ES2916722T3 - Sistemas de enlace que contienen sulfonamida para conjugados de fármacos - Google Patents

Sistemas de enlace que contienen sulfonamida para conjugados de fármacos Download PDF

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Abstract

Un conjugado que tiene la siguiente estructura (I): [(P)-(L)]m-(T) (I) en donde: (P) es un compuesto de carga útil seleccionado de un antobiótico, un agente de diagnóstico, una etiqueta detectable, un agente antiinflamatorio, un agente antiviral, un agente citotóxico y un fármaco anticanceroso, (L) es un enlazador, (T) es un resto de direccionamiento m es un número entero de 1 a 10; en donde (a) (P) se enlaza a (T) mediante (L), tal como se ilustra en la siguiente estructura (XXVI): **(Ver fórmula)** en donde: -L3-(T) tiene la estructura(III): P3 es la parte restante de (P); R" se selecciona del grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido, alquilamino opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; cada AA es independientemente un aminoácido, x es un número entero de 0 a 25, (L') es la parte restante del enlazador (L); en donde el grupo -NH- unido a R" forma un enlace de péptido de unión (JPB) con (AA)1 en estructura (III), o (b) (P) tiene la estructura XX: **(Ver fórmula)** y (L)-(T) tiene la estructura (III): **(Ver fórmula)** en donde P4 es la parte restante del compuesto de carga útil (P); R se selecciona del grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido, alquilamino opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido, cada AA es independientemente un aminoácido, x en un número entero de 0 a 25, (L') es la parte restante del enlazador (L); y el grupo -NH- unido a la estructura R en la estructura (XX) forma un enlace de unión a péptido (JPB) con (AA)1 en la estructura (III): y en donde cada alquilo opcionalmente sustituido, alquilamino opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmnte sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado dde los grupos siguientes: (i) halógeno, hidroxilo, alcoxi, éster, tiol, tioalquilo, sulfona, sulfonilo, sulfóxido, azida, amina, amida, alquilamina, dialquilamina, arilamina, alquilarilamina, diarilamina, N-óxido, imida, enamina, trialquilsililo, dialquilarilsililo, alquildiarilsililo, triarilsililo; (ii) oxo, carbonilo, carboxilo, éster, imina, oxima, hidrazona, nitrilo; (iii) -NRgRh, -NRgC(=O)Rh, -NRgC(=O)NRgRh, -NRgC(=O)ORh, -NRgC(=NRg)NRgRh, -NRgSO2Rh, -OC(=O)NRgRh, -ORg, -SRg, -SORg, -SO2Rg, -OSO2Rg, -SO2ORg, =NSO2Rg, -SO2NRgRh, -C(=O)Rg, -C(=O)ORg, -C(=O)NRgRh, -CH2SO2Rg, -CH2SO2NRgRh, en donde Rg y Rh son iguales o diferentes e independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxi, alquilamino, tioalquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterociclilo, N-heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, N-heteroarilo o heteroarilalquilo; y (iv) amino, ciano, hidroxilo, imino, nitro, oxo, tioxo, halo, alquilo, alcoxi, alquilamino, tioalquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterociclilo, N-heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, N-heter

Description

DESCRIPCIÓN
Sistemas de enlace que contienen sulfonamida para conjugados de fármacos
ANTECEDENTES
Campo
La invención se refiere a sistemas de enlace para la liberación de cargas útiles de un resto de direccionamiento unido y a los métodos de uso de los mismos.
Descripción de la técnica relacionada
Existen múltiples usos para las estructuras base de administración en los campos de la biología, la química y la medicina. Por ejemplo, se han desarrollado péptidos etiquetados que comprenden una fotosonda de biotnilo escindible (Bongo N B et al., 2010) y biomoléculas inmobilizadas en la superficie (Thimmaiah Govindaraju et al., 2008) con propósitos de investigación y diagnóstico. Pero el foco de una investigación considerable durante muchos años ha sido la administración de fármacos y otros agentes a células o tejidos diana para el tratamiento del cáncer y otras enfermedades. La mayoría de los agentes que se administran actualmente a pacientes de forma parenteral no se encuentran direccionados, lo que tiene como resultado la administración sistémica del agente a células y tejidos del cuerpo donde este no es necesario y, con frecuencia, no es deseable. Esto puede tener como resultado efectos secundarios adversos del fármaco y frecuentemente limita la dosis de un fármaco (por ejemplo, un quimioterapéutico (contra el cáncer)) que puede administrarse. Si bien la administración oral de fármacos se considera un modo de administración económico y conveniente, comparte las mismas preocupaciones sobre la toxicidad no específica hacia las células no diana una vez que el fármaco se absorbe en la circulación sistémica. Las complicaciones adicionales implican problemas con la biodisponibilidad oral y la permanencia del fármaco en el tracto gastrointestinal, lo que lleva a una exposición adicional del tracto gastrointestinal al fármaco y por tanto conlleva un riesgo de toxicidad del tracto gastrointestinal.
Por consiguiente, un objetivo principal ha sido el desarrollo de métodos para direccionar de forma específica los agentes a las células y tejidos. Los beneficios de tal tratamiento incluyen evitar los efectos fisiológicos generales de la administración inapropiada de tales agentes a otras células y tejidos. El uso de conjugados de anticuerpo-fármaco para la administración direccionada de agentes citotóxicos o antimitóticos (por ejemplo, fármacos que eliminan o inhiben las células tumorales en el tratamiento del cáncer) puede permitir la administración direccionada del resto del fármaco a los tumores y a la acumulación en células tumorales y el entorno del tumor. En contraste, la administración sistémica de agentes de fármacos no conjugados puede tener como resultado niveles no aceptables de toxicidad hacia células normales así como hacia las células tumorales que se busca eliminar. Con este fin, se han desarrollado numerosos agentes conjugados terapéuticos.Por ejemplo, el documento WO 2014/080251A1 muestra un conjugado fármaco-agente de unión a célula que comprende enlazadores hidrófilos y el documento WO 2013/173393A1 se dirige a un anticuerpo enlazado a un fármaco de carga útil.
Adicionalmente, el documento US2006106082A1 se dirige a derivado de nitro capaces de liberar inhibidores de ciclooxigenasa-2 y el documento WO 2006/027711A2 divulga profármacos de liberación de óxido nítrico. Mientras, los documentos US2013231320A1 y EP2620433A1 ambos muestran compuestos sustituidos de amida que pueden ser un ingrediente activo para tratar enfermedades causadas por el ácido lisofosfatídico.
El documento US2012041196A1 muestra compuestos dde ácido borónico y éster borónico, que pueden ser útiles como moduladores de apoptosis, mediante la inhibición del proteasoma. Además, el documento WO 2014/144871A1 divulga compuestos con actividad citotóxica y/o antimitótica.
El enlace de fármacos a anticuerpos u otros restos de direccionamiento para formar conjugados que sean capaces de liberar fármacos libres implica considerar una variedad de factores, que incluyen la identidad y la ubicación del grupo químico para la conjugación del fármaco, el mecanismo de liberación del fármaco (por ejemplo, mediante un enlace que se puede escindir), los elementos estructurales que proporcionan la liberación del fármaco (por ejemplo, una secuencia de reconocimiento de enzimas y un enlace que se puede escindir), y cualquier modificación estructural que resulte de la liberación del fármaco. Por ejemplo, Cheng-Bin Yim et al., 2011 mostraron que la introducción de un espaciador químico tenía efectos significativos sobre las propiedades in vivo de péptidos diméricos de octreotato [Tyr3] conjugados con DOTA. Lo que se necesita es un medio para la conjugación y la liberación específica de fármacos que no comprometa la actividad del fármaco. En algunos casos, la instalación de un grupo conector en un fármaco de interés puede ser deseable para conjugaciones y administración de fármacos eficaces.
En el campo médico, existe una necesidad de conjugados de fármacos que puedan liberar compuestos antimitóticos y citotóxicos potentes de forma selectiva en ubicaciones diana deseadas. La presente divulgación satisface estas necesidades y proporciona ventajas relacionadas adicionales.
BREVE COMPENDIO
En resumen, la presente divulgación se dirige a composiciones que comprenden un compuesto de carga útil enlazado a un resto de direccionamiento en un conjugado y a métodos relacionados de fabricación y uso de estas. En una realización, la invención proporciona conjugados que se pueden escindir de forma enzimática y son capaces de liberar el compuesto de carga útil del resto de direccionamiento tras la escisión enzimática. En una realización, el resto de direccionamiento es un anticuerpo. En una realización, el compuesto de carga útil es un compuesto activo desde el punto de vista biológico. En una realización, el compuesto de carga útil es un fármaco citotóxico o citostático. En una realización, la carga útil es un resto de marcaje.
Por consiguiente, la invención proporciona composiciones que tienen la siguiente estructura:
[(P)-(L)]m-(T)
(I)
en donde (P) es un compuesto de carga útil seleccionado de un antibiótico, un agente de diagnóstico, una etiqueta detectable, un antiinflamatorio, un antiviral, un agente citotóxico y un fármaco anticanceroso, (L) es un enlazador, (T) es un resto de direccionamiento y m es un número entero de 1 a 10 (en algunas realizaciones, m es 1)en donde:
(a) (P) está enlazado a (T) mediante (L), tal como se ilustra en la siguiente estructura:
Figure imgf000003_0001
en donde -L3-(T) tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000003_0002
en donde P3 es la parte restante del compuesto de carga útil (P) y el grupo -NH- unido a R” forma un enlace peptídico referido en este documento como enlace peptídico de unión (JPB) con (AA)1 en la fórmula (III).
en donde R” se selecciona del grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido, alquilamino opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido;
en donde cada AA es independientemente un aminoácido,
en donde x es un número entero de 0 a 25,
en donde (L') es la parte restante (si la hay) del enlazador (L);
o
(b) (P) tiene la siguiente estructura XX:
Figure imgf000003_0003
y en donde (L)-(T) tiene la siguiente estructura (III):
Figure imgf000004_0001
en donde P4 es la parte restante del compuesto de carga útil (P) y el grupo -NH- unido a R” en la fórmula (II) forma un enlace peptídico al que se hace referencia en el presente documento como enlace peptídico de unión (JPB) con (AA)1 en la fórmula (III), en donde el JPB se puede escindir de forma enzimática,
en donde R se selecciona del grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido, alquilamino opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido,
en donde cada AA es independientemente un aminoácido,
en donde x en un número entero de 0 a 25,
en donde (L') es la parte restante (si la hay) del enlazador (L);
y en donde cada alquilo opcionalmente sustituido, alquilamino opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmnte sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado dde los grupos siguientes:
(i) halógeno, hidroxilo, alcoxi, éster, tiol, tioalquilo, sulfona, sulfonilo, sulfóxido, azida, amina, amida, alquilamina, dialquilamina, arilamina, alquilarilamina, diarilamina, N-óxido, imida, enamina, trialquilsililo, dialquilarilsililo, alquildiarilsililo, triarilsililo;
(ii) oxo, carbonilo, carboxilo, éster, imina, oxima, hidrazona, nitrilo;
(iii) -NRgRh, -NRgC(=O)Rh, -NRgC(=O)NRgRh, -NRgC(=O)ORh, -NRgC(=NRg)NRgRh, -NRgSO2Rh, -OC(=O)NRgRh, -ORg, -SRg, -SORg, -SO2Rg, -OSO2Rg, -SO2ORg, =NSO2Rg, -SO2NRgRh, -C( = O)Rg, -C( = O)ORg, -C( = O)NRgRh, -CH2SO2Rg, -CH2SO2N RgRh, en donde Rg y Rh son iguales o diferentes e independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxi, alquilamino, tioalquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterociclilo, N-heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, N-heteroarilo o heteroarilalquilo; y
(iv) amino, ciano, hidroxilo, imino, nitro, oxo, tioxo, halo, alquilo, alcoxi, alquilamino, tioalquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterociclilo, N-heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, N-heteroarilo, heteroarilalquilo.
En una realización, múltiples restos de carga útil (P) se unen a un único resto enlazador (L).
En algunas realizaciones, -R”-NH- en la fórmula (XXVI) se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000004_0002
En algunas realizaciones, -R”-NH- en la fórmula (XXVI) se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000005_0001
La escisión de un compuesto de la fórmula (I) puede dar como resultado un compuesto de la fórmula (IV):
Figure imgf000005_0002
en donde P' corresponde a P3 en la fórmula (XXVI).
La escisión de un compuesto de la fórmula (I) tiene como resultado un compuesto de fórmula (XIX)
Figure imgf000005_0003
en donde P' corresponde a P3 en la fórmula (XXVI).
La escisión de JPB puede dar como resultado un compuesto de fórmula (V):
o o
, x ‘ ; N s r '>s R-NH2
H 0
(V)
en donde P' corresponde a P3 en la fórmula (XXVI).
Tmbién se divulga en el presente documento un método para elaborar una composición que tiene la estructura (I). Las composiciones que tienen la estructura (I) pueden producirse utilizando una amplia gama de vías sintéticas y una amplia gama de reactivos. Por ejemplo, el resto de N-acil sulfonamida y el grupo R de la fórmula (XXVI) pueden encontrarse presentes en el mismo reactivo o en diferentes reactivos. El resto de N-acil sulfonamida puede encontrarse presente en un único reactivo o puede formarse mediante dos reactivos en una etapa de reacción de conjugación. El JPB puede encontrarse intacto dentro de un reactivo o puede formarse mediante dos reactivos en una etapa de reacción de conjugación. El JPB puede encontrarse intacto dentro de un único reactivo que también contiene la secuencia de aminoácidos que facilita la escisión enzimática del JPB, o la secuencia de aminoácidos que facilita la escisión enzimática puede formarse y juntarse con el JPB mediante múltiples reactivos en una etapa de reacción de conjugación. Se apreciará que, combinados con el grupo "R", los compuestos de fórmulas (I), (II) (III), (XXI) y (XXVI) pueden ser similares a las N-acil sulfonamidas (por ejemplo, sulfamamidas).
En otra realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una composición que tiene la estructura (I) o un estereoisómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco de esta y un excipiente, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, se proporciona un método de uso de una composición que tiene la estructura (I) en terapia. En particular, la presente invención divulga un método para tratar el cáncer en un mamífero que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad eficaz de una composición que tiene la estructura (I) o una composición farmacéutica que comprende una composición que tiene la estructura (I) y un excipiente, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, la presente divulgación proporciona un método para inhibir el crecimiento tumoral en un mamífero que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad eficaz de una composición que tiene la estructura (I) o una composición farmacéutica que comprende una composición que tiene la estructura (I) y un excipiente, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, la presente divulgación proporciona un método para eliminar células cancerosas in vitro utilizando una composición que tiene la estructura (I). En otra realización, la presente divulgación proporciona un método para eliminar células cancerosas in vivo en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad eficaz de una composición que tiene la estructura (I) o una composición farmacéutica que comprende una composición que tiene la estructura (I) y un excipiente, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
Estos y otros aspectos de la divulgación resultarán evidentes al referirse a la siguiente descripción detallada.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La Figura 1 muestra una representación gráfica de datos de citotoxicidad para el Compuesto A en tres líneas celulares (HCC1954, NCI-N87 y Jurkat).
La Figura 2 muestra una representación gráfica de datos de citotoxicidad para el Compuesto B en tres líneas celulares (HCC1954, NCI-N87 y Jurkat).
La Figura 3 muestra una representación gráfica de datos de citotoxicidad para el Compuesto C en tres líneas celulares (HCC1954, NCI-N87 y Jurkat).
La Figura 4 muestra una representación gráfica de datos de citotoxicidad para el Compuesto D en tres líneas celulares (HCC1954, NCI-N87 y Jurkat).
La Figura 5 muestra una representación gráfica de datos de citotoxicidad para el Compuesto E en tres líneas celulares (HCC1954, NCI-N87 y Jurkat).
La Figura 6 muestra una representación gráfica de datos de citotoxicidad para el Compuesto F en dos líneas celulares (HCC1954 y NCI-N87).
La Figura 7 muestra una representación gráfica de datos de citotoxicidad para el Compuesto G en tres líneas celulares (HCC1954, NCI-N87 y Jurkat).
La Figura 8 muestra una representación gráfica de datos de citotoxicidad para el Compuesto H en tres líneas celulares (HCC1954, NCI-N87 y Jurkat).
La Figura 9 muestra una representación gráfica de datos de citotoxicidad para el Compuesto I en tres líneas celulares (HCC1954, NCI-N87 y Jurkat).
La Figura 10 muestra una representación gráfica de datos de citotoxicidad para el Compuesto J en dos líneas celulares (HCC1954 y NCI-N87).
La Figura 11 muestra una representación gráfica de datos de citotoxicidad para el Compuesto K en tres líneas celulares [HCC1954 (cáncer de mama humano), NCI-N87 (cáncer gástrico humano) y Jurkat (leucemia de células T humanas)]. La Figura 12 muestra el peso corporal de ratones NSG inoculados con células tumorales NCI-N87 y tratados en el Día 22 con una única inyección IV ya sea de vehículo, T-DM1, T-Compuesto I o T-Compuesto K a 12mg/kg, n=10.
La Figura 13 muestra el volumen tumoral de los ratones NSG inoculados con células tumorales NCI-N87 y tratados en el Día 22 con una única inyección IV ya sea de vehículo, T-DM1, T-Compuesto I o T-Compuesto K a 12mg/kg, n=10.
La Figura 14 muestra la supervivencia de los ratones NSG inoculados con células tumorales NCI-N87 y tratados en el Día 22 con una única inyección IV ya sea de vehículo, T-DM1, T-I o T-K a 12mg/kg, n=10.
La Figura 15 muestra el peso corporal de los ratones en estudio, representado como el porcentaje de cambio de la referencia (Día 27), para ratones NSG inoculados con células NCI-N87 (con matrigel) y tratados en el Día 27 con una única inyección IV de vehículo, Trastuzumab (T), T-DM1, T-Compuesto E a 1, 3, 7 o 12mg/kg. Los datos se muestran como promedios (+/- SEM) n=6 (Veh y T), n=7 (T-DM1 3mg/kg) y n=8 para todos los otros grupos.
La Figura 16 muestra el volumen tumoral de los ratones en estudio después de una única dosis de ADC, Trastuzumab o vehículo.
La Figura 17 muestra el tiempo hasta la recidiva del tumor (aumento de 2 veces en el volumen en comparación con el día de tratamiento) de volúmenes tumorales NCI N87 (con matrigel) en ratones NSG tratados en el Día 27 con una única inyección IV de vehículo, Trastuzumab (T), T-DM1, o T-Compuesto E a 1,3, 7 o 12mg/kg. Los datos se muestran como promedios (+/ SEM) n=6 (Veh y T), n=7 (T-DM1 3mg/kg) y n=8. *** P<0,001
DESCRIPCIÓN DETALLADA
En la siguiente descripción, se establecen determinados detalles específicos para proporcionar una comprensión exhaustiva de diversas realizaciones de la divulgación. Sin embargo, un experto en la técnica entenderá que la divulgación puede ponerse en práctica sin estos detalles.
A menos que el contexto lo requiera de otro modo, a lo largo de la presente memoria descriptiva y reivindicaciones, la palabra “comprender” y sus variaciones, tales como “comprende” y “que comprende” deben interpretarse en un sentido abierto e inclusivo, es decir, como “que incluye” de modo no taxativo”.
La referencia a lo largo de la presente memoria descriptiva a “una realización” significa un rasgo, estructura o característica particular descrita con respecto a la realización está inlcuida en al menos una realización de la presente divulgación. Por lo tanto, la aparición de la frase "en una realización" en diversas secciones a lo largo de la presente memoria descriptiva no necesariamente hace referencia a la misma realización. Además, los rasgos, las estructuras o las características particulares se pueden combinar de cualquier forma adecuada en una o más realizaciones.
A menos que se indique lo contrario, se pretende que los siguientes términos y frases como se usan en el presente documento tengan los siguientes significados: Cuando se utilizan marcas comerciales en el presente documento, los solicitantes pretenden incluir independientemente la formulación del producto de esa marca comercial, el fármaco genérico y el o los ingredientes farmacéuticos activos del producto de la marca comercial.
El término “anticuerpo” en el presente documento se usa en el sentido más amplio y cubre específicamente los anticuerpos monoclonales intactos, los anticuerpos policlonales, los anticuerpos multiespecíficos (por ejemplo, anticuerpos biespecíficos) formados a partir de al menos dos anticuerpos intactos y fragmentos de anticuerpos, siempre que exhiban la actividad biológica deseada. El término "anticuerpo" hace referencia a una molécula de inmunoglobulina de longitud total o una parte funcionalmente activa de una molécula de inmunoglobulina de longitud total, es decir, una molécula que contiene un sitio de unión al antígeno que une de forma inmunoespecífica un antígeno de una diana de interés o una parte de esta. La inmunoglobulina divulgada en el presente documento puede ser de cualquier tipo (por ejemplo, IgG, IgE, IgM, IgD e IgA), clase (por ejemplo, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 e IgA2) o subclase de molécula de inmunoglobulina. Las inmunoglobulinas pueden derivar de cualquier especie. En un aspecto, la inmunoglobulina es de origen humano, murino o de conejo. En otro aspecto, los anticuerpos son policlonales, monoclonales, multiespecíficos (por ejemplo, bispecíficos), humanos, humanizados o anticuerpos quiméricos, anticuerpos lineales, anticuerpos de cadena simple, diacuerpos, maxicuerpos, minicuerpos, Fv, fragmentos Fab, fragmentos F(ab'), fragmentos F(ab')2, fragmentos producidos por una biblioteca de expresión Fab, anticuerpos antiidiotípicos (anti-Id), CDR y fragmentos de unión al epítopo de cualquiera de los anteriores que se unen de forma inmunoespecífica a un antígeno diana.
El término "anticuerpo monoclonal", tal como se usa en el presente documento hace referencia a un anticuerpo obtenido a partir de una población de anticuerpos sustancialmente homogénea, es decir, los anticuerpos individuales que comprende la población son idénticos, excepto por posibles mutaciones de origen natural que pueden estar presentes en cantidades menores. Los anticuerpos monoclonales incluyen anticuerpos "quiméricos" en los que una parte de la cadena pesada y/o ligera es idéntica u homóloga a secuencias correspondientes en anticuerpos derivados de una especie particular o que pertenecen a una clase o subclase de anticuerpo particular, mientras que el resto de la o las cadenas es idéntico u homólogo a las secuencias correspondientes en anticuerpos derivados de otra especie o que pertenecen a otra clase o subclase de anticuerpo, así como fragmentos de dichos anticuerpos, (ver, por ejemplo, la patente estadounidense n.° 4,816,567; y Morrison et al., 1984, Proc. Natl. Acad. Sci. UsA 81:6851-6855). Los anticuerpos monoclonales también incluyen anticuerpos humanizados que pueden contener una región constante completamente humana y un CDR de una fuente no humana.
Un anticuerpo "intacto" es aquel que comprende una región variable de unión al antígeno así como un dominio constante de cadena ligera (CL) y dominios constantes de cadena pesada, Ch1, Ch2 y Ch3. Los dominios constantes pueden ser dominios constantes de secuencia nativa (por ejemplo, dominios constantes de secuencia nativa humana) o variantes de la secuencia de aminoácidos de estos.
Un anticuerpo intacto puede tener una o más "funciones efectoras" que hacen referencia a aquellas actividades biológicas que se pueden atribuir a la región Fc (una región Fc de secuencia nativa o una región Fc variante de secuencia de aminoácidos) de un anticuerpo. Los ejemplos de funciones efectoras de anticuerpos incluyen la unión a C1q; la citotoxicidad dependiente del complemento (CDC; la unión al receptor de Fc; la citotoxicidad mediada por células dependiente del anticuerpo (ADCC); la fagocitosis; la regulación por disminución de los receptores superficiales celulares (por ejemplo, receptores de células B; BCR), etc. En algunas realizaciones, el anticuerpo carece de función efectora.
Los "fragmentos de anticuerpo" comprenden una parte de un anticuerpo intacto, que preferiblemente comprende la región de unión a antígeno o variable de este. Los ejemplos de fragmentos de anticuerpos incluyen fragmentos Fab, Fab', F(ab')2 y Fv; diacuerpos; anticuerpos lineales; moléculas de anticuerpos de cadena simple; maxicuerpos; minicuerpos; y anticuerpos multiespecíficos formados a partir de fragmento(s) de anticuerpos.
Un anticuerpo “aislado” es aquel que ha sido identificado y separado y/o recuperado de un componente de su ambiente natural. Los componentes contaminantes de su ambiente natural son materiales que interferirían con los usos diagnósticos o terapéuticos para el anticuerpo, y pueden incluir enzimas, hormonas y otros solutos proteináceos o no proteináceos. En algunas realizaciones, el anticuerpo se purificará (1) a más de 95 % en peso del anticuerpo, tal como se determina por el método de Lowry, y lo más preferiblemente más de 99 % en peso, (2) a un grado suficiente como para obtener al menos 15 residuos de secuencia de aminoácidos interna o de extremo N, mediante el uso de un secuenciador de vasos giratorios, o (3) a homogeneidad mediante SDS-PAGE en condiciones reductoras o no reductoras, utilizando azul de Coomassie o, preferiblemente, tinción de plata. El anticuerpo aislado incluye el anticuerpo in situ dentro de células recombinantes ya que al menos un componente del entorno natural del anticuerpo no estará presente. Generalmente, sin embargo, el anticuerpo aislado se preparará mediante al menos una etapa de purificación.
Un anticuerpo "que se une" a un antígeno de interés es uno capaz de unirse a ese antígeno con suficiente afinidad para que el anticuerpo sea útil en el direccionamiento a una célula que expresa el antígeno.
Un polipéptido de "secuencia nativa" es aquel que tiene la misma secuencia de aminoácidos que el polipéptido derivado de la naturaleza. Tales polipéptidos de secuencia nativa pueden aislarse de la naturaleza o pueden producirse mediante medios recombinantes o sintéticos. Por lo tanto, un polipéptido de secuencia nativa puede tener la secuencia de aminoácidos de polipéptidos humanos de origen natural, polipéptidos murinos o polipéptidos de cualquier otra especie de mamíferos.
El término "aminoácido" o "residuo", tal como se utiliza en el presente documento, incluye uno cualquiera de los veinte aminoácidos de origen natural, la forma D de cualquiera de los aminoácidos de origen natural, aminoácidos de origen no natural y derivados, análogos y miméticos de estos. Cualquier aminoácido, que incluyen los aminoácidos de origen natural, pueden adquirirse en el mercado o sintetizarse mediante métodos conocidos en la técnica. Los ejemplos de aminoácidos de origen no natural incluyen citrulina (“Cit”), norleucina (“Nle”), norvalina (“Nva”), p-Alanina, L- o D-naftalanina, ornitina (“Orn”), homoarginina (homoArg) y otros conocidos en la técnica de los péptidos, que incluyen aquellos descritos en M. Bodanzsky, “Principles of Peptide Synthesis,” 1a y 2a edición revisada, Springer-Verlag, Nueva York, N.Y., 1984 y 1993, y Stewart y Young, “Solid Phase Peptide Synthesis,” 2a ed., Pierce Chemical Co., Rockford, III., 1984. Los aminoácidos comunes pueden denominarse por su nombre completo, su notación estándar de una sola letra o su notación estándar de tres letras, por ejemplo: A, Ala, alanina; C, Cys, cisteína; D, Asp, aspártico; E, Glu, ácido glutámico; F, Phe, fenilalanina; G, Gly, glicina; H, His, histidina; I, Ile, isoleucina; K, Lys, lisina; L, Leu, leucina; M, Met, metionina; N, Asn, asparagina; P, Pro, prolina; Q, Gln, glutamina; R, Arg, arginina; S, Ser, serina; T, Thr, treonina; V, Val, valina; W, Trp, triptófano; X, Hyp, hidroxiprolina; Y, Tyr, tirosina. Cualquiera y todos los aminoácidos en las composiciones del presente documento pueden ser de origen natural, sintéticos o derivados o miméticos de estos. Cuando los residuos de aminoácidos contienen uno o más centros quirales, cualquiera de los racematos D, L, meso, treo o eritro (según sea adecuado) o mezclas de estos caen dentro del alcance de esta invención. Las expresiones "escindido de modo intracelular" y "escisión intracelular" hacen referencia a un proceso o reacción dentro de una célula en una composición de la invención. El enlace peptídico de unión (JPB) que une la carga útil (P) al enlazador (L) está roto, lo que libera la carga útil (P) del resto de direccionamiento (T) dentro de la célula. Como se divulga en el presente documento, la carga útil liberada (P) puede ser un compuesto que tiene una estructura seleccionada de la fórmula (IV) y la fórmula (V) y la fórmula (XIX). También pueden utilizarse en la invención otros enlazadores conocidos en la técnica. Los enlazadores pueden, por ejemplo, tener la capacidad de escindirse de forma enzimática o escindirse de forma química o pueden no tener la capacidad de escindirse. Una carga útil puede liberarse mediante la degradación o proteólisis de (T) y/o (L).
Las expresiones "escindido de forma extracelular" y "escisión extracelular" hacen referencia a un proceso o reacción fuera de una célula en una composición de la invención. El enlace peptídico de unión (JPB) que une la carga útil (P) al enlazador (L) puede estar roto, lo que libera la carga útil (P) del resto de direccionamiento (T) fuera de la célula. Comose divulga en el presente documento, la carga útil liberada (P) puede ser un compuesto que tiene una estructura seleccionada de las fórmulas (IV), (V) y (XIX).
Una amplia variedad de compuestos encuentra uso como (P) en la invención. Los de particular interés incluyen antibióticos, agentes de diagnóstico (por ejemplo, marcadores detectables), agentes antiinflamatorios, agentes antivirales, agentes citotóxicos y fármacos anticancerosos.
También se proporcionan compuestos de la fórmula (I) que se pueden escindir de forma enzimática y son capaces de liberar el compuesto de carga útil (P) del resto de direccionamiento (T) tras la escisión enzimática. En algunas realizaciones, el compuesto de carga útil es un compuesto activo desde el punto de vista biológico. En algunas realizaciones, el compuesto de carga útil es un fármaco citotóxico o citostático.
Tal como se describe en el presente documento, los conjugados que se pueden escindir que contienen W-acil sulfonamida pueden sintetizarse de modo que un resto de N-acil sulfonamida se enlaza de forma covalente a un grupo químico, (R), que se une de forma covalente a un átomo de nitrógeno que forma un enlace peptídico que se puede escindir de forma enzimática (el enlace peptídico de unión (JPB)) con el grupo carbonilo de un aminoácido que forma parte de la secuencia de aminoácidos que facilita la escisión enzimática del JPB. También pueden utilizarse restos similares a las N-acil sulfonamidas, tales como las N-acil sulfamamidas.
En algunas realizaciones, m es 1.
En algunas realizaciones, R se selecciona del grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido, alquilamino opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido.
En una realización, -R-NH- de la fórmula XX se selecciona de:
Figure imgf000009_0001
en donde cada n es independientemente un núm ero entero de 0-10.
En una realización preferida, -R-NH- de la fórmul a XX se selecciona de:
Figure imgf000010_0001
En una realización preferida, -R-NH- de la fórmula XX se selecciona de:
Figure imgf000010_0002
La escisión puede tener como resultado un compuesto de la fórmula (IV):
Figure imgf000010_0003
en donde P' corresponde a P4 en la fórmula XX.
La escisión puede tener como resultado un compuesto de la fórmula (XIX):
Figure imgf000010_0004
en donde P' corresponde a P4 en la fórmula XX.
La escisión de JPB puede tener como resultado un compuesto de la fórmula (V):
Figure imgf000010_0005
en donde P' corresponde a P4 en la fórmula XX.
En una realización de la invención, P tiene la siguiente estructura (VI)
Figure imgf000011_0001
o un estereoisómero, profármaco o sal farmacéuticamente aceptable de estos y (L)-(T) tiene la siguiente estructura
Figure imgf000011_0002
en donde:
m es un número entero entre 1 y 10;
R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido, alquilamino opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido;
R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido, alquilamino opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido;
R3 se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C1-6;
R4 se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C1-6; y
R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6 y -SH, y
en donde el grupo -NH- unido a R1 en la fórmula (VI) forma el enlace peptídico de unión (JPB) con (AA)1 en la fórmula (III), en donde el JPB se puede escindir de forma enzimática, en donde cada AA es independientemente un aminoácido, en donde x es un número entero de 0 a 25, en donde (L') es la parte restante (si hubiese) del enlazador (L), en donde (T) es el resto de direccionamiento y en donde (AA)1-(AA)x tomados en conjunto comprenden una secuencia de aminoácidos capaz de facilitar la escisión enzimática del (JPB).
En una realización preferida, R3 es H;
En una realización preferida, R4 es metilo.
En una realización preferida, m es 1.
En una realización, R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido, alquilamino opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido.
En una realización adicional, cada uno de alquilo opcionalmente sustituido, alquilamino opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido está, independientemente, opcionalmente sustituido con =O, =S, -OH, -OR28, -O2CR28, -SH, -SR28, -SOCR28, -NH2 , -N3 , -NHR28, -N(R28)2 , -NHCOR28, -NR28COR28, -I, -Br, -Cl, -F, -CN, -CO2H, -CO2R28, -CHO, -COR28, -CONH2 , -CONHR28, -CON(R28)2 , -COSH, -COSR28, -NO2 , -SO3H, -SOR28 o -SO2R28, en donde cada R28 es independientemente, alquilo opcionalmente sustituido con halógeno, -OH o -SH.
En otra realización adicional, cada arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido se selecciona independientemente del grupo que consiste en fenilo opcionalmente sustituido, naftilo opcionalmente sustituido, antracilo opcionalmente sustituido, fenantrilo opcionalmente sustituido, furilo opcionalmente sustituido, pirrolilo opcionalmente sustituido, tiofenilo opcionalmente sustituido, benzofurilo opcionalmente sustituido, benzotiofenilo opcionalmente sustituido, quinolinilo opcionalmente sustituido, isoquinolinilo opcionalmente sustituido, imidazolilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, oxazolilo opcionalmente sustituido y piridinilo opcionalmente sustituido.
En otra realización adicional, R2 se selecciona de una de las siguientes estructuras (A), (B), (C), (D):
Figure imgf000012_0001
y
en donde:
cada Q se selecciona independientemente de CR29 o N;
cada Z se selecciona independientemente de C(R29)2, NR29, S u O;
cada R29 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -OH, -R28,-OR28, -O2CR28, -SH, -SR28, -SOCR28, -NH2 , -N3 , -NHR28, -N(R28)2 , -NHCOR28, -NR28COR28, -R28NH2 , -I, -Br, -Cl, -F, -CN, -CO2H, -CO2R28, -CHO, -COR28, -CONH2 , -CONHR28, -CON(R28)2 , -COSH, -COSR28, -NO2 , -SO3H, -SOR28 o -SO2 R28, en donde cada R28 es independientemente alquilo opcionalmente sustituido con halógeno, -OH o -SH.
En otra realización adicional, R2 se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000012_0002
en donde cada R29 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -OH, -R28,- OR28, -O2CR28, -SH, -SR28, -SOCR28, -NH2 , -N3 , -NHR28, -N(R28)2 , -NHCOR28, -NR28COR28, -R28NH2 , -I, -Br, -Cl, -F, -CN, -CO2H, -CO2R28, -CHO, -COR28, -CONH2 , -CONHR28,-CON(R28)2 , -COSH, -COSR28, -NO2 , -SO3H, -SOR28 o -SO2R28, en donde cada R28 es independientemente alquilo opcionalmente sustituido con halógeno, -OH o -SH.
En otra realización adicional, R2 se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000013_0001
En otra realización adicional, R2 es:
Figure imgf000013_0002
En otra realización adicional, R3 , R4 y R5 son cada uno metilo.
En otra realización adicional, R3 es H, R4 es metilo y R5 es metilo.
Se comprende que cualquier realización de los compuestos de estructura (VI), tal como se estableció anteriormente, y cualquier sustituyente específico que se establece en el presente documento para un grupo R1, R2 , R3 , R4 , R5 , R28 o R29 en los compuestos de estructura (VI), tal como se establece en el presente documento, puede combinarse independientemente con otras realizaciones y/o sustituyentes de los compuestos de estructura (VI) para formar realizaciones de la presente divulgación.
En una realización de la invención, P tiene la siguiente estructura (XIV):
Figure imgf000013_0003
o un estereoisómero, profármaco o sal farmacéuticamente aceptable de estos y (La)-(T) tiene la siguiente estructura (III):
Figure imgf000014_0001
en donde:
R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: H y un resto saturado o insaturado que tiene un esqueleto lineal, ramificado o no aromático cíclico que contiene de uno a diez átomos de carbono y los átomos de carbono se sustituyen opcionalmente con: -OH, -I, -Br, -Cl, -F, -CN, -CO2H, -CHO, -COSH o -NO2 ; o R7 y R10 se fusionan y forman un anillo;
R8 y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: H, R', ArR'-, o R8 y R9 se unen para formar un anillo;
R10 se selecciona del grupo que consiste en: H, R', ArR'-, y Ar; o R10 y R7 se fusionan y forman un anillo;
R11 se selecciona del grupo que consiste en: H, R', y ArR'-;
R12 y R13 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: H, R', y ArR'-;
R14 es:
Figure imgf000014_0002
R15 se selecciona del grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido, alquilamino opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido;
en donde R' se define como un resto saturado o insaturado que tiene un esqueleto lineal, ramificado o cíclico no aromático que contiene de uno a diez átomos de carbono, de cero a cuatro átomos de nitrógeno, de cero a cuatro átomos de oxígeno y de cero a cuatro átomos de azufre y los átomos de carbono se encuentran opcionalmente sustituidos con: =O, =S, OH, -OR16, -O2CR16, -SH, -SR16, -SOCR16, -NH2 , -NHR16, -N(R16)2, -NHCOR16, -NR16COR16,
-I, -Br, -Cl, -F, -CN, -CO2H, -CO2R16, -CHO, -COR16, -CONH2 , -CONHR16, -CON(R16)2 , -COSH, -COSR16, -NO2 , -SO3H, -SOR16, -SO2R16, en donde R16 es un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico, con uno a diez átomos de carbono, saturado o insaturado;
el anillo formado por la unión de R8 y R9 es un esqueleto cíclico no aromático de tres a siete miembros dentro de la definición de R',
Y se define como un resto seleccionado del grupo que consiste en: un grupo alquilo de uno a seis carbonos, lineal, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido con R', ArR'— , o X; y,
X se define como un resto que se selecciona del grupo que consiste en: —OH, —OR', =O, =S, —O2CR', —SH, —SR', —SOCR', — NH2 , —NHR', —N(R')2 , —NHCOR', —NRCOR', — I, — Br, —Cl, —F, —CN, —CO2H, —CO2R', —CHO, —COR', —CONH2 , —CONHR', —CON(R')2 , —COSH, —COSR', —NO2 , —SO3H, —SOR' y —SO2R'; y
en donde el grupo -NH- unido a R15 en la fórmula (XIV) forma un enlace peptídico de unión (JPB) con (AA)1 en la fórmula (III), en donde el JPB se puede escindir de forma enzimática, en donde cada AA es independientemente un aminoácido, en donde x es un número entero de 0 a 25, en donde (L') es la parte restante (si hubiese) del enlazador
(L), en donde (T) es el resto de direccionamiento y donde (AA)1-(AA)x tomados en conjunto comprenden una secuencia de aminoácidos que es capaz de facilitar la escisión enzimática del (JPB).
En una realización, Ar es un anillo aromático que se selecciona del grupo que consiste en: fenilo, naftilo, antracilo, pirrolilo.
En una realización adicional, cada uno de alquilo opcionalmente sustituido, alquilamino opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido está independientemente opcionalmente sustituido con =O, =S, -OH, -OR28, -O2CR28, -SH, -SR28, -SOCR28, -NH2 , -N3 , -NHR28, -N(R28)2 , -NHCOR28, -NR28COR28, -I, -Br, -Cl, -F CO2R28, -CHO, -COR28,-CONH2 , -CONHR28, -CON(R28)2 , -COSH, -COSR28, -NO2 , -SO3H, -SOR28 o -SO2R28, en donde cada R28 es independientemente alquilo opcionalmente sustituido con halógeno, -OH o -SH.
En otra realización adicional, cada uno de arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido se selecciona independientemente del grupo que consiste en fenilo opcionalmente sustituido, naftilo opcionalmente sustituido, antracilo opcionalmente sustituido, fenantrilo opcionalmente sustituido, furilo opcionalmente sustituido, pirrolilo opcionalmente sustituido, tiofenilo opcionalmente sustituido, benzofurilo opcionalmente sustituido, benzotiofenilo opcionalmente sustituido, quinolinilo opcionalmente sustituido, isoquinolinilo opcionalmente sustituido, imidazolilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, oxazolilo opcionalmente sustituido y piridinilo opcionalmente sustituido.
En otra realización adicional, R10 se selecciona de una de las siguientes estructuras (A), (B), (C), (D):
Figure imgf000015_0001
y
(D)
en donde:
cada Q se selecciona independientemente de CR29 o N;
cada Z se selecciona independientemente de C(R29)2, NR29, S u O;
cada R29 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -OH, -R28, -O R 28, -O2CR28, -SH, -SR28, -SOCR28, -NH2 , -N3 , -NHR28, -N(R28)2 ,-NHCOR28, -NR28COR28, -R28NH2 , -I, -Br, -Cl, -F, -CN, -CO2H, -CO2R28, -CHO, -COR28, -CONH2 , -CONHR28, -CON(R28)2 , -COSH, -COSR28, -NO2 , -SO3H, -SOR28 o -SO2R28, en donde cada R28 es independientemente alquilo opcionalmente sustituido con halógeno, -OH o -SH.
En otra realización adicional, R10 se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000015_0002
en donde cada R29 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -OH, -R28; -OR28, -O2CR28, -SH, -SR28, -SOCR28, -NH2 , -N3 , -NHR28, -N(R28)2 , -NHCOR28, -NR28COR28, -R28NH2 , -I, -Br, -Cl, -F, -CN, -CO2H, -CO2R28, -CHO, -COR28, -CONH2 ,-CONHR28, -CON(R28)2 , -COSH, -COSR28, -NO2 , -SO3H, -SOR28 o -SO2R28, en donde cada R28 es independientemente alquilo opcionalmente sustituido con halógeno, -OH o -SH.
En otra realización adicional, R10 se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000016_0001
En otra realización adicional, Río es:
Figure imgf000016_0002
En otra realización adicional, R6 y R7 son cada uno metilo.
En otra realización adicional, R6 es H y R7 es metilo.
En una realización, R12 es alquilo C4 ramificado.
Se entiende que cualquier realización de los compuestos de estructura (XIV), tal como se establece, y cualquier sustituyente específico establecido en el presente documento para un grupo R6, R7, R8, R9 , R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R28 o R29 en los compuestos de estructura (XIV), tal como se estableció anteriormente, pueden combinarse independientemente con otras realizaciones y/o sustituyentes de compuestos de la estructura (XIV) para formar realizaciones de la presente divulgación.
En una realización de la invención, P tiene la siguiente estructura (XV):
Figure imgf000017_0001
o un estereoisómero, profármaco o sal farmacéuticamente aceptable de estos y (L)-(T) tiene la siguiente estructura
Figure imgf000017_0002
en donde:
R17 se selecciona del grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido, alquilamino opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido;
R18 se selecciona del grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido, alquilamino opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido;
R19 se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C1-6;
R20 se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C1-6;
R21 y R27 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-6 y -SH, siempre que R21 y R27 no sean ambos H;
R22, R23, R24 y R25 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C1-6, al menos uno de R22 y R23 es H; o R23 y R24 forman un enlace doble, R22 es H y R25 es H o alquilo C1-6; y
R26 se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C1-6; y
en donde el grupo -NH- unido a R17 en la fórmula (XV) forma un enlace peptídico de unión (JPB) con (AA)1 en la fórmula (III), en donde el JPB se puede escindir de forma enzimática, en donde cada AA es independientemente un aminoácido, en donde x es un número entero de 0 a 25, en donde (L') es la parte restante (si hubiese) del enlazador (L), en donde (T) es el resto de direccionamiento y en donde (AA)1-(AA)x tomados en conjunto comprenden una secuencia de aminoácidos capaz de facilitar la escisión enzimática del (JPB).
En una realización adicional, cada uno de alquilo opcionalmente sustituido, alquilamino opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido está independientemente opcionalmente sustituido con =O, =S, -OH, -OR28, -O2CR28, -SH, -SR28, -SOCR28, -NH2 , -N3 , -NHR28, -N(R28)2 , -NHCOR28, -NR28COR28, -I, -Br, -Cl, -F, -CN, -CO2H, -CO2R28, -CHO, -COR28, -CONH2 , -CONHR28, -CON(R28)2 , -COSH, -COSR28, -NO2 , -SO3H, -SOR28 o -SO2R28, en donde cada R28 es independientemente alquilo opcionalmente sustituido con halógeno, -OH o -SH.
En otra realización adicional, cada arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido se selecciona independientemente del grupo que consiste en fenilo opcionalmente sustituido, naftilo opcionalmente sustituido, antracilo opcionalmente sustituido, fenantrilo opcionalmente sustituido, furilo opcionalmente sustituido, pirrolilo opcionalmente sustituido, tiofenilo opcionalmente sustituido, benzofurilo opcionalmente sustituido, benzotiofenilo opcionalmente sustituido, quinolinilo opcionalmente sustituido, isoquinolinilo opcionalmente sustituido, imidazolilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, oxazolilo opcionalmente sustituido y piridinilo opcionalmente sustituido.
En otra realización adicional, R18 se selecciona de una de las siguientes estructuras (A), (B), (C), (D):
Figure imgf000018_0001
y
en donde:
cada Q es independientemente CR29 o N;
cada Z es independientemente C(R29)2, NR29, S o O;
cada R29 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -OH, -R28,- OR28, -O2CR28, -SH, -SR28, -SOCR28, -NH2 , -N3 , -NHR28, -N(R28)2 , -NHCOR28, -NR28COR28,-R28NH2 , -I, -Br, -Cl, -F, -CN, -CO2H, -CO2R28, -CHO, -COR28, -CONH2 , -CONHR28,-CON(R28)2 , -COSH, -COSR28, -NO2 , -SO3H, -SOR28 o -SO2R28, en donde cada R28 es independientemente alquilo opcionalmente sustituido con halógeno, -OH o -SH.
En otra realización adicional, R18 se selecciona del grupo que consiste en:
y
Figure imgf000018_0002
en donde cada R29 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -OH, -R28,- OR28, -O2CR28, -SH, -SR28, -SOCR28, -NH2 , -N3 , -NHR28, -N(R28)2 , -NHCOR28, -NR28COR28,-R28NH2 , -I, -Br, -Cl, -F, -CN, -CO2H, -CO2R28, -CHO, -COR28, -CONH2 , -CONHR28, -CON(R28)2 , -COSH, -COSR28, -NO2 , -SO3H, -SOR28 o -SO2R28, en donde cada R28 es independientemente alquilo opcionalmente sustituido con halógeno, -OH o -SH.
En otra realización adicional, R18 se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000019_0001
En otra realización adicional, Ri8 es:
Figure imgf000019_0002
En otra realización adicional, R19, R20, R21 y R27 son cada uno metilo.
En otra realización adicional, R19 es H, R20 es metilo, R21 es metilo y R27 es metilo.
Se comprende que cualquier realización de los compuestos de la estructura (XV), tal como se estableció anteriormente, y cualquier sustituyente específico establecido en el presente documento para un grupo R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28 o R29 en los compuestos de estructura (XV), tal como se estableció anteriormente, pueden combinarse independientemente con otras realizaciones y/o sustituyentes de compuestos de la estructura (XV).
En una realización, -Ri-NH- en la estructura (VI), el -R15-NH- en la estructura (XIV) o el -R17-NH- en la estructura (XV) se seleccionan de:
Figure imgf000020_0001
en donde cada n es independientemente un número entero de 0-10.
En una realización preferida, -R1-NH- en la estructura (VI), el -R15-NH- en la estructura (XIV) o el -R 17-NH- en la estructura (XV) se seleccionan de:
Figure imgf000021_0001
En una realización preferida, -Ri-NH- en la estructura (VI), el -R15-NH- en la estructura (XIV) o el -R 17-NH- en la estructura (XV) se seleccionan de:
Figure imgf000021_0002
En una realización de la invención (P) es un compuesto de la Fórmula (XI):
Figure imgf000021_0003
y sales farmacéuticamente aceptables de este, en donde:
R1 se selecciona de: amino-alquilo C1-C6 , amino-arilo, amino-cicloalquilo C3-C7 , amino-heterociclilo y heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de arilo, aril-alquilo C1-C6 , alquilo C1-Ca, alquiltio C1-C6 , carboxilo, carboxamida, cicloalquilo C3-C7 , cicloalquilo C3-C7-alquilo-C1-C6, guanidino, halo, haloalquilo C1-Ca, heterociclilo, heterociclilo-alquilo C1-Ca, hidroxilo y tio; o
R1 es RaRbNCH(Rc)-;
Ra se selecciona de: H y alquilo C1-Ca;
Rb es alquilo C1-Ca; y
Rc es Rd-CH(CH3)2-; y
Rd se selecciona de: H, arilo, cicloalquilo C3-C7 y heteroarilo, cada uno de los cuales se encuentra opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: aciltio C1-C4, alquenilo C2-C4 , alquilo C1-C4 , alquilamino C1-C4 , alquiloxi C1-C4 , amino, amino-alquilo C1-C4 , halo, haloalquilo C1-C4 , hidroxilo, hidroxi-alquilo C1-C4 y tio, en donde alquenilo C2-C4 , alquilamino C1-C4 y alquiloxi C1-C4 se sustituyen opcionalmente adicionalmente con un sustituyente seleccionado de alquilarilo C1-C4 , hidroxilo y tio; o
Rb y Rc tomados en conjunto con los átomos a los que cada uno se une forman un heterociclildilo;
R2 se selecciona de: alquilo C2-Ca, arilo, aril-alquilo C1-Ca, cicloalquilo C4-C7 , cicloalquilo C3-C7-alquilo C1-Ca, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-Ca y heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: alcoxi C1-Ca, alcoxicarbonilo C1-Ca, alquilo C1-Ca, alquilamino C1-Ca, amino, amino-alquilo C1-Ca, amino-arilo, amino-cicloalquilo C3-C7 , arilo, carboxamida, carboxilo, ciano, haloacilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, haloalcoxi C1-Ca, halo, hidroxilo, nitro, tio y tio-alquilo C1-Ca; y
X es -C(O)NHCH(CH2R3)-, o X no está presente; y
R3 se selecciona de: arilo, heteroarilo y cicloalquilo C3-C7 , cada uno opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de amino e hidroxilo.
