JP6908656B2 - 薬物結合体のためのスルホンアミド含有連結系 - Google Patents
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Description
本出願は、米国特許法第119条(e)の定めにより、米国仮特許出願第61/921,242号(2013年12月27日出願)及び米国仮特許出願第62/051,899号(2014年9月17日出願)の優先権による利益を主張し、これらの出願は、その全体において、本明細書中参照として援用される。
[(P)−(L)]m−(T) (I)
式中、(P)は、ペイロード化合物であり、(L)は、リンカーであり、(T)は、標的指向部分であり、かつmは、1〜10の整数である。特定の実施形態において、mは1である。
Rは、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル、随意に置換されるヘテロアリール、−COR27−、−CSR27−、−OR27−、及び−NHR27−からなる群より選択され、群中、各R27は、独立して、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル、及び随意に置換されるヘテロアリールであり、
P3は、(P)または(P)の一部分であり、
L3は、(L)または(L)の一部分であり、かつ
(T)は、標的指向部分である。
式中、R’’は、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル、随意に置換されるヘテロアリール、−COR27−、−CSR27−、−OR27−、及び−NHR27−からなる群より選択され、群中、各R27は、独立して、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル、及び随意に置換されるヘテロアリールであり、式中、各AAは、独立して、アミノ酸であり、式中、xは、0〜25の整数であり、式中、(L’)は、(もしあれば)リンカー(L)の残部であり、式中、(T)は、標的指向部分である。1つの実施形態において、(AA)1−(AA)Xは、ひとまとめにして、JPBの酵素開裂を促進することができるアミノ酸配列を構成する。
[(P)−(L)]m−(T) (I)
式中、(P)はペイロード化合物であり、(L)は存在しないかまたはリンカーであり、(T)は標的指向部分であり、かつmは1〜10の整数である。特定の実施形態において、mは1である。
Rは、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル、随意に置換されるヘテロアリール、−COR27−、−CSR27−、−OR27−、及び−NHR27−からなる群より選択され、群中、各R27は、独立して、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル、及び随意に置換されるヘテロアリールであり;
P3は、(P)または(P)の一部分であり;
L3は、(L)または(L)の一部分であり;かつ
(T)は、標的指向部分である。
Rは、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル、随意に置換されるヘテロアリール、−COR27−、−CSR27−、−OR27−、及び−NHR27−からなる群より選択され、群中、各R27は、独立して、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル、及び随意に置換されるヘテロアリールであるか、またはRは存在せず、
(P)は、P3であり、かつ開裂後はP3と結合したN−アシルスルホンアミド−Rの任意の部分であり;かつ
(L)は、L3であり、かつ開裂後はL3と結合したN−アシルスルホンアミド−Rの任意の部分である。
[(P)−(L)]m−(T)
(I)
式中、(P)は、以下の構造(XXX)を有する生物活性化合物である:
[(P)−(L)]m−(T)
(I)
式中、(P)は生物活性化合物であり、(L)はリンカーであり、(T)は標的指向部分であり、かつmは1〜10の整数であり、式中、(P)は以下の構造XXを有し:
mは、1〜10の整数であり;
R1は、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル及び随意に置換されるヘテロアリール、−COR24−、−CSR24−、−OR24−、及び−NHR24−からなる群より選択され、群中、各R24は、独立して、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル、及び随意に置換されるヘテロアリールであり;
R2は、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル、及び随意に置換されるヘテロアリールからなる群より選択され;
R3は、H及びC1-6アルキルからなる群より選択され;
R4は、H及びC1-6アルキルからなる群より選択され;かつ
R5は、C1-6アルキル及び−SHからなる群より選択され、かつ
式中、式(VI)のR1と結合した−NH−基は、式(III)の(AA)1とジャンクションペプチド結合(JPB)を形成し、JPBは酵素開裂が可能であり、式中、各AAは、独立して、アミノ酸であり、式中、xは、0〜25の整数であり、式中、(L1)はリンカー(L)の残部(もしあれば)であり、式中、(T)は標的指向部分であり、かつ式中、(AA)1−(AA)Xは一緒になって、(JPB)の酵素開裂を促進することができるアミノ酸配列を構成する。
各Qは、独立して、CR29またはNから選択され;
各Zは、独立して、C(R29)2、NR29、S、またはOから選択され;
各R29は、独立して、H、−OH、−R28、−OR28、−O2CR28、−SH、−SR28、−SOCR28、−NH2、−N3、−NHR28、−N(R28)2、−NHCOR28、−NR28COR28、−R28NH2、−I、−Br、−Cl、−F、−CN、−CO2H、−CO2R28、−CHO、−COR28、−CONH2、−CONHR28、−CON(R28)2、−COSH、−COSR28、−NO2、−SO3H、−SOR28、または−SO2R28からなる群より選択され、群中、各R28は、独立して、ハロゲン、−OH、または−SHで随意に置換されるアルキルである。
R6及びR7は、独立して、以下からなる群より選択され:H、及び直鎖、分岐鎖、もしくは非芳香族環状骨格を有する飽和もしくは不飽和の部分、この骨格は、1〜10個の炭素原子を有し、この炭素原子は以下で随意に置換され:−OH、−I、−Br、−Cl、−F、−CN、−CO2H、−CHO、−COSH、または−NO2;または、R7及びR10は、縮合して環を形成し;
R8及びR9は、独立して、以下からなる群より選択され:H、R’、ArR’−、または、R8及びR9は一緒になって環を形成し;
R10は、以下からなる群より選択され:H、R’、ArR’−、及びAr;または、R10及びR7は、縮合して環を形成し;
R11は、以下からなる群より選択され:H、R’、及びArR’−;
R12及びR13は、独立して、以下からなる群より選択され:H、R’、及びArR’−;
R14は、以下:
R15は、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル及び随意に置換されるヘテロアリール、−COR24−、−CSR24−、−OR24−、及び−NHR24−からなる群より選択され、群中、各R24は、独立して、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル、及び随意に置換されるヘテロアリールであり;
