3)
화합물 I-b175 의 메탄올 용액에 28 % 암모니아 수용액을 첨가하여 실온에서 교반하였다. 반응액을 감압농축한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 포화식염수로 세정하여, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하였다. 여과액을 감압농축한 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔) 로 정제하여 I-c175 을 얻었다.
공정 4)
화합물 I-c175 의 디클로로메탄 용액에 냉각하에 TFA 를 첨가하여 실온에서 교반하였다. 반응액을 감압농축한 후, 포화 NaHCO3수용액을 첨가하여 중화하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하였다. 여과액을 감압농축한 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔) 로 정제하여 I-d175 을 얻었다.
공정 5)
화합물 I-d175, 화합물 P4 및 CMPI 의 THF 용액에 냉각하에 TEA 를 첨가하여 실온에서 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하였다. 여과액을 감압농축한 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔) 로 정제하여 I-e175 을 얻었다.
공정 6)
화합물 I-e175 의 메탄올 용액에 Pd(OH)2를 첨가하고, 수소 분위기하 실온에서 교반하였다. Pd(OH)2를 여과제거한 후, 여과액을 감압농축한 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔) 로 정제하여 목적화합물을 얻었다.
반응개략도 14 에 따라 합성된 화합물의 실시예를 표 D-175 에 나타낸다.
실시예 175
Phe(4-F)-N-Me-Tle-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
반응개략도 15 에서의 각 공통중간체의 제조방법을, 참고예로서 이하에 나타낸다. 또, 실시예 177∼180 에서의 공통중간체의 구조식을 표 C-5 에 나타낸다.
참고예 27
공통중간체 P6∼P8 의 합성
합성 반응개략도를 이하에 나타낸다.
공통중간체 P6∼P8 의 합성 반응개략도
공통중간체 P6∼P8 의 합성법을 이하에 설명한다.
F-피리딜 요오다이드 [2-플루오로-4-(요오도메틸)피리딘 과 2-플루오로-5-(요오도메틸)피리딘] 은, J.Med.Chem., 1998, 41(23), 4615 를 참조하여 합성하고, P7 과 P8 의 합성은 상기 2-플루오로-5-(요오도메틸)피리딘 과 4-(요오도메틸)-1-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여 P6 와 동일한 방법으로 합성하였다.
공정 1)
글리신에틸에스테르 염산염과 CS2, 물의 THF 혼합 용액에 K2CO3와 CH3I 를 적하한 후, 실온에서 교반하였다. 반응 종결 후, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하였다. 여과액을 감압농축한 잔류물의 DMSO, 물의 혼합 용액에 K2CO3를 서서히 적하한 후, 냉각하에 CH3I 를 서서히 적하하여, 실온에서 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, Et2O 로 추출하여 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하였다. 여과액을 감압농축한 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔) 로 정제하여 I-a177-I 을 얻었다.
공정 2)
화합물 I-a177-I, t-BuOK 의 THF 용액에 -78 ℃ 에서 F-피리딜요오다이드를 서서히 적하하면서 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, Et2O 로 추출하여 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하였다. 여과액을 감압농축한 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔) 로 정제하여 I-b177-I 을 얻었다.
공정 3)
화합물 I-b177-I 의 에탄올, 물, 디옥산의 혼합 용액에 포화 HCl 에탄올 용액을 첨가하여 실온에서 교반하였다. 반응액을 감압농축한 후, 디클로로메탄으로 추출하고 포화식염수로 세정하여, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하였다. 여과액을 감압농축한 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔) 로 정제하여 I-c177-I 을 얻었다.
공정 4)
화합물 I-c177-I, Na2CO3의 디옥산, 물의 혼합 용액에 냉각하에 Z-Cl 을 서서히 적하한 후, 실온에서 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, Et2O 로 추출하여 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하였다. 여과액을 감압농축한 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔) 로 정제하여 I-d177-I 을 얻었다.
공정 5)
화합물 I-d177-I 의 디옥산 용액에 2N-NaOH 를 첨가하여 실온에서 교반하였다. 반응액에 1N HCl 을 첨가하여 pH = 3∼4 로 조정한 후, 아세트산에틸로 추출하여 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하였다. 여과액을 감압농축한 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔) 로 정제하여 P6 을 얻었다.
결과를 표 E-46∼E-48 에 나타낸다.