También se proporcionan realizaciones en las que (P) es un compuesto de la Fórmula XI, Xla, Xlb, XIc, Xld, Xle, XIf, Xlg, XIh, XIi, XIj o XIk, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos. (P) se encuentra unido de forma covalente a (L), si (L) está presente, o (T), si (L) no está presente.
En una realización de la invención (P) es un compuesto de la Fórmula XIa:
Figure imgf000022_0001
y sales farmacéuticamente aceptables de este, en donde:
R2 se selecciona de: alquilo C2-C6 , arilo, aril-alquilo C1-C6 , cicloalquilo C4-C7 , cicloalquilo C3-C7-alquilo C1-C6 , heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-C6 y heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: alcoxi C1-C6 , alcoxicarbonilo C1-C6 , alquilo C1-C6 , alquilamino C1-C6 , amino, amino-alquilo C1-C6 , amino-arilo, amino-cicloalquilo C3-C7 , arilo, carboxamida, carboxilo, ciano, haloalquilo C1-C6 , haloalcoxi C1-C6, halo, hidroxilo, nitro, tio y tio-alquilo C1-C6 ; y
R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de: H y alquilo C1-C6.
En una realización de la invención (P) es un compuesto de la Fórmula XIa:
Figure imgf000022_0002
y sales farmacéuticamente aceptables de este, en donde:
R2 se selecciona de: 4-aminobencilo, 4-(aminometil)bencilo, 4-(aminometil)fenilo, 4-aminofenilo, bencilo, 3-mercaptopropilo, 2-mercaptoetilo, 4-(mercaptometil)fenilo, p-tolilo, 2,4,6-trimetilfenilo, 4-(trifluorometoxi)fenilo, 2,4,6-triisopropilfenilo, 4-ferc-butilfenilo, 4-clorofenilo, 3-cianofenilo, 2-nitrofenilo, 4-metoxi-2-nitrofenilo, 4-aminocarbonil-2-nitrofenilo, 4-metoxifenilo, fenilo, 2-fluorobencilo, piperidin-1-ilo, o-tolilo, 4-bromofenilo, naftalen-2-ilo, 4-metoxicarbonilfenilo, 2-(trifluorometil)bencilo, hexan-2-ilo, 2-metoxietilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, piridin-3-ilmetilo, 4-carboxifenilo, 3-aminofenilo, piridin-3-ilo, tien-2-ilo, 4-hidroxifenilo, 4-(1-aminociclopropil)bencilo, 4-(1-aminociclopropil)fenilo, 2-metilbencilo, 4-nitrobencilo, 4-clorobencilo, fenetilo, 4-bromobencilo, 4-cianobencilo, 3-nitrobencilo, 4-ferc-butilbencilo, 2-nitrobencilo, 4-nitrofenetilo, 2-cloro-3-metoxicarbonilfenilo, 2-aminofenilo, [1,1'-bifenil]-4-ilo, 4'-amino-[1,1'-bifenil]-4-ilo, 4-fluorobencilo, 3-(trifluorometil)bencilo, 3-(trifluorometoxi)bencilo, 3,4-diclorobencilo, 2-cianobencilo, 3-clorobencilo, 4-amino-2-etilfenilo, 4-amino-3-(trifluorometoxi)fenilo, 4-amino-2,3-dimetilfenilo, 4-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-ilo, 4-amino-3-metilfenilo, 4-amino-3-fIuorofenilo, 4-amino-3-etilfenilo y 4-amino-3-(trifluorometil)fenilo; y
R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de: H y metilo.
En una realización de la invención (P) es un compuesto de la Fórmula Xlb:
Figure imgf000023_0001
y sales farmacéuticamente aceptables de este, en donde:
R2 se selecciona de: alquilo C2-C6 , arilo, aril-alquilo C1-C6 , cicloalquilo C4-C7, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C6 , heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-C6 y heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: alcoxi C1-C6 , alcoxicarbonilo C1-C6 , alquilo C1-C6 , alquilamino C1-C6 , amino, amino-alquilo C1-C6 , amino-arilo, amino-cicloalquilo C3-C7 , arilo, carboxamida, carboxilo, ciano, haloalquilo C1-C6 , haloalcoxi C1-C6, halo, hidroxilo, nitro, tio y tio-alquilo C1-C6 ;
R3 se selecciona de: arilo, heteroarilo y cicloalquilo C3-C7 , cada uno opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de amino e hidroxilo; y
R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de: H y alquilo C1-C6.
En una realización de la invención (P) es un compuesto de la Fórmula XIb:
Figure imgf000023_0002
y sales farmacéuticamente aceptables de este, en donde:
R2 se selecciona de: 4-aminobencilo, 4-(aminometil)bencilo, 4-(aminometil)fenilo, 4-aminofenilo, bencilo, 3-mercaptopropilo, 2-mercaptoetilo, 4-(mercaptometil)fenilo, p-tolilo, 2,4,6-trimetilfenilo, 4-(trifluorometoxi)fenilo, 2,4,6-triisopropilfenilo, 4-ferc-butilfenilo, 4-clorofenilo, 3-cianofenilo, 2-nitrofenilo, 4-metoxi-2-nitrofenilo, 4-aminocarbonil-2-nitrofenilo, 4-metoxifenilo, fenilo, 2-fluorobencilo, piperidin-1-ilo, o-tolilo, 4-bromofenilo, naftalen-2-ilo, 4-metoxicarbonilfenilo, 2-(trifluorometil)bencilo, hexan-2-ilo, 2-metoxietilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, piridin-3-ilmetilo, 4-carboxifenilo, 3-aminofenilo, piridin-3-ilo, tien-2-ilo, 4-hidroxifenilo, 4-(1-aminociclopropil)bencilo, 4-(1-aminociclopropil)fenilo, 2-metilbencilo, 4-nitrobencilo, 4-clorobencilo, fenetilo, 4-bromobencilo, 4-cianobencilo, 3-nitrobencilo, 4-ferc-butilbencilo, 2-nitrobencilo, 4-nitrofenetilo, 2-cloro-3-metoxicarbonilfenilo, 2-aminofenilo, [1,1'-bifenil]-4-ilo, 4'-amino-[1,1'-bifenil]-4-ilo, 4-fluorobencilo, 3-(trifluorometil)bencilo, 3-(trifluorometoxi)bencilo, 3,4-diclorobencilo, 2-cianobencilo, 3-clorobencilo, 4-amino-2-etilfenilo, 4-amino-3-(trifluorometoxi)fenilo, 4-amino-2,3-dimetilfenilo, 4-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-ilo, 4-amino-3-metilfenilo, 4-amino-3-fluorofenilo, 4-amino-3-etilfenilo y 4-amino-3-(trifluorometil)fenilo;
R3 se selecciona de: 1H-indol-3-ilo, 4-aminofenilo, 4-hidroxifenilo, 5- hidroxipiridin-2-ilo, ciclohexilo y fenilo; y R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de: H y metilo.
En una realización de la invención (P) es un compuesto de la Fórmula XIc:
Figure imgf000024_0001
y sales farmacéuticamente aceptables de este, en donde:
R2 se selecciona de: alquilo C2-C6 , arilo, aril-alquilo C1-C6 , cicloalquilo C4-C7 , cicloalquilo C3-C7-alquilo C1-C6 , heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-C6 y heterociclilo, cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan de: alcoxi C1-C6 , alcoxicarbonilo C1-C6 , alquilo C1-C6 , alquilamino C1-C6 , amino, amino-alquilo C1-Ca, amino-arilo, amino-cicloalquilo C3-C7 , arilo, carboxamida, carboxilo, ciano, haloalquilo C1-C6 , haloalcoxi C1-C6 , halo, hidroxilo, nitro, tio y tio-alquilo C1-Ca; y
X es -C(O)NHCH(CH2R3)-, o X no está presente; y
R3 se selecciona de: arilo, heteroarilo y cicloalquilo C3-C7 , cada uno opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de amino e hidroxilo; y
R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de: H y alquilo C1-Ca.
En una realización de la invención (P) es un compuesto de la Fórmula XIc:
Figure imgf000024_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable de este,
en donde:
R2 se selecciona de: 4-aminobencilo, 4-(aminometil)bencilo, 4-(aminometil)fenilo; 4-aminofenilo, bencilo, 3-mercaptopropilo, 2-mercaptoetilo, 4-(mercaptometil)fenilo, p-tolilo, 2,4,6-trimetilfenilo, 4-(trifluorometoxi)fenilo, 2,4,6-triisopropilfenilo, 4-ferc-butilfenilo, 4-clorofenilo, 3-cianofenilo, 2-nitrofenilo, 4-metoxi-2-nitrofenilo, 4-aminocarbonil-2-nitrofenilo, 4-metoxifenilo, fenilo, 2-fluorobencilo, piperidin-1-ilo, o-tolilo, 4-bromofenilo, naftalen-2-ilo, 4-metoxicarbonilfenilo, 2-(trifluorometil)bencilo, hexan-2-ilo, 2-metoxietilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, piridin-3-ilmetilo, 4-carboxifenilo, 3-aminofenilo, piridin-3-ilo, tien-2-ilo, 4-hidroxifenilo, 4-(1-aminociclopropil)bencilo, 4-(1-aminociclopropil)fenilo, 2-metilbencilo, 4-nitrobencilo, 4-clorobencilo, fenetilo, 4-bromobencilo, 4-cianobencilo, 3-nitrobencilo, 4-ferc-butilbencilo, 2-nitrobencilo, 4-nitrofenetilo, 2-cloro-3-metoxicarbonilfenilo, 2-aminofenilo, [1,1'-bifenil]-4-ilo, 4'-amino-[1,1'-bifenil]-4-ilo, 4-fluorobencilo, 3-(trifluorometil)bencilo, 3-(trifluorometoxi)bencilo, 3,4-diclorobencilo, 2-cianobencilo, 3-clorobencilo, 4-amino-2-etilfenilo, 4-amino-3-(trifluorometoxi)fenilo, 4-amino-2,3-dimetilfenilo, 4-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-ilo, 4-amino-3-metilfenilo, 4-amino-3-fluorofenilo, 4-amino-3 etilfenilo y 4-amino-3-(trifluorometil)fenilo; y
X es -C(O)NHCH(CH2R3)-, o X no está presente; y
R3 se selecciona de: 1H-indol-3-ilo, 4-aminofenilo, 4-hidroxifenilo, 5- hidroxipiridin-2-ilo, ciclohexilo y fenilo; y R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de: H y metilo.
En una realización de la invención (P) es un compuesto de la Fórmula XId:
Figure imgf000025_0001
y sales farmacéuticamente aceptables de este, en donde:
R2 se selecciona de: alquilo C2-C6 , arilo, aril-alquilo C1-C6 , cicloalquilo C4-C7 , cicloalquilo C3-C7-alquilo C1-C6 , heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-C6 y heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: alcoxi C1-C6 , alcoxicarbonilo C1-C6 , alquilo C1-C6 , alquilamino C1-C6 , amino, amino-alquilo C1-C6 , amino-arilo, amino-cicloalquilo C3-C7 , arilo, carboxamida, carboxilo, ciano, haloalquilo C1-C6 , haloalcoxi C1-C6, halo, hidroxilo, nitro, tio y tio-alquilo C1-C6 ; y
R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de: H y alquilo C1-C6.
En una realización de la invención (P) es un compuesto de la Fórmula XId:
Figure imgf000025_0002
y sales farmacéuticamente aceptables de este, en donde:
R2 se selecciona de: 4-aminobencilo, 4-(aminometil)bencilo, 4-(aminometil)fenilo; 4-aminofenilo, bencilo, 3-mercaptopropilo, 2-mercaptoetilo, 4-(mercaptometil)fenilo, p-tolilo, 2,4,6-trimetilfenilo, 4-(trifluorometoxi)fenilo, 2,4,6-triisopropilpfenilo, 4-ferc-butilfenilo, 4-clorofenilo, 3-cianofenilo, 2-nitrofenilo, 4-metoxi-2-nitrofenilo, 4-aminocarbonil-2-nitrofenilo, 4-metoxifenilo, fenilo, 2-fluorobencilo, piperidin-1-ilo, o-tolilo, 4-bromofenilo, naftalen-2-ilo, 4-metoxicarbonilfenilo, 2-(trifluorometil)bencilo, hexan-2-ilo, 2-metoxietilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, piridin-3-ilmetilo, 4-carboxifenilo, 3-aminofenilo, piridin-3-ilo, tien-2-ilo, 4-hidroxifenilo, 4-(1-aminociclopropil)bencilo, 4-(1-aminociclopropil)fenilo, 2-metilbencilo, 4-nitrobencilo, 4-clorobencilo, fenetilo, 4-bromobencilo, 4-cianobencilo, 3-nitrobencilo, 4-ferc-butilbencilo, 2-nitrobencilo, 4-nitrofenetilo, 2-cloro-3-metoxicarbonilfenilo, 2-aminofenilo, [1,1'-bifenil]-4-ilo, 4'-amino-[1',1-bifenil]-4-ilo, 4-fluorobencilo, 3-(trifluorometil)bencilo, 3-(trifluorometoxi)bencilo, 3,4-diclorobencilo, 2-cianobencilo, 3-clorobencilo, 4-amino-2-etilfenilo, 4-amino-3-(trifluorometoxi)fenilo, 4-amino-2,3-dimetilfenilo, 4-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-ilo, 4-amino-3-metilfenilo, 4-amino-3-fluorofenilo, 4-amino-3-etilfenilo y 4-amino-3-(trifluorometil)fenilo; y
R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de: H y metilo.
En una realización de la invención (P) es un compuesto de la Fórmula Xle:
Figure imgf000026_0001
y sales farmacéuticamente aceptables de este, en donde:
R2 se selecciona de: alquilo C2-C6 , arilo, aril-alquilo C1-C6 , cicloalquilo C4-C7 , cicloalquilo C3-C7-alquilo C1-C6 , heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-C6 y heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: alcoxi C1-C6 , alcoxicarbonilo C1-C6 , alquilo C1-C6 , alquilamino C1-C6 , amino, amino-alquilo C1-C6 , amino-arilo, amino-cicloalquilo C3-C7 , arilo, carboxamida, carboxilo, ciano, haloalquilo C1-C6 , haloalcoxi C1-C6, halo, hidroxilo, nitro, tio y tio-alquilo C1-C6 ; y
R3 se selecciona de: arilo, heteroarilo y cicloalquilo C3-C7 , cada uno opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de amino e hidroxilo; y
R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de: H y alquilo C1-C6.
En una realización de la invención (P) es un compuesto de la Fórmula XIe:
Figure imgf000026_0002
y sales farmacéuticamente aceptables de este, en donde:
R2 se selecciona de: 4-aminobencilo, 4-(aminometil)bencilo, 4-(aminometil)fenilo, 4-aminofenilo, bencilo, 3-mercaptopropilo, 2-mercaptoetilo, 4-(mercaptometil)fenilo, p-tolilo, 2,4,6-trimetilfenilo, 4-(trifluorometoxi)fenilo, 2,4,6-triisopropilfenilo, 4-ferc-butilfenilo, 4-clorofenilo, 3-cianofenilo, 2-nitrofenilo, 4-metoxi-2-nitrofenilo, 4-aminocarbonil-2-nitrofenilo, 4-metoxifenilo, fenilo, 2-fluorobencilo, piperidin-1-ilo, o-tolilo, 4-bromofenilo, naftalen-2-ilo, 4-metoxicarbonilfenilo, 2-(trifluorometil)bencilo, hexan-2-ilo, 2-metoxietilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, piridin-3-ilmetilo, 4-carboxifenilo, 3-aminofenilo, piridin-3-ilo, tien-2-ilo, 4-hidroxifenilo, 4-(1-aminociclopropil)bencilo, 4-(1-aminociclopropil)fenilo, 2-metilbencilo, 4-nitrobencilo, 4-clorobencilo, fenetilo, 4-bromobencilo, 4-cianobencilo, 3-nitrobencilo, 4-ferc-butilbencilo, 2-nitrobencilo, 4-nitrofenetilo, 2-cloro-3-metoxicarbonilfenilo, 2-aminofenilo, [1,1'-bifenil]-4-ilo, 4'-amino-[1,1'-bifenil]-4-ilo, 4-fluorobencilo, 3-(trifluorometil)bencilo, 3-(trifluorometoxi)bencilo, 3,4-diclorobencilo, 2-cianobencilo, 3-clorobencilo, 4-amino-2-etilfenilo, 4-amino-3-(trifluorometoxi)fenilo, 4-amino-2,3-dimetilfenilo, 4-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-ilo, 4-amino-3-metilfenilo, 4-amino-3-fluorofenilo, 4-amino-3-etilfenilo y 4-amino-3-(trifluorometil)fenilo; y
R3 se selecciona de: 1H-indol-3-ilo, 4-aminofenilo, 4-hidroxifenilo, 5-hidroxipiridin-2-ilo, ciclohexilo y fenilo; y R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de: H y metilo.
En una realización de la invención (P) es un compuesto de la Fórmula XIf:
Figure imgf000027_0001
y sales farmacéuticamente aceptables de este, en donde:
R2 se selecciona de: alquilo C2-C6 , arilo, arilo-alquilo C1-C6 , cicloalquilo C4-C7 , cicloalquilo C3-C7-alquilo C1-C6 , heteroarilo, heteroarilo-alquilo C1-C6 y heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: alcoxi C1-C6 , alcoxicarbonilo C1-C6 , alquilo C1-C6 , alquilamino C1-C6 , amino, amino-alquilo C1-C6 , amino-arilo, amino-cicloalquilo C3-C7 , arilo, carboxamida, carboxilo, ciano, haloalquilo C1-C6 , haloalcoxi C1-C6, halo, hidroxilo, nitro, tio y tio-alquilo C1-C6 ; y
X es -C(O)NHCH(CH2R3)-, o X no está presente; y
R3 se selecciona de: arilo, heteroarilo y cicloalquilo C3-C7 , cada uno opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de amino e hidroxilo.
En una realización de la invención (P) es un compuesto de la Fórmula XIf:
Figure imgf000027_0002
y sales farmacéuticamente aceptables de este, en donde:
R2 se selecciona de: 4-aminobencilo, 4-(aminometil)bencilo, 4-(aminometil)fenilo, 4-aminofenilo; y
X es -C(O)NHCH(CH2R3)-, o X no está presente; y
R3 se selecciona de: 1H-indol-3-ilo, 4-aminofenilo, 4-hidroxifenilo, 5- hidroxipiridin-2-ilo, ciclohexilo y fenilo.
En una realización de la invención (P) es un compuesto de la Fórmula XIg:
Figure imgf000028_0001
y sales farmacéuticamente aceptables de este, en donde:
R2 se selecciona de: alquilo C2-C6 , arilo, aril-alquilo C1-C6 , cicloalquilo C4-C7 , cicloalquilo C3-C7-alquilo C1-C6 , heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-C6 y heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: alcoxi C1-C6 , alcoxicarbonilo C1-C6 , alquilo C1-C6 , alquilamino C1-C6 , amino, amino-alquilo C1-C6 , amino-arilo, amino-cicloalquilo C3-C7 , arilo, carboxamida, carboxilo, ciano, haloalquilo C1-C6 , haloalcoxi C1-C6, halo, hidroxilo, nitro, tio y tio-alquilo C1-C6.
En una realización de la invención (P) es un compuesto de la Fórmula XIg:
Figure imgf000028_0002
y sales farmacéuticamente aceptables de este, en donde:
R2 se selecciona de: 4-aminobencilo, 4-(aminometil)bencilo, 4-(aminometil)fenilo, 4-aminofenilo.
En una realización de la invención (P) es un compuesto de la Fórmula XIh:
Figure imgf000028_0003
R2 se selecciona de: alquilo C2-C6 , arilo, aril-alquilo C1-C6 , cicloalquilo C4-C7 , cicloalquilo C3-C7-alquilo C1-C6 , heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-C6 y heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: alcoxi C1-C6 , alcoxicarbonilo C1-C6 , alquilo C1-C6 , alquilamino C1-C6 , amino, amino-alquilo C1-C6 , amino-arilo, amino-cicloalquilo C3-C7 , arilo, carboxamida, carboxilo, ciano, haloalquilo C1-C6 , haloalcoxi C1-C6, halo, hidroxilo, nitro, tio y tio-alquilo C1-C6 ; y
R3 se selecciona de: arilo, heteroarilo y cicloalquilo C3-C7 , cada uno opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de amino e hidroxilo.
En una realización de la invención (P) es un compuesto de la Fórmula XIh:
Figure imgf000029_0001
y sales farmacéuticamente aceptables de este, en donde:
R2 se selecciona de: 4-aminobencilo, 4-(aminometil)bencilo, 4-(aminometil)fenilo, 4-aminofenilo; y
R3 se selecciona de: 1H-indol-3-ilo, 4-aminofenilo, 4-hidroxifenilo, 5-hidroxipiridin-2-ilo, ciclohexilo y fenilo.
En una realización de la invención (P) es un compuesto de la Fórmula XIi:
Figure imgf000029_0002
y sales farmacéuticamente aceptables de este, en donde:
R2 se selecciona de: alquilo C2-C6 , arilo, aril-alquilo C1-C6 , cicloalquilo C4-C7 , cicloalquilo C3-C7-alquilo C1-C6 , heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-C6 y heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: alcoxi C1-C6 , alcoxicarbonilo C1-C6 , alquilo C1-C6 , alquilamino C1-C6 , amino, amino-alquilo C1-C6 , amino-arilo, amino-cicloalquilo C3-C7 , arilo, carboxamida, carboxilo, ciano, haloalquilo C1-C6 , haloalcoxi C1-C6, halo, hidroxilo, nitro, tio y tio-alquilo C1-C6 ;
X es -C(O)NHCH(CH2R3)-, o X no está presente; y
R3 se selecciona de: arilo, heteroarilo y cicloalquilo C3-C7 , cada uno opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de amino e hidroxilo.
En una realización de la invención (P) es un compuesto de la Fórmula XIi:
Figure imgf000030_0001
y sales farmacéuticamente aceptables de este, en donde:
R2 se selecciona de: 4-aminobencilo, 4-(aminometil)bencilo, 4-(aminometil)fenilo; 4-aminofenilo, bencilo, 3-mercaptopropilo, 2-mercaptoetilo, 4-(mercaptometil)fenilo, p-toMio, 2,4,6-trimetilfenilo, 4-(trifluorometoxi)fenilo, 2,4,6-triisopropilfenilo, 4-íerc-butilfenilo, 4-clorofenilo, 3-cianofenilo, 2-nitrofenilo, 4-metoxi-2-nitrofenilo, 4-aminocarbonil-2-nitrofenilo, 4-metoxifenilo, fenilo, 2-fluorobencilo, piperidin-1 -ilo, o-tolilo, 4-bromofenilo, naftalen-2-ilo, 4-metoxicarbonilfenilo, 2-(trifluorometil)bencilo, hexan-2-ilo, 2-metoxietilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, piridin-3-ilmetilo, 4-carboxifenilo, 3-aminofenilo, piridin-3-ilo, tien-2-ilo, 4-hidroxifenilo, 4-(1-aminociclopropil)bencilo, 4-(1-aminociclopropil)fenilo, 2-metilbencilo, 4-nitrobencilo, 4-clorobencilo, fenetilo, 4-bromobencilo, 4-cianobencilo, 3-nitrobencilo, 4-ferc-butilbencilo, 2-nitrobencilo, 4-nitrofenetilo, 2-cloro-3-metoxicarbonilfenilo, 2-aminofenilo, [1,1'-bifenilo]-4-ilo, 4'-amino-[1,1'-bifenil]-4-ilo, 4-fluorobencilo, 3-(trifluorometil)bencilo, 3-(trifluorometoxi)bencilo, 3,4-diclorobencilo, 2-cianobencilo, 3-clorobencilo, 4-amino-2-etilfenilo, 4-amino-3-(trifluorometoxi)fenilo, 4-amino-2,3-dimetilfenilo, 4-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-ilo, 4-amino-3-metilfenilo, 4-amino-3-fluorofenilo, 4-amino-3-etilfenilo y 4-amino-3-(trifluorometil)fenilo;
X es -C(O)NHCH(CH2R3)-, o X no está presente; y
R3 se selecciona de: 1H-indol-3-ilo, 4-aminofenilo, 4-hidroxifenilo, 5-hidroxipiridin-2-ilo, ciclohexilo y fenilo.
En una realización de la invención (P) es un compuesto de la Fórmula Ij:
Figure imgf000030_0002
y sales farmacéuticamente aceptables de este, en donde:
R2 se selecciona de: alquilo C2-C6 , arilo, aril-alquilo C1-C6 , cicloalquilo C4-C7, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C6 , heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-C6 y heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: alcoxi C1-C6 , alcoxicarbonilo C1-C6 , alquilo C1-C6 , alquilamino C1-C6 , amino, amino-alquilo C1-C6 , amino-arilo, amino-cicloalquilo C3-C7 , arilo, carboxamida, carboxilo, ciano, haloalquilo C1-C6 , haloalcoxi C1-C6, halo, hidroxilo, nitro, tio y tio-alquilo C1-C6.
En una realización de la invención (P) es un compuesto de la Fórmula Ij:
Figure imgf000031_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de este,
donde:
R2 se selecciona de: 4-aminobencilo, 4-(aminometil)bencilo, 4-(aminometil)fenilo, 4-aminofenilo, bencilo, 3-mercaptopropilo, 2-mercaptoetilo, 4-(mercaptometil)fenilo, p-toMio, 2,4,6-trimetilfenilo, 4-(trifluorometoxi)fenilo, 2,4,6-triisopropilfenilo, 4-ferc-butilfenilo, 4-clorofenilo, 3-cianofenilo, 2-nitrofenilo, 4-metoxi-2-nitrofenilo, 4-aminocarbonil-2-nitrofenilo, 4-metoxifenilo, fenilo, 2-fluorobencilo, piperidin-ilo, o-tolilo, 4-bromofenilo, naftalen-2-ilo, 4-metoxicarbonilfenilo, 2-(trifluorometil)bencilo, hexan-2-ilo, 2-metoxietilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, piridin-3-ilmetilo, 4-carboxifenilo, 3-aminofenilo, piridin-3-ilo, tien-2-ilo, 4-hidroxifenilo, 4-(1-aminociclopropil)bencilo, 4-(1-aminociclopropil)fenilo, 2-metilbencilo, 4-nitrobencilo, 4-clorobencilo, fenetilo, 4-bromobencilo, 4-cianobencilo, 3-nitrobencilo, 4-ferc-butilbencilo, 2-nitrobencilo, 4-nitrofenetilo, 2-cloro-3-metoxicarbonilfenilo, 2-aminofenilo, [1,1'-bifenil]-4-ilo, 4'-amino-[1,1'-bifenilo]-4-ilo, 4-fluorobencilo, 3-(trifluorometil)bencilo, 3-(trifluorometoxi)bencilo, 3,4-diclorobencilo, 2-cianobencilo, 3-clorobencilo, 4-amino-2-etilfenilo, 4-amino-3-(trifluorometoxi)fenilo, 4-amino-2,3-dimetilfenilo, 4-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-ilo, 4-amino-3-metilfenilo, 4-amino-3-fluorofenilo, 4-amino-3-etilfenilo y 4-amino-3-(trifluorometil)fenilo.
En una realización de la invención (P) es un compuesto de la Fórmula Xlk:
Figure imgf000031_0002
y sales farmacéuticamente aceptables de este, en donde:
R2 se selecciona de: alquilo C2-C6 , arilo, arilo-alquilo C1-C6 , cicloalquilo C4-C7 , cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C6 , heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-C6 y heterociclilo, cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: alcoxi C1-C6 , alcoxicarbonilo C1-C6 , alquilo C1-C6 , alquilamino C1-C6 , amino, amino-alquilo C1-C6 , amino-arilo, amino-cicloalquilo C3-C7 , arilo, carboxamida, carboxilo, ciano, haloalquilo C1-C6 , haloalcoxi C1-C6, halo, hidroxilo, nitro, tio y tio-alquilo C1-C6 ; y
R3 se selecciona de: arilo, heteroarilo y cicloalquilo C3-C7 , cada uno opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de amino e hidroxilo.
En una realización de la invención (P) es un compuesto de la Fórmula Xlk:
Figure imgf000032_0001
y sales farmacéuticamente aceptables de este, en donde:
R2 se selecciona de: 4-aminobencilo, 4-(aminometil)bencilo, 4-(aminometil)fenilo, 4-aminofenilo, bencilo, 3-mercaptopropilo, 2-mercaptoetilo, 4-(mercaptometil)fenilo, p-toMio, 2,4,6-trimetilfenilo, 4-(trifluorometoxi)fenilo, 2,4,6-triisopropilfenilo, 4-ferc-butilfenilo, 4-clorofenilo, 3-cianofenilo, 2-nitrofenilo, 4-metoxi-2-nitrofenilo, 4-aminocarbonil-2-nitrofenilo, 4-metoxifenilo, fenilo, 2-fluorobencilo, piperidin-1 -ilo, o-tolilo, 4-bromofenilo, naftalen-2-ilo, 4-metoxicarbonilfenilo, 2-(trifluorometil)bencilo, hexan-2-ilo, 2-metoxietilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, piridin-3-ilmetilo, 4-carboxifenilo, 3-aminofenilo, piridin-3-ilo, tien-2-ilo, 4-hidroxifenilo, 4-(1-aminociclopropil)bencilo, 4-(1-aminociclopropil)fenilo, 2-metilbencilo, 4-nitrobencilo, 4-clorobencilo, fenetilo, 4-bromobencilo, 4-cianobencilo, 3-nitrobencilo, 4-ferc-butilbencilo, 2-nitrobencilo, 4-nitrofenetilo, 2-cloro-3-metoxicarbonilfenilo, 2-aminofenilo, [1,1'-bifenil]-4-ilo, 4'-amino-[1,1'-bifenil]-4-ilo, 4-fluorobencilo, 3-(trifluorometil)bencilo, 3-(trifluorometoxi)bencilo, 3,4-diclorobencilo, 2-cianobencilo, 3-clorobencilo, 4-amino-2-etilfenilo, 4-amino-3-(trifluorometoxi)fenilo, 4-amino-2,3-dimetilfenilo, 4-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-ilo, 4-amino-3-metilfenilo, 4-amino-3-fluorofenilo, 4-amino-3-etilfenilo y 4-amino-3-(trifluorometil)fenilo; y
R3 se selecciona de: 1H-indol-3-ilo, 4-aminofenilo, 4-hidroxifenilo, 5-hidroxipiridin-2-ilo, ciclohexilo y fenilo.
En una realización, (-R2-) en cualquiera de las Fórmulas XI y Xla-XIk es (-R”-NH-) en donde R” se selecciona del grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido, alquilamino opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido.
En una realización, (-R”-NH-) se enlaza a -(L)-(T):
Figure imgf000032_0002
en donde el grupo -NH- unido a R” forma un enlace peptídico al que se hace referencia en el presente documento como enlace peptídico de unión (JPB) con (AA)1 en la fórmula (III). AA es independientemente un aminoácido, en donde x es un número entero de 0 a 25, en donde (L') es opcionalmente la parte restante del enlazador (L) y (T) es el resto de direccionamiento. En una realización, (AA)1-(AA)x tomados en conjunto comprenden una secuencia de aminoácidos que facilita la escisión del JPB.
En una realización, el resto de direccionamiento es un anticuerpo. Por consiguiente, en una realización, se proporcionan conjugados de anticuerpo-fármaco (ADC) que comprenden un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco de este.
También se divulga en el presente documento un método para elaborar una composición de la Fórmula I.
En otra realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una composición de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, se proporciona un método de uso de una composición de la Fórmula I en terapia. En particular, la presente invención proporciona un método para tratar el cáncer en un mamífero que comprende la administración a un mamífero que lo necesita de una cantidad eficaz de una composición de Fórmula I o una composición farmacéutica que comprende una composición de la Fórmula I y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
También se divulga en el presente documento un método para inhibir el crecimiento tumoral en un mamífero que comprende la administración a un mamífero que lo necesita de una cantidad eficaz de una composición de Fórmula I 0 una composición farmacéutica que comprende una composición de la Fórmula I y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
También se divulga en el presente documento un método para eliminar las células cancerosas in vitro utilizando una composición de Fórmula I. También se divulga en el presente documento un método para eliminar las células cancerosas in vivo en un mamífero, que comprende la administración a un mamífero que lo necesita de una cantidad eficaz de una composición de Fórmula I o una composición farmacéutica que comprende una composición de Fórmula 1 y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
También se divulga en el presente documento un método para aumentar el tiempo de supervivencia de un mamífero que tiene cáncer, que comprende la administración a un mamífero que lo necesita de una cantidad eficaz de una composición de Fórmula I o una composición farmacéutica que comprende una composición de Fórmula I y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
También se divulga en el presente documento un uso de una composición de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, en la elaboración de un medicamento para tratar el cáncer en un mamífero.
También se divulga en el presente documento un uso de una composición de Fórmula I, en la elaboración de un medicamento para inhibir el crecimiento tumoral en un mamífero.
También se divulga en el presente documento un uso de una composición de Fórmula I en la elaboración de un medicamento para aumentar la supervivencia de un mamífero que padece cáncer.
En otra realización, la presente divulgación proporciona una composición de Fórmula I o una composición farmacéutica que comprende una composición de Fórmula I para uso en un método de tratamiento del cuerpo del ser humano o animal mediante terapia.
En otra realización, la presente divulgación proporciona una composición de Fórmula I o una composición farmacéutica ue comprende una composición de Fórmula I para uso en el tratamiento del cáncer en un mamífero.
En otra realización, la presente divulgación proporciona una composición de Fórmula I o una composición farmacéutica que comprende una composición de Fórmula I para uso en la inhibición del crecimiento tumoral en un mamífero.
En otra realización, la presente divulgación proporciona una composición de Fórmula I o una composición farmacéutica que comprende una composición de Fórmula I para uso en el aumento de supervivencia de un mamífero que padece cáncer.
En una realización, la escisión del JPB tiene como resultado un compuesto de fórmula (IV) o un compuesto de fórmula (V):
Figure imgf000033_0001
en donde P' corresponde a P' en la fórmula (II).
“Amino” hace referencia al sustituyente -NH2.
“Ciano” hace referencia al sustituyente -CN.
“Hidroxi” o “hidroxilo” hace referencia al sustituyente -OH.
“ Imino” hace referencia al sustituyente =NH.
“Nitro” hace referencia al sustituyente -NO2.
“Oxo” hace referencia al sustituyente =O.
“Tiol” hace referencia al sustituyente -SH.
“Tioxo” hace referencia al sustituyente =S.
“Alquilo” hace referencia a un sustituyente de cadena de hidrocarburos lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que es saturada o insaturada (es decir, contiene uno o más enlaces dobles y/o triples), que tiene de uno a veinticinco átomos de carbono (alquilo C1-C25), preferiblemente de uno a ocho átomos de carbono (alquilo C1-C8) o de uno a seis átomos de carbono (alquilo C1-C6) y que se une al resto de la molécula mediante un único enlace, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, 1 -metiletilo (/so-propilo), n-butilo, n-pentilo, 1,1-dimetiletilo (í-butilo), 3-metilhexilo, 2-metilhexilo, etenilo, prop-1-enilo, but-1-enilo, pent-1-enilo, penta-1,4-dienilo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares. A menos que se establezca específicamente de otro modo en la memoria descriptiva, un grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido.
“Alquileno” o “cadena de alquileno” hace referencia a una cadena de hidrocarburos divalente lineal o ramificada que enlaza el resto de la molécula a un grupo sustituyente, que consiste únicamente en carbono e hidrógeno, que es saturada o insaturada (es decir, que contiene uno o más enlaces dobles y/o triples) y que tiene de uno a veinticinco átomos de carbono, preferiblemente de uno a doce átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, nbutileno, etenileno, propenileno, n-butenileno, propinileno, n-butinileno y similares. La cadena de alquileno se une al resto de la molécula mediante un enlace simple o doble y se une al grupo sustituyente mediante un enlace simple o doble. Los puntos de unión de la cadena de alquileno al resto de la molécula y al grupo sustituyente pueden ser mediante un carbono o dos carbonos cualesquiera dentro de la cadena. A menos que se establezca específicamente de otro modo en la memoria descriptiva, una cadena de alquileno puede estar opcionalmente sustituida.
“Alcoxi” hace referencia a un sustituyente de la fórmula -ORa en de Ra es un sustituyente alquilo tal como se definió anteriormente que contiene de uno a veinticinco átomos de carbono, preferiblemente de uno a doce átomos de carbono. A menos que se establezca específicamente de otro modo en la memoria descriptiva, un grupo alcoxi puede estar opcionalmente sustituido.
“Alquilamino” hace referencia a un sustituyente de la fórmula -NHRa o -NRaRa donde cada Ra es independientemente un sustituyente alquilo tal como se definió anteriormente que contiene de uno a veinticinco átomos de carbono, preferiblemente de uno a doce átomos de carbono. A menos que se establezca específicamente de otro modo en la memoria descriptiva, un grupo alquilamino puede estar opcionalmente sustituido.
“Tioalquilo” hace referencia a un sustituyente de la fórmula -SRa donde Ra es un sustituyente alquilo tal como se definió anteriormente que contiene de uno a veinticinco átomos de carbono, preferiblemente de uno a doce átomos de carbono. A menos que se establezca específicamente de otro modo en la memoria descriptiva, un grupo tioalquilo puede estar opcionalmente sustituido.
“Arilo” hace referencia a un sustituyente de sistema de anillo de hidrocarburos que comprende hidrógeno, de 6 a 18 átomos de carbono y al menos un anillo aromático. A los efectos de la presente divulgación, el sustituyente arilo puede ser un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas de anillo fusionados o con enlaces tipo puente. Los sustituyentes de arilo incluyen, de modo no taxativo, sustituyentes arilo derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, fluoranteno, fluoreno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, fenaleno, fenantreno, pleiadeno, pireno y trifenileno. A menos que específicamente se establezca de otro modo en la memoria descriptiva, el término “arilo” o el prefijo “ar-“ (tal como en “aralquilo”) significa que incluye sustituyentes arilo que se encuentran opcionalmente sustituidos.
“Aralquilo” hace referencia a un sustituyente de la fórmula -Rb-Rc en donde Rb es una cadena alquileno tal como se definió anteriormente y Rc es uno o más de los sustituyentes arilo tal como se definieron anteriormente, por ejemplo, bencilo, difenilmetilo y similares. A menos que se establezca específicamente de otro modo en la memoria descriptiva, un grupo aralquilo puede estar opcionalmente sustituido.
“Cicloalquilo” o “anillo carbocíclico” hace referencia a un sustituyente de hidrocarburos monocíclico o policíclico, estable no aromático que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que puede incluir sistemas de anillo fusionados o con enlaces de tipo puente, que tiene de tres a quince átomos de carbono, preferiblemente que tiene de tres a diez átomos de carbono y que es saturado o insaturado y unido al resto de la molécula mediante un único enlace. Los sustituyentes monocíclicos incluyen, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Los sustituyentes policíclicos incluyen, por ejemplo, adamantilo, norbornilo, decalinilo, 7,7-dimetil-biciclo[2.2.1]heptanilo y similares. A menos que se establezca específicamente de otro modo en la memoria descriptiva, un grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido.
“Cicloalquilalquilo” hace referencia a un sustituyente de la fórmula -RbRd donde Rd es una cadena alquileno tal como se definió anteriormente y Rg es un sustituyente cicloalquilo tal como se definió anteriormente. A menos que se establezca específicamente de otro modo en la memoria descriptiva, un grupo cicloalquilalquilo puede estar opcionalmente sustituido.
“fusionados” hace referencia a cualquier estructura de anillo descrita en el presente documento que está fusionado a una estructura de anillo existente en los compuestos de la divulgación. Cuando el anillo fusionado es un anillo heterociclilo o un anillo heteroarilo, cualquier átomo de carbono en la estructura de anillo existente que se convierte en parte del anillo heterociclilo fusionado del anillo heteroarilo fusionado puede remplazarse con un átomo de nitrógeno.
“Halo” o “halógeno” hace referencia a bromo, cloro, flúor o yodo.
“Haloalquilo” hace referencia a un sustituyente alquilo, tal como se definió anteriormente, que se sustituye con uno o más sustituyentes halo, tal como se definió anteriormente, por ejemplo, trifluorometilo, difluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoro etilo, 1,2-difluoroetilo, 3-bromo-2-fluoropropilo, 1,2-dibromoetilo y similares. A menos que se establezca específicamente de otro modo en la memoria descriptiva, un grupo haloalquilo puede estar opcionalmente sustituido.
“Heterociclilo” o “anillo heterocíclico” hace referencia a un sustituyente de anillo no aromático, que tiene de 3 a 18 miembros y es estable que consiste en dos a doce átomos de carbono y de uno a seis heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. A menos que se establezca específicamente de otro modo en la memoria descriptiva, el sustituyente heterociclilo puede ser un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas de anillo fusionados o con enlaces tipo puente; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el sustituyente heterociclilo pueden oxidarse opcionalmente; el átomo de nitrógeno puede cuaternizarse opcionalmente; y el sustituyente heterociclilo puede saturarse parcial o totalmente. Ejemplos de tales sustituyentes heterociclilo incluyen, de modo no taxativo, dioxolanilo, tienil[1,3]ditianilo, decahidroisoquinolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofurilo, tritianilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo y 1,1-dioxo-tiomorfolinilo. A menos que se establezca específicamente de otro modo en la memoria descriptiva, un grupo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido.
“W-heterociclilo” hace referencia a un sustituyente heterociclilo, tal como se definió anteriormente, que contiene al menos un nitrógeno y donde el punto de unión del sustituyente heterociclilo al resto de la molécula es a través de un átomo de nitrógeno en el sustituyente heterociclilo. A menos que se establezca específicamente de otro modo en la memoria descriptiva, un grupo W-heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido.
“Heterociclilalquilo” hace referencia a un sustituyente de la fórmula -RbRe donde Rb es una cadena alquileno, tal como se definió anteriormente, y Re es un sustituyente heterociclilo tal como se definió anteriormente, y si el heterociclilo es un heterociclilo que contiene nitrógeno,el heterociclilo puede unirse al sustituyente alquilo en el átomo de nitrógeno. A menos que se establezca específicamente de otro modo en la memoria descriptiva, un grupo heterociclilalquilo puede estar opcionalmente sustituido.
“Heteroarilo” hace referencia a un sustituyente de sistema de anillo de 5 a 14 miembros que comprende átomos de hidrógeno, de uno a trece átomos de carbono, de uno a seis heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y al menos un anillo aromático. A los efectos de la presente descripción, el sustituyente heteroarilo puede ser un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas de anillo fusionados o con enlace tipo puente; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el sustituyente heteroarilo pueden oxidarse opcionalmente; el átomo de nitrógeno puede cuaternizarse opcionalmente. Los ejemplos incluyen, de modo no taxativo, acepinilo, acridinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, bencindolilo, benzodioxolilo, benzofuranilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzo[6][1,4]dioxepinilo, 1,4-benzodioxanilo, benzonaftofuranilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzodioxinilo, benzopiranilo, benzopiranonilo, benzofuranilo, benzofuranonilo, benzotienilo (benzotiofenilo), benzotriazolilo, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinilo, carbazolilo, cinolinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, furanilo, furanonilo, isotiazolilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolilo, indolizinilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, 2-oxoazepinilo, oxazolilo, oxiranilo, 1-oxidopiridinilo, 1 -oxidopirimidinilo, 1 -oxidopirazinilo, 1 -oxidopiridazinilo, 1-fenil-IH-pirrolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, quinuclidinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo y tiofenilo (es decir, tienilo). A menos que se establezca específicamente de otro modo en la memoria descriptiva, un grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido.
“W-heteroarilo” hace referencia a un sustituyente heteroarilo, tal como se definió anteriormente, que contiene al menos un nitrógeno y donde el punto de unión del sustituyente heteroarilo al resto de la molécula es a través un átomo de nitrógeno en el sustituyente heteroarilo. A menos que se establezca específicamente de otro modo en la memoria descriptiva, un grupo W-heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido.
“Heteroarilalquilo” hace referencia a un sustituyente de la fórmula -RbRf donde Rb es una cadena alquileno tal como se definió anteriormente y Rf es un sustituyente heteroarilo tal como se definió anteriormente. A menos que se establezca específicamente de otro modo en la memoria descriptiva, un grupo heteroarilalquilo puede estar opcionalmente sustituido.
El término “sustituido” utilizado en el presente documento significa cualquiera de los grupos anteriores (es decir, alquilo, alquileno, alcoxi, alquilamino, tioalquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterociclilo, W-heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, W-heteroarilo y/o heteroarilalquilo) en donde al menos un átomo de nitrógeno se remplaza con un enlace a átomos que no sean de hidrógeno tal como, de modo no taxativo: un átomo de halógeno tal como F, Cl, Br e I; un átomo de oxígeno en grupos tales como grupos hidroxilo, grupos alcoxi y grupos éster; un átomo de azufre en grupos tales como grupos tiol, grupos tioalquilo, grupos sulfona, grupos sulfonilo y grupos sulfóxido; un átomo de nitrógeno en grupos tales como azidas, aminas, amidas, alquilaminas, dialquilaminas, arilaminas, alquilarilaminas, diarilaminas, N-óxidos, imidas y enaminas; un átomo de silicio en grupos tales como grupos trialquilsililo, grupos dialquilarilsililo, grupos alquildiarilsililo y grupos triarilsililo; y otros heterátomos en otros diversos grupos. “Sustituido” también significa cualquiera de los grupos anteriores en los que se remplazan uno o más átomos de hidrógeno con un enlace de alto orden (por ejemplo, un enlace doble o triple) a un heteroátomo tal como oxígeno en oxo, carbonilo, carboxilo y grupos éster; y nitrógeno en grupos tales como iminas, oximas, hidrazonas y nitrilos. Por ejemplo, “sustituido” incluye cualquiera de los grupos anteriores en los que uno o más átomos de hidrógeno se remplazan con -NRgRh, -NRgC(=O)Rh, -NRgC(=O)NRgRh, -NRgC(=O)ORh, -NRgC(=NRg)NRgRh, -NRgSO2Rh, -OC(=O)NRgRh, -ORg, -SRg, -SORg, -SO2Rg, -OSO2Rg, -SO2ORg, =NSO2Rg y-SO2NRgRh. “Sustituido" también significa cualquiera de los grupos anteriores en los cuales uno o más átomos de hidrógeno se remplazan con -C(=O)Rg, -C(=O)ORg, -C(=O)NRgRh, -CH2SO2Rg, -CH2SO2NRgRh. En lo que antecede, Rg y Rh, son iguales o diferentes y son independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxi, alquilamino, tioalquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterociclilo, W-heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, W-heteroarilo y/o heteroarilalquilo. “Sustituido” significa adicionalmente cualquiera de los grupos anteriores en los cuales uno o más átomos de hidrógeno se remplazan con un enlace a un grupo amino, ciano, hidroxilo, imino, nitro, oxo, tioxo, halo, alquilo, alcoxi, alquilamino, tioalquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterociclilo, W-heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, W-heteroarilo y/o heteroarilalquilo. Además, cada uno de los sustituyentes que anteceden también pueden encontrarse opcionalmente sustituidos con uno o más de los sustituyentes anteriores.
La expresión “grupo protector”, tal como se utiliza en el presente documento, hace referencia a un resto químico lábil que se conoce en la técnica para la protección de grupos reactivos, que incluye, de modo no taxativo, grupos hidroxilo y amino, frente a reacciones no deseadas durante procedimientos de síntesis. Los grupos hidroxilo y amino que se encuentran protegidos con un grupo protector se denominan en el presente documento “grupos hidroxilo protegidos” y “grupos amino protegidos”, respectivamente. Los grupos protectores normalmente se utilizan de forma selectiva y/o de forma ortogonal para proteger sitios durante reacciones en otros sitios reactivos y pueden eliminarse para dejar el grupo sin protección tal como es o disponible para reacciones adicionales. Los grupos protectores tal como se conocen en la técnica se describen de forma general en Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edición, John Wiley & Sons, Nueva York (1999). Los grupos pueden incorporarse de forma selectiva en compuestos de la presente divulgación como precursores. Por ejemplo, un grupo amino puede colocarse en un compuesto de la divulgación como un grupo azido que puede convertirse de forma química en un grupo amino en un momento deseado en la síntesis. Por lo general, los grupos se encuentran protegidos o presentes como un precursor que será inerte a las reacciones que modifiquen otras áreas de la molécula original para la conversión a sus grupos finales en un momento adecuado. Se discuten grupos protectores o precursores representativos adicionales en Agrawal, et al., Protocols for Oligonucleotide Conjugates, Eds, Humana Press; Nueva Jersey, 1994; Vol. 26 págs. 1-72. Los ejemplos de “grupos protectores hidroxilo” incluyen, de modo no taxativo, t-butilo, t-butoximetilo, metoximetilo, tetrahidropiranilo, 1-etoxietilo, 1-(2-cloroetoxi)etilo, 2-trimetilsililetilo, p-clorofenilo, 2,4-dinitrofenilo, bencilo, 2,6-diclorobencilo, difenilmetilo, p-nitrobencilo, trifenilmetilo, trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo (TBDPS), trifenilsililo, benzoilformato, acetato, cloroacetato, tricloroacetato, trifluoroacetato, pivaloato, benzoato, pfenilbenzoato, carbonato, mesilato y tosilato de 9-fluorenilmetilo. Los ejemplos de “grupos protectores amino” incluyen, de modo no taxativo, grupos protectores carbamato, tales como 2-trimetilsililetoxicarbonilo (Teoc), 1 -metil-1 -(4-bifenilil)-etoxi-carbonilo (Bpoc), t-butoxicarbonilo (BOC), aliloxicarbonilo (Alloc), 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc) y benciloxicarbonilo (Cbz); grupos protectores amida, tales como formilo, acetilo, trihaloacetilo, benzoilo nitrofenilacetilo; grupos protectores sulfonamida, tales como 2-nitrobencensulfonilo; y grupos protectores imina e imida cíclica, tales como ftalimido y ditiasuccinoilo.