式中、R’は、直鎖、分岐鎖、もしくは非芳香族環状骨格を有する飽和もしくは不飽和の部分と定義され、この骨格は、1〜10個の炭素原子、0〜4個の窒素原子、0〜4個の酸素原子、及び0〜4個の硫黄原子を有し、この炭素原子は、以下で随意に置換され:=O、=S、OH、−OR16、−O2CR16、−SH、−SR16、−SOCR16、−NH2、−NHR16、−N(R16)2、−NHCOR16、−NR16COR16、−I、−Br、−Cl、−F、−CN、−CO2H、−CO2R16、−CHO、−COR16、−CONH2、−CONHR16、−CON(R16)2、−COSH、−COSR16、−NO2、−SO3H、−SOR16、−SO2R16、群中、R16は、直鎖、分岐鎖、もしくは環状の、炭素原子1〜10個を有する飽和もしくは不飽和アルキル基であり;
R8とR9が一緒になることで形成される環は、R’の定義内において、3員〜7員の非芳香族環状骨格であり、
Yは、以下からなる群より選択される部分と定義され:直鎖の、飽和もしくは不飽和の、炭素原子1〜6個を有するアルキル基、このアルキル基は、R’、ArR’−、またはXで随意に置換され;かつ、
Xは、以下からなる群より選択される部分と定義され:−OH、−OR’、=O、=S、−O2CR’、−SH、−SR’、−SOCR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)2、−NHCOR’、−NRCOR’、−I、−Br、−Cl、−F、−CN、−CO2H、−CO2R’、−CHO、−COR’、−CONH2、−CONHR’、−CON(R’)2、−COSH、−COSR’、−NO2、−SO3H、−SOR’、及び−SO2R’;かつ
式中、式(XIV)のR15と結合した−NH−基は、式(III)の(AA)1とジャンクションペプチド結合(JPB)を形成し、JPBは酵素開裂が可能であり、式中、各AAは、独立してアミノ酸であり、式中、xは、0〜25の整数であり、式中、(L’)は、リンカー(L)の残部(もしあれば)であり、式中、(T)は、標的指向部分であり、かつ式中、(AA)1−(AA)Xは一緒になって、(JPB)の酵素開裂を促進することができるアミノ酸配列を構成する。
各Qは、独立して、CR29またはNから選択され;
各Zは、独立して、C(R29)2、NR29、S、またはOから選択され;
各R29は、独立して、H、−OH、−R28、−OR28、−O2CR28、−SH、−SR28、−SOCR28、−NH2、−N3、−NHR28、−N(R28)2、−NHCOR28、−NR28COR28、−R28NH2、−I、−Br、−Cl、−F、−CN、−CO2H、−CO2R28、−CHO、−COR28、−CONH2、−CONHR28、−CON(R28)2、−COSH、−COSR28、−NO2、−SO3H、−SOR28、または−SO2R28からなる群より選択され、群中、各R28は、独立して、ハロゲン、−OH、または−SHで随意に置換されるアルキルである。
R17は、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル及び随意に置換されるヘテロアリール、−COR24−、−CSR24−、−OR24−、及び−NHR24−からなる群より選択され、群中、各R24は、独立して、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル、及び随意に置換されるヘテロアリールであり;
R18は、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル、及び随意に置換されるヘテロアリールからなる群より選択され;
R19は、H及びC1-6アルキルからなる群より選択され;
R20は、H及びC1-6アルキルからなる群より選択され;かつ
R21及びR27は、独立して、H、C1-6アルキル、及び−SHからなる群より選択されるが、ただし、R21及びR27が両方ともHであることは不可能であり;
R22、R23、R24、及びR25は、独立して、H及びC1-6アルキルからなる群より選択され、R22及びR23の少なくとも一方はHであり;またはR23及びR24は、二重結合を形成し、R22はHであり、かつR25はHまたはC1-6アルキルであり;かつ
R26は、H及びC1-6アルキルからなる群より選択され;かつ
式中、式(XV)のR17と結合した−NH−基は、式(III)の(AA)1とジャンクションペプチド結合(JPB)を形成し、JPBは酵素開裂が可能であり、式中、各AAは、独立して、アミノ酸であり、式中、xは、0〜25の整数であり、式中、(L’)はリンカー(L)の残部(もしあれば)であり、式中、(T)は標的指向部分であり、かつ式中、(AA)1−(AA)Xは一緒になって、(JPB)の酵素開裂を促進することができるアミノ酸配列を構成する。
各Qは、独立して、CR29またはNであり;
各Zは、独立して、C(R29)2、NR29、S、またはOであり;
各R29は、独立して、H、−OH、−R28、−OR28、−O2CR28、−SH、−SR28、−SOCR28、−NH2、−N3、−NHR28、−N(R28)2、−NHCOR28、−NR28COR28、−R28NH2、−I、−Br、−Cl、−F、−CN、−CO2H、−CO2R28、−CHO、−COR28、−CONH2、−CONHR28、−CON(R28)2、−COSH、−COSR28、−NO2、−SO3H、−SOR28、または−SO2R28からなる群より選択され、群中、各R28は、独立して、ハロゲン、−OH、または−SHで随意に置換されるアルキルである。
R1は、以下から選択され:アミノ−C1−C6アルキル、アミノ−アリール、アミノ−C3−C7シクロアルキル、アミノ−ヘテロシクリル、及びヘテロシクリル、これらはそれぞれ、アリール、アリール−C1−C6アルキル、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルチオ、カルボキシル、カルボキサミド、C3−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル−C1−C6アルキル、グアニジノ、ハロ、C1−C6ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−C6アルキル、ヒドロキシル、及びチオから選択される1つまたは複数の置換基で随意に置換され;または
R1は、RaRbNCH(Rc)−であり;
Raは、以下から選択され:H及びC1−C6アルキル;
Rbは、C1−C6アルキルであり;かつ
Rcは、Rd−CH(CH3)2−であり;かつ
Rdは、以下から選択され:H、アリール、C3−C7シクロアルキル、及びヘテロアリール、これらはそれぞれ、以下から選択される1つまたは複数の置換基で随意に置換され:C1−C4アシルチオ、C2−C4アルケニル、C1−C4アルキル、C1−C4アルキルアミノ、C1−C4アルキルオキシ、アミノ、アミノ−C1−C4アルキル、ハロ、C1−C4ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−C1−C4アルキル、及びチオ、群中、C2−C4アルケニル、C1−C4アルキルアミノ、及びC1−C4アルキルオキシは、C1−C4アルキルアリール、ヒドロキシル、及びチオから選択される1つの置換基でさらに随意に置換され;または