공통중간체 P6
3-(2-플루오로-4-피리딜)-2-[(페닐메톡시)카르보닐아미노]프로파노산
공통중간체 P7
3-(2-플루오로-5-피리딜)-2-[(페닐메톡시)카르보닐아미노]프로파노산
공통중간체 P8
2-[(페닐메톡시)카르보닐아미노]-3-[4-트리플루오로메틸)페닐]프로파노산
참고예 28
공통중간체 P9 의 합성
합성 반응개략도를 이하에 나타낸다.
공통중간체 P9 의 합성 반응개략도
공통중간체 P9 의 합성법을 이하에 설명한다.
공정 1)
Na-금속의 에탄올 용액에 디에틸 말로네이트와 4-(클로로메틸)-1-플루오로벤젠을 적하한 후, 실온에서 교반하였다. 반응액을 감압농축한 후, 물을 첨가하고, Et2O 로 추출하여 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하였다. 여과액을 감압농축하여 조화합물 I-a180-I 을 얻었다.
공정 2)
화합물 I-a180-I 의 에탄올 용액에 KOH 를 첨가하여 실온에서 교반하였다. 반응액을 감압농축한 후, 물을 첨가하고 Et2O 로 세정하였다. 수층에 1N-HCl 을 첨가하여 pH = 3∼4 로 조정한 후, 아세트산에틸로 추출하여 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하였다. 여과액을 감압농축한 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔) 로 정제하여 P9 을 얻었다.
결과를 표 E-49 에 나타낸다.
공통중간체 P9
2-(에톡시카르보닐)-3-(4-플루오로페닐)프로파노산
반응개략도 15 에 실시예 177A, B∼179A, B 의 합성 반응개략도를 나타낸다.
반응개략도 15: 실시예 177A, B∼179A, B 의 합성 반응개략도
반응개략도 15 에서의 합성 방법을 실시예 177A 및 B 를 예를 들어 이하에 설명한다.
공정 1)
화합물 P6, N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2및 CMPI 의 THF 용액에 냉각하에 TEA 를 첨가하여 실온에서 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하였다. 여과액을 감압농축한 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔) 로 정제하여 I-a177A (저극성) 과 I-a177B (고극성) 을 얻었다.
공정 2)
화합물 I-a177A (저극성) 과 I-a177B (고극성) 의 각각의 메탄올 용액에 Pd(OH)2를 첨가하고, 수소 분위기하 실온에서 교반하였다. Pd(OH)2를 여과제거한 후, 여과액을 감압농축한 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔) 로 정제하여 목적화합물을 얻었다.
실시예 178 (178A 및 B) 와 실시예 179 (179A 및 B) 는, 상기 P6 을 대신하여 P7, P8 을 각각 사용하여 상기와 동일한 방법으로 반응시켜 얻었다.
반응개략도 15 에 따라 합성된 화합물의 각 실시예를 표 D-177A∼179B 에 나타낸다.
실시예 177A: 저극성
(2S)-N-{(1S)-2-[3-(tert-부틸)-4-히드록시페닐]-1-카르바모일에틸}-2-[2-아미노-3-(2-플루오로-4-피리딜)-N-메틸프로파노일아미노]-3-메틸-N-메틸부탄아미드
실시예 177B: 고극성
(2S)-N-{(1S)-2-[3-(tert-부틸)-4-히드록시페닐]-1-카르바모일에틸}-2-[2-아미노-3-(2-플루오로-4-피리딜)-N-메틸프로파노일아미노]-3-메틸-N-메틸부탄아미드
실시예 178A: 저극성
(2S)-N-{(1S)-2-[3-(tert-부틸)-4-히드록시페닐]-1-카르바모일에틸}-2-[2-아미노-3-(2-플루오로-5-피리딜)-N-메틸프로파노일아미노]-3-메틸-N-메틸부탄아미드
실시예 178B: 고극성
(2S)-N-{(1S)-2-[3-(tert-부틸)-4-히드록시페닐]-1-카르바모일에틸}-2-[2-아미노-3-(2-플루오로-5-피리딜)-N-메틸프로파노일아미노]-3-메틸-N-메틸부탄아미드
실시예 179A: 저극성
(2S)-N-{(1S)-2-[3-(tert-부틸)-4-히드록시페닐]-1-카르바모일에틸}-2-[2-아미노-N-메틸-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로파노일아미노}-3-메틸-N-메틸부탄아미드
실시예 179B: 고극성
(2S)-N-{(1S)-2-[3-(tert-부틸)-4-히드록시페닐]-1-카르바모일에틸}-2-[2-아미노-N-메틸-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로파노일아미노}-3-메틸-N-메틸부탄아미드
반응개략도 16 에 실시예 180A 및 B 의 합성 반응개략도를 나타낸다.