“Profármaco” pretende indicar un compuesto que puede convertirse en condiciones fisiológicas o mediante solvólisis en un compuesto biológicamente activo de la divulgación. Por consiguiente, el término “profármaco” hace referencia a un precursor metabólico de un compuesto de la divulgación que es farmacéuticamente aceptable. Un profármaco puede estar inactivo cuando se administra a un sujeto que lo necesita, pero se convierte in vivo en un compuesto activo de la divulgación. Los profármacos normalmente se transforman con rapidez in vivo para proporcionar el compuesto original de la divulgación, por ejemplo, mediante hidrólisis en la sangre. El compuesto profármaco frecuentemente ofrece ventajas de solubilidad, compatibilidad con tejidos o liberación retardada en un organismo mamífero (ver Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), págs. 7-9, 21-24 (Elsevier, Ámsterdam)). Se proporciona una discusión sobre profármacos en Higuchi, T., et al., A.C.S. Symposium Series, Vol. 14 y en Bioreversible Carriers in Drug Design, Ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Los profármacos de un compuesto de la divulgación pueden prepararse modificando los grupos funcionales presentes en el compuesto de la divulgación de modo que las modificaciones se escindan, ya sea en una manipulación de rutina 0 in vivo, respecto al compuesto original de la divulgación. Los profármacos incluyen compuestos de la divulgación en donde un grupo hidroxi, amino o mercapto se une a cualquier grupo que, cuando se administra el profármaco del compuesto de la divulgación al sujeto mamífero, se escinde para formar un grupo hidroxi libre, amino libre o mercapto libre, respectivamente. Los ejemplos de profármacos incluyen, de modo no taxativo, derivados de acetato, formato y benzoato de derivados de alcohol o de amida de grupos funcionales amina en los compuestos de la divulgación y similares.
“Proporción fármaco-anticuerpo” o “DAR” indica la cantidad de restos del fármaco conjugados respecto al resto de direccionamiento, es decir, el anticuerpo. En determinadas realizaciones, existe la misma cantidad de carga útil (P) y de enlazador (L) en [(P)-(L)] y DAR se representa como el valor “m” en la Fórmula I y puede ser un número entero de 1 a 10. En otras realizaciones, el enlazador (L) es una unidad multifuncional que enlaza más de una carga útil (P) a un único resto de direccionamiento (T).
La presente divulgación también pretende abarcar todos los compuestos farmacéuticamente aceptables de la estructura (I) que se encuentren marcados de forma isotópica al tener uno o más átomos remplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse a los compuestos descritos incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, cloro y yodo, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, y 125I, respectivamente. Estos compuestos radiomarcados podrían ser útiles para ayudar a determinar o medir la eficacia de los compuestos, al caracterizar, por ejemplo, el sitio o el modo de acción, o la afinidad de unión a un sitio de acción importante desde el punto de vista farmacológico. Determinados compuestos marcados de forma isotópica de la estructura (I), por ejemplo, aquellos que incorporan un isótopo radioactivo, son útiles en los estudios de distribución del fármaco y/o sustrato en el tejido. Los isótopos radiactivos de tritio, es decir, 3H y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente útiles para este fin debido a su facilidad de incorporación y medios de detección rápida.
La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar determinadas ventajas terapéuticas que son el resultado de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, mayor semivida in vivo o menores requisitos de dosificación y, por lo tanto, en algunas circunstancias puede preferirse.
La sustitución con isótopos que emiten positrones, tales como 11C, 18F, 15O y 13N, puede resultar útil en estudios de Topografía de Emisión de Positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor sustrato. Los compuestos de estructura (I) marcados de forma isotópica se pueden preparar generalmente mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procesos análogos a los descritos en las Preparaciones y Ejemplos tal como se establece a continuación, mediante un reactivo adecuado marcado de forma isotópica en lugar del reactivo no marcado utilizado anteriormente.
La presente divulgación también pretende abarcar los productos metabólicos in vivo de los compuestos divulgados. Tales productos pueden ser el resultado de, por ejemplo, la oxidación, la reducción, la hidrólisis, la amidación, la esterificación y similares del compuesto administrado, debido principalmente a procesos enzimáticos. Por consiguiente, la presente divulgación incluye compuestos producidos por un proceso que comprende la administración de un compuesto de esta divulgación a un mamífero durante un período de tiempo suficiente para proporcionar un producto metabólico de este. Tales productos se identifican normalmente al administrar un compuesto radiomarcado de la divulgación en una dosis detectable a un animal, tal como una rata, un ratón, una cobaya, un mono o un ser humano, permitiendo que transcurra suficiente tiempo para que se produzca el metabolismo y aislando sus productos de conversión de la orina, la sangre u otras muestras biológicas.
"Compuesto estable" y "estructura estable" pretenden indicar un compuesto que es lo suficientemente robusto para sobrevivir el aislamiento a un nivel útil de pureza de una mezcla de reacción y su formulación en un agente terapéutico eficaz.
“Mamífero” incluye seres humanos y animales tanto domésticos, tales como los de laboratorio y mascotas (por ejemplo, gatos, perros, porcinos, ganado bovino, ovejas, cabras, caballos, conejos) y animales no domésticos tales como animales salvajes y similares.
"Opcional" u "opcionalmente" significan que el evento o circunstancia que se describe posteriormente puede ocurrir o no y que la descripción incluye instancias donde dicho evento o circunstancia ocurre e instancias en las que no. Por ejemplo, “arilo opcionalmente sustituido” significa que el sustituyente arilo puede encontrarse sustituido o no y que la descripción incluye tanto sustituyentes arilo sustituidos como sustituyentes arilo que no tienen sustitución.
“Portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable” incluye, de modo no taxativo, todo adyuvante, portador, excipiente, agente deslizante, agente edulcorante, diluyente, conservante, tinte/colorante, potenciador del sabor, tensioactivo, agente humectante, agente de dispersión, agente de suspensión, estabilizante, agente isotónico, disolvente o emulsionante aprobado por la United States Food and Drug Administration [Departamento de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos] como aceptable para su uso en seres humanos o animales domésticos.
"Sal farmacéuticamente aceptables" incluye tanto sales de adición a un ácido como a una base.
“Sal de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable” hace referencia a aquellas sales que mantienen su eficacia biológica y propiedades de las bases libres, que no se consideran no deseables desde el punto de vista biológico o de otro modo, y que se forman con ácidos inorgánicos tales como, de modo no taxativo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos, tales como, de modo no taxativo, ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido bencensulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido carbónico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido glutámico, ácido glutárico, ácido 2-oxo-glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido múcico, ácido naftalen-1,5-disulfónico, ácido naftalen-2-sulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido propiónico, ácido piroglutámico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluensulfónico, ácido trifluoroacético, ácido undecilénico y similares.
“Sal de adición a una base farmacéuticamente aceptable” hace referencia a aquellas sales que mantienen su eficacia biológica y las propiedades de los ácidos libres y que no son no deseables desde el punto de vista biológico o de otro modo. Estas sales se preparan a partir de la adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, a modo no taxativo, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Las sales inorgánicas preferidas son sales de amonio, sodio, potasio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, de modo no taxativo, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, que incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, como resinas de amoníaco, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, dietanolamina, etanolamina, deanol, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, benetamina, benzatina, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, trietanolamina, trometamina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, poliamina y similares. Las bases orgánicas particularmente preferidas son isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina y cafeína.
Frecuentemente las cristalizaciones producen un solvato del compuesto de la divulgación. Como se utiliza en el presente documento, el término “solvato” hace referencia a un agregado que comprende una o más moléculas de un compuesto de la divulgación con una o más moléculas de disolvente. El disolvente puede ser agua, en cuyo caso el solvato puede ser un hidrato. De manera alternativa, el disolvente puede ser un disolvente orgánico. Por consiguiente, los compuestos de la presente divulgación pueden existir como un hidrato, que incluye un monohidrato, dihidrato, hemihidrato, sesquihidrato, trihidrato, tetrahidrato y similares, así como las formas solvatadas correspondientes. El compuesto de la divulgación puede ser un solvato verdadero mientras que, en otros casos, el compuesto de la divulgación puede meramente retener agua imprevista o ser una mezcla de agua más algo de solvente imprevisto.
Una "composición farmacéutica" hace referencia a una formulación de un compuesto de la divulgación y un medio generalmente aceptado en la técnica para la administración del compuesto biológicamente activo a mamíferos, por ejemplo, humanos. Dicho medio incluye todos los portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables para este.
Los ejemplos no taxativos de trastornos que se van a tratar en el presente documento incluyen tumores benignos y malignos; leucemia y malignidades linfoides, en particular, cáncer de mama, ovario, estómago, endometrio, de las glándulas salivales, pulmón, riñón, colon, tiroides, páncreas, próstata o vejiga; transtornos neuronales, gliales, astrocitales, hipotalámicoa y otros trastornos glandulares, macrofágicos, epiteliales, estromales y blastocélicos.
“Cantidad efectiva” o “cantidad terapéuticamente efectiva” hace referencia a esa cantidad de un compuesto de la divulgación que, cuando se administra a un mamífero, preferiblemente un ser humano, es suficiente para realizar el tratamiento, tal como se define más adelante, de cáncer o células tumorales en el mamífero, preferiblemente un ser humano. La cantidad de un compuesto de la divulgación que constituye una "cantidad terapéuticamente efectiva" variará dependiendo del compuesto, la afección y su gravedad, la forma de administración y la edad del mamífero que se va a tratar, pero puede ser determinada por un experto en la técnica basándose en sus propios conocimientos y los de la divulgación.
“Tratar” o “tratamiento”, tal como se utiliza en el presente documento, abarca el tratamiento de la enfermedad o afección de interés en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que padece la enfermedad o afección de interés, e incluye:
(i) prevenir que la enfermedad o afección se desarrolle en un mamífero en particular, cuando tal mamífero tenga una predisposición a la afección pero aún no se haya diagnosticado que la padece;
(ii) inhibir la enfermedad o afección, es decir, detener su desarrollo;
(iii) aliviar la enfermedad o afección, es decir, provocar la regresión de la enfermedad o afección; o
(iv) aliviar los síntomas rresultantes de la enfermedad o afección, es decir, aliviar el dolor sin tratar la enfermedad o afección.
La cantidad terapéuticamente efectiva del fármaco puede reducir la cantidad de células cancerosas; reducir el tamaño del tumor; inhibir (es decir, ralentizar en cierta medida y preferiblemente detener) la infiltración de células cancerosas en órganos periféricos; inhibir (es decir, ralentizar en cierta medida y preferiblemente detener) la metástasis tumoral; inhibir, en cierta medida, el crecimiento tumoral y/o en cierta medida aliviar uno o más de los síntomas asociados al cáncer. En la medida en que el fármaco pueda prevenir el crecimiento y/o destruir las células cancerosas existentes, este puede ser citostático y/o citotóxico. Los compuestos de la presente invención son preferiblemente citotóxicos. Para la terapia contra el cáncer, la eficacia puede ser medida, por ejemplo, evaluando el tiempo hasta la prgresión de la enfermedad (TTP) y/o determinando la tasa de respuesta (RR).
Una “cantidad efectiva” del fármaco, cuando se hace referencia a este respecto a la eliminación de células cancerosas, hace referencia a una cantidad de fármaco suficiente para producir el efecto de eliminación.
Los tumores sólidos contemplados para el tratamiento utilizando los compuestos divulgados en el presente documento incluyen, de modo no taxativo: sarcoma, fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer de riñón, cáncer de páncreas, cáncer óseo, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de esófago, cáncer de estómago (por ejemplo, cáncer gastrointestinal), cáncer bucal, cáncer nasal, cáncer de garganta, carcinoma de células escamosas (por ejemplo, de pulmón), carcinoma de células basales, adenocarcinoma (por ejemplo, de pulmón), carcinoma de las glándulas sudoríparas, carcinoma de las glándulas sebáceas, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogénico, carcinoma de células renales, hepatoma, carcinoma del ducto biliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrional, tumor de Wilms, cáncer de cuello de útero, cáncer de útero, cáncer de testículos, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de vejiga, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer epitelial, glioma, glioblastoma, astrocitoma multiforme, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, meningioma, cáncer de piel, melanoma, neuroblastoma y retinoblastoma. Los cánceres sanguíneos contemplados para el tratamiento que utiliza los compuestos divulgados en el presente documento incluyen, de modo no taxativo: leucemia linfoblástica aguda "ALL", leucemia linfoblástica de células B aguda, leucemia de células T aguda, leucemia mieloblástica aguda "AML", leucemia promielocítica aguda "APL", leucemia monoblástica aguda, leucemia eritroleucémica aguda, leucemia megacarioblástica aguda, leucemia mielomonocítica aguda, leucemia no linfocíctica aguda, leucemia no diferenciada aguda, leucemia mielocítica crónica "CML", leucemia linfocítica crónica "CLL", leucemia de células pilosas y mieloma múltiple. Las leucemias agudas y crónicas contempladas para el tratamiento que utiliza los compuestos divulgados en el presente documento incluyen, de modo no taxativo: leucemias linfoblásticas, mielógenas, linfocíticas y mielocíticas. Los linfomas contemplados para el tratamiento que utilizan los compuestos divulgados en el presente documento incluyen, de modo no taxativo: enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenstrom, enfermedad de cadena pesada y policitemia vera. Otros cánceres contemplados para el tratamiento que utiliza los compuestos divulgados en el presente documento incluyen, de modo no taxativo: cáncer peritoneal, cáncer hepatocelular, hepatoma, cáncer de las glándulas salivales, cáncer de vulva, cáncer de tiroides, cáncer de pene, cáncer anal, cáncer de cuello y cabeza, carcinoma de células renales, carcinoma de células grandes anaplásico agudo y carcinoma de células grandes anaplásico cutáneo.
Los cánceres incluyen, de modo no taxativo, un tumor, una metástasis u otra enfermedad o trastorno caracterizado por crecimiento celular descontrolado o no deseado, puede tratarse o prevenirse mediante la administración de los compuestos divulgados en el presente documento.
También se divulgan en el presente documento métodos de tratamiento o prevención del cáncer, que que incluye la administración a un paciente que lo necesita de una cantidad eficaz de un compuesto divulgado en el presente documento en combinación con un método adicional de tratamiento. También se divulga en el presente documento, el método adicional de tratamiento puede incluir tratamiento con un agente quimioterapéutico. En una realización, el agente quimioterapéutico es aquel con el que no se encontró que el tratamiento del cáncer fuera refractario. En otra realización, el agente quimioterapéutico es aquel con el que se encontró que el tratamiento del cáncer era refractario. El compuesto de la invención puede administrarse antes, después o al mismo tiempo que el agente quimioterapéutico.
También se divulga en el presente documento, el método adicional de tratamiento puede ser terapia de radiación. El compuesto de la invención puede administrarse antes, después o al mismo tiempo que la radiación.
Los compuestos de la invención también pueden administrarse a un paciente que haya experimentado o vaya a experimentar cirugía como tratamiento contra el cáncer.
En una realización específica, el compuesto de la invención se administra concurrentemente con el agente quimioterapéutico o con terapia de radiación. En otra realización específica, el agente quimioterapéutico o la terapia de radiación se administran antes o después de la administración del compuesto de la invención, en un aspecto al menos una hora, cinco horas, 12 horas, un día, una semana, un mes, en aspectos adicionales varios meses (por ejemplo, hasta tres meses), antes o después de la administración de un compuesto de la invención.
Puede administrarse un agente quimioterapéutico durante una serie de sesiones. Puede administrarse una cualquiera o una conbinación de los agentes quimioterapéuticos enumerados en el presente documento u otros conocidos en la técnica. Con respecto a la radiación, puede utilizarse cualquier protocolo de terapia de radiación según el tipo de cáncer que se va a tratar. Por ejemplo, pero no de modo taxativo, puede administrarse radiación de rayos x; en particular, puede utilizarse megavoltaje de energía alta (radiación mayor que 1 MeV de energía) para tumores profundos y puede utilizarse haz de electrones y radiación de rayos x por ortovoltaje para cánceres de piel. También pueden administrarse radioisótopos que emiten rayos gamma, tales como isótopos radioactivos de radio, cobalto u otros elementos.
También se divulgan en el presente documento métodos de tratamiento del cáncer con un compuesto de la invención pueden proporcionarse como una alternativa a la quimioterapia o terapia de radiación, cuando se ha demostrado o se puede demostrar que la quimioterapia o la terapia de radiación son demasiado tóxicas, por ejemplo, tienen como resultado efectos secundarios inaceptables o insoportables para el sujeto que se va a tratar. Adicionalmente, se pueden proporcionar métodos de tratamiento del cáncer con un compuesto de la invención como alternativa a la cirugía cuando se ha demostrado o se puede demostrar que la cirugía es inaceptable o insoportable para el sujeto que se va a tratar.
El compuesto de la invención también puede utilizarse de una forma in vitro o ex vivo, tal como para el tratamiento de determinados cánceres, que incluye, de modo no taxativo, leucemias y linfomas, implicando tales tratamientos trasplantes de células madre autólogas. Esto puede implicar un proceso de múltiples etapas en el que las células madre hematopoyéticas autólogas del animal se cultivan y se purgan de toda célula cancerosa, después se elimina la población de células de médula ósea restantes del animal mediante la administración de una dosis efectiva de un compuesto de la invención con o sin terapia de radiación de dosis alta que la acompañe y se realiza una infusión del injerto de células madre de vuelta al animal. En determinadas realizaciones, la dosis efectiva es una dosis alta. El cuidado paliativo se proporciona después mientras se restaura la función de médula ósea y el animal se recupera.
Los métodos para el tratamiento del cáncer incluyen además la administración a un paciente que lo necesite de una cantidad efectiva de un compuesto de la invención y otro agente terapéutico que es un agente anticanceroso. Los agentes anticancerosos adecuados incluyen, de modo no taxativo, metotrexato, taxol, L-asparaginasa, mercaptopurina, tioguanina, hidroxiurea, citarabina, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas, cisplatino, carboplatino, mitomicina, dacarbazina, procarbizina, topotecán, mostazas de nitrógeno, citoxán, etopósido, 5-fluorouracilo, BCNU, irinotecán, camptotecinas, bleomicina, doxorrubicina, idarrubicina, daunorrubicina, actinomicina D, dactinomicina, plicamicina, mitoxantrona, asparaginasa, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, paclitaxel y docetaxel.
Otros ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen agentes alquilantes tales como tiotepa y ciclofosfamida CYTOXAN®; sulfonatos de alquilo tales como busulfán, treosulfán, improsulfán y piposulfán; aziridinas tales como benzodopa, carboquona, meturedopa y uredopa; etileniminas y metilamelaminas, que incluyen altretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosforamida y trimetilolomelamina; TLK 286 (TELCYTA™); acetogeninas (especialmente bulatacina y bulatacinona); delta-9-tetrahidrocanabinol (dronabinol, MARINOL®); betalapachona; lapachol; colchicinas; ácido betulínico; una camptotecina (que incluye el análogo sintético topotecán (HYCAMTIN®), CPT-11 (irinotecán, CAMPTOSAR®), acetilcamptotecina, escopolectina y 9- aminocamptotecina); briostatina; calistatina; CC-1065 (que incluye sus análogos sintéticos adozelesina, carzelesina y bizelesina); podofilotoxina; ácidos podofilínico; teniposida; criptofcinas (particularmente la criptoficina 1 y criptoficina 8); dolastatina; duocarmicina (que incluye los análogos sintéticos KW-2189 y CB1-TM1); eleuterrobina; pancratistatina; una sarcodictiina; espongistatina; mostazas de nitrógeno tales como clorambucil, clomafazina, colofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, melfalán, novembichina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida y mostaza de uracilo; triazinas tales como decarbazina; nitrosureas tales como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina y ranimnustina; epipodofilinas, tales como etopósido, tenipósida, topotecán, 9- aminocamptotecina, camptotecina orcrisnatol; bisfosfonatos, tales como clodronato; antibióticos tales como antibióticos enediina (por ejemplo, caliqueamicina, especialmente calequeamicina gamma II y caliqueamicina omega I1 (ver, por ejemplo, Agnew, Chem. Intl. Ed. Engl., 33:183-186 (1994)) y antraciclinas tales como anamicina, AD 32, alcarrubicina, daunorrubicina, dexrazoxano, DX-52-1, epirrubicina, GPX-100, idarrubicina, KRN5500, menogaril, dinemicina, que incluye dinemicina A, una esperamicina, neocarzinostatina cromófora y cromóforos antibióticos de cromoproteína enediina relacionados, aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas (por ejemplo, A2 y B2), cactinomicina, carabicina, caminomicina, carzinofilina, cromomicinis, dactinomicina, detorrubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, doxorrubicina ADRIAMYCIN® (que incluye morfolinodoxorrubicina, cianomorfolino-doxorrubicina, 2-pirrolino-doxorrubicina, doxorrubicina liposomal y deoxidoxorrubicina), esorrubicina, marcelomicina, mitomicinas tales como mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, potfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorrubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina y zorrubicina; terapias fotodinámicas, tales como vertoporfina (BPD-MA), ftalocianina, fotosensibilizador Pc4 y demetoxi-hipocrelina A (2BA-2-DMHA); análogos del ácido fólico tales como denopterina, pteropterina y trimetrexato; análogos de dpurina tales como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina y tioguanina; análogos de pirimidina tales como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, arabinósido de citosina, dideoxiurridina, doxifluridina, enocitabina y floxuridina; andrógenos tales como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano y testolactona; antisuprarrenales tales como aminoglutetimida, mitotano y trilostano; rellenador de ácido fólico tal como ácido folínico (leucovorin); aceglatona; agentes antifolato antineoplásicos tales como ALIMTA®, LY231514 pemetrexed, inhibidores de dihidrofolato reductasa tales como as metotrexato y trimetrexato; antimetabolitos tales como 5-fluorouracilo (5-FU) y sus profármacos, tales como UFT, S-1 y capecitabina, floxuridina, doxifluridina y ratitrexed; y timidilato sintasa e inhibidores de glicinamida ribonucleótido formiltransferasa tales como raltitrexed (TOMUDEX®, TDX); inhibidores de dihidropirimidina deshidrogenasa tales como eniluracil; aldofosfamida glucósido; ácido aminolevulínico; amsacrina; bestrabucilo; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diazicuona; elformitina; acetato de eliptinio; una epotilona; etoglucida; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinan; lonidainina; maitansinoides tales como maitansina y ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidanmol; nitraerina; pentostatina; fenamet; pirarrubicina; losoxantrona; 2- etilhidrazida; procarbazina; complejo polisacárido PSK® (JHS Natural Products, Eugene, Oreg.); razoxana; rizoxina; sizofirano; espirogermanio; ácido tenuazonico; triazicuona; 2,2',2"-triclorotrietilamina; tricotecenos (especialmente la toxina T-2, verracurina A, roridina A y anguidina); uretano; vindesina (ELDISINE®, FILDESIN®); dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobromán; gacitosina; arabinósido ("Ara-C"); ciclofosfamida; tiotepa; taxoides y taxanos, por ejemplo, paclitaxel TAXOL® (Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), ABRAXANE™ sin Cremophor, formulaciones de nanopartículas modificadas con albúmina de paclitaxel (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg,Ill.) y doxetaxel TAXOTERE® (Rhone-Poulenc Rorer, Antony, Francia); cloranbucil; gemcitabina (GEMZAR®); 6-tioguanina; mercaptopurina; platino; análogos de platino o análogos a base de platino tales como cisplatino, oxaliplatino y carboplatino; vinblastina (VELBAN®); etopósido (VP-16); ifosfamida; mitoxantrona; vincristina (ONCOVIN®); alcaloide de la vinca; vinorelbina (NAVELBINE®); velcade; revlimid; talidomida; IMiD3; lovastatina; verapamil; tapsigargina; 1-metil-4-fenilpiridinio; inhibidores del ciclo celular tales como estaurosporina; novantrona; edatrexato; daunomicina; mtoxantrona; aminopterina; xeloda; ibandronato; inhibidor de topoisomerasa RFS 2000; difluorometilomitina (DMFO); análogos de la vitamina D3, tales como EB 1089, CB 1093 y Kh 1060; retinoides tales como ácido retinoico; sales, ácidos o derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores; así como combinaciones de dos o más de los que anteceden, tales como CHOP, una forma abreviada para una terapia combinada de ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisolona, y FOLFOX, una forma abreviada para un régimen de tratamiento con oxaliplatino (ELOXATIN™) combinado con 5-FU y leucovorina.
Los agentes antihormonales que actúan para regular o inhibir la acción de las hormonas sobre los tumores tales como antiestrógenos y moduladores del receptor de estrógeno selectivos (SERM), incluyen, por ejemplo, tamoxifeno (que incluye tamoxifeno NOLVADEX®), raloxifeno, megastrol, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, keoxifeno, LY117018, onapristona y toremifeno FARESTON®; inhibidores de aromatasa que inhiben la enzima aromatasa, que regulan la producción de estrógeno en las glándulas suprarrenales, tales como, por ejemplo, 4(5)-imidazoles, aminoglutetimida, acetato de megestrol MEGASE®, exemestano AROMASIN®, formestanie, fadrozole, vorozole RIVISOR®, letrozole FEMARA® y anastrozole ARIMTDEX®; y antiandrógenos, tales como flutamida, bicalutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida y goserelina; así como troxacitabina (un análogo del nucleósido citosina 1,3-dioxolano); oligonucléotidos antisentido, particularmente aquellos que inhiben la expresión de genes en vías de señalización implicadas en la proliferación celular anómala, tales como, por ejemplo, PKC-alfa, Raf, H-Ras y receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF-R); vacunas tales como vacunas de terapia génica, por ejemplo, la vacuna ALLOVECTIN®, la vacuna LEUVECTIN® y la vacuna VAXID®; rIL-2 PROLEUKIN®; inhibidor de topoisomerasa 1 LURTOTECAN®; rmRH ABARELIX®; y sales, ácidos o derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores.
Los compuestos de la divulgacion, o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden contener uno o más centros asimétricos y pueden, por tanto, dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)- o como (D)- o (L)- para aminoácidos. La presente divulgacion pretende incluir todos los isómeros posibles, así como sus formas racémicas y puras desde el punto de vista óptico. Los isómeros activos desde el punto de vista óptico (+) y (-), (R)- y (S)-, o (D)- y (L)- pueden prepararse utilizando sintones quirales o reactivos quirales o pueden resolverse utilizando técnicas convencionales, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccionada. Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen la síntesis quiral a partir de un precursor puro desde el punto de vista óptico adecuado o la resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) utilizando, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión quiral (HPLC). Cuando los compuestos descritos en el presente documento contienen enlaces dobles olefínicos u otros centros de asimetría geométrica y, a menos que se especifique lo contrario, se pretende que los compuestos incluyan tanto el isómero geométrico E como el Z. De la misma forma, también se pretende incluir todas las formas tautoméricas.
Un “estereoisómero” hace referencia a un compuesto elaborado con los mismos átomos unidos mediante los mismos enlaces, pero con diferentes estructuras tridimensionales, que no son intercambiables. La presente divulgación contempla diversos estereoisómeros y mezclas de estos e incluye “enantiómeros”, que hacen referencia a dos estereoisómeros cuyas moléculas son imágenes especulares no superponibles entre sí.
Un “tautómero” hace referencia a un cambio de protones de un átomo de una molécula a otro átomo de la misma molécula. La presente divulgación incluye tautómeros de cualquiera de dichos compuestos.
Resto de direccionamiento (T)
El resto de direccionamiento (T) de las composiciones objeto incluye dentro de su alcance cualquier unidad de un (T) que se una o se asocie de forma reactiva o forme complejo con un receptor, antígeno u otro resto receptivo asociado a una población celular diana dada. Un resto de direccionamiento (T) es una molécula que se une, forma complejo o reacciona con un resto de una población celular que se busca que sea diana. Los ejemplos de restos de direccionamiento incluyen compuestos capaces de unirse a moléculas de origen natural presentes en la superficie de células de interés, así como fragmentos de estos y péptidos derivados de estos. Tales restos de direccionamiento pueden o no tener solamente actividad biológica (por ejemplo, citocinas, que tienen actividad biológica). Los ejemplos de restos de direccionamiento incluyen anticuerpos, ligandos para receptores celulares superficiales, ligandos derivados de células no humanas que incluyen ligandos derivados de bacterias y patógenos. Se conoce una amplia gama de restos de direccionamiento adecuados en la técnica. Ver, por ejemplo, el documento WO2013117705.
En un aspecto, el resto de direccionamiento (T) actúa para liberar el compuesto de carga útil (P), que puede ser un fármaco (D), a la población celular diana particular con la que reacciona el resto de direccionamiento (T). Tales restos de direccionamiento incluyen, de modo no taxativo, proteínas de gran peso molecular tales como, por ejemplo, anticuerpos de longitud total, fragmentos de anticuerpos, proteínas, polipéptidos o péptidos de peso molecular más pequeño, lectinas, glicoproteínas, citocinas, no péptidos, vitaminas, moléculas de transporte de nutrientes (tales como, de modo no taxativo, transferrina) o cualquier otra molécula o sustancia de unión a célula, fragmento de esta o péptido derivado de esta o péptido a base de estas.
Un resto de direccionamiento (T) puede formar un enlace a un enlazador (L) mediante un heteroátomo del resto de direccionamiento (T). Los heteroátomos que pueden estar presentes en un resto de direccionamiento (T) incluyen azufre (en una realización, de un grupo sulfhidrilo de (T)), oxígeno (en una realización, de un grupo hidroxilo de (T)) y nitrógeno (en una realización, de un grupo amino primario o secundario de (T)). Estos heteroátomos pueden estar presentes en el resto de direccionamiento (T) en su estado natural, por ejemplo, un anticuerpo de origen natural, o pueden introducirse en el resto de direccionamiento (T), por ejemplo, mediante modificación química o medios recombinantes.
En una realización, el resto de direccionamiento (T) tiene un grupo sulfhidrilo unido al enlazador (L) mediante el átomo de azufre del grupo sulfhidrilo. En otra realización, el resto de direccionamiento (T) tiene uno o más residuos de lisina que pueden modificarse de forma química para introducir uno o más grupos sulfhidrilo. El resto de direccionamiento (T) se une al enlazador (L) mediante el grupo sulfhidrilo. Los reactivos que pueden utilizarse para modificar las lisinas incluyen, de modo no taxativo, S-acetiltioacetato de N-succinimidilo (SATA) e hidrocloruro de 2-iminotiolano (reactivo de Traut). En una realización preferida, se añade una pluralidad de (L) a (T).
En otra realización, el (L) puede tener uno o más grupos carbohidrato que pueden modificarse químicamente para tener uno o más grupos sulfhidrilo. El resto de direccionamiento (T) se une al enlazador (L) mediante el átomo de azufre del grupo sulfhidrilo. En incluso otra realización, (T) puede tener uno o más grupos carbohidrato que pueden oxidarse para proporcionar un grupo aldehído (--CHO) (ver, por ejemplo, Laguzza et al., 1989, J. Med. Chem.
32(3):548-55). El aldehído correspondiente puede formar un enlace con un sitio reactivo en una parte de un enlazador (L). Los sitios reactivos que pueden reaccionar con un grupo carbonilo en un resto de direccionamiento (T) incluyen, de modo no taxativo, hidrazina e hidroxilamina. Se describen otros protocolos para la modificación de proteínas para la unión o asociación del enlazador (L) en Coligan et al., Current Protocols in Protein Science, vol. 2, John Wiley & Sons (2002).
El resto de direccionamiento (T) puede incluir, por ejemplo, una proteína, un polipéptido o péptido, que incluye, de modo no taxativo, transferrina, factores de crecimiento epidérmico ("EGF"), bombesina, gastrina, péptidos que liberan gastrina, factor de crecimiento derivado de plaquetas, IL-2, IL-6, factor de crecimiento transformante ("TGF"), tal como TGF-a o TGF-p, factor de crecimiento vaccinia ("VGF"), factores de crecimiento insulínico y similar a la insulina I y II, lectinas y apoproteínas de lipoproteínas de baja densidad.
El resto de direccionamiento (T) también puede incluir un anticuerpo, tal como anticuerpos policlonales o monoclonales. El anticuerpo puede dirigirse a un determinante antigénico particular, que incluye, por ejemplo, un antígeno para células cancerosas, un antígeno para virus, un antígeno para microbios, una proteína, un péptido, un carbohidrato, un químico, un ácido nucleico o fragmentos de estos. Se conocen en la técnica los métodos de producción de anticuerpos policlonales. Un anticuerpo monoclonal (mAb) respecto a un antígeno de interés puede prepararse utilizando cualquier método conocido en la técnica. Estos incluyen, de modo no taxativo, la técnica de hibridoma descrita originalmente por Kohler y Milstein (1975, Nature 256, 495-497), la técnica de hibridoma de células B humanas (Kozbor et al., 1983, Immunology Today 4:72) y la técnica de EBV-hibridoma (Cole et al., 1985, Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, Inc., págs. 77-96). El método del linfocito-anticuerpo seleccionado (SLAM) (Babcook, J.S., et al., A novel strategy for generating monoclonal antibodies from single, isolated lymphocytes producing antibodies of defined specificities. Proc Natl Acad Sci USA, 1996. 93 (15): págs. 7843-8) y (McLean GR, Olsen OA, Watt IN, Rathanaswami P, Leslie KB, Babcook JS, Schrader JW. Recognition of human cytomegalovirus by human primary immunoglobulins identifies an innate foundation to an adaptive immune response; J Immunol. 15 de abril de 2005;174(8):4768-78). Tales anticuerpos pueden ser de cualquier clase de inmunoglobulina, que incluye IgG, IgM, IgE, IgA e IgD y cualquier subclase de estas. El hibridoma que produce el mAbs de uso en esta invención puede cultivarse in vitro o in vivo.
El anticuerpo monoclonal puede ser, por ejemplo, un anticuerpo monoclonal humano, un anticuerpo monoclonal humanizado, un fragmento de anticuerpo o un anticuerpo quimérico (por ejemplo, un anticuerpo de humano-ratón). Los anticuerpos monoclonales humanos pueden elaborarse mediante cualquiera de numerosas técnicas conocidas en la técnica (por ejemplo, Teng et al., 1983, Proc. Natl. Acad. Sci. u Sa 80:7308-7312; Kozbor et al., 1983, Immunology Today 4:72-79; y Olsson et al., 1982, Meth. Enzymol. 92:3-16; ver también, Huse et al., 1989, Science 246:1275-1281 y McLean et al. J Immunol. 15 de abril de 2005;174(8):4768-78).
El anticuerpo también puede ser un anticuerpo biespecífico. En la técnica se conocen métodos para fabricar anticuerpos biespecíficos. La producción tradicional de anticuerpos biespecíficos de longitud completa se basa en la coexpresión de dos pares de cadena pesada/cadena ligera de inmunoglobulina, donde las dos cadenas tienen diferentes especificidades (ver, por ejemplo, Milstein et al., 1983, Nature 305:537-539; la publicación internacional No. WO 93/08829, Traunecker et al., 1991, EMBO J. 10:3655-3659).
De acuerdo con un enfoque diferente, los dominios variables de anticuerpo con las especificidades de unión deseadas (sitios de combinación de anticuerpo-antígeno) se fusionan a secuencias de dominio constante de inmunoglobulina. La fusión preferiblemente es con un dominio constante de cadena pesada de inmunoglobulina, que comprende al menos parte de las regiones bisagra Ch2, y Ch3. Se prefiere que la primera región constante de cadena pesada (Cm) contenga el sitio necesario para la unión con la cadena ligera, que está presente en al menos una de las fusiones. Se insertan los ácidos nucleicos con secuencias que codifican las fusiones de cadena pesada de inmunoglobulina y, si se desea, de cadena ligera de inmunoglobulina, en vectores de expresión separados y se cotransfectan en un organismo huésped adecuado. Esto proporciona flexibilidad para ajustar las proporciones mutuas de los tres fragmentos de polipéptidos en realizaciones en las que las proporciones desiguales de las tres cadenas de polipéptidos utilizadas en la construcción proporcionan los rendimientos óptimos. Sin embargo, es posible insertar las secuencias de codificación para dos o todas las tres cadenas polipeptídicas en un vector de expresión cuando la expresión de al menos dos cadenas polipeptídicas en proporciones iguales da como resultado altos rendimientos o cuando las proporciones no son de particular importancia.
Por ejemplo, los anticuerpos biespecíficos pueden tener una cadena pesada de inmunoglobulina híbrida con una primera especificidad de unión en un brazo y un par de cadena ligera/cadena pesada de inmunoglobulina híbrida (que proporciona una segunda especificidad de unión) en otro brazo. Esta estructura asimétrica facilita la separación del compuesto biespecífico deseado de las combinaciones de cadenas de inmunoglobulina no deseadas, ya que la presencia de una cadena ligera de inmunoglobulina únicamente en una mitad de la molécula biespecífica proporciona un modo sencillo de separación (publicación internacional No. WO 94/04690).
Para ver detalles adicionales de la generación de anticuerpos biespecíficos véase, por ejemplo, Suresh et al., 1986, Methods in Enzymology 121:210; Rodrigues et al., 1993, J. Immunology 151:6954-6961; Carter et al., 1992, Bio/Technology 10:163-167; Carter et al., 1995, J. Hematotherapy 4:463-470; Merchant et al., 1998, Nature Biotechnology 16:677-681. Utilizando tales técnicas, los anticuerpos biespecíficos pueden prepararse para uso en el tratamiento o prevención de la enfermedad tal como se define en el presente documento.
Los anticuerpos bifuncionales también se describen en la publicación de patente europea No. EPA 0 105 360. Tal como se divulga en esta referencia, los anticuerpos híbridos o bifuncionales pueden derivarse, ya sea de forma biológica, es decir, mediante técnicas de fusión celular, o de forma química, especialmente con agentes de reticulación o reactivos que forman puentes disulfuro y pueden comprender anticuerpos completos o fragmentos de estos. Los métodos para obtener tales anticuerpos híbridos se divulgan, por ejemplo, en la publicación internacional WO 83/03679 y la publicación de patente europea No. EPA 0217577.
El anticuerpo también puede ser un fragmento, derivado o análogo activo desde el punto de vista funcional que se une de forma inmunoespecífica a un antígeno diana (por ejemplo, un antígeno de cáncer, un antígeno viral, un antígeno microbiano u otros anticuerpos que se unen a células o matriz). En este sentido, "activo desde el punto de vista funcional" significa que el fragmento, derivado o análogo es capaz de reconocer el mismo antígeno que reconoce el anticuerpo del que deriva el fragmento, derivado o análogo. También se divulga en el presente documento, la antigenicidad del idiotipo de la molécula de inmunoglobulina puede mejorarse mediante la deleción de las secuencias CDR y del marco que son de extremo C respecto a la secuencia CDR que reconoce específicamente el antígeno. Para determinar que secuencias CDR se unen al antígeno, los péptidos sintéticos que contienen las secuencias CDR pueden utilizarse en ensayos de unión con el antígeno mediante cualquier método de ensayo de unión conocido en la técnica (por ejemplo, el ensayo de núcleo BIA) (ver, por ejemplo, Kabat et al., 1991, Sequences of Proteins of Immunological Interest, quinta edición, National Institute of Health, Bethesda, Md.; Kabat et al., 1980, J. Immunology 125(3):961-969).
Otros anticuerpos útiles incluyen fragmentos de anticuerpos tales como, de modo no taxativo, fragmentos F(ab')2 , fragmentos Fab, Fab', fragmentos Fv y dímeros de cadena pesada y cadena ligera de anticuerpos o cualquier fragmento mínimo de estos tal como Fvs o anticuerpos de cadena simple (SCA) (por ejemplo, tal como se describe en la patente estadounidense No. 4,946,778; Bird, 1988, Science 242:423-42; Huston et al., 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883; y Ward et al., 1989, Nature 334:544-54).
Los anticuerpos recombinantes, tales como anticuerpos monoclonales quiméricos y humanizados, que comprenden partes tanto humanas como no humanas, que pueden elaborarse utilizando técnicas estándar de ADN recombinante, también se pueden utilizar. (Ver, por ejemplo, la patente estadounidense No. 4,816,567; y la patente estadounidense No. 4,816,397.) Los anticuerpos humanizados son moléculas de anticuerpos de especies no humanas que tienen una o más regiones determinantes complementarias (CDR) de las especies no humanas y una región marco de una molécula de inmunoglobulina humana. (Ver, por ejemplo, la patente estadounidense No. 5,585,089.) Los anticuerpos monoclonales quiméricos y humanizados pueden producirse mediante técnicas de ADN recombinante conocidas en la técnica, por ejemplo, utilizando métodos descritos en la publicación internacional No. WO 87/02671; en la publicación de patente europea No. 0184187; en la publicación de patente europea No. 0171 496; en la publicación de patente europea No. 0 173494; en la publicación internacional No. WO 86/01533; en la patente estadounidense No. 4,816,567; en la publicación de patente europea No. 012023; Berter et al., 1988, Science 240:1041-1043; Liu et al., 1987, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:3439-3443; Liu et al., 1987, J. Immunol. 139:3521-3526; Sun et al., 1987, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:214-218; Nishimura et al., 1987, Cancer. Res. 47:999-1005; Wood et al., 1985, Nature 314:446-449; Shaw et al., 1988, J. Natl. Cancer Inst. 80:1553-1559; Morrison, 1985, Science 229:1202-1207; Oi et al., 1986, BioTechniques 4:214; en la patente estadounidense No. 5,225,539; Jones et al., 1986, Nature 321:552-525; Verhoeyan et al., 1988, Science 239:1534 y Beidler et al., 1988, J. Immunol. 141:4053-4060.
Pueden utilizarse anticuerpos completamente humanos. Los anticuerpos humanos pueden prepararse, por ejemplo, utilizando ratones transgénicos que sean incapaces de expresar genes de cadenas ligera y pesada de inmunoglobulina endógenos, pero que puedan expresar genes de cadena ligera y pesada humanos. Se inmunizan los ratones transgénicos de la manera normal con un antígeno seleccionado, por ejemplo, la totalidad o una parte de un polipéptido de la invención. Los anticuerpos monoclonales dirigidos contra el antígeno pueden obtenerse utilizando tecnología de hibridoma convencional. Los transgenes de inmunoglobulina humana que albergan los ratones transgénicos se reconfiguran durante la diferenciación de linfocitos B y posteriormente experimentan un campo de clase y una mutación somática. De este modo, utilizando dicha técnica, es posible producir anticuerpos IgG, IgA, IgM e IgE útiles desde el punto de vista terapéutico. Para un resumen de esta tecnología para la producción de anticuerpos humanos, ver Lonberg y Huszar (1995, Int. Rev. Immunol. 13:65-93). Para una discusión detallada de esta tecnología para la producción de anticuerpos humanos y anticuerpos monoclonales humanos y los protocolos para la producción de tales anticuerpos, ver, por ejemplo, las patentes estadounidenses Nos. 5,625,126; 5,633,425; 5,569,825; 5,661,016 y 5,545,806.
Los anticuerpos humanos que reconocen un epítopo seleccionado también pueden generarse utilizando una técnica que se conoce como "selección guiada." En este enfoque, se utiliza un anticuerpo monoclonal no humano seleccionado, por ejemplo, un anticuerpo de ratón, para guiar la selección de un anticuerpo completamente humano que reconoce el mismo epítopo. (Ver, por ejemplo, Jespers et al., 1994, Biotechnology 12:899-903.) Los anticuerpos humanos también pueden producirse utilizando diversos métodos conocidos en la técnica, que incluyen bibliotecas de visualización de fagos (ver por ejemplo, Hoogenboom y Winter, 1991, J. Mol. Biol. 227:381; Marks et al., 1991, J. Mol. Biol. 222:581; Quan y Carter, 2002, "The rise of monoclonal antibodies as therapeutics," en Anti-IgE and Allergic Disease, Jardieu, P. M. y Fick Jr., R. B, eds., Marcel Dekker, Nueva York, N.Y., capítulo 20, págs. 427-469).
En otras realizaciones, el anticuerpo es una proteína de fusión de un anticuerpo o un fragmento de éste funcionalmente activo. Por ejemplo, un anticuerpo puede fusionarse mediante un enlace covalente (por ejemplo, un enlace peptídico) ya sea en el extremo N o en el extremo C a una secuencia de aminoácidos de otra proteína (o una parte de esta, tal como al menos una parte de 10, 20 o 50 aminoácidos de la proteína) que no es el anticuerpo.
Los anticuerpos también incluyen análogos y derivados que se encuentran modificados, es decir, mediante la unión covalente de cualquier tipo de molécula siempre que tal unión covalente permita que el anticuerpo conserve su inmunoespecificidad de unión al antígeno. Por ejemplo, de modo no taxativo, los derivados y análogos de anticuerpos incluyen aquellos que se han modificado adicionalmente, por ejemplo, mediante glicosilación, acetilación, pegilación, fosforilación, amidación, derivatización mediante grupos protectores/de bloqueo conocidos, escisión proteolítica, enlace a una unidad de anticuerpo celular u otra proteína, etc. Puede llevarse a cabo cualquiera de numerosas modificaciones químicas mediante técnicas conocidas, que incluyen, pero sin limitarse a, escisión química específica, acetilación, formilación, síntesis metabólica en presencia de tunicamicina, etc. Adicionalmente, el análogo o derivado puede contener uno o más aminoácidos no naturales.
Los anticuerpos pueden tener modificaciones (por ejemplo, sustituciones, eliminaciones o adiciones) en residuos de aminoácidos que interactúan con los receptores Fc. En particular, los anticuerpos incluyen anticuerpos que tienen modificaciones en residuos de aminoácidos identificados por implicarse en la interacción entre el dominio anti-Fc y el receptor FcRn (ver por ejemplo la publicación internacional No WO 97/34631). Los anticuerpos inmunoespecíficos para un antígeno diana pueden obtenerse en el mercado o de otras fuentes o producirse mediante cualquier método conocido para el experto en la técnica, tal como, por ejemplo, técnicas de síntesis química o de expresión recombinante. La secuencia de nucleótidos que codifica anticuerpos inmunoespecíficos para un antígeno de célula cancerosa puede obtenerse, por ejemplo, de l base de datos GenBank o una base de datos similar, las publicaciones de bibliografía o mediante clonación y secuenciación habitual.
Los ejemplos de anticuerpos disponibles para el tratamiento del cáncer incluyen, de modo no taxativo, anticuerpo monoclonal anti HER2 humanizado, HERCEPTIN® (trastuzumab; Genentech); R iTUXAN® (rituximab; Genentech) que es un anticuerpo monoclonal quimérico anti CD20 para el tratamiento de pacientes con linfoma no Hodgkin; OvaRex (AltaRex Corporation, MA) que es un anticuerpo murino para el tratamiento del cáncer de ovario; Panorex (Glaxo Wellcome, NC) que es un anticuerpo murino IgG2a para el tratamiento del cáncer colorrectal; Cetuximab Erbitux (Imclone Systems Inc., NY) que es un anticuerpo quimérico IgG anti-EGFR para el tratamiento de cánceres positivos del factor de crecimiento epidérmico, tal como el cáncer de cuello y cabeza; Vitaxin (Medlmmune, Inc., MD) que es un anticuerpo humanizado para el tratamiento del sarcoma; Campath I/H (Leukosite, MA) que es un anticuerpo humanizado IgG1 para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (CLL); Smart MI95 (Protein Design Labs, Inc., CA) que es un anticuerpo humanizado IgG anti-CD33 para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (AML); LymphoCide (Immunomedics, Inc., NJ) que es un anticuerpo humanizado IgG anti-CD22 para el tratamiento del linfoma no Hodgkin; Smart ID10 (Protein Design Labs, Inc., CA) que es un anticuerpo humanizado anti-HLA-DR para el tratamiento del linfoma no Hodgkin; Oncolym (Techniclone, Inc., CA) que es un anticuerpo murino radiomarcado anti-HLA-Dr10 para el tratamiento del linfoma no Hodgkin; Allomune (BioTransplant, CA) que es un mAb humanizado anti-CD2 para el tratamiento de la enfermedad de Hodgkin o el linfoma no Hodgkin; Avastin (Genentech, Inc., CA) que es un anticuerpo humanizado anti-VEGFpara el tratamiento de los cánceres de pulmón y colorrectal; Epratuzamab (Immunomedics, Inc., NJ y Amgen, CA) que es un anticuerpo anti-CD22 para el tratamiento del linfoma no Hodgkin; y CEAcide (Immunomedics, NJ) que es un anticuerpo humanizado anti-CEA para el tratamiento del cáncer colorrectal.