Rb及びRcは、それらがそれぞれ結合した原子と一緒になって、ヘテロシクリルジイルを形成し;
R2は、以下から選択され:C2−C6アルキル、アリール、アリール−C1−C6アルキル、C4−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル−C1−C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−C6アルキル、及びヘテロシクリル、これらはそれぞれ、以下から選択される1つまたは複数の置換基で随意に置換され:C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノ、アミノ、アミノ−C1−C6アルキル、アミノ−アリール、アミノ−C3−C7シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、C1−C6ハロアシル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−C1−C6アルキル;かつ
Xは−C(O)NHCH(CH2R3)−であるか、またはXは存在せず;かつ
R3は、以下から選択され:アリール、ヘテロアリール、及びC3−C7シクロアルキル、これらはそれぞれ、アミノ及びヒドロキシルから選択される1つの置換基で随意に置換される。
R2は、以下から選択され:C2−C6アルキル、アリール、アリール−C1−C6アルキル、C4−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル−C1−C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−C6アルキル、及びヘテロシクリル、これらはそれぞれ、以下から選択される1つまたは複数の置換基で随意に置換され:C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノ、アミノ、アミノ−C1−C6アルキル、アミノ−アリール、アミノ−C3−C7シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−C1−C6アルキル;かつ
R4及びR5は、それぞれ独立して、以下から選択される:H及びC1−C6アルキル。
R2は、以下から選択され:4−アミノベンジル、4−(アミノメチル)ベンジル、4−(アミノメチル)フェニル、4−アミノフェニル、ベンジル、3−メルカプトプロピル、2−メルカプトエチル、4−(メルカプトメチル)フェニル、p−トルイル、2,4,6−トリメチルフェニル、4−(トリフルオロメトキシ)フェニル、2,4,6−トリイソプロピルフェニル、4−tert−ブチルフェニル、4−クロロフェニル、3−シアノフェニル、2−ニトロフェニル、4−メトキシ−2−ニトロフェニル、4−アミノカルボニル−2−ニトロフェニル、4−メトキシフェニル、フェニル、2−フルオロベンジル、ピペリジン−1−イル、o−トルイル、4−ブロモフェニル、ナフタレン−2−イル、4−メトキシカルボニルフェニル、2−(トリフルオロメチル)ベンジル、ヘキサン−2−イル、2−メトキシエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、ピリジン−3−イルメチル、4−カルボキシフェニル、3−アミノフェニル、ピリジン−3−イル、チエン−2−イル、4−ヒドロキシフェニル、4−(1−アミノシクロプロピル)ベンジル、4−(1−アミノシクロプロピル)フェニル、2−メチルベンジル、4−ニトロベンジル、4−クロロベンジル、フェネチル、4−ブロモベンジル、4−シアノベンジル、3−ニトロベンジル、4−tert−ブチルベンジル、2−ニトロベンジル、4−ニトロフェネチル、2−クロロ−3−メトキシカルボニルフェニル、2−アミノフェニル、[1,1’−ビフェニル]−4−イル、4’−アミノ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル、4−フルオロベンジル、3−(トリフルオロメチル)ベンジル、3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル、3,4−ジクロロベンジル、2−シアノベンジル、3−クロロベンジル、4−アミノ−2−エチルフェニル、4−アミノ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル、4−アミノ−2,3−ジメチルフェニル、4−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル、4−アミノ−3−メチルフェニル、4−アミノ−3−フルオロフェニル、4−アミノ−3−エチルフェニル、及び4−アミノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル;かつ
R4及びR5は、それぞれ独立して、以下から選択される:H及びメチル。
R2は、以下から選択され:C2−C6アルキル、アリール、アリール−C1−C6アルキル、C4−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル−C1−C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−C6アルキル、及びヘテロシクリル、これらはそれぞれ、以下から選択される1つまたは複数の置換基で随意に置換され:C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノ、アミノ、アミノ−C1−C6アルキル、アミノ−アリール、アミノ−C3−C7シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−C1−C6アルキル;
R3は、以下から選択され:アリール、ヘテロアリール、及びC3−C7シクロアルキル、これらはそれぞれ、アミノ及びヒドロキシルから選択される1つの置換基で随意に置換され;かつ
R4及びR5は、それぞれ独立して、以下から選択される:H及びC1−C6アルキル。
R2は、以下から選択され:4−アミノベンジル、4−(アミノメチル)ベンジル、4−(アミノメチル)フェニル、4−アミノフェニル、ベンジル、3−メルカプトプロピル、2−メルカプトエチル、4−(メルカプトメチル)フェニル、p−トルイル、2,4,6−トリメチルフェニル、4−(トリフルオロメトキシ)フェニル、2,4,6−トリイソプロピルフェニル、4−tert−ブチルフェニル、4−クロロフェニル、3−シアノフェニル、2−ニトロフェニル、4−メトキシ−2−ニトロフェニル、4−アミノカルボニル−2−ニトロフェニル、4−メトキシフェニル、フェニル、2−フルオロベンジル、ピペリジン−1−イル、o−トルイル、4−ブロモフェニル、ナフタレン−2−イル、4−メトキシカルボニルフェニル、2−(トリフルオロメチル)ベンジル、ヘキサン−2−イル、2−メトキシエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、ピリジン−3−イルメチル、4−カルボキシフェニル、3−アミノフェニル、ピリジン−3−イル、チエン−2−イル、4−ヒドロキシフェニル、4−(1−アミノシクロプロピル)ベンジル、4−(1−アミノシクロプロピル)フェニル、2−メチルベンジル、4−ニトロベンジル、4−クロロベンジル、フェネチル、4−ブロモベンジル、4−シアノベンジル、3−ニトロベンジル、4−tert−ブチルベンジル、2−ニトロベンジル、4−ニトロフェネチル、2−クロロ−3−メトキシカルボニルフェニル、2−アミノフェニル、[1,1’−ビフェニル]−4−イル、4’−アミノ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル、4−フルオロベンジル、3−(トリフルオロメチル)ベンジル、3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル、3,4−ジクロロベンジル、2−シアノベンジル、3−クロロベンジル、4−アミノ−2−エチルフェニル、4−アミノ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル、4−アミノ−2,3−ジメチルフェニル、4−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル、4−アミノ−3−メチルフェニル、4−アミノ−3−フルオロフェニル、4−アミノ−3−エチルフェニル、及び4−アミノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル;
R3は、以下から選択され:1H−インドール−3−イル、4−アミノフェニル、4−ヒドロキシフェニル、5−ヒドロキシピリジン−2−イル、シクロヘキシル、及びフェニル;かつ
R4及びR5は、それぞれ独立して、以下から選択される:H及びメチル。
R2は、以下から選択され:C2−C6アルキル、アリール、アリール−C1−C6アルキル、C4−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル−C1−C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−C6アルキル、及びヘテロシクリル、これらはそれぞれ、以下から選択される1つまたは複数の置換基で随意に置換され:C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノ、アミノ、アミノ−C1−C6アルキル、アミノ−アリール、アミノ−C3−C7シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−C1−C6アルキル;かつ
Xは、−C(O)NHCH(CH2R3)−であるか、またはXは存在せず;かつ
R3は、以下から選択され:アリール、ヘテロアリール、及びC3−C7シクロアルキル、これらはそれぞれ、アミノ及びヒドロキシルから選択される1つの置換基で随意に置換され;かつ
R4及びR5は、それぞれ独立して、以下から選択される:H及びC1−C6アルキル。
式中:
R2は、以下から選択され:4−アミノベンジル、4−(アミノメチル)ベンジル、4−(アミノメチル)フェニル、4−アミノフェニル、ベンジル、3−メルカプトプロピル、2−メルカプトエチル、4−(メルカプトメチル)フェニル、p−トルイル、2,4,6−トリメチルフェニル、4−(トリフルオロメトキシ)フェニル、2,4,6−トリイソプロピルフェニル、4−tert−ブチルフェニル、4−クロロフェニル、3−シアノフェニル、2−ニトロフェニル、4−メトキシ−2−ニトロフェニル、4−アミノカルボニル−2−ニトロフェニル、4−メトキシフェニル、フェニル、2−フルオロベンジル、ピペリジン−1−イル、o−トルイル、4−ブロモフェニル、ナフタレン−2−イル、4−メトキシカルボニルフェニル、2−(トリフルオロメチル)ベンジル、ヘキサン−2−イル、2−メトキシエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、ピリジン−3−イルメチル、4−カルボキシフェニル、3−アミノフェニル、ピリジン−3−イル、チエン−2−イル、4−ヒドロキシフェニル、4−(1−アミノシクロプロピル)ベンジル、4−(1−アミノシクロプロピル)フェニル、2−メチルベンジル、4−ニトロベンジル、4−クロロベンジル、フェネチル、4−ブロモベンジル、4−シアノベンジル、3−ニトロベンジル、4−tert−ブチルベンジル、2−ニトロベンジル、4−ニトロフェネチル、2−クロロ−3−メトキシカルボニルフェニル、2−アミノフェニル、[1,1’−ビフェニル]−4−イル、4’−アミノ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル、4−フルオロベンジル、3−(トリフルオロメチル)ベンジル、3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル、3,4−ジクロロベンジル、2−シアノベンジル、3−クロロベンジル、4−アミノ−2−エチルフェニル、4−アミノ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル、4−アミノ−2,3−ジメチルフェニル、4−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル、4−アミノ−3−メチルフェニル、4−アミノ−3−フルオロフェニル、4−アミノ−3−エチルフェニル、及び4−アミノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル;かつ
Xは、−C(O)NHCH(CH2R3)−であるか、またはXは存在せず;かつ
R3は、以下から選択され:1H−インドール−3−イル、4−アミノフェニル、4−ヒドロキシフェニル、5−ヒドロキシピリジン−2−イル、シクロヘキシル、及びフェニル;かつ
R4及びR5は、それぞれ独立して、以下から選択される:H及びメチル。
R2は、以下から選択され:C2−C6アルキル、アリール、アリール−C1−C6アルキル、C4−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル−C1−C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−C6アルキル、及びヘテロシクリル、これらはそれぞれ、以下から選択される1つまたは複数の置換基で随意に置換され:C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノ、アミノ、アミノ−C1−C6アルキル、アミノ−アリール、アミノ−C3−C7シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−C1−C6アルキル;かつ
R4及びR5は、それぞれ独立して、以下から選択される:H及びC1−C6アルキル。