반응개략도 16: 실시예 180A 및 B 의 합성 반응개략도
반응개략도 16 에서의 합성 방법을 이하에 설명한다.
공정 1)
화합물 P9, N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2, EDCL 및 HOBT 의 DMF 용액에 냉각하에 TEA 를 첨가하여 실온에서 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하였다. 여과액을 감압농축한 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔) 로 정제하여 I-a180A (저극성) 과 I-a180B (고극성) 을 얻었다.
공정 2)
화합물 I-a180A (저극성) 과 I-a180B (고극성) 의 각각의 에탄올 용액에 냉각하에 NaBH4를 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 반응액에 1N HCl 용액을 첨가하고, Et2O 로 추출하여 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하였다. 여과액을 감압농축한 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔) 로 정제하여 목적화합물 (저극성, 고극성) 을 얻었다.
반응개략도 16 에 따라 합성된 화합물의 각 실시예를 표 D-180A 및 B 에 나타낸다.
실시예 180A: 저극성
(2S)-N-[(1S)-2-[3-(tert-부틸)-4-히드록시페닐]-1-카르바모일에틸}-2-{2-[(4-플루오로페닐)메틸]-3-히드록시-N-메톡시프로파노일아미노}-3-메틸-N-메틸부탄아미드
실시예 180B: 고극성
(2S)-N-[(1S)-2-[3-(tert-부틸)-4-히드록시페닐]-1-카르바모일에틸}-2-{2-[(4-플루오로페닐)메틸]-3-히드록시-N-메톡시프로파노일아미노}-3-메틸-N-메틸부탄아미드
반응개략도 17 에 실시예 181 및 182 의 합성 반응개략도를 나타낸다.
반응개략도 17: 실시예 181 및 182 의 합성 반응개략도
반응개략도 17 에서의 합성 방법을 실시예 181 을 예로 들어 이하에 설명한다.
공정 1)
화합물 Boc-Ala(β-4-피리딜)-OH, N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2및 CMPI 의 THF 용액에 냉각하에 TEA 를 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하였다. 여과액을 감압농축한 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔) 로 정제하여 I-a181 을 얻었다.
공정 2)
화합물 I-a181 의 디클로로메탄 용액에 냉각하에 TEA 를 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 감압농축하여 디클로로메탄으로 추출하고, 포확식염수로 세정하여, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하였다. 여과액을 감압농축한 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔) 로 정제하여 목적화합물을 얻었다.
실시예 182 의 화합물은, Boc-Ala(β-4-피리딜)-OH 을 사용하여 실시예 181 과 동일한 방법으로 반응시켜 얻었다.
반응개략도 17 에 따라 합성된 화합물의 각 실시예를 표 D-181 및 D-182 에 나타낸다.
실시예 181
Ala(β-4-피리딜)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 182
Phe(4-CN)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
반응개략도 18 에 실시예 183 의 합성 반응개략도를 나타낸다.
반응개략도 18: 실시예 183 의 합성 반응개략도
반응개략도 18 에서의 합성 방법을 이하에 나타낸다.
공정 1)
화합물 Z-Trp-OH, N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2및 CMPI 의 THF 용액에 냉각하에 TEA 를 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하였다. 여과액을 감압농축한 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔) 로 정제하여 I-a183 을 얻었다.
공정 2)
화합물 I-a183 의 메탄올 용액에 Pd(OH)2를 첨가하고, 수소분위기하 실온에서 교반하였다. Pd(OH)2를 여과제거한 후, 여과액을 감압농축한 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔) 로 정제하여 목적화합물을 얻었다.
반응개략도 18 에 따라 합성된 화합물의 실시예를 표 D-183 에 나타낸다.