Otros anticuerpos útiles en el tratamiento del cáncer incluyen, de modo no taxativo, anticuerpos contra los siguientes antígenos (los cánceres ilustrativos se indican entre paréntesis): CA125 (ovario), CA15-3 (carcinomas), CA19-9 (carcinomas), L6 (carcinomas), Lewis Y (carcinomas), Lewis X (carcinomas), alfa fetoproteína (carcinomas), CA 242 (colorrectal), fosfatasa alcalina placentaria (carcinomas), antígeno específico de la membrana prostática (próstata), fosfatasa de ácido prostático (próstata), factor de crecimiento epidérmico (carcinomas), MAGE-1 (carcinomas), MAGE-2 (carcinomas), MAGE-3 (carcinomas), MAGE-4 (carcinomas), receptor de anti transferrina (carcinomas), p97 (melanoma), MUC1-KLH (cáncer de mama), CEA (colorrectal), gp100 (melanoma), MART1 (melanoma), antígeno prostático específico (PSA) (próstata), receptor de IL-2 (linfomas y leucemia de células T), CD20 (linfoma no Hodgkin), CD52 (leucemia), CD33 (leucemia), CD22 (linfoma), gonadotropina coriónica humana (carcinoma), CD38 (mieloma múltiple), CD40 (linfoma), mucina (carcinomas), P21 (carcinomas), MPG (melanoma) y producto oncogén Neu (carcinomas). Algunos anticuerpos útiles específicos incluyen, de modo no taxativo, mAb BR96 (Trail et al., 1993, Science 261:212-215), BR64 (Trail et al., 1997, Cancer Research 57:100-105), mAbs frente al antígeno CD40, tal como mAb S2C6 (Francisco et al., 2000, Cancer Res. 60:3225-3231) y variantes quiméricas y humanizadas de estos, mabs frente al antígeno cD33; mabs frente al antígeno EphA2; mAbs frente al antígeno CD70, tal como mAb 1F6 y mAb 2F2 y variantes quiméricas y humanizadas de estos y mAbs frente al antígeno CD30, tal como AC10 (Bowen et al., 1993, J. Immunol. 151:5896-5906; Wahl et al., 2002, Cancer Res. 62(13):3736-42) y variantes quiméricas y humanizadas de estos. Muchos otros anticuerpos de internalización que se unen a los antígenos asociados a tumores pueden utilizarse y se han descrito (ver por ejemplo Franke et al., 2000, Cancer Biother. Radiopharm. 15:459 76; Murray, 2000, Semin. Oncol. 27:64 70; Breitling et al., Recombinant Antibodies, John Wiley, and Sons, Nueva York, 1998).
El anticuerpo también puede ser un anticuerpo que se une a un antígeno que está presente en una célula diana o una población de células diana. Por ejemplo, los polipéptidos transmembrana y otros marcadores pueden expresarse específicamente en la superficie de uno o más tipos particulares de células diana (por ejemplo, una célula cancerosa) en comparación con una o más normales (por ejemplo, una(s) célula(s) no cancerosa(s)). Frecuentemente, tales marcadores se expresan de forma más abundante en la superficie de las células diana o exhiben mayor inmunogenicidad, en comparación con aquellos en la superficie de las células normales. La identificación de tales polipéptidos de antígenos de superficie celular ha dado lugar a la capacidad de elegir específicamente células diana para su destrucción mediante terapias basadas en anticuerpos. Así, en algunas realizaciones, los anticuerpos incluyen, de modo no taxativo, anticuerpos frente a antígenos asociados a tumores (TAA). Tales antígenos asociados a tumores se conocen en la técnica y pueden prepararse para su uso en la generación de anticuerpos con métodos e información conocidos en la técnica.
Ver también los documentos EP2552957, WO/2012/116453, WO/2012/032080. Ver también Zybody™, http://www.zyngenia.com/technology.html. Ver también la tecnología de anticuerpos humanos únicamente de cadena pesada, http://www.crescendobiologics.com/. Ver también el documento WO2010001251, plataforma basada en levaduras para anticuerpos humanos basados en levaduras http://www.adimab.com/science-andtechnology/technology-overview/, la plataforma mAbLogix™ http://www.dna.com/technology, la plataforma de descubrimiento monoclonalhttp://www.igenica.com/technology/, los documentos WO2009/157771, EP2560993, WO2013004842, WO2012166560.
Resto enlazador (L)
Las composiciones objeto incluyen además un resto enlazador (L). Como con la carga útil (P), el resto enlazador (L) se caracteriza desde la perspectiva de un conjugado ensamblado de la invención. Por consiguiente, el enlazador (L) tal como se caracteriza en el presente documento puede corresponder, aunque no necesariamente, a un reactivo particular utilizado en la síntesis de un conjugado. Los componentes del enlazador (L) pueden estar contribuidos por un números de reactivos.
En una realización, el resto enlazador (L) es un compuesto bifuncional que puede utilizarse para enlazar la carga útil (P) y el resto de direccionamiento (T) para formar un compuesto conjugado, (T)-(L)-(P). Tales conjugados permiten la administración selectiva de fármacos a células diana (por ejemplo, células tumorales). En determinadas realizaciones, los restos enlazadores incluyen un sustituyente divalente tal como un alquildiilo, un arildiilo, un heteroarildiilo, restos tales como: -(CR2)nO(CR2)n-, unidades de repetición de alquiloxi (por ejemplo, polietilenoxi, PEG, polimetilenoxi) y alquilamino (por ejemplo, polietilenamino, Jeffamine™); y éster diácido y amidas que incluyen succinato, succinamida, diglicolato, malonato y caproamida. Los compuestos descritos en el presente documento pueden prepararse utilizando un resto enlazador que tiene un sitio reactivo para la unión a la carga útil y el resto de direccionamiento.
En algunas realizaciones, (L) tiene un sitio reactivo que tiene un grupo electrofílico que es reactivo a un grupo nucleofílico presente en (T). Los grupos nucleofílicos útiles en (T) incluyen, de modo no taxativo, grupos sulfhidrilo, hidroxilo y amino. El heteroátomo del grupo nucleofílico de (T) es reactivo a un grupo electrofílico en (L) y forma un enlace covalente con (L). Los grupos electrofílicos útiles incluyen, de modo no taxativo, grupos maleimida y haloacetamida. El grupo nucleofílico en (T) proporciona un sitio conveniente para la unión a (L).
En algunas realizaciones, (L) tiene un sitio reactivo que tiene un grupo nucleofílico que es reactivo a un grupo electrofílico que está presente en el resto de direccionamiento. Los grupos electrofílicos útiles en el resto de direccionamiento incluyen, de modo no taxativo, grupos aldehído y cetona carbonilo. El heteroátomo de un grupo nuclefílico de (L) puede reaccionar con un grupo electrofílico en el resto de direccionamiento y formar un enlace covalente con el resto de direccionamiento. Los grupos nucleofílicos útiles en (L) incluyen, de modo no taxativo, hidrazida, oxima, amino, hidrazina, tiosemicarbazona, hidrazina carboxilato y arilhidrazida. El grupo electrofílico en el resto de direccionamiento proporciona un sitio conveniente para la unión a (L).
Los grupos funcionales de ácido carboxílico y los grupos funcionales de cloroformato también son sitios reactivos útiles para (L) ya que pueden reaccionar, por ejemplo, con un grupo amino de P1 para formar un enlace amida. También es útil como sitio reactivo un grupo funcional carbonato en (L), tal como, de modo no taxativo, carbonato de p-nitrofenilo, que puede reaccionar, por ejemplo, con un grupo amino de P1 para formar un enlace carbamato.
(L) puede comprender un resto enlazador divulgado en el documento WO 2012/113847. En otra divulgación, (L) puede comprender un resto enlazador divulgado en el documento U.S. 8,288,352. En otra divulgación, (L) puede comprender un resto enlazador divulgado en el documento U.S. 5,028,697. En otra divulgación, (L) puede comprender un resto enlazador divulgado en el documento U.S. 5,006,652. En otra divulgación, (L) puede comprender un resto enlazador divulgado en el documento en U.S. 5,094,849. En otra divulgación, (L) puede comprender un resto enlazador divulgado en el documento U.S. 5,053,394. En otra divulgación, (L) puede comprender un resto enlazador divulgado en el documento U.S. 5,122,368. En otra realización, (L) puede comprender un resto enlazador divulgado en el documento U.S. 5,387,578. En otra divulgación, (L) puede comprender un resto enlazador divulgado en el documento U.S.
5,547,667. En otra divulgación, (L) puede comprender un resto enlazador divulgado en el documento U.S. 5,622,929. En otra divulgación, (L) puede comprender un resto enlazador divulgado en el documento U.S. 5,708,146. En otra divulgación, (L) puede comprender un resto enlazador divulgado en el documento U.S. 6,468,522. En otra divulgación, (L) puede comprender un resto enlazador divulgado en el documento U.S. 6,103,236. En otra divulgación, (L) puede comprender un resto enlazador divulgado en el documento U.S. 6,638,509. En otra divulgación, (L) puede comprender un resto enlazador divulgado en el documento U.S. 6,214,345. En otra divulgación, (L) puede comprender un resto enlazador divulgado en el documento U.S. 6,759,509. En otra divulgación, (L) puede comprender un resto enlazador divulgado en el documento WO 2007/103288. En otra divulgación, (L) puede comprender un resto enlazador divulgado en el documento WO 2008/083312. En otra divulgación, (L) puede comprender un resto enlazador divulgado en el documento WO 2003/068144. En otra divulgación, (L) puede comprender un resto enlazador divulgado en el documento WO 2004/016801. En otra divulgación, (L) puede comprender un resto enlazador divulgado en el documento WO 2009/134976. En otra divulgación, (L) puede comprender un resto enlazador divulgado en el documento WO 2009/134952. En otra divulgación, (L) puede comprender un resto enlazador divulgado en el documento WO 2009/134977. En otra divulgación, (L) puede comprender un resto enlazador descrito en WO 2002/08180. En otra divulgación, (L) puede comprender un resto enlazador divulgado en el documento WO 2004/043493. En otra divulgación (L) puede comprender un resto enlazador divulgado en documento WO 2007/018431 En otra divulgación, (L) puede comprender un resto enlazador divulgado en documento WO 2003/026577 En otra divulgación, (L) puede comprender un resto enlazador divulgado en documento WO 2005/077090 En otra divulgación, (L) puede comprender un resto enlazador divulgado en documento WO 2005/082023 En otra divulgación, (L) puede comprender un resto enlazador divulgado en documento WO 2007/011968 En otra divulgación, (L) puede comprender un resto enlazador divulgado en documento WO 2007/038658 En otra divulgación, (L) puede comprender un resto enlazador divulgado en documento WO 2007/059404 En otra divulgación, (L) puede comprender un resto enlazador divulgado en documento WO 2006/110476 En otra divulgación, (L) puede comprender un resto enlazador divulgado en documento WO 2005/112919 En otra divulgación, (L) puede comprender un resto enlazador divulgado en documento WO 2008/103693 En otra divulgación, (L) puede comprender un resto enlazador divulgado en documento U.S.
6,756,037. En otra divulgación, (L) puede comprender un resto enlazador divulgado en el documento U.S. 7,087,229. En otra divulgacion, (L) puede comprender un resto enlazador divulgado en el documento U.S. 7,122,189. En otra divulgación, (L) puede comprender un resto enlazador divulgado en el documento U.S. 7,332,164. En otra divulgación, (L) puede comprender un resto enlazador divulgado en el documento U.S. 5,556,623. En otra divulgación, (L) puede comprender un resto enlazador divulgado en el documento U.S. 5,643,573. En otra divulgación, (L) puede comprender un resto enlazador divulgado en el documento U.S. 5,665,358. Los enlazadores (L) que comprenden un componente autodestructivo también pueden utilizarse. Por ejemplo, ver la patente estadounidense No. 6,214,345. Un ejemplo de un componente autodestructivo es p-aminobencilcarbamoilo (PABC). Pueden utilizarse en la invención enlazadores disponibles en el mercado. Por ejemplo, el enlazador con capacidad de escisión 6-[3'(2-piridilditio)-propionamido] hexanoato de sulfosuccinimidilo disponible en el mercado (sulfo-LC-SPDP: Thermo Pierce #Cat 21650) y el enlazador sin capacidad de escisión 4-[W-maleimidometil]ciclohexan-1-carboxilato de succinimidilo (SMCC: Thermo Pierce #Cat 22360) pueden utilizarse, tal como se demuestra en el presente documento. Ver también los documentos WO2012171020, WO2010138719, la gama de enlazadores disponibles en el mercado, por ejemplo, de Concortis http://www.concortis.com/home. Ver también Kim et al., Bioconjugate Chemistry, 21 (8): 1513-1519 agosto 2010. Ver también el documento EP2326349. Ver también enlazadores de química click sin cobre, Angew. Chem. Int. Ed., 2010, 49, págs. 9422-9425, ChemBioChem, 2011, 12, págs. 1309-1312, http://www.synafflx.com/technology/.
También se divulga en el presente documento, (L) puede comprender: SPDP, SMCC, vcPABC, MCvcPABC, MTvc, ADvc, maleimida, NHS, biotina, estreptavidina, neutrAvidina, un glucósido o una combinación de estos. En algunas realizaciones, (L) comprende MTvc, ADvc, maleimidao una combinación de éstos.
En algunas realizaciones (L) comprende SPDP.
En algunas realizaciones (L) comprende SMCC.
En algunas realizaciones (L) comprende vcPABC.
En algunas realizaciones (L) comprende MCvcPABC.
En algunas realizaciones (L) comprende MTvc.
En algunas realizaciones (L) comprende ADvc.
En algunas realizaciones (L) comprende maleimida.
En algunas realizaciones (L) comprende NHS.
En algunas realizaciones (L) comprende biotina.
En algunas realizaciones (L) comprende estreptavidina
En algunas realizaciones (L) comprende neutrAvidina.
En algunas realizaciones L comprende un glucósido.
En una realización, el enlazador (L) es una unidad bifuncional que enlaza la carga útil (P) al resto de direccionamiento (T) para formar una composición conjugada, [(P)-(L)]m-(T), que puede escindirse de forma enzimática en el enlace peptídico de unión (JPB) entre (P) y (L) para liberar (P). Tales conjugados permiten la administración selectiva de la carga útil (P) a las células diana (por ejemplo, células tumorales). En otra realización, el enlazador (L) es una unidad bifuncional que enlaza la carga útil (P) al resto de direccionamiento (T) para formar una composición conjugada, [(P)-(L)]m-(T), que puede escindirse de forma enzimática entre (P) y (L) para liberar (P).
Determinados enlazadores (L) son capaces de unirse a múltiples cargas útiles (P) y un resto de direccionamiento (T).
Por lo tanto, en determinadas realizaciones, el enlazador (L) es una unidad multifuncional que enlaza más de una carga útil (P) a un único resto de direccionamiento (T) para formar un conjugado [(P)-(L)]m-(T). Además, es posible que las cargas útiles (P) puedan multimerizarse y unirse a un enlazador (L). Por consiguiente, se comprende que en determinadas realizaciones [(P)-(L)] comprende un mayor número de (P) que (L). En determinadas realizaciones, existe el mismo número de carga útil (P) y enlazador (L) en [(P)-(L)].
En determinadas realizaciones, el enlazador (L) y el resto de direccionamiento (T) tomados en conjunto tienen la siguiente estructura (III):
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( i i i )
en donde el carbonilo de (AA)1 forma un enlace peptídico al que se hace referencia en el presente documento como enlace peptídico de unión (JPB) con el grupo -NH- unido a (R) en la estructura (II), en donde el JPB se escinde de forma enzimática, en donde cada AA es independientemente un aminoácido, en donde x es un número entero de 0 a 25, en donde (L') es la parte restante (si hubiese) de enlazador (L), en donde (T) es el resto de direccionamiento y en donde (AA)1-(AA)x comprende una secuencia de aminoácidos capaz de facilitar la escisión enzimática del JPB.
La unidad de aminoácido (AA)1-(AA)x comprende una secuencia de reconocimiento que proporciona la escisión del enlace peptídico de unión (JPB) para liberar la carga útil (P) del resto de direccionamiento (T). Puede utilizarse cualquier secuencia capaz de proporcionar tal escisión enzimática. Tales secuencias incluyen, de modo no taxativo, secuencias aplicables descritas en el documento US 6,214,345. Por ejemplo, las secuencias de aminoácidos conocidas en la técnica para dirigir la escisión de un enlace peptídico que une una unidad autodestructiva PABC directamente a la secuencia de aminoácidos pueden utilizarse en la presente invención. El experto en la técnica puede determinar fácilmente de forma experimental secuencias de aminoácidos adicionales útiles en la presente invención. En determinadas realizaciones de la invención, una unidad de aminoácido, (AA)1-(AA)x , permite la escisión del (JPB) mediante una proteasa, lo que facilita de este modo la liberación de la carga útil (P) del conjugado tras la exposición a tales proteasas. En determinadas realizaciones de la invención, estas incluyen proteasas intracelulares, tales como enzimas lisosómicas. En realizaciones adicionales de la invención, estas incluyen proteasas extracelulares.
Las unidades de aminoácidos ilustrativas (AA)1-(AA)x incluyen, de modo no taxativo, un dipéptido, un tripéptido, un tetrapéptido y/o un pentapéptido. Los dipéptidos ilustrativos incluyen: Val-Cit, Ala-Phe, Phe-Lys, Val-Ala, Val-Lys(Ac), Phe-Lys(Ac) o Me-Val-Cit. Cabe destacar que si bien la convención sobre el nombre de los péptidos y las proteínas sirve para enumerar la secuencia de aminoácidos del extremo N al extremo C, la configuración del JPB se da de modo que (AA)1 sea el aminoácido del extremo C en la secuencia de aminoácidos (AA)1-(AA)x . Por consiguiente, en una realización donde la secuencia de aminoácidos que facilita la escisión enzimática del JPB fue de valina-citrulina, (AA)1 en la fórmula (III) sería citrulina y el grupo carbonilo de la citrulina formaría el JPB con el grupo -NH- unido a (R) en la estructura (II). En algunas realizaciones, los aminoácidos adicionales se unen a valina-citrulina mediante el extremo N de la valina y, por consiguiente, "x" para (AA)x es un número entero mayor que uno.
Los tripéptidos ilustrativos incluyen: Gly-Val-Cit, Pro-Pro-Pro, D-Ala-Phe-Lys, (D)-Val-Leu-Lys, Gly-Gly-Arg y Ala-Ala-Asn. Con ilustrativos y de claridad, cuando el tripéptido es (gly-val-cit), (AA)1 de la fórmula (III) es citrulina. Una unidad de aminoácido puede comprender residuos de aminoácidos de origen natural, así como aminoácidos menores y análogos de aminoácidos de origen no natural, tal como la citrulina. Los D-aminoácidos se incluyen para su uso en la invención. Las unidades de aminoácidos pueden diseñarse y optimizarse en su selectividad para la escisión enzimática mediante una enzima particular, por ejemplo, una proteasa relacionada con un tumor, catepsina B, C y D o una proteasa plasmina.
Los tetrapéptidos ilustrativos incluyen: Lys-Ser-Gly-Arg, Gly-Phe-Leu-Gly, Leu-Ser-Gly-Arg, Ala-Leu-Ala-Leu, Gly-Gly-Gly-Arg-Arg, Gly-Lys-Ala-Phe-Arg-Arg y HomoGly-Arg-Ser-Arg-Gly.
Las secuencias de aminoácidos ilustrativas para uso en enlazadores de la invención incluyen las secuencias de aminoácidos dentro de Phe-Lys, Val-Lys, Ala-Lys, Val-Cit, Phe-Cit, Leu-Cit, Ile-Cit, Trp-Cit, Phe-Arg. Estas secuencias se han utilizado para la liberación de la doxorrubicina. Ver, por ejemplo, Tabla 1, Dubowchik, Firestone et al. Bioconjugate Chem. 2002, 13, 855-869 y referencias contenidas allí. Otra secuencia de aminoácidos ilustrativa para uso en enlazadores de la presente invención es Pro-Pro (ver, por ejemplo, Gianolio et al. Cáncer Chemother Pharmacol 2012 70, 439-449). Ver también Firestone et al., documento US 6,214,345 para las secuencias de aminoácidos útiles en la presente invención. Ver también Miao et al., documento WO 2013/173392 para las secuencias de aminoácidos útiles en la presente invención, que incluyen, de modo no taxativo, secuencias de aminoácidos que comprenden aminoácidos no naturales. Ver también Dubowchik et al., Bioorganic & Med. Chem. Letters 8:3341-3346, 1998. Ver también Burke et al., Bioorganic & Med. Chem. Letters 19:2650-2653, 2009. Ver también Jeffrey et al., Bioorganic & Med. Chem. Letters 16:358-362, 2006. El experto en la técnica entenderá que los aminoácidos adicionales pueden incluirse en el enlazador (L) al lado del extremo N de la secuencia de aminoácidos que facilita la escisión enzimática del JPB.
En un ejemplo, el JPB es escindible mediante una proteasa que se asocia con una enfermedad. En otro ejemplo, el JPB es escindible mediante una proteasa que se regula por aumento o se asocia con cánceres en general. En aún otro ejemplo, el JPB se puede escindir mediante una proteasa secretada por células asociadas al cáncer. En otro ejemplo, el JPB se puede escindir mediante una enzima que se regula por aumento o se asocia con un cáncer específico.
En determinadas realizaciones de la invención, la parte restante del enlazador (L') incluye un resto de extensión (S) entre la unidad de aminoácido, (AA)1-(AA)x . y el resto de direccionamiento (T), tal como se muestra en las siguientes estructuras (VII) o (VIII):
j— (AA)1----(AA)X (S) (L") (T)
(VII)
[— (AA)1--- (AA)X (L") (S) (T)
(VIII)
en donde el carbonilo de (AA)1 forma un enlace peptídico al que se hace referencia en el presente documento como enlace peptídico de unión (JPB) con el grupo -NH- unido a (R) en la estructura (II), en donde el JPB se puede escindir de forma enzimática, en donde cada AA es independientemente un aminoácido, en donde x es un número entero de 0 a 25, en donde L" es la parte restante (si hubiese) del enlazador (L'), en donde (S) es la unidad de extensión, en donde (T) es el resto de direccionamiento y donde (AA)1-(AA)x comprende una secuencia de aminoácidos capaz de facilitar la escisión enzimática del JPB.
También se divulga en el presente documento una extensión tal como se describe en los documentos US 7,964,566 y US 6,214,345.
Resto de carga útil (P)
Como con el resto enlazador (L), la carga útil (P) se caracteriza desde la perspectiva de un conjugado ensamblado de la invención. Por consiguiente, la carga útil (P) tal como se caracteriza en el presente documento puede corresponder, aunque no necesariamente, a un reactivo particular utilizado en la síntesis de un conjugado. Los componentes de la carga útil (P) pueden contribuirse mediante una cantidad de reactivos.
Puede utilizarse una amplia variedad de compuestos para ensamblar componentes de la carga útil deseada (P) de un conjugado de la invención. Cualquier compuesto que sea funcional como amida (como en la fórmula (IV) o como un compuesto que contiene un grupo N-acil sulfonamida-(R)-NH2 (como en la fórmula (V)) podría administrarse a una célula o tejido diana utilizando la presente tecnología de conjugados. Cualquier compuesto precursor que pueda utilizarse (directamente o después de una modificación adecuada) para producir amidas de la fórmula (IV) o compuestos de N-acil sulfonamida-(R)-NH2 de la fórmula (V) encuentran uso en la invención. Son particularmente preferidos los fármacos que contienen amidas, los fármacos que contienen ácido carboxílico que tienen derivados amida activos, fármacos que contienen ácido carboxílico y fármacos que tienen la fórmula (V). La vía de síntesis y los reactivos particulares utilizados para producir conjugados de la fórmula (I) no son taxativos. Se incluyen dentro del alcance de compuestos biológicamente activos como carga útil (P) los precursores que pueden activarse in vivo.
En una realización, los conjugados de la fórmula (I) pueden utilizarse para administrar compuestos biológicamente activos de la fórmula (IV) o (V). Los compuestos de carga útil aceptables (P) que pueden administrarse de forma ventajosa mediante composiciones de la invención a ubicaciones diana incluyen, por ejemplo, antibióticos, agentes de diagnóstico (por ejemplo, etiquetas detectables), agentes antiinflamatorios, agentes antivirales, agentes citotóxicos y fármacos anticancerosos. Otra carga útil (P) adecuada incluye agentes de diagnóstico conocidos en la técnica, que incluye aquellos que emplean una o más de una amplia gama de etiquetas detectables. La etiqueta detectable puede ser un informante tal como un isótopo radioactivo tal como 125I, enzimas, reactivos fluorescentes o grupos tales como fluoresceína, tetrametilrodamina, tintes de cianina, tintes Alexa o tintes BODIPY, grupos o reactivos quimioluminiscentes o materiales electroquímicos. La etiqueta detectable también puede ser un miembro de un par de unión específico tal como se conoce en la técnica. Otras etiquetas detectables adecuadas serán evidentes fácilmente para el experto en la técnica.
En una realización, los compuestos de la fórmula (IV) o (V) muestran actividad citotóxica o citostática. La presente invención proporciona composiciones y métodos para proporcionar compuestos biológicamente activos de la fórmula (IV) o (V) a células de interés.
En una realización, (P) es un compuesto de fármaco (D). En una realización, (D) es un compuesto que tiene la siguiente estructura (XVIII):
Figure imgf000050_0001
o un estereoisómero, profármaco o sal farmacéuticamente aceptable de estos, en donde:
R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido, alquilamino opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido;
R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido, alquilamino opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido;
R3 se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C1-6;
R4 se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C1-6; y
R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6 y -SH.
En una realización, R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido, alquilamino opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido.
En una realización adicional, cada uno de alquilo opcionalmente sustituido, alquilamino opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido se encuentra opcionalmente sustituido de forma independiente con =O, =S, -OH, -OR28, -O2CR28, -SH, -SR28, -SOCR28, -NH2 , -N3 , -NHR28, -N(R28)2 , -NHCOR28, -NR28COR28, -I, -Br, -Cl, -F, -CN, -CO2H, -CO2R28, -CHO, -COR28,-CONH2 , -CONHR28, -CON(R28)2 , -COSH, -COSR28, -NO2 , -SO3H, -SOR28 o -SO2R28, en donde cada R28 es independientemente alquilo opcionalmente sustituido con halógeno, -OH o -SH.
En otra realización adicional, cada uno de arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido se selecciona independientemente del grupo que consiste en fenilo opcionalmente sustituido, naftilo opcionalmente sustituido, antracilo opcionalmente sustituido, fenantrilo opcionalmente sustituido, furilo opcionalmente sustituido, pirrolilo opcionalmente sustituido, tiofenilo opcionalmente sustituido, benzofurilo opcionalmente sustituido, benzotiofenilo opcionalmente sustituido, quinolinilo opcionalmente sustituido, isoquinolinilo opcionalmente sustituido, imidazolilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, oxazolilo opcionalmente sustituido y piridinilo opcionalmente sustituido.
En otra realización adicional, R2 se selecciona de una de las siguientes estructuras (A), (B), (C), (D):
Figure imgf000051_0001
(C . y
Figure imgf000051_0002
(D) en donde
cada Q es independientemente CR29 o N;
cada Z es independientemente C(R29)2, NR29, S u O;
cada R29 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -OH, -R28 -OR28, -O2CR28, -SH, -SR28, -SOCR28, -NH2 , -N3 , -NHR28, -N(R28)2 , -NHCOR28, -NR28COR28, -R28NH2 , -I, -Br, -Cl, -F, -CN, -CO2H, -CO2R28, -CHO, -COR28, -CONH2 , -CONHR28, -CON(R28)2 , -COSH, -COSR28, -NO2 , -SO3H, -SOR28 o -SO2 R28, en donde cada R28 es independientemente alquilo opcionalmente sustituido con halógeno, -OH o -SH.
En otra realización adicional, R2 se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000051_0003
en donde cada R29 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -OH, -R28; -OR28, -O2CR28, -SH, -SR28, -SOCR28, -NH2 , -N3, -NHR28, -N(R28)2 , -NHCOR28,-NR28COR28, -R28NH2 , -I, -Br, -Cl, -F, -CN, -CO2H, -CO2R28, -CHO, -COR28, -CONH2 , -CONHR28, -CON(R28)2 , -COSH, -COSR28, -NO2 , -SO3H, -SOR28 o -SO2R28, en donde cada R28 es independientemente alquilo opcionalmente sustituido con halógeno, -OH o -SH.
En otra realización adicional, R2 se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000052_0001
En otra realización adicional, R2 es:
Figure imgf000052_0002
En una realización, R2 se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000052_0003
En otra realización adicional, R3 , R4 y R5 son cada uno metilo.
En otra realización adicional, R3 es H, R4 es metilo y R5 es metilo.
Se entiende que cualquiera de los compuestos de la estructura (XVIII), tal como se establece anteriormente, y cualquier sustituyente específico que se establece en el presente documento para un grupo R1, R2, R3 , R4 , R5 , R28 o R29 en los compuestos de la estructura (XVIII), tal como se establece en el presente documento, pueden combinarse independientemente con otros sustituyentes de los compuestos de la estructura (XVIII) para formar los compuestos de la presente divulgación que no se establecieron específicamente en lo que antecede. Además, en el caso de que una lista de sustituyentes se enumere para cualquier R1, R2 , R3 , R4 , R5 , R28 o R29 particular en una realización y/o reivindicación particular, se entiende que cada sustituyente individual puede borrarse de la realización y/o reivindicación particular y la lista restante de sustituyentes se considerará dentro del alcance de la presente divulgación.
En otra realización, (D) es un compuesto que tiene la siguiente estructura (XVI):
Figure imgf000053_0001
o un estereoisómero, profármaco o sal farmacéuticamente aceptable de estos, en donde:
R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: H y un resto saturado o insaturado que tiene un esqueleto cíclico no aromático o lineal, ramificado que contiene de uno a diez átomos de carbono y los átomos de carbono se sustituyen opcionalmente con: -OH, -I, -Br, -Cl, -F, -CN, -CO2H, -CHO, -COSH o -NO2 ; o R7 y R10 se fusionan y forman un anillo;
R8 y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: H, R', ArR'-, o R8 y R9 se unen para formar un anillo;
R10 se selecciona del grupo que consiste en: H, R', ArR'- y Ar;
o R10 y R7 se fusionan y forman un anillo;
R11 se selecciona del grupo que consiste en: H, R', y ArR'-;
R12 y R13 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: H, R' y ArR'-; y
R40 es:
Figure imgf000053_0002
en donde:
R15 se selecciona del grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido, alquilamino opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido;
R' se define como un resto saturado o insaturado que tiene un esqueleto cíclico no aromático o lineal, ramificado que contiene de uno a diez átomos de carbono, de cero a cuatro átomos de nitrógeno, de cero a cuatro átomos de oxígeno y de cero a cuatro átomos de azufre y los átomos de carbono se encuentran opcionalmente sustituidos con: =O, =S, OH, -OR16, -O2CR16, -SH, -SR16, -SOCR16, -NH2 , -NHR16, -N(R16)2 , -NHCOR16, -NR16COR16, -I, -Br, -Cl, -F, -CN, -CO2H, -CO2R16, -CHO, -COR16, -CONH2 , -CONHR16, -CON(R16)2 , -COSH, -COSR16, -NO2 , -SO3H, -SOR16, -SO2R16, en donde R16 es un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico, de uno a diez carbonos, saturado o insaturado;
el anillo formado por la unión de R8 y R9 es un esqueleto cíclico no aromático de tres a siete miembros dentro de la definición de R',
Y se define como un resto seleccionado del grupo que consiste en: un grupo alquilo de uno a seis carbonos, lineal, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido con R', ArR'— , o X; y,
X se define como un resto que se selecciona del grupo que consiste en: —OH, —OR', =O, =S, —O2CR', — SH, — SR', —SOCR', —NH2 , — NHR', —N(R')2 , —NHCOR', — NRCOR', — I, —Br, —Cl, —F, —CN, —CO2H, —CO2R — CHO, —COR', —CONH2 , —CONHR', —CON(R')2 , —COSH, —COSR', — NO2 , —SO3H, —SOR', y — SO2R'.
En una realización, R15 se selecciona del grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido, alquilamino opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido.
En una realización, Ar es un anillo aromático que se selecciona del grupo que consiste en: fenilo, naftilo, antracilo, pirrolilo.
En una realización adicional, cada uno de alquilo opcionalmente sustituido, alquilamino opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido está independientemente opcionalmente sustituido con =O, =S, -OH, -OR28, -O2CR28, -SH, -SR28, -SOCR28, -NH2 , -N3 , -NHR28, -N(R28)2 , -NHCOR28,-NR28COR28, -I, -Br, -Cl, -F, -CN, -CO2H, -CO2R28, -CHO, -COR28,-CONH2 , -CONHR28, -CON(R28)2 , -COSH, -COSR28, -NO2 , -SO3H, -SOR28 o -SO2R28, en donde cada R28 es independientemente alquilo opcionalmente sustituido con halógeno, -OH o -SH.
En otra realización adicional, cada arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido se selecciona independientemente del grupo que consiste en fenilo opcionalmente sustituido, naftilo opcionalmente sustituido, antracilo opcionalmente sustituido, fenantrilo opcionalmente sustituido, furilo opcionalmente sustituido, pirrolilo opcionalmente sustituido, tiofenilo opcionalmente sustituido, benzofurilo opcionalmente sustituido, benzotiofenilo opcionalmente sustituido, quinolinilo opcionalmente sustituido, isoquinolinilo opcionalmente sustituido, imidazolilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, oxazolilo opcionalmente sustituido y piridinilo opcionalmente sustituido.
En otra realización adicional, R10 se selecciona de una de las siguientes estructuras (A), (B), (C), (D):
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000054_0002
Figure imgf000054_0003
y
Figure imgf000054_0004
en donde:
cada Q es independientemente CR29 o N;
cada Z es independientemente C(R29)2, NR29, S u O;
cada R29 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -OH, -R28,- OR28, -O2CR28, -SH, -SR28, -SOCR28, -NH2 , -N3 , -NHR28, -N(R28)2 , -NHCOR28, -NR28COR28, -R28NH2 , -I, -Br, -Cl, -F, -CN, -CO2H, -CO2R28, -CHO, -COR28, -CONH2 , -CONHR28, -CON(R28)2 , -COSH, -COSR28, -NO2 , -SO3H, -SOR28 o -SO2 R28, en donde cada R28 es independientemente alquilo opcionalmente sustituido con halógeno, -OH o -SH.
En otra realización adicional, R10 se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000054_0005
en donde cada R29 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -OH, -R28, -OR28, -O2CR28, -SH, -SR28, -SOCR28, -NH2 , -N3 , -NHR28, -N(R28)2 , -NHCOR28, -NR28COR28, -R28NH2 , -I, -Br, -Cl, -F, -CN, -CO2H, -CO2R28, -CHO, -COR28, -CONH2 , -CONHR28, -CON(R28)2 , -COSH, -COSR28, -NO2 , -SO3H, -SOR28 o -SO2R28, en donde cada R28 es independientemente alquilo opcionalmente sustituido con halógeno, -OH o -SH.
En otra realización adicional, Río se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000055_0001
En otra realización adicional, R10 es:
Figure imgf000055_0002
En otra realización adicional, R6 y R7 son, cada uno, metilo.
En otra realización adicional, R6 es H y R7 es metilo.
En una realización, R12 es alquilo C4 ramificado.
Se entiende que cualquier realización de los compuestos de la estructura (XVI), tal como se establece, y cualquier sustituyente específico establecido en el presente documento para un grupo R6, R7, R8, R9 , R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R28, o R29 en los compuestos de estructura (XVI), tal como se estableció en el presente documento, pueden combinarse independientemente con otras realizaciones y/o sustituyentes de compuestos de la estructura (XVI). En algunas realizaciones, (P) es un radical monovalente de un compuesto de la Fórmula (XXV):
Figure imgf000056_0001
Fórmula (XXV)
en donde:
R51 se selecciona de: arilo, cicloalquilo C3-C7 y heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: aciltio C1-C4 , alquenilo C2-C4 , alquilo C1-C4 , alquilamino C1-C4 , alcoxi C1-C4 , amino, amino-alquilo C1-C4 , halo, haloalquilo C1-C4 , hidroxilo, hidroxi-alquilo C1-C4 y tio, en donde alquenilo C2-C4 , alquilamino C1-C4 y alcoxi C1-C4 se sustituyen opcionalmente adicionalmente con un sustituyente seleccionado de alquilarilo C1-C4 , hidroxilo y tio;
R52 y R53 se seleccionan, cada uno, de forma independiente de: H y alquilo C1-C6 ;
R54 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6 y tio; y
R55 se selecciona de: alquilo C1-C6 , arilo, aril-alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C7 , heteroarilo y heterociclilo, cada uno se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de: alcoxi C1-C6 , alcoxicarbonilo C1-C6 , alquilo C1-C6 , alquilamino C1-C6 , amino, amino-alquilo C1-C6 , amino-arilo, amino-cicloalquilo C3-C7 , arilo, carboxamida, carboxilo, cicloalquilo C3-C7 , ciano, haloalquilo C1-C6 , haloalcoxi C1-C6 , halo, hidroxilo, nitro, tio y tio-alquilo C1-C6 ; y En algunas realizaciones, R51 se selecciona de: H, arilo, cicloalquilo C3-C7 y heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: aciltio C1-C4 , alquenilo C2-C4 , alquilo C1-C4 , alquilamino C1-C4 , alcoxi C1-C4 , amino, amino-alquilo C1-C4 , halo, haloalquilo C1-C4 , hidroxilo, hidroxi-alquilo C1-C4 y tio, en donde alquenilo C2-C4 , alquilamino C1-C4 y alcoxi C1-C4 se sustituyen opcionalmente adicionalmente con un sustituyente que se selecciona de p-tolilo, hidroxilo y tio.
En algunas realizaciones, R51 se selecciona de: H, arilo, cicloalquilo C3-C7 y heteroarilo, cada uno de los cuales se encuentra opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: (2-hidroxietil)amino, (2-mercaptoetil)amino, 2-(acetiltio)etoxi, 2-aminoetoxi, 2-hidroxietoxi, 2-mercaptoetoxi, 3-metoxi, 4-metilestiriilo, amino, aminometilo, cloro, flúor, hidroxilo, hidroximetilo, metilo, tio, trifluorometilo.
En algunas realizaciones, R51 se selecciona de: H, ciclohexilo, 1 H-indol-3-ilo, fenilo y tien-2-ilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de: (2-hidroxietil)amino, (2-mercaptoetil)amino, 2-(acetiltio)etoxi, 2-aminoetoxi, 2-hidroxietoxi, 2-mercaptoetoxi, 3-metoxi, 4-metilestirilo, amino, aminometilo, cloro, flúor, hidroxilo, hidroximetilo, metilo, tio y trifluorometilo.
En algunas realizaciones, R51 se selecciona de: H, 1H-indol-3-ilo, 1-metil-1H-indol-3-ilo, 2-metoxifenilo, 3-((2-hidroxietil)amino)fenilo, 3-((2-mercaptoetil)amino)fenilo, 3-(2-(acetiltio)etoxi)fenilo, 3-(2-hidroxietoxi)fenilo, 3-(2-mercaptoetoxi)fenilo, 3-(4-metilestiril)fenilo, 3-(aminometil)fenilo, 3-(hidroximetil)fenilo, 3-hidroxifenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,5-dimetilfenilo, 3-aminofenilo, 3-clorofenilo, 3-mercaptofenilo, 3-metoxifenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-((2-hidroxietil)amino)fenilo, 4-((2-mercaptoetil)amino)fenilo, 4-(2-(acetiltio)etoxi)fenilo, 4-(2-aminoetoxi)fenilo, 4-(2-hidroxietoxi)fenilo, 4-(2-mercaptoetoxi)fenilo, 4-(aminometil)fenilo, 4-(hidroximetil)fenilo, 4-aminofenilo, 4-hidroxifenilo, 4-mercaptofenilo, 4-metoxifenilo, ciclohexilo, tien-2-ilo, m-tolilo y fenilo.
En algunas realizaciones, R51 se selecciona de: H, 1H-indol-3-ilo, 1-metil-1H-indol-3-ilo, 2-metoxifenilo, 3-((2-hidroxietil)amino)fenilo, 3-((2-mercaptoetil)amino)fenilo, 3-(2-hidroxietoxi)fenilo, 3-(2-mercaptoetoxi)fenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,5-dimetilfenilo, 3-clorofenilo, 3-mercaptofenilo, 3-metoxifenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-((2-hidroxietil)amino)fenilo, 4-((2-mercaptoetil)amino)fenilo, 4-4-(2-hidroxietoxi)fenilo, 4-(2-mercaptoetoxi)fenilo, 4-mercaptofenilo, 4-metoxifenilo, ciclohexilo, tien-2-ilo, m-tolilo y fenilo.
En algunas realizaciones, R51 es fenilo.
En algunas realizaciones, R52 es H.
En algunas realizaciones, R52 es metilo.
En algunas realizaciones, R53 es metilo.
En algunas realizaciones, R54 es metilo.
En algunas realizaciones, R55 se selecciona de: alquilo C1-C6 , arilo, aril-alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C7 , heteroarilo y heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: 1-aminociclopropilo, 4-aminofenilo, amino, aminometilo, bromo, ferc-butilo, carboxamida, carboxilo, cloro, ciano, ciclopentilo, etilo, fluoro, hidroxi, isopropilo, metoxi, metilo, nitro, fenilo, piridin-3-ilo, tio, tiometilo, trifluorometoxi y trifluorometilo.
En algunas realizaciones, R55 se selecciona de: 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-ilo, bencilo, ciclohexilo, etilo, hexan-2-ilo, metilo, naftalen-2-ilo, piperidin-1-ilo, fenilo, propilo, piridin-3-ilo y tien-2-ilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: 1-aminociclopropilo, 4-aminofenilo, amino, aminometilo, bromo, ferc-butilo, carboxamida, carboxilo, cloro, ciano, ciclopentilo, etilo, fluoro, hidroxi, isopropilo, metoxi, metilo, nitro, fenilo, piridin-3-ilo, tio, tiometilo, trifluorometoxi y trifluorometilo.
En algunas realizaciones, R55 se selecciona de: 4-aminobencilo, 4-(aminometil)bencilo, 4-(aminometil)fenilo, 4-aminofenilo, bencilo, 3-mercaptopropilo, 2-mercaptoetilo, 4-(mercaptometil)fenilo, p-tolilo, metilo, 2,4,6-trimetilfenilo, 4-(trifluorometoxi)fenilo, 2,4,6-triisopropilfenilo, 4-ferc-butilfenilo, 4-clorofenilo, 3-cianofenilo, 2-nitrofenilo, 4-metoxi-2-nitrofenilo, 4-aminocarbonil-2-nitrofenilo, 4-metoxifenilo, 4-aminofenilo, fenilo, 2-fluorobencilo, piperidin-1-ilo, o-tolilo, 4-bromofenilo, naftalen-2-ilo, 4-metoxicarbonilfenilo, 2-(trifluorometil)bencilo, hexan-2-ilo, 2-metoxietilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, piridin-3-ilmetilo, 4-carboxifenilo, 3-aminofenilo, piridin-3-ilo, tien-2-ilo, 4-hidroxifenilo, 4-(1-aminociclopropil)bencilo, 4-(1-aminociclopropil)fenilo, 2-metilbencilo, 4-nitrobencilo, 4-clorobencilo, fenetilo, 4-bromobencilo, 4-cianobencilo, 3-nitrobenilo, 4-ferc-butilbencilo, 2-nitrobencilo, 4-nitrofenetilo, 2-cloro-3-metoxicarbonilfenilo, 2-aminofenilo, [1, 1'-bifenil]-4-ilo, 4'-amino-[1,1 ’-bifenil]-4-ilo, 4-fluorobencilo, 3-(trifluorometil)bencilo, 3-(trifluorometoxi)bencilo, 3,4-diclorobencilo, 2-cianobencilo, 3-clorobencilo, 4-amino-2-etilfenilo, 4-amino-3-(trifluorometoxi)fenilo, 4-amino-2,3-dimetilfenilo, 4-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-ilo, 4-amino-3-metilfenilo, 4-amino-3-fluorofenilo, 4-amino-3-etilfenilo y 4-amino-3-(trifluorometil)fenilo.
En algunas realizaciones, R55 se selecciona de: arilo y arilo-alquilo C1-C6 , cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan de: amino y amino-alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R55 se selecciona de: 4-aminobencilo, 4-(aminometil)bencilo, 4-(aminometil)fenilo, 4-aminofenilo y bencilo.
En algunas realizaciones, R55 es 4-aminobencilo.
En algunas realizaciones, R55 es 4-(aminometil)bencilo.
En algunas realizaciones, R55 es 4-(aminometil)fenilo.
En algunas realizaciones, R55 es 4-aminofenilo.
En algunas realizaciones, R55 es bencilo.
En algunas realizaciones P es un radical monovalente de un compuesto descrito en la solicitud internacional n.° PCT/US14/29463 o la estadounidense n.° de serie 14/213,504.
En otra realización, (D) tiene la siguiente estructura (XVII);
Figure imgf000057_0001
o un estereoisómero, profármaco o sal farmacéuticamente aceptable de esta; en donde:
R17 se selecciona del grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido, alquilamino opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido;
R18 se selecciona del grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido, alquilamino opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido;
R19 se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C1-6;
R20 se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C1-6;
R21 y R27 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-6 y-SH, con la condición de que R21 y R27 no pueden ser ambos H;
R22, R23, R24 y R25 son independientemente H y alquilo C1-6, al menos uno de R22 y R23 es H; o R23 y R24 forman un enlace doble, R22 es H y R25 es H o alquilo C1-6; y
R26 se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C1-6.
En una realización, R17 se selecciona del grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido, alquilamino opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido.
En una realización adicional, cada uno de alquilo opcionalmente sustituido, alquilamino opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido está independientemente opcionalmente sustituido con =O, =S, -OH, -OR28, -O2CR28, -SH, -SR28, -SOCR28, -NH2 , -N3 , -NHR28, -N(R28)2 , -NHCOR28, -NR28COR28, -I, -Br, -Cl, -F, -CN, -CO2H, -CO2R28, -CHO, -COR28, -CONH2 , -CONHR28, -CON(R28)2 , -COSH, -COSR28, -NO2 , -SO3H, -SOR28 o -SO2R28, en donde cada R28 es independientemente alquilo opcionalmente sustituido con halógeno, -OH o -SH.
En otra realización adicional, cada arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido se selecciona independientemente del grupo que consiste en fenilo opcionalmente sustituido, naftilo opcionalmente sustituido, antracilo opcionalmente sustituido, fenantrilo opcionalmente sustituido, furilo opcionalmente sustituido, pirrolilo opcionalmente sustituido, tiofenilo opcionalmente sustituido, benzofurilo opcionalmente sustituido, benzotiofenilo opcionalmente sustituido, quinolinilo opcionalmente sustituido, isoquinolinilo opcionalmente sustituido, imidazolilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, oxazolilo opcionalmente sustituido y piridinilo opcionalmente sustituido.
En otra realización adicional, R18 se selecciona de una de las siguientes estructuras (A), (B), (C), (D):
Figure imgf000058_0001
(C ) y
Figure imgf000058_0002
en donde:
cada Q es independientemente CR29 o N;
cada Z es independientemente C(R29)2, NR29, S o O;
cada R29 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -OH, -R28 -OR28, -O2CR28, -SH, -SR28, -SOCR28, -NH2 , -N3 , -NHR28, -N(R28)2 , -NHCOR28, -NR28COR28, -R28NH2 , -I, -Br, -Cl, -F, -CN, -CO2H, -CO2R28, -CHO, -COR28, -CONH2 , -CONHR28, -CON(R28)2 , -COSH, -COSR28, -NO2 , -SO3H, -SOR28 o -SO2 R28, en donde cada R28 es independientemente alquilo opcionalmente sustituido con halógeno, -OH o -SH.
En otra realización adicional, R18 se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000059_0001
en donde cada R29 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -OH, -R28; -OR28, -O2CR28, -SH, -SR28, -SOCR28, -NH2 , -N3 , -NHR28, -N(R28)2 , -NHCOR28,-NR28COR28, -R28NH2 , -I, -Br, -Cl, -F, -CN, -CO2H, -CO2R28, -CHO, -COR28, -CONH2 ,-CONHR28, -CON(R28)2 , -COSH, -COSR28, -NO2 , -SO3H, -SOR28 o -SO2R28, en donde cada R28 es independientemente alquilo opcionalmente sustituido con halógeno, -OH o -SH.
En otra realización adicional, R18 se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000060_0001
En otra realización adicional, Ri8 es:
Figure imgf000060_0002
En otra realización adicional, R19, R20, R21 y R27 son cada uno metilo.
En otra realización adicional, R19 es H, R20 es metilo, R21 es metilo y R27 es metilo.
Se entiende que cualquier divulgación de los compuestos de la estructura (XVII), tal como se establece en el presente documento, y cualquier sustituyente específico establecido en el presente documento para un grupo R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28 o R29 en los compuestos de estructura (XVII), tal como se establece anteriormente, pueden combinarse independientemente con otros sustituyentes de compuestos de la estructura (XVII).
En algunas realizaciones, (P) es un compuesto citotóxico.
En algunas realizaciones, (P) es una toxina peptídica de interrupción de los microtúbulos.
En algunas realizaciones, (P) es hemiasterlina o un análogo de esta.
En algunas realizaciones, (P) es tubulisina o un análogo de esta.
En algunas realizaciones, (P) es auristatina o un análogo de esta.
En algunas realizaciones, (P) es un compuesto citotóxico, por ejemplo, un compuesto descrito en los documentos U.S.
7,579,323; WO 2004/026293; U.S. 8,129,407; US 2014/0227295; WO 2013/068874; US 2013/0095123; US 2013/0190243; WO 2014/126198; EP 2740493; WO 2014086942; WO 2013072813; WO 2012166559; WO 2012166560; WO 2012123423; WO 2011154359; WO 2006063707; WO 2003008378; WO 2002000263; US 2013/224,228; WO 2013/085925; WO 2014/009774; US 8,476,451; U.S. 2011/0027274; o solicitudes o patentes relacionadas, o Lundquist et al., Organic Letters, (3), págs.781-783, 2001; Domling et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 7235-7239; Kaur et al., Biochem J., (2006), 396:235-242; Steinmetz et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 4888­ 4892; Khalil et al., ChemBioChem 2006, 7, 678-683; Peltier et al., J. AM. CHEM. SOC. 2006, 128, 16018-16019. En algunas realizaciones, el compuesto citotóxico es un policétido de Lithoplocamia lithistoides. Los ejemplos de policétidos de Lithoplocamia lithistoides incluyen aquellos descritos en Martin et al., J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 10164-10171. En algunas realizaciones, el policétido de Lithoplocamia lithistoides se selecciona de: PM050489 y PM060184.