R2は、以下から選択され:4−アミノベンジル、4−(アミノメチル)ベンジル、4−(アミノメチル)フェニル、4−アミノフェニル、ベンジル、3−メルカプトプロピル、2−メルカプトエチル、4−(メルカプトメチル)フェニル、p−トルイル、2,4,6−トリメチルフェニル、4−(トリフルオロメトキシ)フェニル、2,4,6−トリイソプロピルフェニル、4−tert−ブチルフェニル、4−クロロフェニル、3−シアノフェニル、2−ニトロフェニル、4−メトキシ−2−ニトロフェニル、4−アミノカルボニル−2−ニトロフェニル、4−メトキシフェニル、フェニル、2−フルオロベンジル、ピペリジン−1−イル、o−トルイル、4−ブロモフェニル、ナフタレン−2−イル、4−メトキシカルボニルフェニル、2−(トリフルオロメチル)ベンジル、ヘキサン−2−イル、2−メトキシエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、ピリジン−3−イルメチル、4−カルボキシフェニル、3−アミノフェニル、ピリジン−3−イル、チエン−2−イル、4−ヒドロキシフェニル、4−(1−アミノシクロプロピル)ベンジル、4−(1−アミノシクロプロピル)フェニル、2−メチルベンジル、4−ニトロベンジル、4−クロロベンジル、フェネチル、4−ブロモベンジル、4−シアノベンジル、3−ニトロベンジル、4−tert−ブチルベンジル、2−ニトロベンジル、4−ニトロフェネチル、2−クロロ−3−メトキシカルボニルフェニル、2−アミノフェニル、[1,1’−ビフェニル]−4−イル、4’−アミノ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル、4−フルオロベンジル、3−(トリフルオロメチル)ベンジル、3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル、3,4−ジクロロベンジル、2−シアノベンジル、3−クロロベンジル、4−アミノ−2−エチルフェニル、4−アミノ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル、4−アミノ−2,3−ジメチルフェニル、4−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル、4−アミノ−3−メチルフェニル、4−アミノ−3−フルオロフェニル、4−アミノ−3−エチルフェニル、及び4−アミノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル;かつ
R4及びR5は、それぞれ独立して、以下から選択される:H及びメチル。
R2は、以下から選択され:C2−C6アルキル、アリール、アリール−C1−C6アルキル、C4−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル−C1−C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−C6アルキル、及びヘテロシクリル、これらはそれぞれ、以下から選択される1つまたは複数の置換基で随意に置換され:C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノ、アミノ、アミノ−C1−C6アルキル、アミノ−アリール、アミノ−C3−C7シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−C1−C6アルキル;かつ
R3は、以下から選択され:アリール、ヘテロアリール、及びC3−C7シクロアルキル、これらはそれぞれ、アミノ及びヒドロキシルから選択される1つの置換基で随意に置換され;かつ
R4及びR5は、それぞれ独立して、以下から選択される:H及びC1−C6アルキル。
R2は、以下から選択され:4−アミノベンジル、4−(アミノメチル)ベンジル、4−(アミノメチル)フェニル、4−アミノフェニル、ベンジル、3−メルカプトプロピル、2−メルカプトエチル、4−(メルカプトメチル)フェニル、p−トルイル、2,4,6−トリメチルフェニル、4−(トリフルオロメトキシ)フェニル、2,4,6−トリイソプロピルフェニル、4−tert−ブチルフェニル、4−クロロフェニル、3−シアノフェニル、2−ニトロフェニル、4−メトキシ−2−ニトロフェニル、4−アミノカルボニル−2−ニトロフェニル、4−メトキシフェニル、フェニル、2−フルオロベンジル、ピペリジン−1−イル、o−トルイル、4−ブロモフェニル、ナフタレン−2−イル、4−メトキシカルボニルフェニル、2−(トリフルオロメチル)ベンジル、ヘキサン−2−イル、2−メトキシエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、ピリジン−3−イルメチル、4−カルボキシフェニル、3−アミノフェニル、ピリジン−3−イル、チエン−2−イル、4−ヒドロキシフェニル、4−(1−アミノシクロプロピル)ベンジル、4−(1−アミノシクロプロピル)フェニル、2−メチルベンジル、4−ニトロベンジル、4−クロロベンジル、フェネチル、4−ブロモベンジル、4−シアノベンジル、3−ニトロベンジル、4−tert−ブチルベンジル、2−ニトロベンジル、4−ニトロフェネチル、2−クロロ−3−メトキシカルボニルフェニル、2−アミノフェニル、[1,1’−ビフェニル]−4−イル、4’−アミノ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル、4−フルオロベンジル、3−(トリフルオロメチル)ベンジル、3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル、3,4−ジクロロベンジル、2−シアノベンジル、3−クロロベンジル、4−アミノ−2−エチルフェニル、4−アミノ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル、4−アミノ−2,3−ジメチルフェニル、4−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル、4−アミノ−3−メチルフェニル、4−アミノ−3−フルオロフェニル、4−アミノ−3−エチルフェニル、及び4−アミノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル;かつ
R3は、以下から選択され:1H−インドール−3−イル、4−アミノフェニル、4−ヒドロキシフェニル、5−ヒドロキシピリジン−2−イル、シクロヘキシル、及びフェニル;かつ
R4及びR5は、それぞれ独立して、以下から選択される:H及びメチル。
R2は、以下から選択され:C2−C6アルキル、アリール、アリール−C1−C6アルキル、C4−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル−C1−C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−C6アルキル、及びヘテロシクリル、これらはそれぞれ、以下から選択される1つまたは複数の置換基で随意に置換され:C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノ、アミノ、アミノ−C1−C6アルキル、アミノ−アリール、アミノ−C3−C7シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−C1−C6アルキル;かつ
Xは、−C(O)NHCH(CH2R3)−であるか、またはXは存在せず;かつ
R3は、以下から選択され:アリール、ヘテロアリール、及びC3−C7シクロアルキル、これらはそれぞれ、アミノ及びヒドロキシルから選択される1つの置換基で随意に置換される。
R2は、以下から選択され:4−アミノベンジル、4−(アミノメチル)ベンジル、4−(アミノメチル)フェニル、4−アミノフェニル;かつ
Xは、−C(O)NHCH(CH2R3)−であるか、またはXは存在せず;かつ
R3は、以下から選択される:1H−インドール−3−イル、4−アミノフェニル、4−ヒドロキシフェニル、5−ヒドロキシピリジン−2−イル、シクロヘキシル、及びフェニル。