실시예 183
Trp-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
시험예 1
모틸린 수용체 결합 시험
모틸린 수용체 결합 시험은 다음의 방법으로 행하였다 [Vantrappen et al., Regul. Peptides, 15, 143 (1986)]. 도살한 토끼로부터 십이지장을 적출하여, 점막을 박리 후, 50 mM Tris 용액 중에서 균질화하여 단백질 샘플으로 하였다. 단백질 샘플을125I 모틸린 25 pM 과 함께 배양한 후, 단백질에 결합한 방사 활성을 측정하였다. 배양액 중에 아무것도 첨가하지 않았을 때의 방사 활성과, 과잉량의 모틸린 (10-7M) 을 첨가했을 때의 방사 활성의 차를 특이적 결합으로 하였다. 약물의 활성은 특이적 결합을 50 % 로 감소시키는 농도 (IC50, nM) 로 나타내었다.결과를 F-1∼F-3 에 나타낸다.
시험예 2
토끼 적출 십이지장 종주근 표본의 수축에 대한 작용
모틸린에 의한 토끼 적출 십이지장 종주근 표본의 수축에 대한 작용을 다음의 방법으로 조사하였다. 도살한 토끼로부터 적출한 십이지장 표본 (5 ×15 mm) 을 28 ℃ 로 가온한 크레브스 (krebs) 용액을 채운 항온조 (organ bath 10 ㎖) 중에 종주근 방향으로 부유시켰다. 혼합 가스 (95 % O2, 5 % CO2) 를 크레브스 용액에 연속적으로 통기시키고, 십이지장 표본의 수축은 등장변환기 (isotonic transducer, ME-3407, ME Commercial, Tokyo, Japan) 를 통하여 등장성 (부하 1g) 에 기록했다. 수축의 정도는 아세틸콜린 10-4M 의 농도에 의한 수축을 100 % 로 하여 그것에 대한 비율로 나타냈다. 약물의 활성은, 항온조내에 첨가한 모틸린에 의한 농도의존적 수축에 대한 영향을 pA2값으로 계산하였다. 결과를 F-1∼F-3에 나타낸다.
본 발명의 화합물은, 모틸린 리셉터 길항 작용 등을 가지며, 과민성 장증후군 치료약 등의 의약으로서 유용하다.

Claims (34)

  1. 하기 화학식 (1) 로 표시되는 화합물, 그 수화물 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염:
    [화학식 1]
    [식 중, Cy 는 화학식 (2)
    [화학식 2]
    로 표시되는 기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 복소환, 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기 또는 페닐기를 나타내고, 이 때 R1, R2, R3, R4, R5는 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 아미노기, 트리플루오로메틸기, 니트릴기를 나타내고, R1, R2, R3, R4, R5중 적어도 1 개는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기 또는 니트릴기 중 어느 하나이며;
    R6은 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1 ∼ 3 의 직쇄 또는분지쇄형 알킬기, 아미노기 또는 수산기를 나타내고;
    R7은 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1 ∼ 3 의 직쇄 또는 분지쇄형 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아미노기 또는 수산기를 나타내며;
    R8은 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기를 나타내고;
    R9는 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1 ∼ 6 의 직쇄 또는 분지쇄형 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 2 ∼ 6 의 직쇄 또는 분지쇄형 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 2 ∼ 6 의 직쇄 또는 분지쇄형 알키닐기, 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 페닐기를 나타내며;
    R20은 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 3 의 직쇄 또는 분지쇄형 알킬기를 나타내고, R9와 R20은 함께 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기를 형성하여도 되며;
    R10은 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 3 의 직쇄 또는 분지쇄형 알킬기를 나타내고;
    R11은 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1 ∼ 3 의 직쇄 또는 분지쇄형 알킬기, -CO-N(R14)R15, 카르복실기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 복소환을 나타내고;
    R12는 수산기 또는 -OR16을 나타내고;
    R13은 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 6 의 직쇄 또는 분지쇄형 알킬기, 탄소수 2∼ 6 의 직쇄 또는 분지쇄형 알케닐기, 탄소수 2 ∼ 6 의 직쇄 또는 분지쇄형 알키닐기, 또는 하기 화학식 (3)
    [화학식 3]
    으로 표시되는 기를 나타내며;
    R14및 R15는 동일 또는 상이하며 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1 ∼ 4 의 직쇄 또는 분지쇄형 알킬기, 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기, 탄소수 1 ∼ 4 의 직쇄 또는 분지쇄형 알킬옥시기, 탄소수 1 ∼ 4 의 직쇄 또는 분지쇄형 알킬술포닐기 또는 복소환을 나타내고, 또는 -N(R14)R15로서 치환기를 갖고 있어도 좋은 3 ∼ 7 원 고리의 아민을 나타내고;
    R16은 탄수소 1 ∼ 4 의 직쇄형 알킬기를 나타내며;
    R17은 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고;
    R18및 R19는 함께 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기 또는 시클로알케닐기를 나타내며;
    X 는 카르보닐기 또는 메틸렌기를 나타내고;
    Y 는 카르보닐기 또는 메틸렌기를 나타내며;
    단, Cy 가 3-인돌릴기일 때에는 (ⅰ) R11은 치환기를 갖고 있어도 좋은 복소환이거나 또는 (ⅱ) R6는 수소 원자이고 ; R7은 아민기이고 ; R8은 메틸기이고 ; R9은 이소프로필기이고 ; R20은 수소 원자이고 ; R10은 메틸기이고 ; R11은 카르바모일기이고 ; R12는 히드록실기이고 ; R13은 tert-부틸기이고 ; X 는 카르보닐기이고 ; Y 는 카르보닐기이다. Cy 가 시클로헥실기 또는 페닐기일 때에는, R11은 치환기를 갖고 있어도 좋은 복소환이다.].
  2. 제 1 항에 있어서, 화학식 (1) 에서 Cy 가 화학식 (2) 로 표시되는 기인 것을 특징으로 하는 화합물, 그 수화물 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염.
  3. 제 1 항에 있어서, 화학식 (1) 에서 Cy 가 화학식 (2) 로 표시되는 기이고, 여기서 R1, R2, R3, R4, R5는 이들 중 적어도 1 개가 할로겐 원자이고, 또한 그 외는 수소 원자 또는 수산기인 것을 특징으로 하는 화합물, 그 수화물 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염.
  4. 제 1 항에 있어서, 화학식 (1) 에서 Cy 가 화학식 (2) 로 표시되는 기이고, 여기서 R3가 할로겐 원자이거나 또는 R2및 R3가 동일한 할로겐 원자인 것을 특징으로 하는 화합물, 그 수화물 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염.
  5. 제 1 항에 있어서, 화학식 (1) 에서 Cy 가 화학식 (2) 로 표시되는 기이고, 여기서 R3가 할로겐 원자이이고, 또한 R1, R2, R4, R5가 모두 수소 원자이거나 또는 R2및 R3가 동일한 할로겐 원자이고, 또한 R1, R4, R5가 모두 수소 원자인 것을 특징으로 하는 화합물, 그 수화물 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염.
  6. 제 1 항에 있어서, 화학식 (1) 에서 Cy 가 화학식 (2) 로 표시되는 기이고, 여기서 R1, R2, R3, R4, R5는 이들 중 적어도 1 개가 트리플루오로메틸기이고, 또한 그 외는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 수산기인 것을 특징으로 하는 화합물, 그 수화물 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염.
  7. 제 1 항에 있어서, 화학식 (1) 에서 Cy 가 화학식 (2) 로 표시되는 기이고, 여기서 R1, R2, R3, R4, R5는 이들 중 적어도 1 개가 니트릴기이고, 또한 그 외는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 수산기인 것을 특징으로 하는 화합물, 그 수화물 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염.
  8. 제 1 항에 있어서, 화학식 (1) 에서 Cy 가 화학식 (2) 로 표시되는 기이고, 여기서 R3가 트리플루오로메틸기인 것을 특징으로 하는 화합물, 그 수화물 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염.
  9. 제 1 항에 있어서, 화학식 (1) 에서 Cy 가 화학식 (2) 로 표시되는 기이고, 여기서 R3가 니트릴기인 것을 특징으로 하는 화합물, 그 수화물 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염.