También se describen en el presente documento los conjugados de la fórmula (I) se pueden preparar mediante la conjugación de (T) con un precursor (P)-(L) que tiene la siguiente estructura (XIII):
(P)-(L)-(FG)
(XIII),
en donde FG es un grupo funcional que forma un enlace covalente con uno o más átomos del resto de direccionamiento (T). También se describe en el presente documento, FG puede formar un enlace con un heteroátomo de (T).
También se describe en el presente documento, el grupo FG puede comprender una maleimida. Tal como apreciará el experto en la técnica, los restos adicionales y las tecnologías de enlace pueden utilizarse, que incluye, pero de modo no taxativo, secuencias de transglutaminasa, química de 2-bromoacetamida, químicas de glicosilación y otros. Ver por ejemplo la química de enlace descrita en los documentos WO2013173391, WO2013173392, WO2013173393 y US 7,964,566.
A los efectos de la administración, los compuestos de la presente divulgación pueden administrarse como productos químicos en bruto o pueden formularse como composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación comprenden un compuesto de la estructura (I) y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. El compuesto de la estructura (I) está presente en la composición en una cantidad que es eficaz para tratar una enfermedad o afección particular de interés-es decir, en una cantidad suficiente para tratar el crecimiento de células tumorales o el cáncer y preferiblemente con una toxicidad aceptable para el paciente. El experto en la técnica puede determinar la actividad de los compuestos de la estructura (I), por ejemplo, tal como se describe en los Ejemplos más adelante. El experto en la técnica puede determinar fácilmente las concentraciones y dosificaciones adecuadas.
La administración de los compuestos de la divulgación o sus sales farmacéuticamente aceptables, en forma pura o en una composición farmacéutica apropiada, se puede llevar a cabo mediante cualquiera de los modos de administración de agentes aceptados para cumplir con utilidades similares. Las composiciones farmacéuticas de la divulgación pueden prepararse combinando un compuesto de la divulgación con un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable adecuado y puede formularse en preparaciones en formas sólida, semisólida, líquida o gaseosa, tales como comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, ungüentos, disoluciones, supositorios, inyecciones, inhaladores, geles, microesferas y aerosoles. Las vías típicas de administración de tales composiciones farmacéuticas incluyen, de modo no taxativo, oral, tópica, transdérmica, por inhalación, parenteral, sublingual, bucal, rectal, vaginal e intranasal. El término parenteral tal como se utiliza en el presente documento incluye inyecciones subcutáneas, inyecciones intravenosas, intramusculares e intraestemales o técnicas de infusión. Las composiciones farmacéuticas de la divulgación se formulan de modo que permitan que los ingredientes activos contenidos en estas se encuentren biodisponibles tras la administración de la composición a un paciente. Las composiciones que se administrarán a un sujeto o paciente toman la forma de una o más unidades de dosificación, donde, por ejemplo, un comprimido puede ser una unidad de dosificación individual y un recipiente de un compuesto de la divulgación en forma de aerosol puede contener una pluralidad de unidades de dosificación. Los métodos reales de preparación de tales formas de dosificación son conocidos, o serán evidentes, para los expertos en esta técnica; por ejemplo, ver Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a edición (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000). La composición que se va a administrar, en cualquier caso, contendrá una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para el tratamiento de una enfermedad o afección de interés, de acuerdo con las indicaciones de la presente divulgación.
Una composición farmacéutica de la divulgación puede encontrarse en forma de un sólido o un líquido. En un aspecto, el o los portadores están en forma de partícculas, de modo que las composiciones se encuentran, por ejemplo, en forma de comprimido o de polvo. Los portadores pueden ser líquidos, en donde la composiciones son, por ejemplo, un jarabe oral, un líquido inyectable o un aerosol, que es útil, por ejemplo, en la administración por inhalación.
Cuando se pretende para administración oral, las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación normalmente tienen forma sólida o líquida, donde las formas semisólidas, semilíquidas, en suspensión y en gel se incluyen dentro de las formas consideradas en el presente documento como sólidas o líquidas.
Como composición sólida para administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden formularse como un polvo, gránulo, comprimido, píldora, cápsula, goma de mascar, oblea o formas similares. Tal composición sólida normalmente contendrá uno o más diluyentes inertes o portadores comestibles. Además, uno o más de los siguientes pueden encontrarse presentes: aglutinantes tales como carboximetilcelulosa, etil celulosa, celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina; excipientes tales como almidón, lactosa o dextrinas, agentes desintegrantes tales como ácido algínico, alginato de sodio, Primogel, almidón de maíz y similares; lubricantes tales como estearato de magnesio o Sterotex; deslizantes tales como dióxido de silicio coloidal; agentes edulcorantes tales como sacarosa o sacarina; un agente saborizante tal como menta, salicilato de metilo o saborizante de naranja; y un agente colorante.
Cuando la composición farmacéutica se encuentra en forma de cápsula, por ejemplo, una cápsula de gelatina puede contener, además de los materiales del tipo antes mencionado, un portador líquido tal como polietilenglicol o aceite.
Las composiciones farmacéuticas de la divulgación pueden encontrarse en forma de un líquido, por ejemplo, un elíxir, un jarabe, una disolución, una emulsión o una suspensión. El líquido puede ser para administración oral o para administración mediante inyección, a modo de dos ejemplos. Cuando se pretenden para administración oral, las composiciones farmacéuticas de la divulgación normalmente contienen, además de los compuestos presentes, uno o más de un agente edulcorante, conservantes, tintes/colorantes y potenciadores de sabor. En una composición que se pretende administrar mediante inyección, pueden incluirse uno o más de un tensioactivo, un conservante, un agente humectante, un agente de dispersión, un agente de suspensión, una solución tamponada, un estabilizador y un agente isotónico.
Las composiciones farmacéuticas líquidas de la divulgación, ya sean disoluciones, suspensiones u otra forma similar, pueden incluir uno o más de los siguientes adyuvantes: diluyentes estériles tales como agua para inyeción, disolución salina, preferiblemente disolución salina fisiológica, disolución de Ringer, cloruro de sodio isotónico, aceites fijos tales como mono o diglicéridos sintéticos que pueden servir como disolvente o medio de suspensión, polietilenglicoless, glicerina, propilenglicol u otros disolventes; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o metilparabeno; antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes tales como ácido etilendiaminotetraacético; disoluciones tamponadas tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de la tonicidad tales como cloruro de sodio o dextrosa. Las preparaciones parenterales pueden incluirse en ampollas, jeringas desechables o viales de múltiples dosis hechos de vidrio o plástico. La disolución salina fisiológica se prefiere como adyuvante. Una composición farmacéutica inyectable es preferiblemente estéril.
Una composición farmacéutica líquida de la divulgación que se pretende para administración parenteral u oral debería contener una cantidad de un compuesto de la divulgación de modo que se obtenga una dosificación adecuada.
Las composiciones farmacéuticas de la divulgación pueden pretenderse para administración tópica, en cuyo caso el portador puede comprender de forma adecuada una base de disolución, una emulsión, un ungüento o un gel. La base, por ejemplo, puede comprender uno o más de los siguientes: vaselina, lanolina, polietilenglicoles, cera de abeja, aceite mineral, diluyentes tales como agua y alcohol y emulsificantes y estabilizantes. Los agentes espesantes pueden encontrarse presentes en una composición farmacéutica para administración tópica. Si se pretende para administración transdérmica, la composición puede incluir un parche transdérmico o dispositivo para iontoforesis.
Las composiciones farmacéuticas de la divulgación pueden pretenderse para administración rectal, por ejemplo, en forma de un supositorio, que se derretirá en el recto y liberará el fármaco. Las composiciones para administración rectal pueden contener una base oleaginosa como excipiente adecuado no irritante. Tales bases incluyen, de modo no taxativo, lanolina, manteca de cacao y polietilenglicol.
Las composiciones farmacéuticas de la divulgación pueden incluir diversos materiales, que modifican la forma física de una unidad de dosificación sólida o líquida. Por ejemplo, la composición puede incluir materiales que forman una cubierta protectora alrededor de los ingredientes activos. Los materiales que forman la cubierta protectora normalmente son inertes y se pueden seleccionar, por ejemplo, de azúcar, laca y otros agentes de recubrimiento entéricos. De forma alternativa, los ingredientes activos pueden revestirse en una cápsula de gelatina.
Las composiciones farmacéuticas de la divulgación pueden prepararse en unidades de dosificación que pueden administrarse como un aerosol. El término aerosol se utiliza para indicar una variedad de sistemas que varían de aquellos de naturaleza coloidal hasta sistemas que consisten en envases presurizados. La administración puede ser mediante un gas comprimido o licuado o mediante un sistema de bombas adecuado que suministra los ingredientes activos. Los aerosoles de compuestos de la divulgación pueden administrarse en sistemas de fase simple, bifásicos o trifásicos para administrar el o los ingredientes activos. La administración del aerosol incluye el recipiente necesario, los activadores, las válvulas, los recipientes secundarios y similares, que juntos pueden formar un kit. El experto en la técnica, sin necesidad de experimentación innecesaria, puede determinar los aerosoles preferidos.
Las composiciones farmacéuticas de la divulgación pueden prepararse mediante una metodología bien conocida en la técnica farmacéutica. Por ejemplo, una composición farmacéutica que se pretende administrar mediante inyección puede prepararse combinando un compuesto de la divulgación con agua destilada esterilizada de modo que se forme una disolución. Puede añadirse un tensioactivo para facilitar la formación de una disolución o suspensión homogénea. Los tensioactivos son compuestos que interactúan de forma no covalente con el compuesto de la divulgación de modo que se facilite la disolución o suspensión homogénea del compuesto en el sistema de administración acuoso.
Los compuestos de la divulgación, o sus sales farmacéuticamente aceptables, se administran en una cantidad terapéuticamente efectiva que variará según una cantidad de factores, que incluyen la actividad del compuesto específico empleado; la estabilidad metabólica y la duración de la acción del compuesto; la edad, el peso corporal, el estado de salud, el sexo y la dieta del paciente; el modo y el tiempo de administración; la tasa de excreción; la combinación del fármaco; la gravedad del trastorno o afección particular; y el sujeto que se encuentre en tratamiento.
Los compuestos de la divulgación, o sus derivados farmacéuticamente aceptables, se pueden administrar de forma simultáneamente, antes o después de la administración de uno o más de otros agentes terapéuticos. Tal terapia de combinación incluye la administración de una formulación de dosificación farmacéutica única que contiene un compuesto de la divulgación y uno o más agentes activos adicionales, así como la administración del compuesto de la divulgación y de cada agente activo en su propia formulación de dosificación farmacéutica por separado. Por ejemplo, un compuesto de la divulgación y otro agente activo pueden administrarse al paciente junto con una composición de dosificación oral única, tal como un comprimido o cápsula, o cada agente se puede administrar en formulaciones de dosificación oral por separado. Cuando se utilizan formulaciones de dosificación por separado, los compuestos de la divulgación y uno o más de los agentes activos adicionales pueden administrarse esencialmente al mismo tiempo, es decir, concurrentemente o de forma gradual en momentos separados, es decir, secuencialmente; se entiende que la terapia de combinación incluye todos estos regímenes.
Se entiende que en la presente descripción, se permiten combinaciones de sustituyentes y/o variables de las fórmulas representadas solo si tales contribuciones tienen como resultado compuestos estables.
Los expertos en la técnica también apreciarán que en los procesos sintéticos descritos en el presente documento los grupos funcionales de compuestos intermedios pueden necesitar ser protegidos por grupos protectores adecuados. Tales grupos funcionales incluyen hidroxi, amino, mercapto y ácido carboxílico. Tal como se describió anteriormente, los grupos protectores adecuados para hidroxi incluyen trialquilsililo o diarilalquilsililo (por ejemplo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo o trimetilsililo), tetrahidropiranilo, bencilo y similares, y los grupos protectores adecuados para amino, amidino y guanidino incluyen t -butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo y similares. Los grupos protectores adecuados para mercapto incluyen -C(O)-R” (donde R” es alquilo, arilo o arilalquilo), p-metoxibencilo, tritilo y similares. Los grupos protectores adecuados para el ácido carboxílico incluyen alquilo, arilo o ésteres de arilalquilo. Los grupos protectores pueden añadirse o quitarse de acuerdo con las técnicas estándar, que son conocidas para el experto en la técnica y son tal y como se describen en el presente documento. El uso de grupos protectores se describe detalladamente en Green, T.W. y P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3a ed., Wiley. Tal como apreciará el experto en la técnica, el grupo protector también puede ser una resina polimérica tal como la resina de Wang, la resina de Rink o una resina de cloruro de 2-clorotritilo.
El experto en la técnica también apreciará que, si bien un derivado protegido de compuestos de la presente divulgación puede carecer de actividad farmacológica como tal, puede administrarse a un mamífero y después ser metabolizado en el cuerpo para formar compuestos de la divulgación que sean farmacológicamente activos. Tales derivados pueden, por lo tanto, describirse como “profármacos”.
Además, los compuestos de la divulgación que existen en forma de ácido o base libre pueden convertirse a sus sales farmacéuticamente aceptables mediante tratamiento con el ácido o la base orgánicos o inorgánicos adecuados mediante métodos conocidos por el experto en la técnica. Las sales de los compuestos de la divulgación pueden convertirse a su forma de base o ácido libre mediante técnicas estándar.
Los siguientes Ejemplos ilustran diversos métodos de preparación de compuestos de esta divulgación, es decir, compuestos de la estructura (I):
[(P)-(L)]m-(T)
(I)
en donde (P) es un compuesto de carga útil, (L) es un enlazador, (T) es un resto de direccionamiento y m es un número entero de 1 a 10. En determinadas realizaciones, m es 1.
Se entiende que el experto en la técnica puede ser capaz de elaborar estos compuestos mediante métodos similares o combinando otros métodos conocidos por el experto en la técnica. También se entiende que el experto en la técnica sería capaz de elaborar, de una forma similar a la descrita a continuación, otros compuestos de la estructura (I) que no se ilustran específicamente a continuación mediante el uso de componentes de partida adecuados y la modificación de los parámetros de la síntesis, según se necesite. En general, los componentes de partida pueden obtenerse de fuentes tales como Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI y Fluorochem USA, etc. o sintetizarse de acuerdo con las fuentes conocidas para el experto en la técnica (ver por ejemplo, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5a edición (Wiley, diciembre de 2000)) o prepararse tal como se describe en el presente documento.
Los siguientes ejemplos se proporcionan con fines ilustrativos, no taxativos.
MÉTODOS GENERALES PARA LA SÍNTESIS DE P-L
Esquema 1
Procedimiento O w H
Figure imgf000064_0001
General S p
H
2 H 2H 'R ' "CÜCFs
PGi Toxina GO^ H P Procedimiento í? owo
G ro
e c
n e
e di
a m
l iento { % ° H
r PGp Toxina
Figure imgf000064_0002
General pr T Toxi . na X 's' nh2
3 o 4 H 5 H
HO-AArAAa-PGa Procedimiento General 6 o 7
Procedimiento Procedimiento i v General PGr Toxina íki 'M . 'S ,N ti, AAf AA PGt Toxrna 2”NH2 General
Figure imgf000064_0003
8 o 10 H 9
Procedimiento u % P H
Figure imgf000064_0004
Anclaje Anclaje
General J N R AA,'AA2 N
8 o 10 R H
ESQUEMA 1
El Esquema 1 ilustra una realización particular de un esquema general para la síntesis de un complejo P-L. El grupo protector (PG1) se puede eliminar de la Toxina (o fármaco) antes de la adición del aminoácido (por ejemplo, AA1-AA2 ). El Anclaje puede incluir un grupo funcional que puede formar un enlace covalente con la Diana. El Anclaje puede comprender una Extensión.
Esquema 2
Procedimiento .. .
Figure imgf000065_0001
General PG^ Carga útil A V* , nh2
h o - a a 1-aax-pg2 Procedimiento General 6 o 7
Figure imgf000065_0002
Esquema 2
El Esquema 2 ilustra una realización particular de un esquema general para la síntesis convergente de un complejo P-L donde el JPB entre la carga útil y la secuencia AA se ensambla antes de la colocación de restos de extensión y de anclaje. Este enfoque sintético se utilizó para generar los siguientes compuestos: Compuesto A, Compuesto B, Compuesto C, Compuesto D, Compuesto E, Compuesto F, Compuesto G, Compuesto H, Compuesto I, Compuesto J, Compuesto K, Compuesto KK, Compuesto N, Compuesto X, Compuesto Z, Compuesto AA, Compuesto BB, Compuesto CC y Compuesto DD.
Esquema 3
Figure imgf000065_0003
H O -A A ^ A A * / Extensión - Anclaje Procedimiento General 6 o 7
Figure imgf000065_0004
Esquema 3
El Esquema 3 ilustra una realización particular de un esquema general para la síntesis convergente de un complejo P-L donde el JPB se establece entre la carga útil y una secuencia proteolítica que ya contiene una funcionalidad de extensión y de anclaje. Este enfoque sintético se utilizó para generar los siguientes compuestos: Compuesto L, Compuesto M, Compuesto O, Compuesto P, Compuesto Q, Compuesto R, Compuesto s, Compuesto T, Compuesto U, Compuesto V y el Compuesto W.
El esquema general comprende los procedimientos tal como se tratan a continuación. Tal como entenderá el experto en la técnica, estos procedimientos son ilustrativos de determinadas realizaciones de la invención y podrían realizarse con disolventes, reactivos y grupos protectores alternativos que se conocen como adecuados en la técnica.
EJEMPLOS PROCEDIMIENTO GENERAL 1: SÍNTESIS DE 4-ANILINO SULFONAMIDA
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A una suspensión o disolución agitada de la anilina inicial en CH2CI2 (0,1 M) se añadió anhídrido trifluoroacético (1,1 equiv). Se dejó la reacción en agitación durante ~1h en cuyo momento se concentró a presión reducida. Se disolvió el residuo dos veces en CHCb y se concentró para proporcionar la trifluoroacetanilida deseada en un rendimiento cuantitativo con los resultados analíticos esperados.
Se disolvió la trifluoroacetanilida (~8mmol) en CHCb (10 mL). Se añadió ácido clorosulfónico (3 equiv) con agitación. La disolución resultante se calentó a 70 °C durante 1h, después se enfrió a temperatura ambiente, en cuyo momento se añadió cloruro de tionilo (2 equiv) con agitación. La mezcla bifásica resultante se volvió a calentar a 70 °C durante 15 minutos. Después se diluyó la mezcla de reacción dos veces con CHCb y se concentró in vacuo para eliminar el exceso de ácidos.
Se disolvió el ácido fenilclorosulfónico resultante en 1,4-dioxano (~10 mL) y la disolución resultante se añadió gota a gota a una disolución concentrada de amoníaco acuosa (10 mL) a 0 °C con agitación enérgica. Se inactivó la reacción mediante la adición de ácido cítrico 1M y se ajustó a pH = 3. En la mayoría de los casos, la sulfonamida precipitó y se filtró directamente de la fase acuosa; en los casos en los que el producto no precipitó, se diluyó la reacción con acetato de etilo (~100 mL), se transfirió a un embudo de separación y se lavó la fase orgánica con salmuera antes de secarse con MgSO4 y se concentró para proporcionar las sulfonamidas sustituidas con 4-trifluoroacetanilida deseadas.
PROCEDIMIENTO GENERAL 2: COLOCACIÓN DE TRIFLUOROACETAMIDA
Figure imgf000066_0001
A una suspensión agitada de la amina en 1,4-dioxano se añadió anhídrido trifluoroacético (1,1 equivalentes). La mezcla de reacción pasó de ser una suspensión a una disolución y nuevamente a una suspensión. El progreso de la reacción se controló mediante TLC y/o HPLC-MS para su finalización. Una vez que el material de partida se consumió totalmente, se diluyó la reacción con hexanos o dietil éter, filtrada con un embudo Buchner y se secaron los sólidos resultantes a presión reducida para proporcionar la trifluoroacetamida pura.
PROCEDIMIENTO GENERAL 3: FORMACIÓN DE N-ACIL SULFONAMIDA MEDIADA POR DCC/DMAP
Figure imgf000066_0002
A una disolución agitada del ácido en diclorometano se añadió una disolución de la sulfonamida (1,3 equivalentes, en diclorometano, W,W-dimetilformamida o una mezcla de estos, según sea necesario). Se añadió diciclohexilcarbodiimida (1,2 equivalentes) y posteriormente W,W-dimetilaminopiridina (1,2 equivalentes). Se controló el transcurso de la reacción mediante HPLC-MS (normalmente 16 h) y podrían precipitarse los excesos de subproductos mediante la adición de dietiléter. Se eliminaron los sólidos mediante filtración y lavado con 1:1 de dietiléter/diclorometano. Se concentraron las capas orgánicas combinadas y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar la /V-acil sulfonamida deseada.
PROCEDIMIENTO GENERAL 4-ALTERNATIVO-FORMACIÓN DE N-ACIL SULFONAMIDA MEDIADA POR ACILBENZOTRIAZOL.
Figure imgf000067_0001
Este procedimiento se adaptó del descrito en ARKIVOC 2004 (xii), 14-22.
PROCEDIMIENTO GENERAL 5: SAPONIFICACIÓN DE TRIFLUOROACETAMIDA
Figure imgf000067_0002
A una disolución de la construcción que contiene trifluoroacetamida en 1,4-dioxano o metanol se añadió hidróxido de litio (10 equivalentes) y agua (10% v/v). Se dejó en agitación la reacción a temperatura ambiente o se calentó opcionalmente a 50 °C. Se controló el transcurso de la reacción mediante HPLC-MS. Tras la finalización, se eliminaron los volátiles a presión reducida y se inactivó la capa acuosa con una disolución acuosa de ácido cítrico al 5 % p/v o ácido clorhídrico 1M. Se lavó la disolución acuosa resultante sucesivamente con diclorometano o acetato de etilo y se agruparon las fases orgánicas, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron. El producto de reacción se utilizó “tal cual” o se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, según fuese necesario.
PROCEDIMIENTO GENERAL 6: FORMACIÓN DEL ENLACE PEPTÍDICO MEDIADA POR HATU
Figure imgf000067_0003
A una disolución agitada de ácido carboxílico en una cantidad mínima de diclorometano o N,W-dimetilformamida o una mezcla de estos, a 0 °C, se añadió HATU (1,05-1,2 equivalentes) y N,W-diisopropilamina (2-4 equivalentes) o 2,4,6-colidina (2-4 equivalentes). Se continuó la agitación durante un breve período de inducción (5-20 minutos), en cuyo momento se cargó la reacción con una disolución de la amina en diclorometano. Se dejó que la reacción se calentara a temperatura ambiente y se controló su progreso mediante HPLC-MS. Tras la finalización, se eliminaron los volátiles a presión reducida y se purificó el material residual mediante cromatografía en gel de sílice o HPLC de fase inversa para proporcionar amida con una pureza adecuada.
PROCEDIMIENTO GENERAL 7: FORMACIÓN DEL ENLACE PEPTÍDICO MEDIADA POR EDCI/Cu(II).
A una disolución agitada del ácido carboxílico en una cantidad mínima de N,W-dimetilformamida al 30% en diclorometano se añadió 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,95 equiv), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (1,0 equiv), la amina (0,33 equiv) y cloruro de cobre (Il) anhidro (1,0 equiv) en secuencia con una breve pausa entre cada reactivo adicional. Se continuó la agitación a temperatura ambiente y se controló el progreso de la reacción mediante HPLC-MS. Tras la finalización, se eliminaron los volátiles a presión reducida y se purificó el material residual mediante cromatografía en gel de sílice o HPLC de fase inversa para proporcionar la amida deseada con la pureza adecuada.
PROCEDIMIENTO GENERAL 8: ELIMINACIÓN DEL GRUPO FMOC
Se disolvió el compuesto protegido por Fmoc en piperidina al 20 % en W,W-dimetilformamida. Se controló el progreso de la reacción mediante HPLC-MS. Cuando finalizó, se eliminaron todos los volátiles a presión reducida para proporcionar un residuo que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice o se utilizó directamente en la siguiente etapa.
PROCEDIMIENTO GENERAL 9: N-ACILACIÓN DE AMINAS UTILIZANDO ÉSTERES ACTIVADOS POR NHS.
A una disolución de la amina en una cantidad mínima de W,N-dimetilformamida se añadió el correspondiente éster que contiene /V-hidroxi succinimida (1,5 equivalentes). El progreso de la reacción se controló mediante HPLC-MS (típicamente ~16h), en cuyo momento se eliminaron todos los volátiles a presión reducida. Después se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice o por HPLC de fase inversa para proporcionar el producto amida deseado.
PROCEDIMIENTO GENERAL 10: ELIMINACIÓN DEL GRUPO BOC
A una disolución del compuesto protegido con Boc en diclorometano se añadió ácido trifluoroacético al 10 % v/v. Se controló el transcurso de la reacción mediante HPLC-MS. Tras la finalización de la reacción, se eliminaron todos los volátiles a presión reducida. Se purificó el material residual mediante HPLC de fase inversa, cromatografía en gel de sílice o precipitación a partir de una mezcla fría de metanol/diclorometano/éter dietílico.
PROCEDIMIENTO GENERAL 11: SAPONIFICACIÓN DE ÉSTER.
A una disolución del compuesto que contiene el éster en 1,4-dioxano o metanol se añadió hidróxido de litio (10 equivalentes) y agua (10% v/v). Se dejó en agitación la reacción a temperatura ambiente o se calentó opcionalmente a 50 °C. Se controló el transcurso de la reacción mediante HPLC-MS. Tras la finalización, se eliminaron los volátiles a presión reducida, se ajustó el pH de la capa acuosa si fue necesario, y se lavó sucesivamente con diclorometano o acetato de etilo. Se agruparon las fases orgánicas, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El producto de reacción se utilizó “tal cual” o se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, según fuese necesario.
REACTIVOS COMUNES:
Compuesto 1: Fmoc-Phe-Lys(Boc)-OH: Ácido (S)-2-((S)-2-(((9H-fluoren-9-N)metoxi)carbomlammo)-3-fenilpropanamido)-6-(terc- butoxicarbonilamino)hexanoico; Fmoc-fenilalanina-Lisina(Boc)- OH
Figure imgf000068_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con Walker et al., Bioorganic Med Chem Lett, 2004, 14, 4323-4327. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 88,28 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,89 (d, J= 7,6 Hz, 2H), 7,71-7,57 (m, 2H), 7,41 (td, J= 7,6, 3,8 Hz, 2H), 7,33 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 7,30-7,23 (m, 4H), 7,19 (t, J= 7,3 Hz, 1H), 6,79 (t, J= 5,6 Hz, 1H), 4,37-4,24 (m, 1H), 4,24-4,07 (m, 5H), 3,02 (dd, J= 13,8, 3,5 Hz, 1H), 2,95-2,83 (m, 2H), 2,83-2,71 (m, 1H), 1,82-1,68 (m, 1H), 1,68-1,51 (m, 1H), 1,46-1,22 (m, 13H). m/z calc. para C35H41N3O7 = 615,29. [M+H]+ encontrado =616,27, [M-Boc+2H]+ = 516,16.
Compuesto 2: Fmoc-Val-Lys(Boc)-OH: Ácido (S)-2-((S)-2-(((9H-fluoren-9- l)metoxi)carbonilamino)-3-metilbutanamido)-6-(terc-butoxicarbonilamino)hexanoico
Figure imgf000068_0002
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento anterior de M. A. Walker, et al. Bio. Org. Med. Chem. Lett.
2004, 14, 4323-4327 comenzando con 2-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonilamino)-3-metilbutanoato de (S)-2,5-dioxopirrolidin-1-ilo. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 88,28 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J= 7,5 Hz, 2H), 7,69 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 7,41 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,33 (td, J= 7,5, 1,2 Hz, 2H), 7,20 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 4,49-4,36 (m, 3H), 4,26 (t, J= 7,0 Hz, 1H), 3,97 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 3,05-2,97 (m, 2H), 2,08 (dq, J = 13,3, 6,6 Hz, 1H), 1,93-1,84 (m, 1H), 1,81-1,66 (m, 1H), 1,54- 1,43 (m, 4H), 1,40 (s, 9H), 1,01 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 0,98 (d, J= 6,8 Hz, 3H). m/z calc. para C31H41N3O7 = 567,3 [M- Boc+H+]+ encontrado = 468,8.
Compuesto 3: Boc-Val-Cit-OH: Ácido (S)-2-((S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-metilbutanamido)-5-ureidopentanoico.
Figure imgf000069_0001
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el documento US2010/0233190 A1 con los datos espectroscópicos correspondientes.
Compuesto 4: H-Val-Cit-OH: Ácido (S)-2-((S)-2-amino-3-metilbutanamido)-5-ureidopentanoico.
Figure imgf000069_0002
El compuesto del título se preparó a partir del Compuesto 1 mediante el procedimiento general 8, seguido por el tratamiento con 2-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonilamino)propanoato de (R)-2,5-dioxopirrolidin-1 -ilo mediante el procedimiento general 9. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) 8 12,57 (s, 1H), 8,20 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 8,12 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,89 (d, J= 7,5 Hz, 2H), 7,71 (t, J= 6,7 Hz, 2H), 7,48-7,37 (m, 3H), 7,33 (t, J= 7,4 Hz, 2H), 7,30-7,13 (m, 5H), 6,77 (t, J= 5,1 Hz, 1H), 4,59 (td, J= 10,8, 10,3, 3,5 Hz, 1H), 4,33-4,10 (m, 4H), 4,02 (q, J= 7,1 Hz, 1H), 3,10 (dd, J= 13,8, 2,8 Hz, 1H), 2,94-2,87 (m, 2H), 2,79-2,67 (m, 1H), 1,75-1,70 (m, 1H), 1,62 (s, 1H), 1,37 (s, 4H), 1,36 (s, 9H), 0,96 (d, J = 7,1 Hz, 3H). m/z calc. para C31H41N3O7 = 686,3 [M+Na+]+ encontrado = 709,9.
Compuesto 6: Fmoc-Phe(D)-Phe-Lys-OH: Ácido (5R,8S,11S)-5,8-dibencil-11-(4-(tercbutoxicarbonilamino)butil)-1-(9H-fluoren-9-il)-3,6,9-trioxo-2-oxa-4,7,10-triazadodecan-12-oico.
Figure imgf000070_0001
El compuesto del título se preparó a partir del Compuesto 1 mediante la aplicación del procedimiento general 8, seguido del tratamiento con 2-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonilamino)-3-fenilpropanoato de (R)-2,5-dioxopirrolidin-1-ilo por el procedimiento general 9. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 612,59 (s, 1H), 8,39 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,88 (d, J= 7,5 Hz, 2H), 7,62 (t, J= 8,2 Hz, 2H), 7,47 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,41 (t, J= 7,1 Hz, 2H), 7,35-7,10 (m, 12H), 6,77 (t, J= 5,7 Hz, 1H), 4,73-4,62 (m, 1H), 4,28-4,03 (m, 5H), 3,09 (dd, J= 13,7, 3,8 Hz, 1H), 2,93-2,87 (m, 2H), 2,74 (dd, J = 13,7, 10,4 Hz, 1H), 2,58 (dd, J= 13,8, 3,4 Hz, 1H), 2,48-2,35 (m, 1H), 1,84-1,68 (m, 1H), 1,68-1,55 (m, 1H), 1,40-1,33 (m, 13H). m/z calc. para C31H41N3O7 = 762,4 [M+Na+]+ encontrado = 785,9.
Compuesto 7: MC-NHS: 2,5-Dioxopirrolidin-1-il 6-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)hexanoato.
Figure imgf000070_0002
A una disolución agitada de ácido 6-aminocaproico (10,0 g, 76,2 mmol, 1,0 eq) en ácido acético (75 mL), se añadió anhídrido maleico (7,85 g, 80,0 mmol, 1,05 eq). A los sólidos les llevó unos minutos disolverse, a continuación, después de aprox. 5 min, comenzaron a salir sólidos blancos. Después de una hora, la suspensión se espesó a una torta blanca. Este material se retiró en un embudo vitrificado y se lavó con tolueno y se secó in vacuo con calor para eliminar todas las trazas de ácido acético.
El polvo intermedio se recogió en tolueno (250 mL), se añadió trietilamina (21,3 mL, 152 mmol, 2,0 eq) y se calentó la mezcla a reflujo con una trampa Dean-Stark. Después de 5 h de reflujo, se enfrió la mezcla y se decantó la capa transparente de tolueno del resto del residuo pegajoso en el matraz. Se eliminó el tolueno in vacuo para proporcionar una sal de trietilamina de 6-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)hexanoato. Se volvió a disolver la sal en tolueno, y se añadió una pequeña cantidad de ácido acético. Después se concentró. Después, la mezcla se recogió en bicarbonato de sodio saturado al 50 % y se añadió HCl 1M para ajustar el pH a 3, lo que formó un precipitado lechoso. Esto se extrajo tres veces con EtOAc, se secaron los compuestos orgánicos combinados sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar 6-(2,5- dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)hexanoato puro (3,08 g, 19 %).
A una disolución agitada de 6-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)hexanoato (3,08 g, 14,6 mmol, 1,0 eq) y W-hidroxisuccinimida (1,76 g, 15,3 mmol, 1,05 eq) en EtOAc (30 mL) a 0 °C, se añadió diciclohexilcarbodiimida (3,16 g, 15,3 mmol, 1,05 eq). Después se dejó que la reacción se calentara a ta. Después de 20 h, se filtró la reacción y se lavó con EtOAc y se concentró el filtrado. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida para proporcionar el compuesto del título (2,16 g, 48 %) como un aceite transparente que se solidificó lentamente a un sólido blanco ceroso. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 66,71 (s, 2H), 3,56 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 2,86 (s, 4H), 2,63 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,80 (p, J= 7,4 Hz, 2H), 1,73-1,57 (m, 2H), 1,50-1,35 (m, 2H). m/z calc. para C14H16N2O6 = 308,10. [M+H]+ encontrado = 309,13. Rf = 0,28 (EtOAc al 50 %/Hex).
Compuesto 8: MT-OH: Ácido 3-(2-(2-(2-(2,5-Dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)etoxi)etoxi)etoxi)propanoico.
Figure imgf000071_0001
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con Wamecke, A., Kratz, F. Bioconjugate Chemistry 2003, 14, 377-387.
1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 66,74 (s, 2H), 3,87-3,72 (m, 4H), 3,72-3,62 (m, 10H), 2,73-2,64 (m, 2H). m/z calc. para C13H29NO7 = 301,12. [M+H]+ encontrado = 302,14,
Compuesto 9: MT-NHS: 3-(2-(2-(2-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-iI)etoxi)etoxi)etoxi)propanoato de 2,5-dioxopirrolidin-1-ilo.
Figure imgf000071_0002
Se trató MT-OH (2,6 g, 8,6 mmol, 1,0 eq) con diciclohexilcarbodiimida (1,87 g, 9,06 mmol, 1,05 eq) y W-hidroxisuccinimida (1,04 g, 6,06 mmol, 1,05 eq) en 30 mL de 5:1 EtOAc/dioxano a ta. Después de 36 h, se filtró la mezcla, se lavó con EtOAc y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida para proporcionar el compuesto del título (309 mg, 9,0 %) como un aceite transparente junto con el material de partida (1,31 g, recuperado al 50 %).
1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d; 66,72 (s, 2H), 3,87 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 3,74 (t, J= 5,6 Hz, 2H), 3,70-3,58 (m, 10H), 2,93 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,86 (s, 4H), 1,32-1,19 (m, 2H). m/z calc. para C17H22N2O9 = 398,13. [M+H]+ encontrado = 399,15, [M+Na]+ = 421,14. Rf = 0,59 ((AcOH /MeOH al 5 %)/Hex al 10 %/CH2Cl2 al 10 %).
Compuesto 10: MT-Val-Cit-OH: Ácido (14R,17R)-1-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)-14-isopropil-12,15-dioxo-17-(3-ureidopropil)-3,6,9-trioxa-13,16-diazaoctadecan-18-oico.
Figure imgf000071_0003
Se preparó el compuesto del título a partir de H-VC-OH (0,50g, 1,287 mmol)) y MT-NHS (0,512g, 1,287 mmol) con W,W-di-isopropiletilamina (0,448 mL, 2 equiv) en dioxanos (0,50mL). Tras el consumo del material de partida (~16h, evaluado mediante HPLC-MS), se concentró la reacción in vacuo y se purificó el aceite resultante mediante HPLC-MS preparativa. La liofilización de las fracciones deseadas proporcionó el compuesto del título como un polvo blanco (0,351 g, 63 %). 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 66,76 (s, 2H), 4,54-4,59 (m, 1H), 4,33-4,38 (m, J= 7,6 Hz, 1H), 3,85-3,70 (m, 5H), 3,60-3,68 (m, 10H), 3,18-3,22 (m, 2H), 2,55-2,62 (m, 2H), 2,10-2,18 (m, IH), 1,90-2,05 (m, 1H), 1,72-1,85 (m, 1H), 1,54-1,65 (m, 2H), 0,98 (t, J=6,6 Hz, 6H).
Compuesto 11: Boc-HTI-286-OH: Ácido (6S,9S,12S,E)-9-terc-butil-12-isopropil-2,2,5,11,14-pentametil-4,7,10-trioxo-6-(2-fenilpropan-2-il)-3-oxa-5,8,11-triazapentadec-13-en-15-oico.
Figure imgf000072_0001
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con Nieman et al. J. Nat. Prod. 2003, 66, 183-199.
1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87,57 (d, J= 7,3 Hz, 2H), 7,48 (t, J= 7,8 Hz, 2H), 7,38 (t, J= 7,3 Hz, 1H), 6,80 (dq, J= 9,8, 1,6 Hz, 1H), 5,08 (t, J= 10,2 Hz, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,37 (s, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,15-2,02 (m, 1H), 1,94 (d, J= 1,5 Hz, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,10 (s, 9H), 0,93 (d, J=6,6Hz, 3H), 0,92 (d, J= 6,6 Hz, 3H).
C32H51N3O6 calc. [M+H]+ 574,38. [M+Na]+ encontrado 586,42, [M+H]+ 574,46, [M-Boc+2H]+ 474,39.
Compuesto 12: Fmoc-Val-Cit-OH: Ácido (S)-2-((S)-2-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonilamino)-3-metilbutanamido)-5-ureidopentanoico, Fmoc-Valina-Citrulina-OH
Figure imgf000072_0002
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con Dubowchik et al., Bioconjugate Chem., 2002,13, 855-869.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 812,56 (s, 1H), 8,21 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 7,90 (d, J= 7,5 Hz, 2H), 7,76 (t, J= 7,0 Hz, 2H), 7,49-7,39 (m, 3H), 7,38-7,23 (m, 2H), 5,96 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,34-4,09 (m, 4H), 3,93 (dd, J= 9,1, 7,1 Hz, 1H), 3,39 (q, J= 7,0 Hz, 3H), 2,96 (q, J= 6,5 Hz, 2H), 1,97 (d, J= 6,9 Hz, 1H), 1,86-1,63 (m, 1H), 1,57 (dtd, J = 13,9, 9,0, 5,4 Hz, 1H), 1,41 (dhept, J = 13,2, 6,9 Hz, 2H), 0,88 (dd, J = 13,3, 6,7 Hz, 6H). ). C26H32N4O6 calc. [M+H]+497,23.
[M+H]+ encontrado 497,19.
EJEMPLO 1
Compuesto A: (S,E)-N-(4-(((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)hexanamido)-3-metilbutanamido)-5-ureidopentanamido)metil)fenilsulfonil)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida.
Figure imgf000072_0003
Compuesto A-1:4-(azidometil)bencenosulfonamida
Figure imgf000073_0001
A una disolución agitada de 4-(bromometil)bencenosulfonamida (0,50 g) en W,W-dimetilformamida (1mL) se añadió azida de sodio (0,20 g). Se calentó la suspensión a 50 °C durante 3 horas, en cuyo momento se eliminó el disolvente a presión reducida. Se dividió el residuo entre acetato de etilo y agua. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró hasta secarse para proporcionar el compuesto del título como un jarabe que se solidificó al dejarse en reposo.
1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 68,06-7,91 (m, 2H), 7,58-7,44 (m, 2H), 4,96 (s, 2H), 4,48 (s, 2H).
Compuesto A-2:4-(aminometil)bencenosulfonamida
Figure imgf000073_0002
A una disolución de 4-(azidometil)bencenosulfonamida (0,354 g) en metanol (10 mL) en un matraz de fondo redondo equipado con un agitador magnético se añadió Pd/C al 10% (~0,05 g). Se evacuaron los gases del matraz a presión reducida y se cargó con hidrógeno. Esta evacuación y carga se repitió tres veces, en cuyo momento se dejó la suspensión en agitación durante la noche. A las 16h, el análisis TLC indicó que se consumió completamente el material de partida. Se diluyó la reacción con metanol (40 mL), se añadió Celite® y se filtró la mezcla de reacción a través de un embudo de vidrio vitrificado. La disolución resultante se concentró hasta sequedad. 1H NMR indica que el material fue lo suficientemente transparente en esta etapa para su uso posterior sin purificación.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 67,77 (m, 2H), 7,53 (m, 2H), 5,76 (s, 2H), 3,76 (d, J= 11,9 Hz, 2H).
Compuesto A-3:2,2,2-trifluoro-N-(4-sulfamoilbencil)acetamida
Figure imgf000073_0003
Se sintetizó el compuesto del título mediante la reacción de 4-(aminometil)bencenosulfonamida con TFAA, de acuerdo con el Procedimiento General 2, con un espectro de 1H NMR que se complicó por rotámeros.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 67,91-7,75 (m, 2H), 7,55-7,31 (m, 4H), 4,72 (m, 2H), 4,47 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 3,18 (s, 2H).
Compuesto A-4: (S)-1-((S)-1-(((S,E)-2,5-dimetil-6-oxo-6-(4-((2¡2¡2-trifluoroacetamido)metil)fenilsulfonamido)hex-4-en-3-il)(metil)amino)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-ilamino)-3-metil-1-oxo-3-fenilbutan-2-il(metil)carbamato) de terc-butilo
Figure imgf000073_0004
Se sintetizó el compuesto del título a partir de Boc-HTI-286-OH y el Compuesto A-4 de acuerdo con el Procedimiento General 3.
1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 68,11-7,99 (m, 2H), 7,50 (dd, J= 18,3, 7,9 Hz, 4H), 7,39-7,07 (m, 7H), 6,43 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 5,17 (s, 1H), 4,68 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,00 (d, J= 33,9 Hz, 3H), 2,88 (d, J= 7,6 Hz, 3H), 2,34 (s, 2H), 2,00 (d, J= 13,6 Hz, 1H), 1,81 (d, J= 6,4 Hz, 3H), 1,43 (s, 13H), 0,98-0,68 (m, 14H). C41H58F3N5O8S calc. [M+H]+ 838,40; [M+Na]+ encontrado 860,48; [M+H]+ 838,46; [M-Boc+2H]+ 738,33.
Compuesto A-5: (S,E)-N-(4-(aminometil)fenilsulfonil)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
Figure imgf000074_0001
Se preparó el compuesto del título a partir de (S)-1-((S)-1-(((S,E)-2,5-dimetil-6-oxo-6-(4-((2,2,2-trifluoroacetamido)metil)fenilsulfonamido)hex-4-en-3-il)(metil)amino)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-ilamino)-3-metil-1-oxo-3-fenilbutan-2-il(metil)carbamato de tere-butilo, de acuerdo con los Procedimiento Generales 5 y 10.
1H NMR (400 MHz, M etano l^) 8 8,13 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,68 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,59-7,41 (m, 4H), 7,37 (t, J= 7,3 Hz, 1H), 6,51 (dd, J= 9,4, 1,7 Hz, 1H), 5,01 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 4,37 (s, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,17 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,12-1,96 (m, 1H), 1,84 (d, J= 1,5 Hz, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,07 (s, 9H), 0,91 (m, 6 H). C34H51N5O5S calc.
[M+H]+ 642,38; [M+H]+ encontrado 642,40.
Compuesto A-6: (S)-1-((S)-1-(4-(N-((S,E)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enoil)sulfamoil)bencilamino)-1-oxo-5-ureidopentan-2-ilamino)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de (9H-fluoren-9-il)metilo
Figure imgf000074_0002
Se sintetizó a partir de (S,E)-W-(4-(aminometil)fenilsulfonil)-2,5-dimetil-4-('('S,)-W,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida y Fmoc-Val-Cit-OH, de acuerdo con el Procedimiento General 6 con una contaminación mínima de DIPEA y AcOH. Se utilizó el material “tal cual” en la etapa posterior.
C60H81N9O10S calc. [M+H]+ 1120,58; [M+H]+ encontrado 1120,68.
Compuesto A-7: (S,E)-N-(4-(((S)-2-((S)-2-amino-3-metilbutanamido)-5-ureidopentanamido)metil)fenilsulfonil)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
Figure imgf000074_0003
Se sintetizó el compuesto del título comenzando con ('SJ-1-((S)-1-(4-(N-((S,E)-2,5-dimet¡l-4-(S)-N,3,3-tr¡met¡l-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enoil)sulfamoil)bencilamino)-1-oxo-5-ureidopentan-2-ilamino)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de (9H-fluoren-9-il)metilo, de acuerdo con el Procedimiento General 8.
Compuesto A: (S,E)-N-(4-(((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)hexanamido)-3-metilbutanamido)-5-ureidopentanamido)metil)fenilsulfonil)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2- (metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
Figure imgf000075_0001
Se sintetizó el compuesto del título a partir del Compuesto A-7 y MC-NHS, de acuerdo con el Procedimiento General 9, se purificó mediante HPLC preparativa y se desprotegió de acuerdo con el Procedimiento General 10.
1H NMR (600 MHz, Metanol-d4) 87,89 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,53-7,47 (m, 2H), 7,39 (t, J= 7,5 Hz, 4H), 7,28 (t, J= 7,3 Hz, 1H), 6,82 (s, 2H), 6,67 (d, J= 9,3 Hz, 1H), 5,03 (t, J= 10,0 Hz, 1H), 4,51-4,35 (m, 3H), 4,18 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 3,65 (s, 1H), 3,50 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,20-3,01 (m, 5H), 2,35-2,18 (m, 5H), 2,08 (dq, J= 13,9, 6,9 Hz, 1H), 2,02­ 1,91 (m, 6H), 1,91-1,77 (m, 4H), 1,72 (dtd, J= 14,0, 9,3, 5,2 Hz, 1H), 1,66-1,40 (m, 10H), 1,37 (s, 3H), 1,34-1,24 (m, 3H), 1,03 (s, 9H), 0,96 (dd, J= 6,8, 4,0 Hz, 6H), 0,91-0,86 (m, 3H), 0,84 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
C55H82N10O11S calc. m/z [M+H]+ 1091,59; [M+H]+ encontrado 1091,67.
EJEMPLO 2
Compuesto B: (S,E)-N-(4-(((R)-6-amino-2-((R)-2-(6-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)hexanamido)-3-fenilpropanamido)hexanamido)metil)fenilsulfonil)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
Figure imgf000075_0002
Compuesto B-1a: (S)-1-((S)-1-(((S,E)-6-(4-(aminometil)fenilsulfonamido)-2,5-dimetil-6-oxohex-4-en-3-il)(metil)amino)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-ilamino)-3-metil-1-oxo-3-fenilbutan-2-il(metil)carbamato de tercbutilo
Figure imgf000075_0003
El compuesto del título se preparó a partir de (S)-1-((S)-1-(((S,E)-2,5-dimetil-6-oxo-6-(4-((2,2,2-trifluoroacetamido)metil)fenilsulfonamido)hex-4-en-3-il)(metil)amino)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-ilamino)-3-metil-1-oxo-3-fenilbutan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo y el Compuesto A-4 de acuerdo con el Procedimiento General 5.
Compuesto B-1
Figure imgf000076_0001
El compuesto del título se preparó a partir de (S)-1-((S)-1-(((S,E)-6-(4-(aminometil)fenilsulfonamido)-2,5-dimetil-6-oxohex-4-en-3-il)(metil)amino)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-ilamino)-3-metil-1-oxo-3-fenilbutan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo y Fmoc-Phe-Lys(Boc)-OH, de acuerdo con el Procedimiento General 6.
C74H98N8O13S calc. m/z = 1338,70 amu; [M+H]+ encontrado = 1339,86, [M+Na]+ = 1361,88, [M+K]+= 1377,95, [M-Boc+2H]+ = 1239,83, [M-2Boc+3H]+= 1139,72.
Compuesto B-2:
Figure imgf000076_0002
El compuesto del título se preparó a partir del Compuesto B-1, de acuerdo con el Procedimiento General 8.
C59H88N8O11S calc. m/z = 1116,63 amu; [M+H]+ encontrado = 1117,78, [M+Na]+ = 1139,80, [M-Boc+2H]+ = 1017,72, [M-2Boc+3H]+ = 917,64.
Compuesto B-3:
Figure imgf000076_0003
Se preparó el compuesto del título a partir del Compuesto B-2 y MC-NHS de acuerdo con el Procedimiento General 9.
C69H99N9O14S calc. m/z = 1309,70 amu; [M+H]+ encontrado = 1310,89, [M+Na]+ = 1332,91, [M-Boc+2H]+= 1210,86, [M-2Boc+3H]+= 1110,77.
Compuesto B: (S,E)-N-(4-(((R)-6-amino-2-((R)-2-(6-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)hexanamido)-3-fenilpropanamido)hexanamido)metil)fenilsulfonil)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
Figure imgf000077_0001
El compuesto del título se preparó a partir del Compuesto B-3, de acuerdo con el Procedimiento General 10.
C59H83N9O10S calc. m/z = 1109,60 amu; [M+H]+ encontrado = 1110,76, [M+Na]+ = 1132,75, [(M+2H)/2]2+= 556,11. EJEMPLO 3
Compuesto C: (S,E)-N-(4-(((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)hexanamido)-3-metilbutanamido)-5-ureidopentanamido)metil)bencilsulfonil)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
Figure imgf000077_0002
El compuesto del título se sintetizó a partir de (4-(aminometil)fenil)metanosulfonamida disponible en el mercado y TFAA utilizando el Procedimiento General 2.
1H NMR (400 MHz, Acetona-cfe) 8 9,05 (s, 1H), 7,48-7,40 (m, 2H), 7,40-7,32 (m, 2H), 6,17 (s, 1H), 4,56 (d, J= 6,1 Hz, 2H), 4,35 (s, 2H).