R2は、以下から選択され:C2−C6アルキル、アリール、アリール−C1−C6アルキル、C4−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル−C1−C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−C6アルキル、及びヘテロシクリル、これらはそれぞれ、以下から選択される1つまたは複数の置換基で随意に置換される:C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノ、アミノ、アミノ−C1−C6アルキル、アミノ−アリール、アミノ−C3−C7シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−C1−C6アルキル。
R2は、以下から選択される:4−アミノベンジル、4−(アミノメチル)ベンジル、4−(アミノメチル)フェニル、4−アミノフェニル。
R2は、以下から選択され:C2−C6アルキル、アリール、アリール−C1−C6アルキル、C4−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル−C1−C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−C6アルキル、及びヘテロシクリル、これらはそれぞれ、以下から選択される1つまたは複数の置換基で随意に置換され:C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノ、アミノ、アミノ−C1−C6アルキル、アミノ−アリール、アミノ−C3−C7シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−C1−C6アルキル;かつ
R3は、以下から選択され:アリール、ヘテロアリール、及びC3−C7シクロアルキル、これらはそれぞれ、アミノ及びヒドロキシルから選択される1つの置換基で随意に置換される。
R2は、以下から選択され:4−アミノベンジル、4−(アミノメチル)ベンジル、4−(アミノメチル)フェニル、4−アミノフェニル;かつ
R3は、以下から選択される:1H−インドール−3−イル、4−アミノフェニル、4−ヒドロキシフェニル、5−ヒドロキシピリジン−2−イル、シクロヘキシル、及びフェニル。
R2は、以下から選択され:C2−C6アルキル、アリール、アリール−C1−C6アルキル、C4−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル−C1−C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−C6アルキル、及びヘテロシクリル、これらはそれぞれ、以下から選択される1つまたは複数の置換基で随意に置換され:C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノ、アミノ、アミノ−C1−C6アルキル、アミノ−アリール、アミノ−C3−C7シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−C1−C6アルキル;
Xは、−C(O)NHCH(CH2R3)−であるか、またはXは存在せず;かつ
R3は、以下から選択され:アリール、ヘテロアリール、及びC3−C7シクロアルキル、これらはそれぞれ、アミノ及びヒドロキシルから選択される1つの置換基で随意に置換される。
R2は、以下から選択され:4−アミノベンジル、4−(アミノメチル)ベンジル、4−(アミノメチル)フェニル、4−アミノフェニル、ベンジル、3−メルカプトプロピル、2−メルカプトエチル、4−(メルカプトメチル)フェニル、p−トルイル、2,4,6−トリメチルフェニル、4−(トリフルオロメトキシ)フェニル、2,4,6−トリイソプロピルフェニル、4−tert−ブチルフェニル、4−クロロフェニル、3−シアノフェニル、2−ニトロフェニル、4−メトキシ−2−ニトロフェニル、4−アミノカルボニル−2−ニトロフェニル、4−メトキシフェニル、フェニル、2−フルオロベンジル、ピペリジン−1−イル、o−トルイル、4−ブロモフェニル、ナフタレン−2−イル、4−メトキシカルボニルフェニル、2−(トリフルオロメチル)ベンジル、ヘキサン−2−イル、2−メトキシエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、ピリジン−3−イルメチル、4−カルボキシフェニル、3−アミノフェニル、ピリジン−3−イル、チエン−2−イル、4−ヒドロキシフェニル、4−(1−アミノシクロプロピル)ベンジル、4−(1−アミノシクロプロピル)フェニル、2−メチルベンジル、4−ニトロベンジル、4−クロロベンジル、フェネチル、4−ブロモベンジル、4−シアノベンジル、3−ニトロベンジル、4−tert−ブチルベンジル、2−ニトロベンジル、4−ニトロフェネチル、2−クロロ−3−メトキシカルボニルフェニル、2−アミノフェニル、[1,1’−ビフェニル]−4−イル、4’−アミノ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル、4−フルオロベンジル、3−(トリフルオロメチル)ベンジル、3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル、3,4−ジクロロベンジル、2−シアノベンジル、3−クロロベンジル、4−アミノ−2−エチルフェニル、4−アミノ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル、4−アミノ−2,3−ジメチルフェニル、4−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル、4−アミノ−3−メチルフェニル、4−アミノ−3−フルオロフェニル、4−アミノ−3−エチルフェニル、及び4−アミノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル;
Xは、−C(O)NHCH(CH2R3)−であるか、またはXは存在せず;かつ
R3は、以下から選択される:1H−インドール−3−イル、4−アミノフェニル、4−ヒドロキシフェニル、5−ヒドロキシピリジン−2−イル、シクロヘキシル、及びフェニル。
R2は、以下から選択され:C2−C6アルキル、アリール、アリール−C1−C6アルキル、C4−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル−C1−C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−C6アルキル、及びヘテロシクリル、これらはそれぞれ、以下から選択される1つまたは複数の置換基で随意に置換される:C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノ、アミノ、アミノ−C1−C6アルキル、アミノ−アリール、アミノ−C3−C7シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−C1−C6アルキル。