  10. 제 1 항에 있어서, 화학식 (1) 에서 Cy 가 치환기를 갖고 있어도 좋은 복소환이며, 단, Cy 가 3-인돌릴기일 때에는 (ⅰ) R11은 치환기를 갖고 있어도 좋은 복소환이거나 또는 (ⅱ) R6는 수소 원자이고 ; R7은 아미노기이고 ; R8은 메틸기이고 ; R9은 이소프로필기이고 ; R20은 수소 원자이고 ; R10은 메틸기, R11은 카르바모일기이고 ; R12는 히드록실기이고 ; R13은 tert-부틸기이고 ; X 는 카르보닐기이고 ; Y 는 카르보닐기인 것을 특징으로 하는 화합물, 그 수화물 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염.
  11. 제 1 항에 있어서, 화학식 (1) 에서 Cy 가 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기이며, 단, Cy 가 시클로헥실기일 때에는 R11은 치환기를 갖고 있어도 좋은 복소환인 것을 특징으로 하는 화합물, 그 수화물 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염.
  12. 제 1 항에 있어서, 화학식 (1) 에서 Cy 가 페닐기이고, R11가 치환기를 갖고있어도 좋은 복소환인 것을 특징으로 하는 화합물, 그 수화물 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (1) 에서 R6가 수소 원자 또는 메틸기인 것을 특징으로 하는 화합물, 그 수화물 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (1) 에서 R7가 수소 원자 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아미노기인 것을 특징으로 하는 화합물, 그 수화물 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (1) 에서 R8이 수소 원자 또는 메틸기인 것을 특징으로 하는 화합물, 그 수화물 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (1) 에서 R9이 메틸기, 이소프로필기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 3-펜틸기, 네오펜틸기, 시클로헥실기, 페닐기, 벤질기, 파라-히드록시벤질기, 시클로헥실메틸기 또는 파라-플루오로벤질기인 것을 특징으로 하는 화합물, 그 수화물 또는 그 약학적으로허용할 수 있는 염.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (1) 에서 R20이 수소 원자 또는 메틸기인 것을 특징으로 하는 화합물, 그 수화물 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (1) 에서 R10이 수소 원자 또는 메틸기인 것을 특징으로 하는 화합물, 그 수화물 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (1) 에서 R11이 메틸기, 히드록시메틸기, 카르바모일메틸기, 메탄술포닐메틸기, 우레이드메틸기, 술파모일아미노메틸기, 메탄술포닐아미노메틸기, 카르바모일기, 에틸카르바모일기, n-프로필카르바모일기, 이소프로필카르바모일기, 시클로프로필카르바모일기, tert부틸카르바모일기, 2-피리딜카르바모일기, 메톡시카르바모일기, 2-티아졸릴기, 1,3,4-옥사디아졸-2-일기, 1,2,4-옥사디아졸-5-일기, 1,3,4-트리아졸-2-일기, 6-메틸-4-피리미디논-2-일기, 메틸카르바모일기, 메탄술포닐메틸카르바모일기, 메톡시메틸카르바모일기, 1-모르폴리닐카르보닐기, 4-카르복시메틸-1-피페라진카르보닐기, 4-에톡시카르보닐메틸-1-피페라진카르보닐기 또는 4-메틸술포닐-1-피페라진카르보닐기인 것을 특징으로 하는 화합물, 그 수화물 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (1) 에서 R12이 수산기인 것을 특징으로 하는 화합물, 그 수화물 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (1) 에서 R13이 이소프로필기, tert-부틸기(tBu), 1,1-디메틸프로필기 또는 1,1-디메틸-2-프로페닐기인 것을 특징으로 하는 화합물, 그 수화물 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염.