Compuesto C-1:
Figure imgf000077_0003
El compuesto del título se sintetizó partir de Boc-HTI-286-OH y 2,2,2-trifluoro-W-(4-(sulfamoilmetil)bencil)acetamida, el Compuesto C-1a, de acuerdo con el Procedimiento General 3.
1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87,49 (d, J= 7,7 Hz, 2H), 7,41-7,27 (m, 5H), 7,21 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 6,36 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 5,18 (s, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,69 (s, 3H), 4,46 (s,3H), 3,06-2,91 (m, 3H), 2,88 (d, J= 4,7 Hz, 3H), 2,04 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 1,88 ( d, J = 13,5 Hz, 3H), 1,79-1,69 (m, 1H), 1,68-1,57 (m, 1H), 1,52 (d, J= 8,2 Hz, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,23­ 1,12 (m, 1H), 0,97 (t, J= 7,4 Hz, 1H), 0,90 (d, J= 6,0 Hz, 9H), 0,80 (d, J= 6,8 Hz, 3H).
C42H60F3N5O8S calc. m/z = 851,41 amu; [M+H]+ encontrado = 852,47, [M+Na]+ = 874,47, [M-Boc+2H]+ = 752,38. Compuesto C-2:
Figure imgf000078_0001
El compuesto del título se preparó a partir del Compuesto C-1 de acuerdo con el Procedimiento General 3.
1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87,49 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,40-7,30 (m, 4H), 7,28 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,22 (q, J= 7,9 Hz, 1H), 6,48 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 5,19 (s, 1H), 5,07-4,94 (m, 2H), 4,72 (s, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,05-2,82 (m, 3H), 1,92-1,82 (m, 4H), 1,58-1,32 (m, 16H), 0,97-0,85 (m, 12H), 0,85-0,74 (m, 4H).
C40H61N5O7S calc. m/z = 755,43 amu; [M+H]+ encontrado = 756,46, [M+Na]+ = 778,48, [M-Boc+2H]+ = 656,39.
Compuesto C-3:
Figure imgf000078_0002
El compuesto del título se preparó a partir del Compuesto C-2 y Fmoc-Val-Cit-OH, de acuerdo con el Procedimiento General 6.
C66H91N9O12S calc. m/z = 1233,65 amu; [M+H]+ encontrado = 1234,82, [M+Na]+ = 1256,80, [M-Boc+2H]+ = 1134,73.
Compuesto C-4:
Figure imgf000078_0003
El compuesto del título se preparó a partir del Compuesto C-3, de acuerdo con el Procedimiento General 8.
C51H81N9O10S calc. m/z = 1011,58 amu; [M+H]+ encontrado = 1012,72, [M+Na]+ = 1034,68, [M-Boc+2H]+ = 912,66.
Compuesto C-5:
Figure imgf000079_0001
El compuesto del título se preparó a partir del Compuesto C-4 y MC-NHS, de acuerdo con el Procedimiento General 9.
C61H92N10O13S calc. m/z = 1204,66 amu; [M+H]+ encontrado = 1205,84, [M+Na]+ = 1227,82, [M-Boc+2H]+ = 1105,75.
Compuesto C: (S,E)-N-(4-(((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)hexanamido)-3-metilbutanamido)-5-ureidopentanamido)metil)bencilsulfonil)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida,
Figure imgf000079_0002
El compuesto del título se preparó a partir del Compuesto C-5, de acuerdo con el Procedimiento General 10.
C56H84N10O11S calc. m/z = 1104,60 amu; [M+H]+ encontrado = 1105,78, [M+Na]+ = 1127,76, [(M+2H)/2]2+= 553,60. EJEMPLO 4
Compuesto D: (S,E)-N-(4-(((R)-6-amino-2-((R)-2-(6-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)hexanamido)-3-fenilpropanamido)hexanamido)metil)bencilsulfonil)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
Figure imgf000079_0003
Compuesto D-1:
Figure imgf000080_0001
El compuesto del título se preparó a partir del Compuesto C-2 y Fmoc-Phe-Lys(Boc)-OH, de acuerdo con el Procedimiento General 6.
C75H100N8O13S calc. m/z = 1352,71 amu; [M+H]+ encontrado = 1353,96, [M+Na]+ = 1375,83, [M-Boc+2H]+ = 1253,78, [M-2Boc+H]+ = 1153,70.
Compuesto D-2:
Figure imgf000080_0002
El compuesto del título se preparó a partir del Compuesto D-1 de acuerdo con el Procedimiento General 8.
C60H90N8O11S calc. m/z = 1130,64 amu; [M+H]+ encontrado = 1131,75, [M+Na]+ = 1153,75, [M-Boc+2H]+= 1031,68, [M-2Boc+3H]+= 931,61.
Compuesto D-3:
Figure imgf000080_0003
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Compuesto D-2 y MC-NHS, de acuerdo con el Procedimiento General 9.
C70H101N9O14S calc. m/z = 1323,72 amu; [M+H]+ encontrado = 1324,96, [M+Na]+ = 1346,94, [M-Boc+2H] = 1224,87, [M-2Boc+3H] = 1124,79.
Compuesto D: (S,E)-N-(4-(((R)-6-amino-2-((R)-2-(6-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)hexanamido)-3-fenilpropanamido)hexanamido)metil)bencilsulfonil)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
Figure imgf000081_0001
El compuesto del título se preparó a partir del Compuesto D-3, de acuerdo con el Procedimiento General 10.
C60H85N9O10S calc. m/z = 1123,61 amu; [M+H]+ encontrado = 1124,75, [M+Na]+ = 1146,77, [(M+2H)/2]2+ = 563,09. EJEMPLO 5
Compuesto E: (S,E)-N-(4-((R)-2-((R)-2-(6-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)hexanamido)-3-metilbutanamido)-5-ureidopentanamido)bencilsulfonil)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
Figure imgf000081_0002
Compuesto E-1a: 2,2,2-trifiuoro-N-(4-(suifamoiimetii)fenii)acetamida
Figure imgf000081_0003
El compuesto del titulo se sintetizó a partir de (4-aminofenil)metanosulfonamida disponible en el mercado y TFAA, utilizando el Procedimiento General 2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 611,31 (s, 1H), 7,79-7.51 (m, 2H), 7,51-7,23 (m, 2H), 6,85 (s, 2H), 4,27 (s, 2H). Compuesto E-1:
Figure imgf000081_0004
El compuesto del título se sintetizó a partir de Boc-HTI-286-OH y 2,2,2-trifluoro-W-(4-(sulfamoilmetil)fenil)acetamida, Compuesto E-1a, de acuerdo con el Procedimiento General 3.
1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 6 8,81 (s, 1H), 7,66-7,50 (m, 3H), 7,50-7,31 (m, 5H), 7,23 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,35 (dd, J= 9,2, 1,6 Hz, 1H), 6,22 (d, J= 8 , 8 Hz, 1H), 5,34 (s, 1H), 5,05-4,80 (m, 3H), 4,72-4,40 (m, 2H), 2,97-2,74 (m, 3H), 2,60 (s, 3H), 1,95 (m, 4H), 1,68-1,35 (m, 15H), 1,02-0,63 (m, 15H).
C41H58F3N5O8S calc. [M+H]+ 838,40; [M+Na]+ encontrado 860,48; [M+H]+ 838,52; [M-Boc+2H]+ 738,39.
Compuesto E-2:
Figure imgf000082_0001
El compuesto del título se preparó a partir del Compuesto E-1, de acuerdo con el Procedimiento General 5.
1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 6 7,63-7,39 (m, 2H), 7,35 (t, J= 7,7 Hz, 2H), 7,22 (t, J= 7,3 Hz, 1H), 7,16-7,03 (m, 2H), 6,73-6,54 (m, 2H), 6,36 (dd, J= 9,2, 1,6 Hz, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,00 (m, 2H), 4,60 (s, 3H), 2,98-2,75 (m, 6 H), 1,97­ 1,71 (m, 4H), 1,68-1,34 (m, 15H), 0,97-0,63 (m, 15H).
C39H59N5O7S calc. [M+H]+ 742,41; [M+H]+ encontrado 742,47; [M-Boc+2H]+ 642,40.
Compuesto E-3:
Figure imgf000082_0002
El compuesto del título se preparó a partir del Compuesto E-2 y Fmoc-Val-Cit-OH, de acuerdo con el Procedimiento General 6.
C65H89N9O12S calc. [M+H]+ 1220,64; [M+H]+ encontrado 1220,97; [M-Boc+2H]+ 1120,87.
Compuesto E-4:
Figure imgf000082_0003
El compuesto del título se preparó a partir del Compuesto E-3, de acuerdo con el Procedimiento General 8.
C50H79N9O10S calc. [M+Na]+ 998,57; [M+H]+ encontrado 998,75; [M-Boc+H]+ 898,69.
Compuesto E-5:
Figure imgf000083_0001
El compuesto del título se preparó mediante la reacción del Compuesto E-4 con MC-NHS, de acuerdo con el Procedimiento General 9.
C60H90N10O13S calc. [M+H]+ 1191,64; [M+H]+ encontrado 1191,74; [M-Boc+2H]+ 1091,67.
Compuesto E: (S,E)-N-(4-((R)-2-((R)-2-(6-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)hexanamido)-3-metilbutanamido)-5-ureidopentanamido)bencilsulfonil)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)bulanamido)hex-2-enamida
Figure imgf000083_0002
El compuesto del titulo se preparó a partir del Compuesto E-5, de acuerdo con el Procedimiento General 10.
C55H82N10O11S calc. [M+H]+ 1091,59; [M+H]+ encontrado 1091,67.
EJEMPLO 6
Compuesto F: -(4-((14S,17S)-1-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)-14-isopropil-12,15-dioxo-17-(3-ureidopropil)-3,6,9-trioxa-13,16-diazaoctadecanamido)bencilsulfonil)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
Figure imgf000083_0003
Figure imgf000084_0001
A una disolución agitada del Compuesto E-4 (40,0 mg, 0,040 mmol, 1,0 eq) en CH2CI2 (0,5 mL) se añadió MT-OH (18,1 mg, 0,060 mmol, 1,5 eq). Después se añadió trietilamina (0,017 mL, 0,120 mmol, 3,0 eq) y después reactivo de Mukiyama (15,4 mg, 0,060 mmol, 1,5 eq). Después de 3 h, se añadió aproximadamente un equivalente de ácido, trietilamina y reactivo de Mukiyama y después de 30 min, más la HPLC indicó el consumo del material de partida Compuesto E-4. Se diluyó la mezcla de reacción con 0,25 mL de hexanos y se cargó directamente en cromatografía ultrarrápida para proporcionar el compuesto del título (29,3 mg, 57 %) como una película de color amarillo transparente. C63H96N10O16S calc. m/z = 1280,67. [M+H]+ encontrado = 1281,94, [M+Na]+ = 1303,91, [M-Boc+2H]+ = 1181,86. Rf= 0,45 ((AcOH/MeOH al 5%)/Hex al 10 %/CH2Ch al 10 %).
Compuesto F(S,E)-N-(4-((14S,17S)-1-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)-14-isopropil-12,15-dioxo-17-(3-ureidopropil)-3,6,9-trioxa-13,16-diazaoctadecanamido)bencilsulfonil)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
Figure imgf000084_0002
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General 10 a partir del Compuesto F-1.
C58H88N10O14S calc. m/z para = 1180,62. [M+H]+ encontrado = 1181,82, [(M+2H)/2]2+= 591,60.
EJEMPLO 7
Compuesto G: (S,E)-N-(4-((R)-6-amino-2-((R)-2-(6-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)hexanamido)-3-fenilpropanamido)hexanamido)bencilsulfonil)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
Figure imgf000084_0003
Compuesto G-1:
Figure imgf000085_0001
Se preparó el compuesto del título a partir del Compuesto E-2 y Fmoc-Phe-Lys(Boc)-OH, de acuerdo con el Procedimiento General 6.
C74H98N8O13S calc. m/z = 1338,70 amu; [M+H]+ encontrado = 1339,96, [M+Na]+ = 1361,92, [M-Boc+2H]+ = 1239,85, [M-2Boc+H]+= 1139,77.
Compuesto G-2:
Figure imgf000085_0002
El compuesto del título se preparó a partir del Compuesto G-1, de acuerdo con el Procedimiento General 8.
C59H88N8O11S calc. m/z = 1116,63 amu; [M+H]+ encontrado = 1117,78, [M+Na]+ = 1139,80, [M-Boc+2H]+ = 1017,72, [M-2Boc+H]+ = 917,64.
Compuesto G-3:
Figure imgf000085_0003
C69H99N9O14S calc. m/z = 1309,70 amu; [M+H]+ encontrado = 1310,93, [M+Na]+ = 1332,89, [M-Boc+2H]+ = 1210,84, [M-2Boc+3H]+ = 1110,76.
Compuesto G: (S,E)-N-(4-((R)-6-amino-2-((R)-2-(6-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)hexanamido)-3-fenilpropanamido)hexanamido)bencilsulfonil)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
Figure imgf000086_0001
El compuesto del título se preparó a partir del Compuesto G-3, de acuerdo con el Procedimiento General 10.
C59H83N9O10S calc. m/z = 1109,60 amu; [M+H]+ encontrado = 1110,71, [M+Na]+ = 1132,74, [(M+2H)/2]2+ = 556,18. EJEMPLO 8
Compuesto H: (S,E)-N-(4-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)hexanamido)-3-metilbutanamido)-5-ureidopentanamido)fenilsulfonil)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
Figure imgf000086_0002
Compuesto H-1a: 2,2,2-trifluoro-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida
Figure imgf000086_0003
El compuesto del título se sintetizó a partir de sulfanilamida disponible en el mercado y TFAA, utilizando el Procedimiento General 2 en un rendimiento casi cuantitativo.
Compuesto H-1b: (S)-1-((S)-1-(((S,E)-2,5-dimetil-6-oxo-6-(4-(2,2,2-trifluoroacetamido)fenilsulfonamido)hex-4-en-3-il)(metil)amino)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-ilamino)-3-metil-1-oxo-3-fenilbutan-2-il(metil)carbamato de tercbutilo
Figure imgf000086_0004
A una disolución agitada de Boc-HTI-286-OH (0,400g, 0,7 mmol) y 2,2,2-trifluoro-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida (0,244, 1,3 equiv) en acetato de etilo (10 mL) se añadió W,W-diciclohexilcarbodiimida (0,202g, 1,4 equiv) y W,W-dimetil-4-aminopiridina (0,119g, 1,4 equiv). Se continuó la agitación durante la noche, en cuyo momento la reacción se diluyó con dietiléter (60 mL), se separaron los sólidos por filtración, se lavaron con dietiléter (30 mL) y se concentró el filtrado para proporcionar un aceite incoloro. Se purificó el aceite mediante cromatografía en gel de sílice utilizando EtOAc al 5-50 % (que contiene AcOH al 5%) en hexanos en una columna Isolera™ de 25 g sobre volúmenes de columna de 25. Las fracciones que contienen el material deseado se agruparon y concentraron para proporcionar el compuesto del título (0,504g, 86 %) como una espuma incolora.
1H NMR (400 MHz, Metanol-ck) 8 8,14-8,03 (m, 2H), 7,98-7,83 (m, 3H), 7,47 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,32 (d, J= 7,6, 2H), 7,20 (q, J= 7,4, 6,2 Hz, 2H), 6,44 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 5,16 (s, 1H), 4,68 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 3,08-2,95 (m, 3H), 2,87 (d, J= 6,4 Hz, 3H), 2,01 (m, 6 H), 1,80 (d, ,/= 11,7 Hz, 3H), 1,62 (d, J= 6,4 Hz, 1H), 1,52-1,36 (m, 14H), 1,26 (m, 1H), 0,98­ 0,72 (m, 15H). C40H56F3N5O8S calc. m/z [M+H]+ 824,38; [M+Na]+ encontrado 846,43; [M+H]+ 824,40; [M-Boc+2H]+ 724,34.
Compuesto H-1c: (S)-1-((S)-1-(((S,E)-6-(4-aminofenilsulfonamido)-2,5-dimetil-6-oxohex-4-en-3-il)(metil)amino)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-ilamino)-3-metil-1-oxo-3-fenilbutan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo
Figure imgf000087_0001
El compuesto del título se preparó a partir del Compuesto H-1 b, de acuerdo con el Procedimiento General 5.
Compuesto H-1:
Figure imgf000087_0002
Se sintetizó a partir de (S)-1-((S)-1-(((S,£)-6-(4-aminofenilsulfonamido)-2,5-dimetil-6-oxohex-4-en-3-il)(metil)amino)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-ilamino)-3-metil-1-oxo-3-fenilbutan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo y Fmoc-Val-Cit-OH, de acuerdo con el Procedimiento General 6.
C64H87N9O12S calc. m/z [M+H]+ 1206,62; [M+Na]+ encontrado 1230,81; [M+H]+ 1206,73; [M-Boc+2H]+ 1106,63.
Compuesto H-2: (S)-1-((S)-1-(((S,E)-6-(4-((S)-2-((S)-2-amino-3-metilbutanamido)-5-ureidopentanamido)fenilsulfonamido)-2,5-dimetil-6-oxohex-4-en-3-il)(metil)amino)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-ilamino)-3-metil-1-oxo-3-fenilbutan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo
Figure imgf000088_0001
El compuesto del título se preparó a partir del Compuesto H-1, de acuerdo con el Procedimiento General 8.
C49H77N9O10S calc. m/z [M+H]+ 984,55; [M+H]+ encontrado 984,63; [M-Boc+2H]+ 884,57.
Compuesto H-3: (S)-1-((S)-1-(((S,E)-6-(4-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)hexanamido)-3-metilbutanamido)-5-ureidopentanamido)fenilsulfonamido)-2,5-dimetil-6-oxohex-4-en-3-il)(metil)amino)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-ilamino)-3-metil-1-oxo-3-fenilbutan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo
Figure imgf000088_0002
Se preparó el compuesto del titulo a partir de (S)-1-((S)-1-(('(S,E)-6-('4-('fS/)-2-((-S)-2-amino-3-metilbutanamido)-5-ureidopentanamido)fenilsulfonamido)-2,5-dimetil-6-oxohex-4-en-3-il)(metil)amino)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-ilamino)-3-metil-1-oxo-3-fenilbutan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo y MC-NHS, de acuerdo con el Procedimiento General 9. C59H88N10O13S calc. m/z [M+H]+ 1177,63; [M+Na]+ encontrado 1199,74; [M+H]+ 1177,85; [M-Boc+2H]+ 1077,68. Compuesto H: (S,E)-N-(4-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)hexanamido)-3-metilbutanamido)-5-ureidopentanamido)fenilsulfonil)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
Figure imgf000088_0003
El compuesto del título se preparó a partir de (S)-1-((S)-1-(((S,E)-6-(4-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-dioxo-2,5-dmidro-1H-pirrol-1-il)hexanamido)-3-metilbutanamido)-5-ureidopentanamido)fenilsulfonamido)-2,5-dimetil-6-oxohex-4-en-3-il)(metil)amino)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-ilamino)-3-metil-1-oxo-3-fenilbutan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo de acuerdo con el Procedimiento General 10.
C54H80N10O11S calc. m/z [M+H]+ 1077,63; [M+H]+ encontrado 1077,68.
EJEMPLO 9
Compuesto I: (S,E)-N-((4-((14S,17S)-1-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)-14-isopropil-12,15-dioxo-17-(3-ureidopropil)-3,6,9-trioxa-13,16-diazaoctadecanamido)fenil)sulfonil)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutananiido)butanamido)hex-2-enamida
Figure imgf000089_0001
Compuesto I-1: ((S)-1-(((S)-1-(((S,E)-6-(4-((14S,17S)-1-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)-14-isopropil-12,15-dioxo-17-(3-ureidopropil)-3,6,9-trioxa-13,16-diazaoctadecanamido)fenilsulfonamido)-2,5-dimetil-6-oxohex-4-en-3-il)(metil)amino)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)amino)-3-metil-1-oxo-3-fenilbutan-2-il)(metil)carbamato de terc-butilo
Figure imgf000089_0002
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General 9 a partir de (S)-1-((S)-1-(((S,E)-6-(4-((S)-2-((S)-2-amino-3-metilbutanamido)-5-ureidopentanamido)fenilsulfonamido)-2,5-dimetil-6-oxohex-4-en-3-il)(metil)aiT im o)-3,3-diiT ietiM-oxobutan-2-ila iT iino)-3-iT ietiM-oxo-3-fem lbutan-2-il(iT ietil)carbaiT iato de terc-butilo (Compuesto H-2) y MT-NHS.
m/z calc. para C62H94N10O16S = 1266,66. [M+H]+ encontrado = 1267,87 [M+Na]+ = 1289,86, [M-Boc+2H]+ = 1167,82. Rf = 0,49 ((AcOH/MeOH al 5 %)/CH2Cl2 al 10 %).
Compuesto I: (S,E)-N-(4-((14S,17S)-1-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)-14-isopropil-12,15-dioxo-17-(3-ureidopropil)-3,6,9-trioxa-13,16-diazaoctadecanamido)fenilsulfonil)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
Figure imgf000089_0003
El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el Procedimiento General 10 a partir de ((S)-1-(((S)-1-(((S,E)-6-(4-((14S,17S)-1 -(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il)-14-isopropil-12,15-dioxo-17-(3-ureidopropil)-3,6,9-trioxa-13,16-diazaoctadecanamido)fenilsulfonamido)-2,5-dimetil-6-oxohex-4-en-3-il)(metil)amino)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)amino)-3-metil-1-oxo-3-fenilbutan-2-il)(metil)carbamato de terc-butilo (Compuesto I-1).
m/z calc. para C57H86N10O14S = 1166,60. [M+H]+ encontrado = 1167,67, [(M+2H)/2]2+ = 584,57.
EJEMPLO 10
Compuesto J: (S,E)-N-(4-(1-((R)-2-((R)-2-(6-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)hexanamido)-3-metilbutanamido)-5-ureidopentanamido)ciclopropil)bencilsulfonil)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
Figure imgf000090_0001
Compuesto J-1a: 4-(tritiltiometil)benzonitrilo
Figure imgf000090_0002
Se añadió gota a gota tritilmercaptano (1,48 g, 5,36 mmol, 1,05 eq) en THF (5 mL) a una suspensión agitada de hidruro de sodio (dispersión en aceite mineral al 60 %, 214 mg, 5,36 mmol, 1,05 eq) en THF (5 mL) en N2 a 0 °C. Después de 15 min, se añadió 4-(bromometil)benzonitrilo (1,00g, 5,10 mmol, 1,0 eq) en THF (5 mL) y se dejó que la reacción alcanzara ta. Después de 1 h, TLC indicó la conversión completa del material de partida. Se inactivó la reacción mediante la adición de cloruro de amonio saturado, después algo de dH2O. Se extrajo la mezcla tres veces con éter, se lavó con salmuera saturada, se secó con sulfato de sodio y se concentró hasta convertirse en un aceite viscoso de color amarillo. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida proporcionó el compuesto del título (1,76 g, 88 %) como un polvo de color blanco claro.
1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 6 7,52 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,47 (d, J= 7,1 Hz, 6 H), 7,33 (t, J= 7,5 Hz, 6 H), 7,26 ( t, J = 7,2 Hz, 3H), 7,19 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 3,40 (s, 2H). m/z calc. para C27H21NS = 391,14. [M+Na]+ encontrado = 414,13. Rf = 0,32 (EtOAc al 10 %/Hex).
Compuesto J-1b: 1-(4-(tritiltiometil)fenil)ciclopropanamina
Figure imgf000090_0003
Se absorbió 4-(tritiltiometil)benzonitrilo (1,47 g, 3,75 mmol, 1,0 eq) en 40 mL de THF, con atmósfera de N2 , después se enfrió a -78 °C. A esta disolución se añadió Ti(O-/Pr)4 (1,21 mL, 4,13 mmol, 1,1 eq), después se añadió gota a gota bromuro de etilmagnesio (3 M, 2,75 mL, 8,26 mmol, 2,2 eq) durante 5 min. Se quitó el baño de hielo seco, lo que permitió que la solución alcanzara ta. Después de 45 min a ta, se añadió BF3.Et2O (0,93 mL, 7,51 mmol, 2,0 eq) a la mezcla de reacción, que ahora es muy oscura. Después de agitar durante 2,5 h adicionales, se inactivó la reacción con 5 mL de HCl 2 M, seguido por un ajuste de pH hasta una base fuerte con aproximadamente 15 mL de NaOH 2 M. Se añadió algo de agua a la mezcla, después se extrajo tres veces con 75 mL de EtOAc, se lavó una vez con dH2O, una vez con salmuera saturada, se secó con sulfato de sodio y se concentró hasta convertirse en un aceite claro. Se purificó el material mediante cromatografía ultrarrápida para proporcionar el compuesto del título (680 mg, 36 %) como un aceite claro.1
1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 67,49 (d, J= 7,8 Hz, 6H), 7,33 (t, J= 7,7 Hz, 6H), 7,26 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 7,20 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,11 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 3,32 (s, 2H), 1,06 (dd, J= 7,9, 5,0 Hz, 2H), 0,95 (dd, J= 7,9, 4,7 Hz, 2H). m/z calc.
para C29H27NS = 421,19. [M+H]+ encontrado = 422,19. Rf = 0,21 (EtOAc al 50%/Hex).
Compuesto J-1c: 2,2,2-trifluoro-N-(l-(4-(tritiltiometil)fenil)ciclopropil)acetamida
Figure imgf000091_0001
A una disolución agitada de 1-(4-(tritiltiometil)fenil)cidopropanamina (680 mg, 1,61 mmol, 1,0 eq) en CH2Cl2 se añadió anhídrido trifluoroacético (0,448 mL, 3,22 mmol, 2,0 eq) y trietilamina (0,45 mL, 3,22 mmol, 2,0 eq). Después de dos horas, TLC y HPLC indicaron la conversión completa del material de partida. Se inactivó la reacción mediante la adición de 3 mL de NaHCO3, después se añadió algo de dH2O y se extrajo la mezcla tres veces con CH2Cl2. Se lavaron los compuestos orgánicos combinados con salmuera saturada, se secaron con sulfato de sodio y se concentraron hasta convertirse en una espuma de color amarillo, lo que proporcionó el compuesto del título (715 mg, 86 %) con una pureza suficiente para moverse a la siguiente etapa.
1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 67,48 (d, J= 7,7 Hz, 6H), 7,32 (t, J= 7,6 Hz, 6H), 7,25 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 7,19 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,10 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 6,83 (s, 1H), 3,31 (s, 2H), 1,40-1,24 (m, 4H). m/z calc. para C31H26F3NOS = 517,17. [M+Na]+ encontrado = 540,25. Rf = 0,71 (EtOAc al 50 %/Hex).
Compuesto J-1d: 2,2,2-trifluoro-N-(1-(4-(mercaptometil)fenil)ciclopropil)acetamida
Figure imgf000091_0002
Se trató 2,2,2-trifluoro-N-( 1 -(4-(tritilthiometil)fenil)ciclopropil)acetamida (715 mg, 1,38 mmol, 1,0 eq) en 5 mL de CH2Cl2 con 2,5 mL de TFA. Después de 1 min, se añadió TIPSH (0,42 mL, 2,1 mmol, 1,5 eq), lo que provocó que el color amarillo se desvaneciera. Después de 30 min, TLC indicó que la reacción se había completado. Se concentró la mezcla, después se coevaporó una vez con CH2Cl2 y dos veces con tolueno. Se purificó el residuo con cromatografía ultrarrápida para proporcionar el compuesto del título (261 mg, 69 %) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 67,35-7,23 (m, 4H), 6,87 (s, 1H), 3,74 (d, J= 7,6 Hz, 2H), 1,77 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 1,36 (s, 4H). Rf = 0,47 (EtOAc al 20 %/Hex).
Compuesto J-1e: 2,2,2-trifluoro-N-(1-(4-(sulfamoilmetil)fenil)ciclopropil)acetamida
Figure imgf000091_0003
A una disolución agitada de 2,2,2-trifluoro-N-(1-(4-(mercaptometil)fenil)ciclopropil)acetamida (220 mg, 0,799 mmol, 1,0 eq) en acetonitrilo se añadió dH2O (0,029 mL, 1,6 mmol, 2,0 eq), cloruro de tetrabutilamonio (110 mg, 0,40 mmol, 0,5 eq), después W-clorosuccinimida (320 mg, 2,40 mmol, 3,0 eq). Después de 20 minutos, no se vio ningún material de partida mediante TLC. Después de 90 min, se añadió NH4OH concentrado (0,18 mL, 3,2 mmol, 4,0 eq). Después de 10 minutos, se añadió 1 mL de NH4Cl, y se extrajo la mezcla tres veces con EtOAc. Se lavaron los compuestos orgánicos combinados dos veces con dH2O, una vez con salmuera saturada, se secaron con sulfato de sodio y se concentraron hasta convertirse en un aceite claro. Se purificó el residuo con cromatografía ultrarrápida para proporcionar el compuesto del título (192 mg, 74%) como un sólido blanco.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 610,21 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,85 (s, 2H), 4,23 (s, 2H), 1,27 (dt, J = 6,1, 2,3 Hz, 4H). Rf = 0,26 (EtOAc al 50 %/Hex).
Compuesto J-1:
Figure imgf000092_0001
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el Procedimiento General 3 a partir de 2,2,2-trifluoro-N-(1-(4-(sulfamoilmetil)fenil)cidopropil)acetamida (Compuesto J-1e) y Boc-HTI-286-OH.
1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 6 8,54 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,36 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,31-7,23 (m, 2H), 7,23-7,11 (m, 5H), 6,33 (d, J= 9,3 Hz, 1H), 6,28-6,14 (m, 1H), 5,35 (s, 1H), 4,97 (t, J= 10,3 Hz, 1H), 4,84 (d, J= 13,7 Hz, 1H), 4,70-4,56 (m, 1H), 4,50 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 1,82-1,72 (m, 1H), 1,62-1,57 (m, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,47 (s, 9H), 1,45-1,34 (m, 4H), 0,85 (d, J= 6,5 Hz, 2H), 0,82-0,67 (m, 12H). m/z calc. para C44H62F3N5O8S = 877,43. [M+Na]+ encontrado = 900,67. Rf = 0,34 ((AcOH/EtO Ac al 2 %)/Hex al 50 %).
Compuesto J-2:
Figure imgf000092_0002
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el Procedimiento General 5 en MeOH/H2O a partir del Compuesto J-1.
1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 6 7,62-7,48 (m, 4H), 7,35 (t, J= 7,6 Hz, 2H), 7,31-7,12 (m, 3H), 6,51 (d, J= 6 , 8 Hz, 1H), 6,36-6,18 (m, 1H), 5,29 (s, 1H), 5,00-4,86 (m, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,60 (d, J= 9,3 Hz, 1H), 3,07-2,73 (m, 6 H), 2,02­ 1,84 (m, 4H), 1,68-1,51 (m, 6 H), 1,47 (s, 9H), 1,45-1,38 (m, 2H), 1,16 (s, 2H), 0,89-0,81 (m, 12H), 0,80 (d, J= 6,7 Hz, 3H). m/z calc. para C42H63N5O7S = 781,44. [M+H]+ encontrado = 782,63.
Compuesto J-3:
Figure imgf000092_0003
El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el Procedimiento General 6 a partir del Compuesto J-2 y Fmoc-Val-Cit-OH.
m/z calc. para C68H93N9O12S = 1259,67. [M+H]+ encontrado = 1261,11, [M+Na]+ = 1283,06, [M-Boc+2H]+ = 1160,97. Rf = 0,54 (MeOH/(AcOH/EtOAc al 2 %) al 5 %).
Compuesto J-4:
Figure imgf000093_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General 8 a partir del Compuesto J-3.
m/z calc. para C53H83N9O10S = 1037,60. [M+H]+ encontrado = 1038,90, [M-Boc+2H]+ = 938,78. Rf ~ 0,1 (MeOH/CH2Ch al 25 %).
Compuesto J-5:
Figure imgf000093_0002
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General 9 a partir del Compuesto J-4 y MC-NHS. m/z calc. para C63H94N10O13S = 1230,67. [M+H]+ encontrado =1232,11, [M+Na]+ = 1254,09, [M-Boc+2H]+ = 1132,01. Rf= 0,44 ((AcOH/MeOH al 5 %)/CH2Cl2 al 10 %).
Compuesto J: (S,E)-N-(4-(1-((R)-2-((R)-2-(6-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)hexanamido)-3-metilbutanamido)-5-ureidopentanamido)ciclopropil)bencilsulfonil)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
Figure imgf000093_0003
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General 10 a partir del Compuesto J-5.
m/z calc. para C58H86N10O11S = 1130,62. [M+H]+ encontrado =1131,95, [(M+2H)/2]2+ = 566,69.
EJEMPLO 11
Compuesto K: (S,E)-N-(4-(1-((R)-2-((R)-2-(6-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)hexanamido)-3-metilbutanamido)-5-ureidopentanamido)ciclopropil)fenilsulfonil)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
Figure imgf000094_0001
Compuesto K-1a: 1-fenilciclopropanamina
Figure imgf000094_0002
El compuesto del título se preparó tal como se describe en Bertus, P., Szymoniak, J. J. Org. Chem., 2003, 68, 7133­ 7136 a partir de benzonitrilo (1,0 mL, 9,7 mmol) para proporcionar 270 mg (21 %).
1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 67,44-7,28 (m, 4H), 7,27-7,15 (m, 1H), 1,18-1,06 (m, 2H), 1,07-0,95 (m, 2H). Rf = 0,28 ((NH4OH/MeOH al 5 %)/CH2Cl2 al 5 %).
Compuesto K-1b: 2,2,2-trifluoro-N-(1-fenilciclopropil)acetamida
Figure imgf000094_0003
A una disolución agitada de 1-fenilciclopropanamina (270 mg, 2,03 mmol, 1,0 eq) en dioxano (5 mL) se añadió anhídrido trifluoroacético (0,310 mL, 2,23 mmol, 1,1 eq). Después de 5 min, TLC indicó la conversión completa del material de partida. Se concentró la mezcla, después se coevaporó una vez con CH2Cl2 y una vez con tolueno para proporcionar el compuesto del título (453 mg, 97 %) como un polvo blanco en copos.
1H NMR (400 MHz, Cloroform-d) 67,47-7,15 (m, 5H), 6,88 (s, 1H), 1,65 (s, 4H). m/z calc. para C11H10F3NO = 229,07.
[M+H]+ encontrado = 230,14. Rf = 0,82 ((NH4OH/MeOH al 5 %)/CH2Cl2 al 5 %).
Compuesto K-1c: 2,2,2-trifluoro-N-(1-(4-sulfamoilfenil)ciclopropil)acetamida
Figure imgf000094_0004
A acido clorosulfónico agitado (0,78 mL, 11,8 mmol, 6,0 eq) a 0 °C, se añadió 2,2,2-trifluoro-N-(1-fenilciclopropil)acetamida (450 mg, 1,96 mmol, 1,0 eq) sólido en porciones, manteniendo la temperatura baja. Después de que se completó la adición, se calentó la mezcla a 50 °C. Después de 1 minuto, se detuvo la evolución del gas y se dejó que la reacción se enfriara. Se añadió la mezcla lentamente a un vaso de hielo, teniendo cuidado de no salpicar. Se filtró el sólido que se dejó en el hielo. Este sólido se secó in vacuo y después se absorbió en THF (4 mL). Se añadió NH4OH concentrado (0,44 mL, 7,85 mmol, 4,0 eq), lo que volvió a la solución verde/negruzca. Después de 2 min, TLC indicó el consumo total del intermedio de cloruro de sulfonilo. Se añadió HCl 2M hasta que se desvaneció el color, después se extrajo la mezcla tres veces con EtOAc, se lavó una vez con NaHCO3 saturado, una vez con salmuera saturada, se secó con sulfato de sodio y se concentró hasta convertirse en un sólido en copos. Se purificó el material bruto mediante cromatografía ultrarrápida para proporcionar el compuesto del título (235 mg, 39 %) como un sólido blanco.
1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 810,28 (s, 1H), 7,76 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,31 (s, 2H), 1,42-1,35 (m, 2H), 1,35-1,27 (m, 2H). m/z calc. para C11H11F3N2O3S = 308,04. [M+H]+ encontrado = 309,07. Rf = 0,27 (EtOAc al 50%/Hex).
Compuesto K-1d: (S)-1-((S)-1-(((S,E)-2,5-dimetil-6-oxo-6-(4-(1-(2,2,2-trifluoroacetamido)ciclopropil)fenilsulfonamido)hex-4-en-3-il)(metil)amino)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-ilamino)-3-metil-1-oxo-3-fenilbutan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo
Figure imgf000095_0001
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el Procedimiento General 3 a partir de 2,2,2-trifluoro-N-(1-(4-sulfamoilfenil)ciclopropil)acetamida (Compuesto K-1c) y Boc-HTI-286-OH.
1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 88,51 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,42-7,32 (m, 2H), 7,32-7,23 (m, 2H), 7,23­ 7,10 (m, 3H), 6,46 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 6,17-6,08 (m, 1H), 5,29 (s, 1H), 4,97-4,76 (m, 1H), 4,56 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 2,90 (d, J= 10,4 Hz, 6H), 2,01-1,79 (m, 4H), 1,62 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,49 (s, 4H), 1,46 (s, 9H), 0,86 (t, J= 6,9 Hz, 3H), 0,81 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 0,77 (s, 9H). m/z calc. para C43H60F3N5O8S = 863,41. [M+H]+ encontrado = 864,56, [M+Na]+ = 886,52, [M-Boc+2H]+ = 764,44. Rf = 0,34 ((AcOH/EtOAc al 2 %)/Hex al 50 %).
Compuesto K-1e: (S)-1-((S)-1-(((S,E)-6-(4-(1-aminociclopropil)fenilsulfonamido)-2,5-dimetil-6-oxohex-4-en-3-il)(metil)amino)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-ilamino)-3-metil-1-oxo-3-fenilbutan-2-il(metil)carbamato de tercbutilo
Figure imgf000095_0002
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el Procedimiento General 5 en dioxanos a partir del compuesto (S)-1-((S)-1-(((S,E)-2,5-dimetil-6-oxo-6-(4-(1-(2,2,2-trifluoroacetamido)ciclopropil)fenilsulfonamido)hex-4-en-3-il)(metil)amino)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-ilamino)-3-metil-1-oxo-3-fenilbutan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo.
1H NMR (400 MHz, M etano l^) 87,97 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,52 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,51-7,43 (m, 2H), 7,32 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 7,20 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 6,55 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 5,17 (s, 1H), 5,03-4,94 (m, 1H), 4,70 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 1,94-1,89 (m, 1H), 1,80 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,40-1,37 (m, 2H), 1,36­ 1,32 (m, 2H), 0,87 (d, J = 6,0 Hz, 12H), 0,82-0,76 (m, 3H). m/z calc. para C41H61N5O7S = 767,43. [M+H]+ encontrado = 768,51 [M-Boc+2H]+ = 668,38. Rf = 0,32 (EtOAc al 10%/Hex).
Compuesto K-1:
Figure imgf000096_0001
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el Procedimiento General 6 a partir de (S)-1-((S)-1-(((S,E)-6-(4-(1-aminocidopropil)fenilsulfonamido)-2,5-dimetil-6-oxohex-4-en-3-il)(metil)amino)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-ilamino)-3-metil-1-oxo-3-fenilbutan-2-il(metil)carbamato de tere-butilo y Fmoc-Val-Cit-OH.
m/z calc. para C67H91N9O12S = 1245,65. [M+H]+ encontrado = 1246,89, [M+Na]+ = 1268,88, [M-Boc+2H]+ = 1146,82. Rf= 0,52 (MeOH/(AcOH/EtOAc al 2 %) al 5 %).
Compuesto K-2: (S)-1-((S)-1-(((S,E)-6-(4-(1-((R)-2-((R)-2-amino-3-metilbutanamido)-5-ureidopentanamido)ciclopropil)fenilsulfonamido)-2,5-dimetil-6-oxohex-4-en-3-il)(metil)amino)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-ilamino)-3-metil-1-oxo-3-fenilbutan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo
Figure imgf000096_0002
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General 8 a partir del Compuesto K-1.
m/z calc. para C52H81N9O10S = 1023,58. [M+H]+ encontrado = 1024,72, [M-Boc+2H]+= 924,66.
Compuesto K-3: 1-((S)-1-(((S,E)-6-(4-(1-((R)-2-((R)-2-(6-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)hexanamido)-3-metilbutanamido)-5-ureidopentanamido)ciclopropil)fenilsulfonamido)-2,5-dimetil-6-oxohex-4-en-3-il)(metil)amino)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-ilamino)-3-metil-1-oxo-3-fenilbutan-2-il(metil)carbamato
Figure imgf000096_0003
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General 9 a partir de (S)-1-((S)-1-(((S,E)-6-(4-(1-((R)-2-((R)-2-amino-3-metilbutanamido)-5-ureidopentanamido)ciclopropil)fenilsulfonamido)-2,5-dimetil-6-oxohex-4-en-3-il)(metil)amino)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-ilamino)-3-metil-1-oxo-3-fenilbutan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo y MC-NHS.
m/z calc. para C62H92N10O13S = 1216,66. [M+H]+ encontrado = 1217,89, [M+Na]+ = 1239,94, [M-Boc+2H]+ = 1117,82. Rf = 0,39 ((AcOH/MeOH al 5 %)/CH2Cl2 al 10 %).
Compuesto K: (S,E)-N-(4-(1-((R)-2-((R)-2-(6-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)hexanamido)-3-metilbutanamido)-5-ureidopentanamido)ciclopropil)fenilsulfonil)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
Figure imgf000097_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General 10 a partir del Compuesto K-3. m/z calc. para C57H84N10O11S = 1116,60. [M+H]+ encontrado = 1117,77, [(M+2H)/2]2+ = 559,56.
EJEMPLO 12
Compuesto KK: (S,E)-N-(4-(1-((14S,17S)-1-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)-14-isopropil-12,15-dioxo-17-(3-ureidopropil)-3,6,9-trioxa-13,16-diazaoctadecanamido)ciclopropil)fenilsulfonil)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
Figure imgf000097_0002
Compuesto KK-1: (S,E)-N-(4-(1-((S)-2-((S)-2-amino-3-metilbutanamido)-5-ureidopentanamido)ciclopropil)fenilsulfonil)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
Figure imgf000097_0003
El compuesto del título se sintetizó a partir del Compuesto K-2 de acuerdo con el Procedimiento General 10. 1 H NMR (400 MHz, Metanol-d4 ) 8 7,97-7,90 (m, 2H), 7,59-7,51 (m, 2H), 7,47 (dd, J = 8,5, 6,9 Hz, 2H), 7,44-7,34 (m, 3H), 6,46 (dd, J= 9,4, 1,7 Hz, 1H), 5,02 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,43 (dd, J= 8 ,6 , 5,8 Hz, 1H), 4,35 (s, 1H), 3,71 (d, J= 5,7 Hz, 1H), 3,23 -3,09 (m, 5H), 2,51 (s, 3H), 2,22 (dt, J= 13,4, 6,7 Hz, 1H), 2,04 (q, J= 8 ,8 , 7,8 Hz, 1H), 1,89-1,68 (m, 4H), 1,58 (dq, J= 14,5, 8,7, 8,3 Hz, 2H), 1,48 (s, 4H), 1,36 (d, J= 14,3 Hz, 5H), 1,15-0,99 (m, 16H), 0,90 (dd, J= 6 ,6 , 3,4 Hz, 6 H). m/z calc. para C47H73N9O8S = 923,53. [M+H]+ encontrado = 924,8.
Compuesto KK: (S,E)-N-(4-(1-((14S,17S)-1-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)-14-isopropil-12,15-dioxo-17-(3-ureidopropil)-3,6,9-trioxa-13,16-diazaoctadecanamido)ciclopropil)fenilsulfonil)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
Figure imgf000098_0001
El compuesto del título se sintetizó a partir de KK-1 y MT-NHS, de acuerdo con el Procedimiento General 9 antes de la purificación mediante HPLC-MS preparativa. 1 H Nm R (400 MHz, Metanol-cfo) 8 7,99-7,91 (m, 2H), 7,60-7,52 (m, 2H), 7,48 (t, J=7,7 Hz, 2H), 7,44-7,31 (m, 3H), 6,84 (s, 2H), 6,45 (dd, J = 9,3, 1,7 Hz, 1H), 5,00 (t, J= 10,0 Hz, 1H), 4,94 (s, 1H), 4,35 (d, J= 5,3 Hz, 2H), 4,21 (d, J= 6,9 Hz, 1H), 3,81-3,67 (m, 4H), 3,67-3,54 (m, 10H), 3,25-3,05 (m, 5H), 2,64-2,47 (m, 5H), 2,20-1,99 (m, 2H), 1,85 (d, J= 1,3 Hz, 4H), 1,73 (dq, ,7=9,5, 4,5 Hz, 1H), 1,66-1,28 (m, 11H), 1,12­ 0,94 (m, 16H), 0,90 (dd, J=6,6, 4,9 Hz, 6H). m/z calc. para C60H90N10O14S = 1206,64. [M+H]+ encontrado = 1207,9.
Figure imgf000098_0002
EJEMPLO 13
Compuesto L: (R)-N-((2S,3S)-1-(((S,E)-6-(4-((14S,17S)-1-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)-14-isopropil-12,15-dioxo-17-(3-ureidopropil)-3,6,9-trioxa-13,16-diazaoctadecanamido)fenilsulfonamido)-2,5-dimetil-6-oxohex-4-en-3-il)(metil)amino)-3-metil-1 -oxopentan-2-il)-1-metilpiperidin-2-carboxamida
Figure imgf000099_0001
Compuesto L-1: (S,E)-Etil 4-(terc-Butoxicarbonil(metil)amino)-2,5-dimetilhex-2-enoato, Boc-ICD-OEt
Figure imgf000099_0002
El compuesto del título se sintetizó a partir de (S,E)-etil 2,5-dimetil-4-(metilamino)hex-2-enoato (sintetizado de acuerdo con el documento US 7,579,323 B1) y Boc-Isoleucina-OH, utilizando el Procedimiento General 6. NMR proporcionó una muestra tratada con TFA para eliminar el grupo Boc y resolver el problema de los rotámeros en el espectro. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 66,68 (dd, J= 9,5, 1,8 Hz, 1H), 5,33 (s, 0H), 4,97 (t, J= 9,9 Hz, 1H), 4,36 (d, J= 4,1 Hz, 1H), 4,25 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 3,56 (s, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,07-1,83 (m, 5H), 1,53 (s, 1H), 1,34 (t, J= 7,1 Hz, 3H), 1,12 (d, J= 7,0 Hz, 3H), 1,00-0,83 (m, 9H).
Compuesto L-2: Ácido (S,E)-4-((2S,3R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-N,3-dimetilpentanamido)-2,5-dimetilhex-2-enoico
Figure imgf000099_0003
El compuesto del título se generó a partir de Boc-ICD-OEt utilizando el Procedimiento General 11. 1H NMR (400 MHz, Cloroform-d) 66,79 (dd, J= 9,3, 1,7 Hz, 1H), 5,28 (d, J= 9,7 Hz, 1H), 5,11 (dd, J= 10,6, 9,2 Hz, 1H), 4,46-4,34 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 1,94 (s, J= 1,5 Hz, 4H), 1,77-1,54 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,14 (dt, J= 15,8, 8,0 Hz, 1H), 0,97-0,81 (m, 12H).
Compuesto L-3: Ácido (S,E)-4-((2S,3S)-N,3-dimetil-2-((R)-1-metilpiperidin-2-carboxamido)pentanamido)-2,5-dimetilhex-2-enoico
Figure imgf000099_0004
El compuesto del título se sintetizó a partir del Compuesto L-1 de acuerdo con el Procedimiento General 10 y se hizo reaccionar la amina liberada con ácido D-(W-metil)-pipecólico utilizando el Procedimiento General 6. Finalmente, se liberó el extremo C carboxilato utilizando el Procedimiento General 11 antes de la purificación mediante HPLC a escala preparativa. 1 H NMR (400 MHz, Metanol-d4 ) 8 6,77 (dd, J = 9,5, 1,4 Hz, 1H), 5,04 (t, J= 10,1 Hz, 1H), 4,65-4,56 (m, 1H), 3,79-3,69 (m, 1H), 3,54-3,45 (m, 1H), 3,12 (s, 3H), 3,10-3,06 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,21-2,10 (m, 1H), 2,08-2,00 (m, 1H), 2,01-1,92 (m, 2H), 1,90 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 1,88-1,72 (m, 3H), 1,69-1,52 (m, 2H), 1,31-1,16 (m, 1H), 0,98­ 0,86 (m, 12H). C22H39N3O4 calc. m/z = 409,29 [M+H]+ encontrado =410,91.
Compuesto L-4: (S,E)-4-((2S,3S)-2-Amino-N,3-dimetilpentanamido)-2,5-dimetil-N-(4-(2,2,2-trifluoroacetamido)fenilsulfonil)hex-2-enamida
Figure imgf000100_0001
Se preparó el compuesto del titulo a partir del Compuesto L-2, de acuerdo con el Procedimiento General 11, seguido por la generación de /V-acil sulfonamida con 2,2,2-trifluoro-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida, de acuerdo con el Procedimiento General 2, seguido por el Procedimiento General 10. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 8 8,00-7,85 (m, 2H), 7,76 (d, J= 8 , 8 Hz, 2H), 6,39 (dd, J= 9,2, 1,8 Hz, 1H), 4,45-4,30 (m, 1H), 4,14 (d, J= 4,1 Hz, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,08-1,91 (m, 1H), 1,67 (s, J= 1,5 Hz, 3H), 1,41-1,35 (m, J= 13,3, 7,6, 3,2 Hz, 1H), 1,10-0,88 (m, 4H), 0,77 (ddd, J= 17,2, 9,0, 5,4 Hz, 9H).