R2は、以下から選択される:4−アミノベンジル、4−(アミノメチル)ベンジル、4−(アミノメチル)フェニル、4−アミノフェニル、ベンジル、3−メルカプトプロピル、2−メルカプトエチル、4−(メルカプトメチル)フェニル、p−トルイル、2,4,6−トリメチルフェニル、4−(トリフルオロメトキシ)フェニル、2,4,6−トリイソプロピルフェニル、4−tert−ブチルフェニル、4−クロロフェニル、3−シアノフェニル、2−ニトロフェニル、4−メトキシ−2−ニトロフェニル、4−アミノカルボニル−2−ニトロフェニル、4−メトキシフェニル、フェニル、2−フルオロベンジル、ピペリジン−1−イル、o−トルイル、4−ブロモフェニル、ナフタレン−2−イル、4−メトキシカルボニルフェニル、2−(トリフルオロメチル)ベンジル、ヘキサン−2−イル、2−メトキシエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、ピリジン−3−イルメチル、4−カルボキシフェニル、3−アミノフェニル、ピリジン−3−イル、チエン−2−イル、4−ヒドロキシフェニル、4−(1−アミノシクロプロピル)ベンジル、4−(1−アミノシクロプロピル)フェニル、2−メチルベンジル、4−ニトロベンジル、4−クロロベンジル、フェネチル、4−ブロモベンジル、4−シアノベンジル、3−ニトロベンジル、4−tert−ブチルベンジル、2−ニトロベンジル、4−ニトロフェネチル、2−クロロ−3−メトキシカルボニルフェニル、2−アミノフェニル、[1,1’−ビフェニル]−4−イル、4’−アミノ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル、4−フルオロベンジル、3−(トリフルオロメチル)ベンジル、3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル、3,4−ジクロロベンジル、2−シアノベンジル、3−クロロベンジル、4−アミノ−2−エチルフェニル、4−アミノ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル、4−アミノ−2,3−ジメチルフェニル、4−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル、4−アミノ−3−メチルフェニル、4−アミノ−3−フルオロフェニル、4−アミノ−3−エチルフェニル、及び4−アミノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル。
R2は、以下から選択され:C2−C6アルキル、アリール、アリール−C1−C6アルキル、C4−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル−C1−C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−C6アルキル、及びヘテロシクリル、これらはそれぞれ、以下から選択される1つまたは複数の置換基で随意に置換され:C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノ、アミノ、アミノ−C1−C6アルキル、アミノ−アリール、アミノ−C3−C7シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−C1−C6アルキル;かつ
R3は、以下から選択され:アリール、ヘテロアリール、及びC3−C7シクロアルキル、これらはそれぞれ、アミノ及びヒドロキシルから選択される1つの置換基で随意に置換される。
R2は、以下から選択され:4−アミノベンジル、4−(アミノメチル)ベンジル、4−(アミノメチル)フェニル、4−アミノフェニル、ベンジル、3−メルカプトプロピル、2−メルカプトエチル、4−(メルカプトメチル)フェニル、p−トルイル、2,4,6−トリメチルフェニル、4−(トリフルオロメトキシ)フェニル、2,4,6−トリイソプロピルフェニル、4−tert−ブチルフェニル、4−クロロフェニル、3−シアノフェニル、2−ニトロフェニル、4−メトキシ−2−ニトロフェニル、4−アミノカルボニル−2−ニトロフェニル、4−メトキシフェニル、フェニル、2−フルオロベンジル、ピペリジン−1−イル、o−トルイル、4−ブロモフェニル、ナフタレン−2−イル、4−メトキシカルボニルフェニル、2−(トリフルオロメチル)ベンジル、ヘキサン−2−イル、2−メトキシエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、ピリジン−3−イルメチル、4−カルボキシフェニル、3−アミノフェニル、ピリジン−3−イル、チエン−2−イル、4−ヒドロキシフェニル、4−(1−アミノシクロプロピル)ベンジル、4−(1−アミノシクロプロピル)フェニル、2−メチルベンジル、4−ニトロベンジル、4−クロロベンジル、フェネチル、4−ブロモベンジル、4−シアノベンジル、3−ニトロベンジル、4−tert−ブチルベンジル、2−ニトロベンジル、4−ニトロフェネチル、2−クロロ−3−メトキシカルボニルフェニル、2−アミノフェニル、[1,1’−ビフェニル]−4−イル、4’−アミノ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル、4−フルオロベンジル、3−(トリフルオロメチル)ベンジル、3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル、3,4−ジクロロベンジル、2−シアノベンジル、3−クロロベンジル、4−アミノ−2−エチルフェニル、4−アミノ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル、4−アミノ−2,3−ジメチルフェニル、4−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル、4−アミノ−3−メチルフェニル、4−アミノ−3−フルオロフェニル、4−アミノ−3−エチルフェニル、及び4−アミノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル;かつ
R3は、以下から選択される:1H−インドール−3−イル、4−アミノフェニル、4−ヒドロキシフェニル、5−ヒドロキシピリジン−2−イル、シクロヘキシル、及びフェニル。
i)哺乳類においてその疾患または症状が発生するのを防ぐこと、詳細には、その哺乳類がその症状を発生しやすいものの、その症状を発生しているとはまだ診断されていない場合に、防ぐこと;
ii)その疾患または症状を阻害すること、すなわち、その発症を抑止すること;
iii)その疾患または症状を緩和すること、すなわち、その疾患または症状の後退を引き起こすこと;あるいは
iv)その疾患または症状に由来する症候を緩和すること、すなわち、根底にある疾患または症状を解決することなく疼痛を緩和すること。
表題組成物の標的指向部分(T)は、その範囲内に、受容体、抗原または他の所定の標的細胞集団に関連する受容性部分と、結合、または反応性会合、または複合体形成する、任意の単位の(T)を包含する。標的指向部分(T)は、標的として狙いたい細胞集団の部分と結合、複合体形成、または反応する分子である。標的指向部分の例として、注目の細胞の表面に存在する自然に生じる分子、ならびにその断片及びそれに由来するペプチドと結合することができる化合物が挙げられる。そのような標的指向部分は、単独で生物活性を有しても有していなくてもよい(例えば、生物活性を有するサイトカイン)。標的指向部分の例として、抗体、細胞表面受容体のリガンド、細菌及び病原体由来リガンドをはじめとする非ヒト細胞に由来するリガンドが挙げられる。広範囲に渡る適切な標的指向部分が当該分野で既知である。例えば、WO2013117705を参照。
表題組成物はさらに、リンカー部分(L)を含む。ペイロード(P)と同様に、リンカー部分(L)は、本発明の構築された結合体の全体像から特徴付けられる。したがって、本明細書中特徴付けられるとおりのリンカー(L)は、必ずしも、結合体の合成に用いた特定の反応体に該当する必要はないが、そうなる可能性はある。リンカー(L)の構成要素は、多数の反応体から寄せ集められたものであってもよい。