  22. 제 1 항에 있어서, 화학식 (1) 에서 Cy 가 화학식 (2) 로 표시되는 기이고, 여기서 R1, R2, R3, R4, R5는 이들 중 적어도 1 개가 할로겐 원자이고, 또한 그 외가 수소 원자 또는 수산기이고 ; R6이 수소 원자 또는 메틸기이고 ; R7이 수소 원자 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아미노기이고 ; R8이 수소 원자 또는 메틸기이고 ; R9가 메틸기, 이소프로필기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 3-펜틸기, 네오펜틸기, 시클로헥실기, 페닐기, 벤질기, 파라-히드록시벤질기, 파라-플루오로벤질기, 또는 시클로헥실메틸기이고 ; R20이 수소 원자이고 ; R10이 수소 원자또는 메틸기이고 ; R11이 메틸기, 히드록시메틸기, 카르바모일메틸기, 메탄술포닐메틸기, 우레이드메틸기, 술파모일아미노메틸기, 메탄술포닐아미노메틸기, 카르바모일기, 메틸카르바모일기, 에틸카르바모일기, n-프로필카르바모일기, 이소프로필카르바모일기, 시클로프로필카르바모일기, tert-부틸카르바모일기, 2-피리딜카르바모일기, 메탄술포닐메틸카르바모일기, 메톡시메틸카르바모일기, 메톡시카르바모일기, 1-모르폴리닐카르보닐기, 4-카르복시메틸-1-피페라진카르보닐기, 4-에톡시카르보닐메틸-1-피페라진카르보닐기, 4-메틸술포닐-1-피페라진카르보닐기, 2-티아졸릴기, 1,3,4-옥사디아졸-2-일기, 1,2,4-옥사디아졸-5-일기, 1,3,4-트리아졸-2-일기 또는 6-메틸-4-피리미디논-2-일기이고 ; R12가 수산기이고 ; R13이 이소프로필기, tert-부틸기 (tBu), 1,1-디메틸프로필기, 또는 1,1-디메틸-2-프로페닐기인 것을 특징으로 하는 화합물, 그 수화물 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염.
  23. 제 1 항에 있어서, Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2, Phe(4-Cl)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2, Phe(3,4-F2)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2, Phe(3-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2, Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHOMe, 2-((2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-메틸부티르산 2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)-1-(2-피리딜카르바모일)에틸아미드, N-(2-(2-((2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-메틸-부티릴아미노)-3-(3-tBu-4-히드록시페닐)프로필)우레아, N-(2-(2-(2-아미노-3-(4-플루오로페닐프로파노일-N-메틸아미노)-3-메틸)부티릴아미노)-3-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)프로필)술파미드, N-[2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)-1-(메탄술포닐아미노메틸)에틸]-2-[N-(4-플루오로페닐알라니노일)메틸아미노]-3-메틸부탄아미드, 2-((2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-메틸부티르산 2-(3-t-부틸-4-히드록시페닐)-1-카르바미드메틸에틸아미드, 2-((2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-메틸부티르산 2-(3-t-부틸-4-히드록시페닐)-1-메탄술포닐메틸에틸아미드, 2-(2-((2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-메틸-부티릴아미노)-3-(3-tBu-4-히드록시페닐)프로판올, 2-(1-(2-((2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-메틸-부티릴아미노)-2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)에틸)-6-메틸-4-피리미디논, 2-((2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-메틸부티르산 2-(3-t-부틸-4-히드록시페닐)-1-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸아미드, 2-((2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-메틸부티르산 2-(3-t-부틸-4-히드록시페닐)-1-(1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸아미드, 2-((2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-메틸부티르산 2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)-1-(티아졸-2-일)에틸아미드, 2-((2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐)-N-메틸아미노)-3-메틸부티르산 2-(3-t-부틸-4-히드록시페닐)-1-(1,3,4-트리아졸-2-일)에틸아미드,
    로 이루어진 화합물군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 그 수화물 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염.
  24. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 유효성분으로 함유하는 의약.
  25. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 함유하는 모틸린 리셉터 길항제.
  26. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 유효성분으로 함유하는 소화관 운동 억제제.
  27. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 유효성분으로 함유하는 고모틸린 혈증치료제.
  28. 하기 화학식 (4) 로 표시되는 화합물, 그 수화물 또는 그 약학적으로 허용할수 있는 염:
    [화학식 4]
    [식 중, Cy, R6, R8, R9, R20, R10, R12, R13, X 및 Y 는 제 1 항에서와 동일한 의미를 나타내고;
    R7' 는 수소 원자, 보호된 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1 ∼ 3 의 직쇄 또는 분지쇄형 알킬기, 보호된 치환기를 갖고 있어도 좋은 아미노기 또는 보호된 수산기를 나타내며;
    R11" 는 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1 ∼ 3 의 직쇄 또는 분지쇄형 알킬기, -CO-N(R14)R15(여기서, R14, R15는 제 1 항에서와 동일한 의미를 나타낸다.), 카르복실기, 보호된 아미노기를 갖고 있는 탄소수 1 ∼ 3 의 직쇄 또는 분지쇄형 알킬기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 복소환을 나타낸다.].