Compuesto L-5: (R)-N-((2S,3S)-1-(((S,E)-2,5-Dimetil-6-oxo-6-(4-(2,2,2-trifluoroacetamido)fenilsulfonamido)hex-4-en-3-il)(metil)amino)-3-metil-1-oxopentan-2-il)-1-metilpiperidine-2-carboxamida
Figure imgf000100_0002
Se preparó el compuesto del titulo a partir del Compuesto L-4 y ácido V-metil-D-pipecólico, de acuerdo con el Procedimiento General 6.1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 8 7,97 (d, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,67 (d, J= 8 , 6 Hz, 0H), 6,60 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 4,96 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 3,75 (hept, J= 6 , 6 Hz, 1H), 3,19-3,10 (m, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,45 (s, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,01-1,88 (m, 3H), 1,84 (d, J= 1,4 Hz, 3H), 1,78-1,54 (m, 5H), 1,25-1,13 (m, 1H), 0,92 (s, 1H), 0,91-0,86 (m, 8 H), 0,83 (d, J= 6 , 6 Hz, 3H). C30H44F3N5O6S calc. m/z = 659,30 [M+H]+ encontrado = 660,88.
Compuesto L-6: (R)-N-((2S,3S)-1-(((S,E)-6-(4-Aminofenilsulfonamido)-2,5-dimetil-6-oxohex-4-en-3-il)(metil)amino)-3-metil-1-oxopentan-2-il)-1-metilpiperidin-2-carboxamida
Figure imgf000100_0003
Se preparó el compuesto del título a partir del Compuesto L-5, de acuerdo con el Procedimiento General 5. 1H NMR (400 MHz, M etano l^) 87,72 (d, 2H), 6,69 (d, 2H), 6,42 (dd, J = 9,2, 1,7 Hz, 1H), 4,61-4,55 (m, 1H), 3,72 (dd, J= 12,2, 3,2 Hz, 1H), 3,52-3,44 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,09-3,03 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,20-1,92 (m, 3H), 1,84 (d, J= 1,4 Hz, 3H), 1,80-1,72 (m, 2H), 1,67-1,53 (m, 2H), 1,29-1,16 (m, 1H), 0,96-0,85 (m, 12H). C28H45N5O5S calc. m/z = 563,31 [M+H]+ encontrado = 564,93.
Compuesto L: (R)-N-((2S,3S)-1-(((S,E)-6-(4-((14S,17S)-1-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)-14-isopropil-12,15-dioxo-17-(3-ureidopropil)-3,6,9-trioxa-13,16-diazaoctadecanamido)fenilsulfonamido)-2,5-dimetil-6-oxohex-4-en-3-il)(metil)amino)-3-metil-1-oxopentan-2-il)-1-metilpiperidin-2-carboxamida
Figure imgf000101_0001
El compuesto del título se preparó a partir del Compuesto L-6 y MT-Val-Cit-OH, de acuerdo con el Procedimiento General 7. 1 H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 88,00 (d, 2H), 7,88 (d, 2H), 6,83 (s, 2H), 6,46 (dd, J= 9,1, 1,6 Hz, 1H), 4,57 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 4,55-4,52 (m, 1H), 4,22 (d, J= 6,9 Hz, 1H), 3,80-3,73 (m, 3H), 3,73-3,66 (m, 2H), 3,66-3,60 (m, 2H), 3,58 (d, J= 2,2 Hz, 8H), 3,52-3,43 (m, 1H), 3,26-3,19 (m, 1H), 3,17-3,13 (m, 2H), 3,12 (s, 4H), 2,71 (s, 3H), 2,61 -2,55 (m, 2H), 2,21-2,01 (m, 3H), 2,00-1,88 (m, 3H), 1,83 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 1,81-1,71 (m, 4H), 1,68-1,52 (m, 4H), 1,29-1,14 (m, 1H), 1,01 (t, J= 6,8 Hz, 6H), 0,94-0,86 (m, 12H). C52H82N10O14S calc. m/z =1102,57 [M+H]+ encontrado = 1104,22
EJEMPLO 14
Compuesto M: (R)-N-((S)-1-(((S,E)-6-(4-((14S,17S)-1-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)-14-isopropil-12,15-dioxo-17-(3-ureidopropil)-3,6,9-trioxa-13,16-diazaoctadecanamido)fenilsulfonamido)-2,5-dimetil-6-oxohex-4-en-3-il)(metil)amino)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-1 -metilpiperidin-2-carboxamida
Figure imgf000101_0002
Compuesto M-1: Ácido (S,E)-2,5-Dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((R)-1-metilpiperidin-2-carboxamido)butanamido)hex-2-enoico
Figure imgf000101_0003
Se preparó el compuesto del título a partir de 4-((S)-2-amino-N,3,3-trimetilbutanamido)-2,5-dimetilhex-2-enoato de (S,E)-etilo (sintetizado de acuerdo con el documento US 7,579,323 B1) y ácido D-W-metil-pipecólico, de acuerdo con los Procedimientos generales 6 y 11. 1 H NMR (400 MHz, M e tano l^) 86,60 (dd, J= 9,4, 1,7 Hz, 1H), 5,04 (t, J= 10,0 Hz, 1H), 4,77 (s, 1H), 4,62 (s, 1H), 3,30-3,23 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,68 (t, J= 12,2 Hz, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,04 (s, 1H), 2,02-1,93 (m, 2H), 1,90 (d, J= 1,4 Hz, 3H), 1,88-1,79 (m, 1H), 1,77-1,62 (m, 2H), 1,56-1,43 (m, 1H), 1,04 (s, 9H), 0,92 (d, J= 6,6 Hz, 3H), 0,85 (d, J= 6,6 Hz, 3H). C22H39N3O4 calc. m/z = 409,29 [M+H]+ encontrado = 410,92.
Compuesto M-2: (R)-N-((S)-1-(((S,E)-2,5-Dimetil-6-oxo-6-(4-(2,2,2-trifluoroacetamido)fenilsulfonamido)hex-4-en-3-il)(metil)amino)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-1-metilpiperidin-2-carboxamida
Figure imgf000102_0001
Se preparo el compuesto del titulo a partir del Compuesto M-1 y 2,2,2-trmuoro-W-(4-sulfamoilfenil)acetamida utilizando el Procedimiento General 3. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 8 8,08 (d, J= 8 , 8 Hz, 2H), 7,92 (d, J= 8,9 Hz, 2H), 6,47 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 5,01-4,92 (m, 1H), 4,70 (s, 1H), 3,82 (d, J= 12,3 Hz, 1H), 3,53-3,43 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,22-1,90 (m, 4H), 1,85 (d, J= 1,4 Hz, 5H), 1,60 (m, 1H), 1,40-1,22 (m, 4H), 1,03 (s, 9H), 0,89 (dd, J= 17,1, 6,5 Hz, 6 H). C30H44F3N5O6S calc. m/z = 659,76 [M+H]+ encontrado = 660,95.
Compuesto M-3: (R)-N-(S)-1-(((S,E)-6-(4-Aminofenilsulfonamido)-2,5-dimetil-6-oxohex-4-en-3-il) (metil)amino)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-1-metilpiperidin-2-carboxamida
Figure imgf000102_0002
El compuesto del título se preparó a partir del Compuesto M-2, de acuerdo con el Procedimiento General 5. 1 H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 8 7,76-7,66 (m, 2H), 6,74-6,64 (m, 2H), 6,42 (dd, J= 8,9, 1,7 Hz, 1H), 4,94 (m, 1H), 4,70 (s, 1H), 3,82 (dd, J= 12,2, 3,1 Hz, 1H), 3,54 -3,42 (m, 1H), 3,13 (s, 4H), 2,70 (s, 3H), 2,16 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,11-2,01 (m, 1H), 1,96 (d, J= 12,9 Hz, 2H), 1,89-1,51 (m, 6 H), 1,03 (s, 9H), 0,89 (dd, J= 16,3, 6,5 Hz, 6 H). C28H45N5O5S calc. m/z = 563,31 [M+H]+ encontrado = 564,93.
Compuesto M: (R)-N-((S)-1-(((S,E)-6-(4-((14S,17S)-1-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)-14-isopropil-12,15-dioxo-17-(3-ureidopropil)-3,6,9-trioxa-13,16-diazaoctadecanamido)fenilsulfonamido)-2,5-dimetlil-6-oxohex-4-en-3-il)(metil)amino)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-1-metilpiperidin-2-carboxamida
Figure imgf000102_0003
Se preparo el compuesto del titulo a partir del Compuesto M-3 y MT-Val-Cit-OH, de acuerdo con el Procedimiento General 7. 1 H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 8 8,00 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,88 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 6,83 (s, 2H), 6,46 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 4,96-4,91 (m, 1H), 4,72-4,68 (m, 1H), 4,58-4,51 (m, 1H), 4,22 (t, 7=7,2 Hz, 1H), 3,83-3,73 (m, 3H), 3,72­ 3,67 (m, 2H), 3,65-3,61 (m, 2H), 3,61-3,55 (m, 8 H), 3,52-3,46 (m, 1H), 3,27-3,19 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 3,09-3,03 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,58 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 2,19-2,01 (m, 4H), 2,00-1,90 (m, 3H), 1,84 (d, J= 1,4 Hz, 3H), 1,83-1,72 (m, 3H), 1,61 (d, J= 9,0 Hz, 3H), 1,03 (s, 11H), 1,00 (d, J = 6 , 8 Hz, 4H), 0,91 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 6 , 6 Hz, 3H). C52H82N10O14S calc. m/z = 1102,57 [M+H]+ encontrado = 1104,30.
Ejemplo 15
Compuesto N: (R)-N-((S)-1-(((S,E)-6-(4-((14S,17S)-1-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)-14-isopropil-12,15-dioxo-17-(3-ureidopropil)-3,6,9-trioxa-13,16-diazaoctadecanamido)fenilsulfonamido)-2,5-dimetil-6-oxohex-4-en-3-il)(metil)amino)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-1-isopropilpiperidin-2-carboxamida
Figure imgf000103_0001
Compuesto N-1: (R)-N-((S)-1-(((S,E)-2,5-dimetil-6-oxo-6-(4-(2,2,2-trifluoroacetamido)fenilsulfonamido)hex-4-en-3-il)(metil)amino)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-1-isopropilpiperidin-2-carboxamida
Figure imgf000103_0002
El compuesto del título se preparó a partir de ácido (S,EM-((S)-2-((R)-1-¡soprop¡lp¡per¡d¡n-2-carboxam¡do)-W,3,3-trimet¡lbutanam¡do)-2,5-dimet¡lhex-2-eno¡co (preparado de acuerdo con US 2012/0309938 A1) y 2,2,2-tr¡fluoro-W-(4-sulfamoilfenil)acetamida ut¡l¡zando el Proced¡m¡ento General 3. 1 H NMR (400 MHz, Metanol-d4 ) 88,00 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,83 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 6,56 ( d ,J = 9,1 Hz, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,12 (dd, J = 11,6, 3,3 Hz, 1H), 3,95 (hept, J= 6,2 Hz, 1H), 3,54-3,41 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,04-2,89 (m, 1H), 2,13 (dd, J= 17,2, 6,4 Hz, 1H), 2,00-1,88 (m, 4H), 1,84 (d, J = 1,5 Hz, 4H), 1,71-1,52 (m, 1H), 1,29 (dd, J=28,0, 6,7 Hz, 8H), 1,17 (d, J= 6,1 Hz, 6H), 1,01 (s, 10H), 0,86 (dd, J= 28,2, 6,5 Hz, 7H). C32H48F3N5O6S calc. m/z = 687,33 [M+H]+ encontrado = 688,9.
Compuesto N-2: (R)-N-((S)-1-(((S,E)-6-(4-aminofenilsulfonamido)-2,5-dimetil-6-oxohex-4-en-3-il)(metil)amino)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-1-isopropilpiperidin-2-carboxamida
Figure imgf000103_0003
Se preparó el compuesto del título a part¡r del Compuesto N-1 de acuerdo con el Proced¡m¡ento General 5. 1 H NMR (400 MHz, Metanol-d4 ) 87,75-7,62 (m, 2H), 6,74-6,62 (m, 2H), 6,59-6,35 (m, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,09 (dd, J= 11,7, 3,3 Hz, 1H), 3,52 -3,38 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,02-2,87 (m, 1H), 2,12 (d, J= 11,9 Hz, 1H), 2,06-1,73 (m, 11H), 1,70-1,50 (m, 1H), 1,28 (dd, J= 28,8, 6,7 Hz, 6H), 1,02 (s, 9H), 0,87 (dd, J= 27,7, 6,5 Hz, 6H). C30H49N5O5S calc. m/z = 591,35 [M+H]+ encontrado = 593.0.
Compuesto N-3: (S)-1-((S)-1-(4-(N-((S,E)-4-((S)-2-((R)-1-isopropilpiperidin-2-carboxamido)-N,3,3-trimetilbutanamido)-2,5-dimetilhex-2-enoil)sulfamoil)fenilamino)-1-oxo-5-ureidopentan-2-ilamino)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de terc-butilo
Figure imgf000104_0001
El compuesto del título se sintetizó a partir del Compuesto N-2 y Boc-Val-Cit-OH, de acuerdo con el Procedimiento General 7. C46H77N9O10S calc. m/z = 947,55 [M+H]+ encontrado = 949,2.
Compuesto N: (R)-N-((S)-1-(((S,E)-6-(4-((14S,17S)-1-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)-14-isopropil-12,15-dioxo-17-(3-ureidopropil)-3,6,9-trioxa-13,16-diazaoctadecanamido)fenilsulfonamido)-2,5-dimetil-6-oxohex-4-en-3-il)(metil)amino)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-1-isopropilpiperidin-2-carboxamida
Figure imgf000104_0002
El compuesto del título se preparó a partir del Compuesto N-3 y MT-NHS, de acuerdo con los Procedimientos generales 10 y 9 y se purificó mediante HPLC-MS preparativa.
C54H86N10O14S calc. m/z = 1130,60 [M+H]+ encontrado = 1132,5.
EJEMPLO 16
Compuesto O: (R)-N-(4-(N-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5R)-4-((S)-2-((S)-2-(dimetilamino)-3-metilbutanamido)-N,3-dimetilbutanamido)-3-metoxi-5-metilheptanoil)pirrolidin-2-il)-3-metoxi-2-metilpropanoil)sulfamoil)fenil)-2-((S)-1-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)-14-isopropil-12-oxo-3,6,9-trioxa-13-azapentadecanamido)-5-ureidopentanamida.
Figure imgf000104_0003
Compuesto O-1: (S)-1-(((3R,4S,5R)-3-Metoxi-1-((S)-2-((1R,2R)-1-metoxi-2-metil-3-oxo-3-(4-(2,2,2-trifluoroacetamido)fenilsulfonamido)propil)pirrolidin-1-il)-5-metil-1-oxoheptan-4-il)(metil)amino)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato
Figure imgf000105_0001
Se sintetizó el compuesto del título a partir de Boc-Val-Dip-Dap-OH disponible en el mercado (0,08g, 0,14mmol) y 2,2,2-trifluoro-W-(4-sulfamoilfenil)acetamida (0,045g, 1,2 equiv) utilizando diciclohexilcarbodiimida (0,0347g, 1,2 equiv), N, /V-dimetil -4-aminopiridina (0,0205g, 1,2 equiv) en CH2Cl2 /DMF(2 mL, 10:1, v/v) de acuerdo con el Procedimiento General 3. El compuesto del título se aisló mediante cromatografía en gel de sílice utilizando EtOAc al 10-45 % (que contiene AcOH al 2 %) en Hexanos en 10 volúmenes de columna. (0,112g, 98 %). C37H58F3N5O10S calc. m/z = 821,39 [M+H]+ encontrado = 823.04.
Compuesto O-2: (S)-2-((S)-2-(Dimetilamino)-3-metilbutanamido)-N-((3R,4S,5R)-3-metoxi-1-((S)-2-((1R,2R)-1-metoxi-2-metil-3-oxo-3-(4-(2,2,2-trifluoroacetamido)fenilsulfonamido)propil)pirrolidin-1-il)-5-metil-1-oxoheptan-4-il)-N,3-dimetilbutanamida.
Figure imgf000105_0002
El compuesto del título se preparó mediante el tratamiento del Compuesto O-1 (0,111g, 0,133mmol) con ácido trifluoroacético, de acuerdo con el Procedimiento General 10, seguido por la activación de W,W-dimetil valina (0,029g, 0.20mmol, 1,5 equiv) con HATU (0,076g, 1,5 equiv) y W,W-di-isopropiletilamina (0,093 mL, 4 equiv) en CH2 Cb y la introducción de la sal de TFA generada anteriormente, de acuerdo con el Procedimiento General 6. Se concentró la reacción en bruto hasta secarse, se disolvió en una cantidad mínima de CH2Cb y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH/CH2Cb al 3-20 % en 10 volúmenes de columna, columna de 25g) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (0,108g, 97 %) C39H63F3N6O9S calc. m/z = 848,43 [M+H]+ encontrado 850,11.
Compuesto O-3: (S)-N-((3R,4S,5R)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(4-Aminofenilsulfonamido)-1-metoxi-2-metil-3-oxopropil)pirrolidin-1-il)-3-metoxi-5-metil-1-oxoheptan-4-il)-2-((S)-2-(dimetilamino)-3-metilbutanamido)-N,3-dimetilbutanamida.
Figure imgf000105_0003
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General 5 a partir del Compuesto O-2 (0,114g, 0,13mmol) con hidróxido de litio (0,671 mL, 1M, 5 equiv) en dioxanos (5,0 mL) a temperatura ambiente durante 16h. Se ajustó la solución a pH 7 con NH4 Cl saturado, concentrado a presión reducida para proporcionar una suspensión lechosa y se extrajo repetidamente (3x20mL, EtOAc). Se agruparon las fases orgánicas, se secaron con MgSO4 , se filtraron, se concentraron y se utilizaron sin purificación adicional (0,097g, 96 %). C37H64N6O8S calc. m/z = 752,45 [M+H]+ encontrado 754,16.
Compuesto O: (R)-N-(4-(N-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5R)-4-((S)-2-((S)-2-(dimetilamino)-3-metilbutanamido)-N,3-dimetilbutanamido)-3-metoxi-5-metilheptanoil)pirrolidin-2-il)-3-metoxi-2-metilpropanoil)sulfamoil)fenil)-2-((S)-1-(2,5-dioxo-2,5-dihidro- 1H-pirrol-1-il)- 14-isopropil-12-oxo-3,6,9-trioxa- 13-azapentadecanamido)-5-ureidopentanamida.
Figure imgf000106_0001
Se sintetizó el compuesto del título utilizando el Procedimiento General 7 a partir de MT-VAL-CIT-OH (0,0394g, 0,071mmol, 2 equiv) y el Compuesto O-3 (0,030g, 0,035mmol) con EDCI (0,0115g, 2,1 equiv), hidroxibenzotriazol (0,0101g, 2,1 equiv) y cloruro de cobre (II) (0,010g, 2,1 equiv) en una mezcla de diclorometano/DMF (7:1 v/v). Una vez que se completó la reacción, se concentró y se trató la reacción con una solución metanólica de TMEDA antes de concentrarse in vacuo. Se disolvió el residuo azul en metanol y se purificó mediante HPLC-MS a escala preparativa para proporcionar el compuesto del título (4,65mg) como un sólido higroscópico blanco y esponjoso después de la liofilización de las fracciones que contienen el producto. C61H101N11O17S calc. m/z = 1291,71 [M+H]+ encontrado 1292,89.
Figure imgf000106_0002
EJEMPLO 17
Compuesto P: (S)-N-(4-((N-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5R)-4-((S)-2-((S)-2-(dimetilamino)-3-metilbutanamido)-N,3-dimetilbutanamido)-3-metoxi-5-metilheptanoil)pirrolidin-2-il)-3-metoxi-2-metilpropanoil)sulfamoil)metil)fenil)-2-((S)-1-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)-14-isopropil-12-oxo-3,6,9-trioxa-13-azapentadecanamido)-5-ureidopentanamida.
Figure imgf000107_0001
Compuesto P-1: (S)-1-(((3R,4S,5R)-3-Metoxi-1-((S)-2-((1R,2R)-1-metoxi-2-metil-3-oxo-3-((4-(2,2,2-trifluoroacetamido)fenil)metilsulfonamido)propil)pirrolidin-1-il)-5-metil-1-oxoheptan-4-il)(metil)amino)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de terc-butilo.
Figure imgf000107_0002
Se preparó el compuesto del título a partir de Boc-Val-Dil-Dap-OH disponible en el mercado y 2,2,2-trifluoro-N-(4-(sulfamoilmetil)fenil)acetamida mediante el procedimiento general 3. C38H60F3N5O10S calc. m/z = 835,40 [M+H]+ encontrado = 836,7.
Compuesto P-2: (S)-2-((S)-2-(Dimetilamino)-3-metilbutanamido)-N-((3R,4S,5R)-3-metoxi-1-((S)-2-((1R,2R)-1-metoxi-2-metil-3-oxo-3-((4-(2,2,2-trifluoroacetamido)fenil)metilsulfonamido)propil)pirrolidin-1-il)-5-metil-1-oxoheptan-4-il)-N,3-dimetilbutanamida
Figure imgf000107_0003
Se preparó el compuesto del título a partir del Compuesto P-1 y W,W-dimetilvalina, de acuerdo con el Procedimiento General 6. C40H65F3N6O9S calc. m/z = 862,45 [M+h ]+ encontrado = 863,2.
Compuesto P-3: (S)-N-((3R,4S,5R)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-((4-aminofenil)metilsulfonamido)-1-metoxi-2-metil-3-oxopropil)pirrolidin-1-il)-3-metoxi-5-metil-1-oxoheptan-4-il)-2-((S)-2-(dimetilamino)-3-metilbutanamido)-N,3-dimetilbutanamida
Figure imgf000108_0001
El compuesto del título se preparó a partir del Compuesto P-2 siguiendo el Procedimiento General 5. C38H66N6O8S calc. m/z = 766,47 [M-C7 H8 O2 S+H]+ encontrado = 599,0 (fragmentación de metida quinona y pérdida de 4-aminobencilsulfonato).
Compuesto P: (S)-N-(4-((N-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5R)-4-((S)-2-((S)-2-(dimetilamino)-3-metilbutanamido)-N,3-dimetilbutanamido)-3-metoxi-5-metilheptanoil)pirrolidin-2-il)-3-metoxi-2-metilpropanoil)sulfamoil) metil)fenil)-2-((S)-1-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)-14-isopropil-12-oxo-3,6,9-trioxa-13-azapentadecanamido)-5-ureidopentanamida.
Figure imgf000108_0002
Se sintetizó el compuesto del título utilizando el Procedimiento General 5 a partir de MT-VAL-CIT-OH y el Compuesto P-3 y se purificó mediante cromatografía preparativa HPLC. C61H101N11O17S calc. m/z= 1305,73 [M+H]+encontrado = 1306,9.
Ejemplo 18
Compuesto Q: (S)-N-(4-(N-((S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5R)-4-((S)-2-((S)-2-(dimetilamino)-3-metilbutanamido)-N,3-dimetilbutanamido)-3-metoxi-5-metilheptanoil)pirrolidin-2-il)-3-metoxi-2-metilpropanamido)-3-henilpropanoil)sulfamoil)fenil)-2-((S)-1 -(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)-14-isopropil-12-oxo-3,6,9-trioxa-13-azapentadecanamido)-5-ureidopentanamida
Figure imgf000108_0003
Compuesto Q-1: (S)-2-Amino-3-fenil-N-(4-(2,2,2-trifluoroacetamido)fenilsulfonil)propanamida
Figure imgf000109_0001
Se preparó a partir de Boc-fenilalanina y 2,2,2-trifluoro-N-(4-sulfamoilfenil)acetamida, de acuerdo con los Procedimientos generales 3 y 10. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 11,42 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,73-7,64 (m, 1H), 7,69 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,24-7,14 (m, 3H), 7,13-7,06 (m, 2H), 3,65-3,60 (m, 1H), 3,06 (dd, J = 14,2, 5,1 Hz, 1H), 2,91 (dd, J = 14,1, 7,1 Hz, 1H). C17H16F3N3O4S calc. m/z = 415,08 [M+H]+ encontrado = 416,5.
Compuesto Q-2: (S)-1-(((3R,4S,5R)-3-Metoxi-1-((S)-2-((1R,2R)-1-metoxi-2-metil-3-oxo-3-((S)-1-oxo-3-fenil-1-(4-(2,2,2-trifluoroacetamido)fenilsulfonamido)propan-2-ilamino)propil)pirrolidin-1-il)-5-metil-1-oxoheptan-4-il)(metil)amino)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de terc-butilo.
Figure imgf000109_0002
Se sintetizó el compuesto del título a partir de Boc-Val-Dip-Dap-OH disponible en el mercado (0,07 g) y el Compuesto Q-1 utilizando el Procedimiento General 6. C46H67F3N6O11S calc. m/z = 968,45 [M+Na]+ encontrado = 992,1.
Compuesto Q-3: (S)-2-((S)-2-(Dimetilamino)-3-metilbutanamido)-N-((3R,4S,5R)-3-metoxi-1-((S)-2-((1R,2R)-1-metoxi-2-metil-3-oxo-3-((S)-1-oxo-3-fenil-1-(4-(2,2,2-trifluoroacetamido)fenilsulfonamido)propan-2-ilamino)propil)pirrolidin-1-il)-5-metil-1-oxoheptan-4-il)-N,3-dimetilbutanamida.
Figure imgf000109_0003
Se preparó el compuesto del titulo a partir del Compuesto Q-2 (110 mg) y N,N-dimetil valina utilizando los Procedimientos generales 10 y 6. C48H72F3N7O10S calc. m/z-995,50 [M+H]+ encontrado 997,3.
Compuesto Q-4: (S)-N-((3R,4S,5R)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-((S)-1-(4-Aminofenilsulfonamido)-1-oxo-3-fenilpropan-2-ilamino)-1-metoxi-2-metil-3-oxopropil)pirrolidin-1-il)-3-metoxi-5-metil-1-oxoheptan-4-il)-2-((S)-2-(dimetilamino)-3-metilbutanamido)-N,3-dimetilbutanamida.
Figure imgf000110_0001
Se preparo el compuesto del titulo a partir del Compuesto Q-3 (100 mg) utilizando el Procedimiento General 5. C46H73N7O9S calc. m/z = 899,52 [M+H]+ encontrado 901,3.
Compuesto Q: (S)-N-4-(N-((S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5R)-4-((S)-2-((S)-2-(dimetilamino)-3-metilbutanamido)-N,3-dimetilbutanamido)-3-metoxi-5-metilheptanoil)pirrolidin-2-il)-3-metoxi-2-metilpropanamido)-3-fenilpropanoil)sulfamoil)fenil)-2-((S)-1-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)-14-isopropil-12-oxo-3,6,9-trioxa-13-azapentadecanamido)-5-ureidopentanamida
Figure imgf000110_0002
Se preparó el compuesto del título a partir del Compuesto Q-4 (25 mg) y MT-Val-Cit-OH (63 mg) utilizando el Procedimiento General 7. C70H110N12O18S calc. m/z = 1438,8 amu; [M+H]+ encontrado = 1440,2, [(M+2 H)/2 ]2+ = 720,5
EJEMPLO 19
Compuesto R: (S)-N-(4-(N-((S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(Dimetilamino)-3-metilbutanamido)-N,3-dimetilbutanamido)-3-metoxi-5-metilheptanoil)pirrolidin-2-il)-3-metoxi-2-metilpropanamido)-3-fenilpropanoil)sulfamoil)metilfenil)-2-((S)-1 -(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)-14-isopropil-12-oxo-3,6,9-trioxa-13-azapentadecanamido)-5-ureidopentanamida
Figure imgf000110_0003
Compuesto R-1: (S)-2-amino-3-fenil-N-(4-(2,2,2-trifluoroacetamido)bencilsulfonil)propanamida
Figure imgf000111_0001
Se preparó de acuerdo con Boc-fenilalanina y 2,2,2-trifluoro-W-(4-sulfamoilfenil)acetamida de acuerdo con los Procedimientos generales 4 y 10 1-oxo-3-fenil-1-(fenilmetilsulfonamido)propan-2-ilcarbamato (S)-de terc-butilo 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 7,76-7,71 (m, 2H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,36-7,21 (m, 8 H), 4,34 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,62 (dd, J = 8,2, 4,6 Hz, 1H), 3,21-3,09 (m, 1H), 2,89 (dd, J = 14,3, 8,3 Hz, 1H). C18H18F3N3O4S calc. m/z = 429,10 [M+H]+ encontrado = 430,7.
Compuesto R-2: (S)-1-(((3R,4S,5R)-3-Metoxi-1-((S)-2-((1R,2R)-1-metoxi-2-metil-3-oxo-3-((S)-1-oxo-3-fenil-1-(4-(2,2,2-trifluoroacetamido)fenilmetilsulfonamido)propan-2-ilamino)propil)pirrolidin-1-il)-5-metil-1-oxoheptan-4-il)(metil)amino)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de terc-butilo.
Figure imgf000111_0002
Se preparó el compuesto del título a partir de Boc-Val-Dil-Dap-OH disponible en el mercado y el Compuesto R-1 siguiendo el procedimiento general 6. C47H69F3N6O11S calc. m/z =982,47 [M+Na]+ encontrado = 1006,2.
Compuesto R-3: (S)-2-((S)-2-(Dimetilamino)-3-metilbutanamido)-N-((3R,4S,5R)-3-metoxi-1-((S)-2-((1R,2R)-1-metoxi-2-metil-3-oxo-3-((S)-1-oxo-3-fenil-1-(4-(2,2,2-trifluoroacetamido)fenilmetilsulfonamido)propan-2-ilamino)propil)pirrolidin-1-il)-5-metil-1-oxoheptan-4-il)-N,3-dimetilbutanamida.
Figure imgf000111_0003
Se preparó el compuesto del título a partir del Compuesto R-2 y W,W-dimetilvalina de acuerdo con los procedimientos generales 10 y 6. C49H74F3N7O10S calc. m/z =1009,52 [M+H]+ encontrado = 1011,0 .
Compuesto R-4: (S)-N-((3R,4S,5R)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-((S)-1-(4-Aminofenilmetilsulfonamido)-1-oxo-3-fenilpropan-2-ilamino)-1-metoxi-2-metil-3-oxopropil)pirrolidin-1-il)-3-metoxi-5-metil-1-oxoheptan-4-il)-2-((S)-2-(dimetilamino)-3-metilbutanamido)-N,3-dimetilbutanamida.
Figure imgf000112_0001
Se preparó el compuesto a partir del Compuesto R-3, de acuerdo con el Procedimiento General 5. C47H75N7O9S calc. m/z = 913,53 [M-C7 H8 O2 S+Na]+ encontrado = 768,1 (fragmentación de metida quinona y pérdida de 4-aminobencilsulfonato).
Compuesto R: (S)-N-(4-(N-((S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(Dimetilamino)-3-metilbutanamido)-N,3-dimetilbutanamido)-3-metoxi-5-metilheptanoil)pirrolidin-2-il)-3-metoxi-2-metilpropanamido)-3-fenilpropanoil)sulfamoil)metilfenil)-2-((S)-1-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)-14-isopropil-12-oxo-3,6,9-trioxa-13-azapentadecanamido)-5-ureidopentanamida
Figure imgf000112_0002
Se preparó el compuesto a partir del Compuesto R-4 y MT-Val-Cit-OH, de acuerdo con el Procedimiento General 7, seguido por purificación mediante HPLC preparativa. m/z calc. para C71H112N12O18S = 1452,8 [M+H+]+ encontrado = 1454,6.
EJEMPLO 20
Compuesto S: (S,E)-N-(4-((14R,17R)-1-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)-14-isopropil-12,15-dioxo-17-(3-ureidopropil)-3,6,9-trioxa-13,16-diazaoctadecanamido)-2,3-dimetilfenilsulfonil)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
Figure imgf000112_0003
Compuesto S-1: N-(2,3-dimetil-4-sulfamoilfenil)-2,2,2-trifluoroacetamida
Figure imgf000113_0001
Se sintetizó a partir de 2,3-dimetilanilina de acuerdo con el procedimiento general 1.
1H NMR (400 MHz, DIVISOR) 811,25 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,48 (s, 2H), 7,29 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).
Compuesto S-2: (S,E)-N-(4-amino-2,3-dimetilfenilsulfonil)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
Figure imgf000113_0002
Se sintetizó a partir de Boc-HTI-286-OH y el Compuesto S-1 utilizando los procedimientos generales 3, 5 y 10.
1 H NMR (400 MHz, Metanol-^) 87,75 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J= 7,9 Hz, 2H), 7,47 (t, J= 7,7 Hz, 2H), 7,37 (t, J= 6,9 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 5,00 (t, J= 10,0 Hz, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,32 (s, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,08-2,02 (m, 1H), 1,87 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,07 (s, 9H), 0,92 (dd, J= 6,8, 6,5 Hz, 6H).
C35H53N5O5S calc. m/z = 655,38 [M+H]+ encontrado = 656,4.
Compuesto S: (S,E)-N-(4-((14R,17R)-1-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)-14-isopropil-12,15-dioxo-17-(3-ureidopropil)-3,6,9-trioxa-13,16-diazaoctadecanamido)-2,3-dimetilfenilsulfonil)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
Figure imgf000113_0003
1 H NMR (400 MHz, M etano l^) 88,01 (dd, J= 11,0, 8,2 Hz, 2H), 7,60-7,51 (m, 2H), 7,47 (dd, J= 8,5, 6,8 Hz, 3H), 7,41­ 7,31 (m, 1H), 6,83 (s, 2H), 6,50 (dd, J = 9,5, 1,8 Hz, 1H), 5,01 (t, J= 10,0 Hz, 1H), 4,93 (t, J= 4,1 Hz, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,36 (s, 1H), 4,30-4,17 (m, 1H), 3,80-3,67 (m, 4H), 3,64 (td, J= 5,5, 1,2 Hz, 2H), 3,60 (d, J= 3,2 Hz, 7H), 3,29-3,13 (m, 5H), 2,67-2,46 (m, 9H), 2,24 (s, 3H), 2,20-1,92 (m, 4H), 1,93-1,75 (m, 3H), 1,65 (dp, J= 16,0, 7,8 Hz, 2H), 1,43 (d, J= 38,9 Hz, 6H), 1,14-0,96 (m, 16H), 0,92 (t, J = 6,8 Hz, 6H).
m/z calc. para C59H90N10O14S = 1194,64 [M+H]+ encontrado 1195,51; [(M+2H)/2]+ 599,09
EJEMPLO 21
Compuesto T: (S,E)-N-(4-((14R,17R)-1-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)-14-isopropil-12,15-dioxo-17-(3-ureidopropil)-3,6,9-trioxa-13,16-diazaoctadecanamido)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-ilsulfonil)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
Figure imgf000114_0001
Compuesto T-1:2,2,2-trifluoro-N-(4-sulfamoil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida
Figure imgf000114_0002
Se sintetizó a partir de 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-amina, de acuerdo con el procedimiento general 1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 811,04 (s, 1H), 7,79 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,46 (s, 2H), 7,30 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 3,14 (s, 1H), 2,77 (d, J= 15,4 Hz, 1H), 2,72-2,57 (m, 4H), 1,73 (p, J=3,3 Hz, 4H).
Compuesto T-2: (S,E)-N-(4-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-ilsulfonil)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
Figure imgf000114_0003
Se sintetizó a partir de Boc-HTI-286-OH y el Compuesto T-1 utilizando los procedimientos generales 3, 5 y 10.
1 H NMR (400 MHz, M etano l^) 87,74 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,48 (t, J= 7,6 Hz, 2H), 7,38 (t, J= 7,2 Hz, 1H), 6,60 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,00 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 4,95-4,91 (m, 1H), 4,36 (s, 1H), 3,17 (s, 3H), 3,10-3,05 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,46 (t, J= 6,5 Hz, 2H), 2,10-2,02 (m, 1H), 1,88 (s, 3H), 1,87-1,75 (m, 4H), 1,47 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,07 (s, 9H), 0,92 (dd, J= 7,1 Hz, 6H).
C37H55N5O5S calc. m/z = 681,39 [M+H]+ encontrado = 682,4.
Compuesto T: (S,E)-N-(4-((14R,17R)-1-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)-14-isopropil-12,15-dioxo-17-(3-ureidopropil)-3,6,9-trioxa-13,16-diazaoctadecanamido)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-ilsulfonil)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
Figure imgf000115_0001
Se sintetizó a partir del Compuesto T-2 y MT-NHS, de acuerdo con el Procedimiento General 9.
1 H NMR (400 MHz, M e ta n o ^ ) 87,98 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,59-7,51 (m, 2H), 7,47 (dd, J = 8,5, 6,8 Hz, 2H), 7,42-7,30 (m, 1H), 6,83 (s, 2H), 6,50 (dd, J =9,5, 1,8 Hz, 1H), 5,01 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 4,93 (t, J =4,1 Hz, 1H), 4,62 (td, J = 8,1,7,5,5,0 Hz, 1H), 4,37 (s, 1H), 4,29-4,18 (m, 1H), 3,75 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 3,72-3,67 (m, 2H), 3,64 (td, J= 5,9, 1,5 Hz, 2H), 3,29-3,08 (m, 7H), 2,74 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 2,62-2,46 (m, 5H), 2,20-1,94 (m, 4H), 1,91-1,75 (m, 7H), 1,70-1,58 (m, 2H), 1,48 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,07 (s, 9H), 1,00 (dd, J= 6,8, 3,4 Hz, 6H), 0,92 (t, J= 6,6 Hz, 6H). m/z calc. para C61H92N10O14S = 1220,65 [M+H]+ encontrado 1221,48; [(M+2H)/2]+ 611,39
EJEMPLO 22
Compuesto U: (S,E)-N-(4-((14R,17R)-1-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-iI)-14-isopropil-12,15-dioxo-17-(3-ureidopropil)-3,6,9-trioxa-13,16-diazaoctadecanamido)-3-fluorofenilsulfonil)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
Figure imgf000115_0002
Compuesto U-1:2 ,2,2-trifluoro-N-(2-fluoro-4-sulfamoilfenil)acetamida
Figure imgf000115_0003
Se sintetizó a partir de 2-fluoroanilina, de acuerdo con el procedimiento general 1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 811,58 (s, 1H), 7,85-7,66 (m, 3H), 7,56 (s, 2H).
Compuesto U-2: (S,E)-N-(4-amino-3-fluorofenilsulfonil)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
Figure imgf000116_0001
Se sintetizó a partir de Boc-HTI-286-OH y el Compuesto U-1 utilizando los procedimientos generales 3, 5 y 10.
1 H NMR (400 MHz, M e ta n o ^ ) 87,62-7,55 (m, 3H), 7,54 (s, 1H), 7,48 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,37 (t, J= 7,3 Hz, 1H), 6,85 (t, J= 8,6 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,98 (t, J= 9,9 Hz, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,34 (s, 1H), 3,16 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,12-2,00 (m, 1H), 1,88 (d, J= 1,4 Hz, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,07 (s, 9H), 0,91 (dd, J= 6,8 Hz, 6H).
C33H48FN5O5S calc. m / z = 645,34 [M+H]+ = 646,4
Compuesto U: (S,E)-N-(4-((14R, 17R)-1-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)-14-isopropil-12,15-dioxo-17-(3-ureidopropil)-3,6,9-trioxa-13,16-diazaoctadecanamido)-3-fluorofenilsulfonil)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida 1
Figure imgf000116_0002
1 H NMR (400 MHz, Metanol-ck) 8 8,42-8,28 (m, 1H), 7,91-7,77 (m, 2H), 7,58-7,51 (m, 2H), 7,47 (t, J= 7,8 Hz, 2H), 7,42-7,32 (m, 1H), 6,84 (s, 2H), 6,50 (dd, J = 9,3, 1,8 Hz, 1H), 5,02-4,90 (m, 2H), 4,67 (td, J= 7,9, 7,2, 4,8 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 4,26 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 3,76 (t, J= 6,1 Hz, 2H), 3,70 (td, J = 5,5, 1,2 Hz, 2H), 3,67-3,53 (m, 10H), 3,28­ 3,06 (m, 5H), 2,61-2,47 (m, 5H), 2,19-2,01 (m, 2H), 2,01-1,71 (m, 4H), 1,61 (dt, J = 15,2, 7,1 Hz, 2H), 1,46 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1,13-0,95 (m, 16H), 0,91 (dd, J= 6,6, 4,9 Hz, 6H).
m/z calc. para C57H85FN10O14S = 1184,60 [M+H]+ encontrado 1185,47; [(M+2H)/2]+ 593,41
EJEMPLO 23
Compuesto V: (S,E)-N-(4-((14R,17R)-1-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)-14-isopropil-12,15-dioxo-17-(3-ureidopropil)-3,6,9-trioxa-13,16-diazaoctadecanamido)-2-etilfenilsulfonil)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
Figure imgf000117_0001
Compuesto V-1: N-(3-etil-4-sulfamoilfenil)-2,2,2-tnfluoroacetamida
Figure imgf000117_0002
Se sintetizó a partir de 3-etilanilina, de acuerdo con el procedimiento general 1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 811,48 (s, 1H), 7,89 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,75-7,63 (m, 2H), 7,45 (s, 2H), 3,02 (q, J= 7,5 Hz, 2H), 1,24 (t, J= 7,4 Hz, 3H).
Compuesto V-2: (S,E)-N-(4-amino-2-etilfenilsulfonil)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
Figure imgf000117_0003
Se sintetizó a partir de Boc-HTI-286-OH y el Compuesto V-1 utilizando los procedimientos generales 3, 5 y 10.
1 H NMR (400 MHz, M e ta n o ^ ) 87,79 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,55 (d, J= 7,9 Hz, 2H), 7,48 (t, J= 7,6 Hz, 2H), 7,37 (t, J= 7,4 Hz, 1H), 6,57 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 6,54 (dd, J= 8,8, 2,4 Hz, 1H), 6,46 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 5,01 (t, J= 10,0 Hz, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,34 (s, 1H), 3,16 (s, 3H), 2,99-2,90 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,11-2,00 (m, 1H), 1,87 (d, J= 1,4 Hz, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,22 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 1,06 (s, 9H), 0,91 (dd, J= 6,6 Hz, 6H).
C35H53N5O5S calc. m/z = 655,38 [M+H]+ = 656,4.
Compuesto V: (S,E)-N-(4-((14R,17R)-1-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)-14-isopropil-12,15-dioxo-17-(3-ureidopropil)-3,6,9-trioxa-13,16-diazaoctadecanamido)-2-etilfenilsulfonil)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
Figure imgf000118_0001
Se sintetizó a partir del Compuesto V-2 y MT-NHS, de acuerdo con el Procedimiento General 9.
1H NMR (400 MHz, M e ta n o ^ ) 88,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,67 (dd, J= 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,54 (d, J= 7,6 Hz, 2H), 7,46 (t, J= 7,7 Hz, 2H), 7,36 (t, J= 7,3 Hz, 1H), 6,83 (s, 2H), 6,51 (dd, J = 9,5, 1,9 Hz, 1H), 5,01 (t, J= 10,0 Hz, 1H), 4,92 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 4,60-4,47 (m, 1H), 4,37 (s, 1H), 4,23 (d, J= 6,9 Hz, 1H), 3,82-3,72 (m, 2H), 3,69 (dd, J= 6,0, 4,5 Hz, 2H), 3,66-3,52 (m, 10H), 3,28-3,10 (m, 5H), 3,06 (q, J= 7,4 Hz, 2H), 2,58 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,20-1,90 (m, 3H), 1,87 (s, 3H), 1,84-1,72 (m, 1H), 1,64-1,55 (m, 2H), 1,47 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,26 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,10-0,96 (m, 15H), 0,91 (dd, J= 6,6, 4,0 Hz, 6H).
m/z calc. para C59H90N10O14S = 1194,64 [M+H]+ encontrado 1195,57; [(M+2H)/2]+ 599,12
EJEMPLO 24
Compuesto W: (S,E)-N-(4-((14R,17R)-1-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)-14-isopropil-12,15-dioxo-17-(3-ureidopropil)-3,6,9-trioxa-13,16-diazaoctadecanamido)-3-etilfenilsulfonil)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
Figure imgf000118_0002
Compuesto W-1: N-(2-etii-4-suifamoiifenii)-2,2,2-trifiuoroacetamida
Figure imgf000118_0003
Se sintetizó a partir de 2-etManMina, de acuerdo con el procedimiento general 1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 811,21 (s, 1H), 7,80 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,48 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,41 (s, 2H), 2.64 (q, J= 7,6 Hz, 2H), 1,16 (t, J= 7,5 Hz, 3H).
Compuesto W-2: (S,E)-N-(4-amino-3-etiifeniisuifonii)-2,5-dimetii-4-((S)-N,3,3-trimetii-2-((S)-3-metii-2-(metiiamino)-3-feniibutanamido)butanamido)hex-2-enamida
Figure imgf000119_0001
Se sintetizó a partir de Boc-HTI-286-OH y el Compuesto W-1 utilizando los procedimientos generales 3, 5 y 10.
1H NMR (400 MHz, Metanol-ck) 87,66 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 7,61 (dd, J= 8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J= 7,6 Hz, 2H), 7,48 (t, J= 7,7 Hz, 2H), 7,37 (t, J= 7,3 Hz, 1H), 6,71 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 9,3, 1,7 Hz, 1H), 4,96 (t, J= 9,9 Hz, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,35 (s, 1H), 3,16 (s, 3H), 2,54 (dd, J= 7,4, 2,2 Hz, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,12-1,99 (m, 1H), 1,87 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,27 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 1,07 (s, 9H), 0,91 (dd, J= 6,4 Hz, 6H) C35H53N5O5S calc. m/z = 655,38 [M+H]+ = 656,5.
Compuesto W: (S,E)-N-(4-((14R,17R)-1-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-il)-14-isopropil-12,15-dioxo-17-(3-ureidopropil)-3,6,9-trioxa-13,16-diazaoctadecanamido)-3-etilfenilsulfonil)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
Figure imgf000119_0002
Se sintetizó a partir del Compuesto W-2 y MT-NHS de acuerdo con el Procedimiento General 9.
1H NMR (400 MHz, M etano l^) 87,97 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 7,87 (dd, J= 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,59­ 7,51 (m, 2H), 7,51-7,42 (m, 2H), 7,41-7,34 (m, 1H), 6,84 (s, 2H), 6,48 (dd, J = 9,4, 1,8 Hz, 1H), 4,98 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 4,92 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 4,64 (td, J= 8,4, 7,6, 3,7 Hz, 1H), 4,36 (s, 1H), 4,25 (d, J= 7,0 Hz, 1H), 3,82-3,67 (m, 4H), 3,67­ 3,53 (m, 10H), 3,29-3,09 (m, 5H), 2,77 (q, J= 7,5 Hz, 2H), 2,62-2,46 (m, 5H), 2,20-1,95 (m, 4H), 1,91-1,74 (m, 4H), 1,72-1,60 (m, 2H), 1,47 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,27 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,12-0,95 (m, 16H), 0,91 (dd, J= 6,6, 4,6 Hz, 6H). m/z calc. para C59H90N10O14S = 1194,64 [M+H]+ encontrado 1195,54; [(M+2H)/2]+ 599,09
EJEMPLO 25
Compuesto X: (S)-N-(4-(N-((S,E)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enoil)sulfamoil)fenil)-1-((S)-1 -(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)-14-metil-12-oxo-3,6,9-trioxa-13-azapentadecan)pirrolidin-2-carboxamida
Figure imgf000119_0003
Se sintetizó a partir del Compuesto H-1c y Boc-Ala-Pro-OH de acuerdo con el Procedimiento General 7, seguido por la eliminación de Boc de acuerdo con el Procedimiento General 10 y la colocación de MT-NHS de acuerdo con el Procedimiento General 9 antes de purificar mediante HPLC preparativa.
1H NMR (400 MHz, Metanol-ck) 8 7,99 (d, J= 8,9 Hz, 2H), 7,81 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,55 (d, J= 7,5 Hz, 2H), 7,48 (t, J= 7,7 Hz, 2H), 7,38 (t, J= 7,3 Hz, 1H), 6,84 (s, 2H), 6,54-6,42 (m, 1H), 5,07-4,95 (m, 2H), 4,67 (t, J= 6 , 8 Hz, 1H), 4,57 (dd, J = 8,4, 4,6 Hz, 1H), 4,35 (s, 1H), 3,95-3,83 (m, 1H), 3,80-3,66 (m, 5H), 3,61 (dd, J= 18,6, 4,6 Hz, 10H), 3,16 (s, 3H), 2,58-2,42 (m, 5H), 2,36 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 2,23-1,98 (m, 4H), 1,86 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,43-1,31 (m, 6 H), 1,07 (s, 10H), 0,91 (t, J= 6,3 Hz, 6 H).
m/z calc. para C59H90N10O14S = 1078,54 [M+H]+ encontrado 1079,48; [(M+2H)/2]+ 540,27
EJEMPLO 26
Compuesto Z: (S,E)-N-(4-((14S,17S)-17-(4-aminobutil)-14-bencil-1-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)-12,15-dioxo-3,6,9-trioxa-13,16-diazaoctadecanamido)fenilsulfonil)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
Figure imgf000120_0001
Se preparó el compuesto del título a partir del Compuesto H-1c y Fmoc-Phe-Lys(Boc)-OH de acuerdo con el Procedimiento General 7, seguido por la eliminación de Fmoc de acuerdo con el Procedimiento General 8 , la acilación con MT-NHS, de acuerdo con el Procedimiento General 9 y la desprotección de acuerdo con el Procedimiento General 10 antes de la purificación mediante HPLC preparativa. m/z calc. para C61H87N9O13S = 1185,6 [M+H+]+ encontrado = 1186,6 y [(M+2H+)/2]2+ = 593,9.
EJEMPLO 27
Compuesto AA: (S,E)-N-(4-((14S,17S)-17-(4-aminobutil)-1-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)-14-isopropil-12,15-dioxo-3,6,9-trioxa-13,16-diazaoctadecanamido)fenilsulfonil)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
Figure imgf000120_0002
Se preparó el compuesto del título a partir del Compuesto H-1c y Fmoc-Val-Lys(Boc)-OH, de acuerdo con el Procedimiento General 7, seguido por la eliminación de Fmoc, de acuerdo con el Procedimiento General 8 , la acilación con MT-NHS, de acuerdo con el Procedimiento General 9 y la desprotección de acuerdo con el Procedimiento General 10 antes de la purificación mediante HPLC preparativa. m/z calc. para C57H87N9O13S = 1137,6 [M+H+]+ encontrado = 1138,5 y [(M+2H+)/2]2+ = 569,8.