  29. 하기 화학식 (5) 로 표시되는 화합물, 그 수화물 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염:
    [화학식 5]
    [식 중, Cy, R6, R8, R9, R20, R10, R12, R13, X 및 Y 는 제 1 항에서와 동일한 의미를 나타내고;
    R7" 는 수소 원자, 보호되어 있어도 좋은 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1 ∼ 3 의 직쇄 또는 분지쇄형 알킬기, 보호되어 있어도 좋은 치환기를 갖고 있어도 좋은 아미노기 또는 보호되어 있어도 좋은 수산기를 나타내며;
    R11' 는 수소 원자, 보호된 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1 ∼ 3 의 직쇄 또는 분지쇄형 알킬기, -CO-N(R14)R15(여기서, R14, R15는 제 1 항에서와 동일한 의미를 나타낸다.), 카르복실기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 복소환을 나타낸다.].
  30. 하기 화학식 (6) 으로 표시되는 화합물, 그 수화물 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염:
    [화학식 6]
    [식 중, R8, R9, R20, R10, R12, R13및 Y 는 제 1 항에서와 동일한 의미를 나타내고;
    P1은 수소 원자 또는 아민의 보호기를 나타내며;
    R11''' 는 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1 ∼ 3 의 직쇄 또는 분지쇄형 알킬기, -CO-N(R14)R15(여기서, R14, R15는 제 1 항에서와 동일한 의미를 나타낸다.), 카르복실기, 보호된 아미노기를 갖고 있는 탄소수 1 ∼ 3 의 직쇄 또는 분지쇄형 알킬기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 복소환을 나타낸다.].
  31. 하기 화학식 (7) 로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물, 그 수화물 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염:
    [화학식 7]
    [식 중, Cy, R6, R8, R9, R20및 X 는 제 1 항에서와 동일한 의미를 나타내고;
    R7" 는 수소 원자, 보호되어 있어도 좋은 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1 ∼ 3 의 직쇄 또는 분지쇄형 알킬기, 보호되어 있어도 좋은 치환기를 갖고 있어도 좋은 아미노기 또는 보호되어 있어도 좋은 수산기를 나타내며;
    P2는 보호되어 있어도 좋은 카르복실기, 포르밀기 또는 탈리기가 붙은 메틸기를 나타낸다.].
  32. 하기 화학식 (8) 로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물, 그 수화물 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염
    [화학식 8]
    [식 중, R10, R13은 제 1 항에서와 동일한 의미를 나타내고;
    P3는 수소 원자 또는 아민의 보호기를 나타내며;
    R11'''' 는 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1 ∼ 3 의 직쇄 또는 분지쇄형 알킬기, -CO-N(R14)R15(여기서, R14, R15는 제 1 항에서와 동일한 의미를 나타낸다.), 카르복실기, 보호된 아미노기를 갖고 있는 탄소수 1 ∼ 3 의 직쇄 또는 분지쇄형 알킬기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 복소환을 나타내고;
    R12' 는 수산기 또는 -OR16(여기서, R16은 제 1 항에서와 동일한 의미를 나타낸다.) 을 나타낸다.].
  33. 하기 화학식 (9) 로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물, 그 수화물 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염:
    [화학식 9]
    [식 중, Cy, R6는 제 1 항에서와 동일한 의미를 나타내고;
    R7" 는 수소 원자, 보호되어 있어도 좋은 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1 ∼ 3 의 직쇄 또는 분지쇄형 알킬기, 보호되어 있어도 좋은 치환기를 갖고 있어도 좋은 아미노기 또는 보호되어 있어도 좋은 수산기를 나타내며;
    P4는 보호되어 있어도 좋은 카르복실기, 포르밀기 또는 탈리기가 붙은 메틸기를 나타낸다.].
  34. 하기 화학식 (10) 로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물, 그 수화물 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염:
    [화학식 10]
    [식 중, R8, R9, R20은 제 1 항에서와 동일한 의미를 나타내고;
    P5는 수소 원자 또는 아민의 보호기를 나타내며;
    P6은 보호되어 있어도 좋은 카르복실기, 포르밀기 또는 탈리기가 붙은 메틸기를 나타낸다.].
KR10-2001-7009475A 1999-01-28 2000-01-28 치환 페네틸아민 유도체 KR100440643B1 (ko)

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JPJP-P-1999-00020523 1999-01-28
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