EJEMPLO 28
Compuesto BB: (S,E)-N-(4-((2S,5S,8R)-2-(4-aminobutil)-5-bencil-21-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)-8-metil-4,7,10-trioxo-13,16,19-trioxa-3,6,9-triazahenicosanamido)fenilsulfonil)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
Figure imgf000121_0001
Se preparó el compuesto del título a partir del Compuesto H-1c y Fmoc-Ala-Phe(D)-Lys(Boc)-OH de acuerdo con el procedimiento general 7. Después, se sometió el material resultante, purificado mediante cromatografía ultrarrápida, al procedimiento general 8 para eliminar el grupo protector Fmoc, seguido por el tratamiento con MT-NHS, de acuerdo con el procedimiento general 9 y la desprotección de acuerdo con el Procedimiento General 10 antes de la purificación mediante HPLC preparativa. m/z calc. para C64H92N10O14S = 1256,7 [M+H+]+ encontrado = 1258,3 y [(M+2H+)/2]2+ = 630,2.
EJEMPLO 29
Compuesto CC: (S,E)-N-(4-((2S,5S,8R)-2-(4-aminobutil)-5,8-dibencil-21-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)-4,7,10-trioxo-13,16,19-trioxa-3,6,9-triazahenicosanamido)fenilsulfonil)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
Figure imgf000121_0002
El compuesto del título se preparó a partir del Compuesto H-1c y Fmoc-Phe-Phe(D)-Lys(Boc)-OH, de acuerdo con el Procedimiento General 7, la eliminación de Fmoc mediante el Procedimiento General 8 , la reacción con MT-NHS de acuerdo con el procedimiento general 9 y la desprotección de acuerdo con el Procedimiento General 10, seguido por la purificación por HPLC preparativa. m/z calc. para C69H94N10O14S = 1332,7 [M+H+]+ encontrado = 1334,3 y [(M+2H+)/2]2+ = 668,2.
EJEMPLO 30
Compuesto DD: (S,E)-N-(2-((14S,17S)-1-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)-14-isopropil-12,15-dioxo-17-(3-ureidopropil)-3,6,9-trioxa-13,16-diazaoctadecanamido)fenilsulfonil)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
Figure imgf000122_0001
Compuesto DD-1:2,2,2-trifluoro-N-(2-sulfamoilfenil)acetamida
Figure imgf000122_0002
El compuesto del título se realizó a partir de 2-aminobencenosulfonamida, de acuerdo con el Procedimiento General 2.
Compuesto DD-2: (S,E)-N-(2-aminofenilsulfonil)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
Figure imgf000122_0003
El compuesto del título se realizó a partir del Compuesto D-1 y Boc-HTI-286-OH, de acuerdo con los Procedimientos generales 3 y 5. 1 H NMR (400 MHz, Metanol-^) 87,75 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,48 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,33 -7,27 (m, 1H), 6,81 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,69 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 9,1, 1,5 Hz, 1H), 4,97 (t, J = 10,1 Hz, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,35 (s, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,07 (m, 1H), 1,88 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,06 (s, 9H), 0,92 (t, J = 6,8 Hz, 6H).
C33H49N5O5S calc. m/z = 627,35 amu; [M+H]+ encontrado = 628,36, [M+Na]+ = 650,37, [(M+2H)/2]2+ = 314,76
Compuesto DD-3:
Figure imgf000122_0004
Se generó el compuesto del título a partir del Compuesto DD-2 y Boc-Val-Cit-OH, de acuerdo con el Procedimiento General 7. C54H85N9O12S calc. m/z = 1083,60 amu; [M+H]+ encontrado = 1084,8, [M+Na]+= 1106,7.
Compuesto DD-4: (S,E)-N-(2-((S)-2-((S)-2-amino-3-metilbutanamido)-5-ureidopentanamido)fenilsulfonil)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
Figure imgf000123_0001
Se generó el compuesto del título a partir del Compuesto DD-3, de acuerdo con el Procedimiento General 10. C44H69N9O8S calc. m/z = 883,50 amu; [M+H]+ encontrado = 884,6, [M+Na]+ = 906,6, [(M+2H)/2]2+= 442,8.
Compuesto DD: (S,E)-N-(2-((14S,17S)-1-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)-14-isopropil-12,15-dioxo-17-(3-ureidopropil)-3,6,9-trioxa-13,16-diazaoctadecanamido)fenilsulfonil)-2,5-dimetil-4-((S)-N,3,3-trimetil-2-((S)-3-metil-2-(metilamino)-3-fenilbutanamido)butanamido)hex-2-enamida
Figure imgf000123_0002
Se generó el compuesto del título a partir del Compuesto DD-4 y MT-NHS, de acuerdo con el Procedimiento General 9 antes de la purificación mediante Hp LC-MS preparativa. 1 H NMR (400 MHz, Metanol-cfo) 8 8,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,42 (dt, J = 15,5, 7,8 Hz, 3H), 7,29 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,85 (s, 2H), 6,62 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,66 (s, 1H), 4,61 (dd, J = 9,1, 4,5 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 3,76 (dd, J = 7,5, 5,7 Hz, 2H), 3,73-3,67 (m, 2H), 3,67-3,56 (m, 10H), 3,29-3,13 (m, 4H), 3,11 (s, 3H), 2,70 (s, 6 H), 2,65-2,49 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,11 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 2,00 (dt, J = 17,2, 6,2 Hz, 2H), 1,86 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 1,66 (dt, J = 14,5, 7,8 Hz, 2H), 1,01 (d, J = 13,3 Hz, 15H), 0,87 (dd, J = 21,4, 6 , 6 Hz, 6 H).
C57H86N10O14S calc. m/z = 1166,60 amu; [M+H]+ encontrado = 1167,8, [M+Na]+ = 1189,9, [(M+2H)/2]2+= 584,4.
ENSAYOS BIOLÓGICOS
EJEMPLO BIOLÓGICO 1
Ensayo de elim inación citotóxica in vitro selectiva de células positivas para HER2 mediante ADC basado en Trastuzumab:
Se demostró la eliminación selectiva de líneas celulares positivas para HER2, tales como NCI-N87 o HCC 1954 sobre células Jurkat negativas para HER2 para cada conjugado preparado. La Tabla 1 resume la actividad citotóxica de ADC formados mediante la conjugación de Trastuzumab respecto a los Compuestos A-DD cuando se ensaya frente a la línea celular NCI-N87 de carcinoma gástrico humano y/o la línea celular HCC1954 de carcinoma mamario humano y la línea celular Jurkat de leucemia de linfocitos T humana.
En resumen, las células se obtuvieron del ATCC y se cultivaron tal como se describe en la ficha del producto proporcionada. Se sembraron las células a 25000 células/mL (2500 células/pocillo) en placas de 96 pocillos de fondo plano, con paredes oscuras Costar 3904. Se incubaron células de líneas celulares adherentes durante una noche a 37 °C en una atmósfera de CO2 al 5 % para permitir que las células se unieran a la superficie de la placa de microtitulación, mientras que las células en suspensión (Jurkat) se colocaron en las placas inmediatamente antes de su uso. Se diluyeron ADC directamente en el medio de cultivo celular adecuado a cinco veces la concentración final deseada. Estos ADC se titularon 1:3 durante ocho etapas. Se incluyó un control sin artículo de prueba presente (medio de cultivo solo) en cada placa de microtitulación por seis. Se añadió el compuesto/titulaciones de ADC (25 uL/pocillo) por triplicado tanto a las células HCC1954 y/o NCI-N87 como a las células Jurkat. Se incubaron las células y las titulaciones a 37 °C/CO2 al 5 % durante tres noches (Jurkat) y 3 o 5 noches (HCC1954/NCI-N87). Después de la incubación, se midió la disponibilidad celular utilizando el reactivo CellTiter-Glo® al agregar treinta uL de CellTiter-Glo® preparado a cada pocillo del ensayo. Se incubaron las muestras durante al menos veinte minutos en la oscuridad antes de medir la luminiscencia emitida utilizando un luminómetro de microplacas (500ms de tiempo de integración). Las unidades de luminiscencia relativa (RLU, por su sigla en inglés) recolectadas se convirtieron a % de citotoxicidad utilizando solo el medio de cultivo de control mencionado anteriormente (% citotoxicidad = 1 -[Pocillo RLU/promedio medio control solo RLU]). Se graficaron los datos (% citotoxicidad en func. de la concentración de ADC (log10[nM])) y se analizaron mediante métodos de regresión no lineal utilizando el software GraphPad Prism v. 5.02 para obtener estimados de EC50.
TABLA 1
Figure imgf000124_0001
nd-no determinado
* no se observó citotoxicidad en la línea celular Jurkat a menos que se mencione
ENSAYO DE ESCISIÓN DEL ENLACE DE CATEPSINA B
Se ensayaron ADC preparados mediante conjugación de Trastuzumab en busca de sensibilidad a la escisión y liberación de toxinas mediante Catepsina B (Sigma C8286). Se hizo un intercambio de disolución tamponada de ADC en NaOAc 25 mM, EDTA 1 mM, pH 5,0 utilizando columnas de centrifugación de 40 KDa MWCO de Zeba. ADC a concentraciones entre 1 y 3 mg/mL (que se estiman mediante ensayos BCA utilizando una curva estándar generada a partir del Trastuzumab). En alícuotas experimentales típicas (50 uL; 100 ug) de cada ADC se trataron con Catepsina B (~ 5ug en 10 uL de DTT, 20 mM, EDTA 10 mM, NaOAc 8mM) o solución tamponada sin enzimas y se incubaron las reacciones a 37 °C. Después de dos horas se filtraron las soluciones mediante filtros de centrifugación de 30 KDa MWCO de Pall NanoSep y se analizó el filtrado mediante espectrometría de masas/cromatografía (después de la disolución adecuada) para identificar pequeñas moléculas liberadas del ADC mediante la acción de la Catepsina B. Se realizó RP-LCMS en busca de fármacos libres en una UPLC de clase H Waters Acquity utilizando una columna C18 BEH de UPLC Acquity (1,7 |j M, 2,1 x 50 mm). Se logró la detección por espectrometría de masas de alta resolución utilizando un MicroMass Q-TOF Premier con un intervalo de escaneo de 100 a 3000 m/z. Se realizó una cromatografía con un gradiente lineal de 98 % a 40 % A durante 5,5 minutos a 0,3 ml/min (A: ácido fórmico al 0,1% en H2O, B: ácido fórmico al 0,1 % en ACN), seguido por un lavado y rebalance a las condiciones iniciales. La recopilación de datos y el análisis se realizaron con MassLynx 4.1. Los resultados cualitativos del ensayo de escisión se muestran en la Tabla 1.
De los conjugados analizados, los siguientes se liberaron mediante catepsina B in vitro: mAb-compuesto A; mAbcompuesto C; mAb-compuesto D; mAb-compuesto I; mAb-compuesto N; mAb-compuesto O; mAb-compuesto P; mAbcompuesto Q; mAb-compuesto R; mAb-compuesto S; mAb-compuesto T; mAb-compuesto U; mAb-compuesto V; mAb-compuesto W; mAb-compuesto Z; mAb-compuesto BB.
EJEMPLO BIOLÓGICO 2
Estudio sobre la eficacia de las toxinas en ratones con tumores NCI-N87
Se implantó la línea celular tumoral NCI-N87 en ratones hembra NOD/SCID gamma (NSG) (Jackson Laboratories) de forma subcutánea en el lomo. Las células del carcinoma gástrico humano NCI-N87 se derivaron a partir de una metástasis de hígado de un carcinoma bien diferenciado de estómago que se extrajo antes del tratamiento citotóxico. Se pasó el tumor como un xenoinjerto en ratones lampiños atímicos durante tres pasadas antes de que se estableciera la línea celular.
Los tumores se establecieron durante un período de 25 días y se agruparon los sujetos de prueba (Tabla 2) de acuerdo con el volumen tumoral, de modo que cada grupo (n=10) tuvo una distribución equivalente de volúmenes tumorales (volumen promedio > 170mm3).
Los artículos de prueba se administraron una vez (en el día 22) de forma intravenosa a dosis indicadas en la tabla de grupos de estudio. Se evaluó el estado de salud de los animales de forma precisa utilizando formularios de Registro de observación clínica después de la inyección (Post Injection Clinical Observation Record, PICOR, por su sigla en inglés). Se midieron los pesos corporales (Figura 12) y los volúmenes tumorales (Figura 13) cada lunes, miércoles y viernes. Se mantuvo a los animales en estudio hasta que sus tumores alcanzaron un tamaño de 800 mm3 o hasta que requirieron eutanasia debido a que alcanzaron los puntos finales humanitarios.
TABLA 2: GRUPOS DE ESTUDIO BIOLÓGICO DEL EJEMPLO 2.
Figure imgf000125_0001
Los ADC evaluados son eficaces para la reducción del volumen tumoral y el retardo en el rebrote de los tumores. Todos los ADC analizados aumentaron significativamente la cantidad de días hasta la recidiva de los tumores en comparación con el vehículo (Figura 14). T-Compuesto I tuvo un aumento significativo en la tasa de supervivencia en comparación con T-DM1 pero no mostró una diferencia significativa en comparación con T-Compuesto K. T-Compuesto K tuvo un aumento significativo en la tasa de supervivencia en comparación con T-DM1 pero no mostró diferencia significativa cuando se comparó con el T-Compuesto I.
EJEMPLO BIOLÓGICO 3
Estudio sobre la eficacia de las toxinas en ratones con tumores NCI-N87
Se implantó la línea celular tumoral NCI-N87 en ratones hembra NOD/SCID gamma (NSG) (Jackson Laboratories) de forma subcutánea en el lomo. Las células del carcinoma gástrico humano NCI-N87 se derivaron a partir de una metástasis de hígado de un carcinoma bien diferenciado de estómago que se extrajo antes del tratamiento citotóxico. Se pasó el tumor como un xenoinjerto en ratones lampiños atímicos durante tres pasadas antes de que se estableciera la línea celular.
Los tumores se establecieron durante un período de 25 días y se agruparon los sujetos de prueba (Tabla 3) de acuerdo con el volumen tumoral, de modo que cada grupo (n=6-8) tuvo una distribución equivalente de volúmenes tumorales (volumen promedio > 150mm3).
Los artículos de prueba se administraron una vez (en el día 27) de forma intravenosa a dosis indicadas en los grupos de estudio en la Tabla 3. Se evaluó el estado de salud de los animales de forma precisa utilizando formularios de Registro de observación clínica después de la inyección (Post Injection Clinical Observation Record, PICOR). Se midieron los pesos corporales (Figura 15) y los volúmenes tumorales (Figura 16) cada lunes, miércoles y viernes. Se mantuvo a los animales en estudio hasta que sus tumores alcanzaron un tamaño de 800 mm3 o hasta que requirieron eutanasia debido a que alcanzaron los puntos finales humanitarios.
TABLA 3: GRUPOS DE ESTUDIO BIOLÓGICO DEL EJEMPLO 3
Figure imgf000126_0001
T = Trastuzumab
Los ADC evaluados son eficaces para la reducción del volumen tumoral y el retardo en el rebrote de los tumores. T-Compuesto E tuvo un efecto significativo en la duración hasta la recidiva a una dosis de 3 mg/kg y en la tasa de supervivencia a una dosis de 7 mg/kg (que no se muestra) en ratones NSG con tumores NCI-N87 después de una dosis IV individual. Hubo una relación directa entre la dosis ADC y el efecto. Los aumentos de dosis de ADC tuvieron como resultado los efectos más significativos en la duración hasta la recidiva y la tasa de supervivencia en ratones NSG con tumores NCI-N87. La dosis más alta, 12 mg/kg, tuvo como resultado la mayor reducción de volúmenes tumorales, la mayor duración hasta la recidiva de tumores y la mayor tasa de supervivencia para todos los ADC. Los ratones del estudio toleraron satisfactoriamente todos los tratamientos.

Claims (23)

REIVINDICACIONES
1. Un conjugado que tiene la siguiente estructura (I):
[(P)-(L)M T)
(I)
en donde:
(P) es un compuesto de carga útil seleccionado de un antobiótico, un agente de diagnóstico, una etiqueta detectable, un agente antiinflamatorio, un agente antiviral, un agente citotóxico y un fármaco anticanceroso,
(L) es un enlazador,
(T) es un resto de direccionamiento
m es un número entero de 1 a 10;
en donde
(a) (P) se enlaza a (T) mediante (L), tal como se ilustra en la siguiente estructura (XXVI):
Figure imgf000127_0001
en donde:
-L3-(T) tiene la estructura(III):
Figure imgf000127_0002
P3 es la parte restante de (P);
R” se selecciona del grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido, alquilamino opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido;
cada AA es independientemente un aminoácido,
x es un número entero de 0 a 25,
(L') es la parte restante del enlazador (L);
en donde el grupo -NH- unido a R” forma un enlace de péptido de unión (JPB) con (AA)1 en estructura (III), o
(b) (P) tiene la estructura XX:
Figure imgf000127_0003
y (L)-(T) tiene la estructura (III):
Figure imgf000128_0001
en donde
P4 es la parte restante del compuesto de carga útil (P);
R se selecciona del grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido, alquilamino opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido,
cada AA es independientemente un aminoácido,
x en un número entero de 0 a 25,
(L') es la parte restante del enlazador (L); y
el grupo -NH- unido a la estructura R en la estructura (XX) forma un enlace de unión a péptido (JPB) con (AA)1 en la estructura (III):
y en donde cada alquilo opcionalmente sustituido, alquilamino opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmnte sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado dde los grupos siguientes:
(i) halógeno, hidroxilo, alcoxi, éster, tiol, tioalquilo, sulfona, sulfonilo, sulfóxido, azida, amina, amida, alquilamina, dialquilamina, arilamina, alquilarilamina, diarilamina, N-óxido, imida, enamina, trialquilsililo, dialquilarilsililo, alquildiarilsililo, triarilsililo;
(ii) oxo, carbonilo, carboxilo, éster, imina, oxima, hidrazona, nitrilo;
(iii) -NRgRh, -NRgC(=O)Rh, -NRgC(=O)NRgRh, -NRgC(=O)ORh, -NRgC(=NRg)NRgRh, -NRgSO2 Rh, -OC(=O)NRgRh, -ORg , -SRg , -SORg , -SO2 Rg , -OSO2 Rg , -SO2 ORg , =NSO2 Rg , -SO2 NRgRh, -C(=O)Rg , -C(=O)ORg , -C(=O)NRgRh, -CH2 SO2 Rg , -CH2SO2NRgRh, en donde Rg y Rh son iguales o diferentes e independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxi, alquilamino, tioalquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterociclilo, N-heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, N-heteroarilo o heteroarilalquilo; y
(iv) amino, ciano, hidroxilo, imino, nitro, oxo, tioxo, halo, alquilo, alcoxi, alquilamino, tioalquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterociclilo, N-heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, N-heter
2. El conjugado de la reivindicación 1, en donde una pluralidad de compuestos (P) de carga útil están unidos a (L).
3. El conjugado de la reivindicación 1 o 2, en donde (AA)1-(AA)x es un dipéptido, un tripéptido, un tetrapéptido o un pentapéptido.
4. El conjugado de la reivindicación 1 o 2, en donde (AA)1-(AA)x se slecciona del grupo que consiste en Val-Cit, Ala-Phe, Phe-Lys, Val-Ala, Val-Lys, Ala-Lys, Phe-Cit, Leu-Cit, Ile-Cit, Trp-Cit, Phe-Arg, Val-Lys(Ac), Phe-Lys(Ac), Me-Val-Cit, Gly-Val-Cit, Pro-Pro-Pro, D-Ala-Phe-Lys, (D)-Val-Leu-Lys, Gly-Gly-Arg, Ala-Ala-Asn, Lys-Ser-Gly-Arg, Gly-Phe-Leu-Gly, Leu-Ser-Gly-Arg, Ala-Leu-Ala-Leu, Gly-Gly-Gly-Arg-Arg, Gly-Lys-Ala-Phe-Arg-Arg y HomoGly-Arg-Ser-Arg-Gly.
5. El conjugado de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde L además comprende un alquildiilo, un arildiilo, un heeroarildiilo, unidades de repetición de alquiloxi, unidades de repetición de alquilamino, un éster diácido o una amida.
6. El conjugado de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R-NH es la estructura (XX) se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000129_0001
en donde cada n es independientemente un número entero de 0 a 10.
7. El conjugado de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R”-NH es la estructura (XXVI) o R-NH en la estructura (XX) se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000130_0001
8. El conjugado de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R”-NH es la estructura (XXVI) o R-NH en la estructura (XX) se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000130_0002
9. El conjugado de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde (P) es:
(a) una hemiasterlina o un análogo de esta.
(b) una auristatina o un análogo de esta.
(c) una tubulisina o un análogo de esta.
10. El conjugado de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde (L) comprende:
(a) MTvc, o
(b) ADvc, o
(c) maleimida, o
(d) NHS.
11. El conjugado de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y 10, en donde (P) es un radical monovalente de un compuesto de Fórmula (XXV):
Figure imgf000130_0003
Fórmula (XXV)
en donde:
R51 se selecciona de: arilo, cicloalquilo C3-C7 y heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: aciltio C1-C4 , alquenilo C2-C4 , alquilo C1-C4 , alquilamino C1-C4 , alcoxi C1-C4 , amino, amino-alquilo C1-C4 , halo, haloalquilo C1-C4 , hidroxilo, hidroxi-alquilo C1-C4 y tio, en donde alquenilo C2-C4 , alquilamino C1-C4 y alcoxi C1-C4 se sustituyen opcionalmente adicionalmente con un sustituyente seleccionado de alquilarilo C1-C4 , hidroxilo y tio;
R52 y R53 se seleccionan, cada uno, de forma independiente de: H y alquilo C1-C6 ;
R54 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6 y tio; y
R55 se selecciona de: alquilo C1-C6 , arilo, aril-alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C7 , heteroarilo y heterociclilo, cada uno se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de: alcoxi C1-C6 , alcoxicarbonilo C1-C6 , alquilo C1-C6 , alquilamino C1-C6 , amino, amino-alquilo C1-C6 , amino-arilo, amino-cicloalquilo C3-C7 , arilo, carboxamida, carboxilo, cicloalquilo C3-C7 , ciano, haloalquilo C1-C6 , haloalcoxi C1-C6 , halo, hidroxilo, nitro, tio y tio-alquilo C1-C6
12. El conjugado de la reivindicación 11, en donde:
a) R55 se selecciona de: alquilo C1-C6 , arilo, aril-alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C7 , heteroarilo y heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: 1-aminociclopropilo, 4-aminofenilo, amino, aminometilo, bromo, ferc-butilo, carboxamida, carboxilo, cloro, ciano, ciclopentilo, etilo, fluoro, hidroxi, isopropilo, metoxi, metilo, nitro, fenilo, piridin-3-ilo, tio, tiometilo, trifluorometoxi y trifluorometilo; o
b) R55 se selecciona de: arilo y aril-alquilo C1-C6 cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: amino y amino-alquilo C1-C6.
13. El conjugado de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde (P) es un radical monovalente de un compuesto seleccionado de:
Figure imgf000132_0001
14. El conjugado de la reivindicación 1, en donde (P)-(L)- es un radical monovalente de un compuesto seleccionado de:
Figure imgf000133_0001
Compuesto D
Figure imgf000133_0002
Figure imgf000134_0001
ompueso
Figure imgf000135_0001
Compuesto T
Figure imgf000136_0002
Compuesto W
Figure imgf000136_0001
Figure imgf000137_0001
15. El conjugado según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde (P) es un compuesto de Fórmula Xld:
Figure imgf000137_0002
en donde:
R2 es -R”-NH-, y
R4 y R5 se seleccionada cada uno independientemente de H y metilo.
16. El conjugado según la reivindicación 15, en donde R2 se selecciona de: 4-aminobencilo, 4-(aminometil)bencilo, 4-(aminometil)fenilo; 4-aminofenilo,3-aminofenilo, 4-(1-aminocidopropil)bencilo, 4-(1-aminocidopropil)fenilo, 2-aminofenilo, 4'-amino-[1,1 '-bifenil]-4-Mo, 4-amino-2-etilfenilo, 4-amino-3-(trifluorometoxi)fenilo, 4-amino-2,3-dimetilfenilo, 4-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-ilo, 4-amino-3-metilfenilo, 4-amino-3-fluorofenilo, 4-amino-3-etilfenilo y 4-amino-3-(trifluorometil)fenilo;
17. El conjugado según la reivindicación 15, en donde -R”-NH- se selecciona de:
Figure imgf000138_0001
¡. El conjugado según la reivindicación 15, 16 o 17, en
Figure imgf000138_0002
Figure imgf000138_0003
19. El conjugado según la reivindicación 1, en donde (P)-(L)- es un radical monovalente de:
Compuesto Q
Figure imgf000139_0001
20. El conjugado de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en donde (T) es un anticuerpo, un fragmento de anticuerpo, un ligando para un receptor de superficie celular, un ligando derivado de bacteria o un ligando derivado de virus.
21. El conjugado de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en donde (T) es un anticuerpo, un fragmento de anticuerpo, opcionalmente en donde un framento de anticuerpo se une específicamente a un antígeno presente en una célula tumoral.
22. Una composición farmacéutica que comprende el conjugado según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéticamente aceptable.
23. Un conjugado según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 para uso en el tratamiento del cáncer, por ejemplo para inhibir el crecimiento tumoral en un mamifero.
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2968440T3 (pl) 2013-03-15 2019-12-31 Zymeworks Inc. Związki cytotoksyczne i antymitotyczne oraz sposoby ich stosowania
WO2015095953A1 (en) 2013-12-27 2015-07-02 The Centre For Drug Research And Development Sulfonamide-containing linkage systems for drug conjugates
SG11201605260VA (en) 2013-12-27 2016-07-28 Zymeworks Inc Var2csa-drug conjugates
SG11201702143PA (en) * 2014-09-17 2017-04-27 Zymeworks Inc Cytotoxic and anti-mitotic compounds, and methods of using the same
JP6733993B2 (ja) 2014-10-03 2020-08-05 シンアフィックス ビー．ブイ． スルファミドリンカー、スルファミドリンカーのコンジュゲート、及び調製の方法
US11793880B2 (en) 2015-12-04 2023-10-24 Seagen Inc. Conjugates of quaternized tubulysin compounds
CA3006000A1 (en) 2015-12-04 2017-06-08 Seattle Genetics, Inc. Conjugates of quaternized tubulysin compounds
EP3413915A1 (en) * 2016-02-08 2018-12-19 Synaffix B.V. Antibody-conjugates with improved therapeutic index for targeting her2 tumours and method for improving therapeutic index of antibody-conjugates
JP2019507741A (ja) * 2016-02-08 2019-03-22 シンアフィックス ビー．ブイ． 治療において使用するためのスルファミドリンカーを含むバイオコンジュゲート
EP3413922A1 (en) 2016-02-08 2018-12-19 SynAffix B.V. Improved sulfamide linkers for use in bioconjugates
TN2018000322A1 (en) 2016-03-22 2020-01-16 Merck Sharp & Dohme Allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors
US10517958B2 (en) 2016-10-04 2019-12-31 Zymeworks Inc. Compositions and methods for the treatment of platinum-drug resistant cancer
CN111051329B (zh) 2017-08-10 2024-07-30 住友制药株式会社 哈米特林衍生物及它们的抗体药物复合物
WO2019031614A1 (ja) 2017-08-10 2019-02-14 大日本住友製薬株式会社 ヘミアスタリン誘導体を含む抗体薬物複合体
WO2019173911A1 (en) * 2018-03-13 2019-09-19 Zymeworks Inc. Anti-her2 biparatopic antibody-drug conjugates and methods of use
WO2019229536A2 (en) * 2018-05-29 2019-12-05 Intocell, Inc. Novel benzodiazepine derivatives and uses thereof
BR112021008293A2 (pt) 2018-11-09 2021-08-03 Byondis B.V. composição, método, e, método para liberar/aprovar um lote de conjugado de anticorpo-fármaco
JP7432531B2 (ja) 2019-02-13 2024-02-16 住友ファーマ株式会社 システイン残基を有するヘミアスタリン誘導体
CN113024405A (zh) * 2019-12-25 2021-06-25 上海奥博生物医药技术有限公司 一种新的拉考沙胺杂质及其制备方法和用途

Family Cites Families (155)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2036891B (en) 1978-12-05 1983-05-05 Windsor Smith C Change speed gear
ES521370A0 (es) 1982-04-12 1985-04-16 Hybritech Inc Un procedimiento para obtener un polidoma.
GB8308235D0 (en) 1983-03-25 1983-05-05 Celltech Ltd Polypeptides
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
JPS6147500A (ja) 1984-08-15 1986-03-07 Res Dev Corp Of Japan キメラモノクロ−ナル抗体及びその製造法
EP0173494A3 (en) 1984-08-27 1987-11-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Chimeric receptors by dna splicing and expression
GB8422238D0 (en) 1984-09-03 1984-10-10 Neuberger M S Chimeric proteins
JPS61134325A (ja) 1984-12-04 1986-06-21 Teijin Ltd ハイブリツド抗体遺伝子の発現方法
CA1282069C (en) 1985-09-12 1991-03-26 Damon L. Meyer Antibody complexes of hapten-modified diagnostic or therapeutic agents
WO1987002671A1 (en) 1985-11-01 1987-05-07 International Genetic Engineering, Inc. Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
US4946778A (en) 1987-09-21 1990-08-07 Genex Corporation Single polypeptide chain binding molecules
US5053394A (en) 1988-09-21 1991-10-01 American Cyanamid Company Targeted forms of methyltrithio antitumor agents
IL106992A (en) 1988-02-11 1994-06-24 Bristol Myers Squibb Co Noble hydrazonic history of anthracycline and methods for their preparation
US5028697A (en) 1988-08-08 1991-07-02 Eli Lilly And Company Cytotoxic antibody conjugates of hydrazide derivatized methotrexate analogs via simple organic linkers
US5094849A (en) 1988-08-08 1992-03-10 Eli Lilly And Company Cytotoxic antibody conjugates of hydrazide derivatized vinca analogs via simple organic linkers
US5006652A (en) 1988-08-08 1991-04-09 Eli Lilly And Company Intermediates for antibody-vinca drug conjugates
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
US5137877B1 (en) 1990-05-14 1996-01-30 Bristol Myers Squibb Co Bifunctional linking compounds conjugates and methods for their production
GB9017024D0 (en) 1990-08-03 1990-09-19 Erba Carlo Spa New linker for bioactive agents
DK0814159T3 (da) 1990-08-29 2005-10-24 Genpharm Int Transgene, ikke-humane dyr, der er i stand til at danne heterologe antistoffer
US5661016A (en) 1990-08-29 1997-08-26 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US5625126A (en) 1990-08-29 1997-04-29 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5633425A (en) 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
WO1993008829A1 (en) 1991-11-04 1993-05-13 The Regents Of The University Of California Compositions that mediate killing of hiv-infected cells
US5622929A (en) 1992-01-23 1997-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Thioether conjugates
EP0656064B1 (en) 1992-08-17 1997-03-05 Genentech, Inc. Bispecific immunoadhesins
US6569834B1 (en) 1992-12-03 2003-05-27 George R. Pettit Elucidation and synthesis of antineoplastic tetrapeptide w-aminoalkyl-amides
US5635483A (en) 1992-12-03 1997-06-03 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Tumor inhibiting tetrapeptide bearing modified phenethyl amides
SG67935A1 (en) 1992-12-16 1999-10-19 Basf Ag Novel peptides the preparation and use thereof
US5780588A (en) 1993-01-26 1998-07-14 Arizona Board Of Regents Elucidation and synthesis of selected pentapeptides
US5556623A (en) 1993-03-30 1996-09-17 Eli Lilly And Company Antibody-drug conjugates
US6214345B1 (en) * 1993-05-14 2001-04-10 Bristol-Myers Squibb Co. Lysosomal enzyme-cleavable antitumor drug conjugates
US5767237A (en) 1993-10-01 1998-06-16 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. Peptide derivatives
US5599902A (en) 1994-11-10 1997-02-04 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Cancer inhibitory peptides
US5663149A (en) 1994-12-13 1997-09-02 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Human cancer inhibitory pentapeptide heterocyclic and halophenyl amides
GB9508195D0 (en) 1995-04-20 1995-06-07 Univ British Columbia Novel biologically active compounds and compositions,their use and derivation
ATE381948T1 (de) 1995-05-10 2008-01-15 Kyowa Hakko Kogyo Kk Cytotoxinkonjugate umfassend dipeptide
AU728657B2 (en) 1996-03-18 2001-01-18 Board Of Regents, The University Of Texas System Immunoglobulin-like domains with increased half-lives
US6759509B1 (en) 1996-11-05 2004-07-06 Bristol-Myers Squibb Company Branched peptide linkers
CA2225325A1 (en) 1997-12-19 1999-06-19 The University Of British Columbia Hemiasterlin analogs
US8097648B2 (en) 1998-06-17 2012-01-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Methods and compositions for use in treating cancer
US7553969B1 (en) 1999-01-28 2009-06-30 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Substituted phenethylamine derivatives
US6468522B1 (en) 1999-07-22 2002-10-22 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Controlled release of thioamide moiety-containing therapeutic agents
US6323315B1 (en) 1999-09-10 2001-11-27 Basf Aktiengesellschaft Dolastatin peptides
US6756037B2 (en) 2000-03-31 2004-06-29 Enzon, Inc. Polymer conjugates of biologically active agents and extension moieties for facilitating conjugation of biologically active agents to polymeric terminal groups
CA2411545A1 (en) 2000-06-14 2002-01-03 Medarex, Inc. Tripeptide prodrug compounds
TWI245034B (en) 2000-07-24 2005-12-11 Matsushita Electric Ind Co Ltd Capacitor
US6884869B2 (en) 2001-04-30 2005-04-26 Seattle Genetics, Inc. Pentapeptide compounds and uses related thereto
US6737409B2 (en) 2001-07-19 2004-05-18 Hoffmann-La Roche Inc. Dolastatin 10 derivatives
WO2003026577A2 (en) 2001-09-24 2003-04-03 Seattle Genetics, Inc. P-amidobenzylethers in drug delivery agents
US6716821B2 (en) 2001-12-21 2004-04-06 Immunogen Inc. Cytotoxic agents bearing a reactive polyethylene glycol moiety, cytotoxic conjugates comprising polyethylene glycol linking groups, and methods of making and using the same
US20050171014A1 (en) 2002-02-27 2005-08-04 Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health Conjugates of ligand linker and cytotoxic agent and related composition and methods of use
US7064211B2 (en) 2002-03-22 2006-06-20 Eisai Co., Ltd. Hemiasterlin derivatives and uses thereof
IL163868A0 (en) 2002-03-22 2005-12-18 Eisai Co Ltd Hermiasterlin derivatives and uses thereof
EP1560574A4 (en) 2002-04-23 2010-01-13 Univ Ohio State ANTI-LEISHMANIOSE DINITROANILINE SULFONAMIDES HAVING ACTIVITY AGAINST TUBULIN PARASITE
ITMI20021391A1 (it) 2002-06-25 2003-12-29 Nicox Sa Nitroderivati di inibitori della cicloossigenasi-2
WO2004032828A2 (en) * 2002-07-31 2004-04-22 Seattle Genetics, Inc. Anti-cd20 antibody-drug conjugates for the treatment of cancer and immune disorders
US7659241B2 (en) 2002-07-31 2010-02-09 Seattle Genetics, Inc. Drug conjugates and their use for treating cancer, an autoimmune disease or an infectious disease
US7122189B2 (en) 2002-08-13 2006-10-17 Enzon, Inc. Releasable polymeric conjugates based on aliphatic biodegradable linkers
US7087229B2 (en) 2003-05-30 2006-08-08 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Releasable polymeric conjugates based on aliphatic biodegradable linkers
AU2003259163B2 (en) 2002-08-16 2008-07-03 Immunogen, Inc. Cross-linkers with high reactivity and solubility and their use in the preparation of conjugates for targeted delivery of small molecule drugs
US20040121965A1 (en) 2002-09-20 2004-06-24 Wyeth Holdings Corporation Method of treating resistant tumors
BR0314128A (pt) 2002-09-20 2005-06-28 Wyeth Corp Processo para o preparo de intermediários uteis para a sìntese de inibidores de tubulina
WO2004043493A1 (en) 2002-11-14 2004-05-27 Syntarga B.V. Prodrugs built as multiple self-elimination-release spacers
AU2003295808A1 (en) 2002-11-21 2004-06-18 Wyeth Hemiasterlin affinity probes and their uses
US7332164B2 (en) 2003-03-21 2008-02-19 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Heterobifunctional polymeric bioconjugates
US7390910B2 (en) 2003-08-08 2008-06-24 Wyeth Compounds for treating tumors
US7576206B2 (en) 2003-08-14 2009-08-18 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and methods of using the same
EP1670800A1 (en) 2003-09-15 2006-06-21 The University of British Columbia Ceratamines a and b, and analogues, syntheses and pharmaceutical compositions thereof
EP1675465B1 (en) 2003-10-22 2010-03-03 The Johns Hopkins University Improved combination bacteriolytic therapy for the treatment of tumors
BR122018071808B8 (pt) * 2003-11-06 2020-06-30 Seattle Genetics Inc conjugado
US7078562B2 (en) 2004-01-19 2006-07-18 Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc. Adamantane derivatives and resin compositions using the same as raw material
US20050175619A1 (en) 2004-02-05 2005-08-11 Robert Duffy Methods of producing antibody conjugates
JP5064037B2 (ja) 2004-02-23 2012-10-31 ジェネンテック， インコーポレイテッド 複素環式自壊的リンカーおよび結合体
EP1747021B1 (en) 2004-05-19 2015-09-09 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. Self-immolative linkers and drug conjugates
EP2286844A3 (en) * 2004-06-01 2012-08-22 Genentech, Inc. Antibody-drug conjugates and methods
CN101039701A (zh) 2004-08-26 2007-09-19 尼古拉斯皮拉马尔印度有限公司 含有生物可裂解二硫化物连接物的前药和共药
AR054181A1 (es) * 2004-08-26 2007-06-06 Nicholas Piramal India Ltd Prodrogas que contienen enlaces bio-divisibles. composiiciones farmaceuticas
WO2006039652A2 (en) 2004-09-30 2006-04-13 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Chondroitin sulfate a binding domains
AU2005332660A1 (en) 2004-11-12 2006-12-14 Seattle Genetics, Inc. Auristatins having an aminobenzoic acid unit at the N terminus
AU2005316844A1 (en) 2004-11-29 2006-06-22 Seattle Genetics, Inc. Engineered antibodies and immunoconjugates
JP2008523002A (ja) 2004-12-13 2008-07-03 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 少なくとも１つのドラスタチン１０誘導体を含有する新規な医薬組成物
AR054183A1 (es) 2004-12-22 2007-06-06 Astrazeneca Ab Derivados de piridincarboxamida y su uso como agentes anticancerigenos. procesos de obtencion y composiciones farmaceuticas.
US7714016B2 (en) 2005-04-08 2010-05-11 Medarex, Inc. Cytotoxic compounds and conjugates with cleavable substrates
WO2007008848A2 (en) 2005-07-07 2007-01-18 Seattle Genetics, Inc. Monomethylvaline compounds having phenylalanine carboxy modifications at the c-terminus
WO2007008603A1 (en) 2005-07-07 2007-01-18 Seattle Genetics, Inc. Monomethylvaline compounds having phenylalanine side-chain modifications at the c-terminus
US8039273B2 (en) 2005-07-18 2011-10-18 Seattle Genetics, Inc. β-glucuronide-linker drug conjugates
US8158590B2 (en) 2005-08-05 2012-04-17 Syntarga B.V. Triazole-containing releasable linkers, conjugates thereof, and methods of preparation
BRPI0617546A2 (pt) 2005-09-26 2011-07-26 Medarex Inc conjugado de fÁrmaco-anticorpo, formulaÇço farmacÊutica, mÉtodo para matar uma cÉlula de tumor, mÉtodo para retardar ou interromper o crescimento de um tumor em um sujeito mamÍfero e composto
WO2007059404A2 (en) 2005-11-10 2007-05-24 Medarex, Inc. Duocarmycin derivatives as novel cytotoxic compounds and conjugates
WO2007103288A2 (en) 2006-03-02 2007-09-13 Seattle Genetics, Inc. Engineered antibody drug conjugates
TWI412367B (zh) 2006-12-28 2013-10-21 Medarex Llc 化學鏈接劑與可裂解基質以及其之綴合物
JP2010519310A (ja) 2007-02-21 2010-06-03 メダレックス インコーポレイテッド 単一のアミノ酸を有する化学リンカーおよびその複合体
WO2009134279A1 (en) 2007-07-20 2009-11-05 The Regents Of The University Of California Tubulysin d analogues
CN104016970A (zh) 2007-10-10 2014-09-03 诺华股份有限公司 螺环吡咯烷类与其对抗hcv和hiv感染的应用
US20090155289A1 (en) 2007-11-01 2009-06-18 Steve Roberts Furin-cleavable peptide linkers for drug-ligand conjugates
EP2245054B1 (en) 2008-01-30 2018-11-28 Pieris Pharmaceuticals GmbH Muteins of tear lipocalin having affinity to human c-met receptor tyrosine kinase and methods for obtaining the same
PL2842575T3 (pl) 2008-03-18 2018-02-28 Seattle Genetics, Inc. Koniugaty aurystatyny lek łącznik
SG189817A1 (en) 2008-04-30 2013-05-31 Immunogen Inc Potent conjugates and hydrophilic linkers
LT2281006T (lt) 2008-04-30 2017-11-27 Immunogen, Inc. Skersinių jungčių linkeriai ir jų panaudojimas
PT2147594E (pt) 2008-06-27 2014-02-17 Merus B V Mamíferos não humanos que produzem anticorpos
GB2461546B (en) 2008-07-02 2010-07-07 Argen X Bv Antigen binding polypeptides
ES2536882T3 (es) 2008-07-21 2015-05-29 Polytherics Limited Nuevos reactivos y procedimiento de conjugación de moléculas biológicas
EP2350118B1 (en) 2008-09-19 2016-03-30 Nektar Therapeutics Carbohydrate-based drug delivery polymers and conjugates thereof
SI2865387T1 (sl) 2008-11-21 2019-10-30 Kobenhavns Univ University Of Copenhagen Primiranje imunskega odziva
US20110182850A1 (en) 2009-04-10 2011-07-28 Trixi Brandl Organic compounds and their uses
AU2010254013A1 (en) 2009-05-28 2011-11-24 Mersana Therapeutics, Inc. Polyal drug conjugates comprising variable rate-releasing linkers
US8394922B2 (en) 2009-08-03 2013-03-12 Medarex, Inc. Antiproliferative compounds, conjugates thereof, methods therefor, and uses thereof
CN103539785B (zh) 2009-08-28 2015-09-23 艾尼纳制药公司 大麻素受体调节剂
TW201117809A (en) 2009-09-25 2011-06-01 Astellas Pharma Inc Substituted amide compounds
RU2012145183A (ru) 2010-03-29 2014-05-10 Займворкс, Инк. Антитела с повышенной или пониженной эффекторной функцией
JP6040148B2 (ja) 2010-04-20 2016-12-07 ゲンマブ エー／エス ヘテロ二量体抗体Ｆｃ含有タンパク質およびその産生方法
ES2528956T3 (es) 2010-06-10 2015-02-13 Seattle Genetics, Inc. Nuevos derivados de auristatina y su uso
WO2012032080A1 (en) 2010-09-07 2012-03-15 F-Star Biotechnologische Forschungs- Und Entwicklungsges.M.B.H Stabilised human fc
AU2011307040A1 (en) 2010-09-24 2013-04-11 Astellas Pharma Inc. Substituted amide compound
JP6105477B2 (ja) 2010-11-05 2017-03-29 ライナット ニューロサイエンス コーポレイション 操作されたポリペプチドコンジュゲートおよびトランスグルタミナーゼを用いてそれを作製する方法
DK2678037T3 (en) 2011-02-25 2015-03-09 Lonza Ag Branched linker for protein pharmaceutical conjugates
CA2828811C (en) 2011-03-03 2021-09-21 Zymeworks Inc. Multivalent heteromultimer scaffold design and constructs
ES2543888T3 (es) 2011-03-16 2015-08-25 Seattle Genetics, Inc. N-carboxialquil-auristatinas y su utilización
WO2012123957A1 (en) 2011-03-16 2012-09-20 Council Of Scientific & Industrial Research Oligopeptides and process for preparation thereof
AU2012236511B2 (en) 2011-03-30 2016-04-28 Arizona Board Of Regents, For And On Behalf Of, Arizona State University Auristatin tyramine phosphate salts and auristatin aminoquinoline derivatives and prodrugs thereof
WO2012143499A2 (de) 2011-04-21 2012-10-26 Bayer Intellectual Property Gmbh Neue binder-wirkstoff konjugate (adcs) und ihre verwendung
BR112013030372A2 (pt) 2011-05-27 2016-08-30 Ambrx Inc composições contendo, métodos envolvendo, e usos de derivados de dolastatin ligados ao aminoácido não natural
MX371526B (es) 2011-05-27 2020-01-31 Ambrx Inc Composiciones que contienen, metodos que incluyen, y usos de derivados de dolastatina enlazados a aminoacidos no naturales.
JP5926374B2 (ja) 2011-06-10 2016-05-25 メルサナ セラピューティクス，インコーポレイティド タンパク質−高分子−薬剤コンジュゲート
UA117901C2 (uk) 2011-07-06 2018-10-25 Ґенмаб Б.В. Спосіб посилення ефекторної функції вихідного поліпептиду, його варіанти та їх застосування
US20130190248A1 (en) 2011-07-26 2013-07-25 Agensys, Inc. Substituted peptide analogs
WO2013071035A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Ensemble Therapeutics Macrocyclic compounds for inhibition of inhibitors of apoptosis
WO2013068874A1 (en) 2011-11-11 2013-05-16 Pfizer Inc. Antibody-drug conjugates
AU2012338436B2 (en) 2011-11-17 2015-09-03 Pfizer Inc. Cytotoxic peptides and antibody drug conjugates thereof
JP2015500287A (ja) 2011-12-05 2015-01-05 アイジェニカ・バイオセラピューティクス・インコーポレイテッドＩｇｅｎｉｃａ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． 抗体−薬物のコンジュゲート、ならびに関連する化合物、組成物および方法
US9061000B2 (en) 2012-01-19 2015-06-23 Chao-Han LAI Pharmacological treatment of aortic aneurysm development
BR112014018630A2 (pt) 2012-02-09 2017-07-04 Var2 Pharmaceuticals Aps alvejamento de glicanos de sulfato de condroitina
JP6239597B2 (ja) 2012-05-15 2017-11-29 ソレント・セラピューティクス・インコーポレイテッドＳｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． 薬物コンジュゲート、コンジュゲーション方法およびその使用
US10800856B2 (en) 2012-06-07 2020-10-13 Ambrx, Inc. Prostate-specific membrane antigen antibody drug conjugates
EP4406612A3 (en) 2012-06-19 2024-10-16 Ambrx, Inc. Anti-cd70 antibody drug conjugates
MX367055B (es) * 2012-06-26 2019-08-02 Del Mar Pharmaceuticals El uso de una composición que comprende dianhidrogalactitol, diacetildianhidrogalactitol, y dibromodulcitol, y análogos o derivados de cada uno para el tratamiento de malignidades resistentes a inhibidores de tirosina cinasa.
AU2012385228B2 (en) 2012-07-12 2016-10-06 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd Conjugates of cell binding molecules with cytotoxic agents
CA2930030A1 (en) 2012-11-09 2014-05-15 Ensemble Therapeutics Corporation Macrocyclic compounds for inhibition of inhibitors of apoptosis
WO2014080251A1 (en) 2012-11-24 2014-05-30 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. Hydrophilic linkers and their uses for conjugation of drugs to cell binding molecules
EP2740491A1 (en) 2012-12-05 2014-06-11 Institut Curie Conjugates of the B-subunit of shiga toxin for use as contrasting agents for imaging and therapy
EP2740493A1 (en) 2012-12-05 2014-06-11 Institut Curie Conjugates of the B-subunit of Shiga toxin for anticancer therapies
MY169117A (en) 2012-12-21 2019-02-18 Bioalliance Cv Hydrophilic self-immolative linkers and conjugates thereof
DK2956173T3 (en) 2013-02-14 2017-07-17 Bristol Myers Squibb Co TUBULYSIS RELATIONSHIPS, METHODS OF PRODUCING AND USING THEREOF
AU2014216959A1 (en) 2013-02-15 2015-10-01 Perseus Proteomics Inc. Anti-CDH3 humanized antibody, drug conjugate thereof, and use thereof
PL2968440T3 (pl) * 2013-03-15 2019-12-31 Zymeworks Inc. Związki cytotoksyczne i antymitotyczne oraz sposoby ich stosowania
WO2015057876A1 (en) 2013-10-15 2015-04-23 Sorrento Therapeutics Inc. Drug-conjugates with a targeting molecule and two different drugs
PT3082877T (pt) 2013-12-17 2019-12-03 Novartis Ag Péptidos citotóxicos e seus conjugados
SG11201605260VA (en) 2013-12-27 2016-07-28 Zymeworks Inc Var2csa-drug conjugates
WO2015095953A1 (en) 2013-12-27 2015-07-02 The Centre For Drug Research And Development Sulfonamide-containing linkage systems for drug conjugates
SG11201702143PA (en) 2014-09-17 2017-04-27 Zymeworks Inc Cytotoxic and anti-mitotic compounds, and methods of using the same
CA2975383C (en) 2015-01-28 2023-09-12 Sorrento Therapeutics, Inc. Antibody drug conjugates comprising dolastatin derivatives
US10975112B2 (en) 2015-06-16 2021-04-13 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. Linkers for conjugation of cell-binding molecules

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