[(P)o−(L)]m−(T)
(la)
式中、oは、1〜1000の整数である。1つの実施形態において、oは、1〜100の整数である。別の実施形態において、oは、1〜50の整数である。別の実施形態において、oは、1〜20の整数である。別の実施形態において、oは、1〜10の整数である。
リンカー部分(L)と同様に、ペイロード(P)は、本発明の構築された結合体の全体像から特徴付けられる。したがって、本明細書中特徴付けられるとおりのペイロード(P)は、必ずしも、結合体の合成に用いた特定の反応体に該当する必要はないが、そうなる可能性はある。ペイロード(P)の構成要素は、多数の反応体から寄せ集められたものであってもよい。
R1は、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル、随意に置換されるヘテロアリール、−COR24−、−CSR24−、−OR24−、及び−NHR24−からなる群より選択され、群中、各R24は、独立して、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル、及び随意に置換されるヘテロアリールであり;
R2は、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル、及び随意に置換されるヘテロアリールからなる群より選択され;
R3は、H及びC1-6アルキルからなる群より選択され;
R4は、H及びC1-6アルキルからなる群より選択され;かつ
R5は、C1-6アルキル及び−SHからなる群より選択される。
各Qは、独立して、CR29またはNであり;
各Zは、独立して、C(R29)2、NR29、S、またはOであり;
各R29は、独立して、H、−OH、−R28、−OR28、−O2CR28、−SH、−SR28、−SOCR28、−NH2、−N3、−NHR28、−N(R28)2、−NHCOR28、−NR28COR28、−R28NH2、−I、−Br、−Cl、−F、−CN、−CO2H、−CO2R28、−CHO、−COR28、−CONH2、−CONHR28、−CON(R28)2、−COSH、−COSR28、−NO2、−SO3H、−SOR28、または−SO2R28からなる群より選択され、群中、各R28は、独立して、ハロゲン、−OH、または−SHで随意に置換されるアルキルである。
R6及びR7は、独立して、以下からなる群より選択され:H、及び直鎖、分岐鎖、もしくは非芳香族環状骨格を有する飽和もしくは不飽和の部分、この骨格は、1〜10個の炭素原子を有し、この炭素原子は以下で随意に置換され:−OH、−I、−Br、−Cl、−F、−CN、−CO2H、−CHO、−COSH、または−NO2;または、R7及びR10は、縮合して環を形成し;
R8及びR9は、独立して、以下からなる群より選択され:H、R’、ArR’−、または、R8及びR9は一緒になって環を形成し;
R10は、以下からなる群より選択され:H、R’、ArR’−、及びAr;または、R10及びR7は、縮合して環を形成し;
R11は、以下からなる群より選択され:H、R’、及びArR’−;
R12及びR13は、独立して、以下からなる群より選択され:H、R’、及びArR’−;かつ
R40は、以下のとおりであり:
R15は、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル及び随意に置換されるヘテロアリール、−COR24−、−CSR24−、−OR24−、及び−NHR24−からなる群より選択され、群中、各R24は、独立して、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル、または随意に置換されるヘテロアリールであり;
R’は、直鎖、分岐鎖、もしくは非芳香族環状骨格を有する飽和もしくは不飽和の部分と定義され、この骨格は、1〜10個の炭素原子、0〜4個の窒素原子、0〜4個の酸素原子、及び0〜4個の硫黄原子を有し、この炭素原子は、以下で随意に置換され:=O、=S、OH、−OR16、−O2CR16、−SH、−SR16、−SOCR16、−NH2、−NHR16、−N(R16)2、−NHCOR16、−NR16COR16、−I、−Br、−Cl、−F、−CN、−CO2H、−CO2R16、−CHO、−COR16、−CONH2、−CONHR16、−CON(R16)2、−COSH、−COSR16、−NO2、−SO3H、−SOR16、−SO2R16、群中、R16は、直鎖、分岐鎖、もしくは環状の、炭素原子1〜10個を有する飽和もしくは不飽和アルキル基であり;
R8とR9が一緒になることで形成される環は、R’の定義内において、3員〜7員の非芳香族環状骨格であり、
Yは、以下からなる群より選択される部分と定義され:直鎖の、飽和もしくは不飽和の、炭素原子1〜6個を有するアルキル基、このアルキル基はR’、ArR’−、またはXで随意に置換され;かつ、
Xは、以下からなる群より選択される部分と定義される:−OH、−OR’、=O、=S、−O2CR’、−SH、−SR’、−SOCR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)2、−NHCOR’、−NRCOR’、−I、−Br、−Cl、−F、−CN、−CO2H、−CO2R’、−CHO、−COR’、−CONH2、−CONHR’、−CON(R’)2、−COSH、−COSR’、−NO2、−SO3H、−SOR’、及び−SO2R’。
各Qは、独立して、CR29またはNであり;
各Zは、独立して、C(R29)2、NR29、S、またはOであり;
各R29は、独立して、H、−OH、−R28、−OR28、−O2CR28、−SH、−SR28、−SOCR28、−NH2、−N3、−NHR28、−N(R28)2、−NHCOR28、−NR28COR28、−R28NH2、−I、−Br、−Cl、−F、−CN、−CO2H、−CO2R28、−CHO、−COR28、−CONH2、−CONHR28、−CON(R28)2、−COSH、−COSR28、−NO2、−SO3H、−SOR28、または−SO2R28からなる群より選択され、群中、各R28は、独立して、ハロゲン、−OH、または−SHで随意に置換されるアルキルである。
R51は、以下から選択され:アリール、C3−C7シクロアルキル、及びヘテロアリール、これらはそれぞれ、以下から選択される1つまたは複数の置換基で随意に置換され:C1−C4アシルチオ、C2−C4アルケニル、C1−C4アルキル、C1−C4アルキルアミノ、C1−C4アルコキシ、アミノ、アミノ−C1−C4アルキル、ハロ、C1−C4ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−C1−C4アルキル、及びチオ、群中、C2−C4アルケニル、C1−C4アルキルアミノ、及びC1−C4アルコキシは、C1−C4アルキルアリール、ヒドロキシル、及びチオから選択される1つの置換基でさらに随意に置換され;
R52及びR53は、それぞれ、独立して以下から選択され:H及びC1−C6アルキル;
R54は、C1−C6アルキル及びチオからなる群より選択され;かつ
R55は、以下から選択され:C1−C6アルキル、アリール、アリール−C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル、これらはそれぞれ、以下から選択される1つまたは複数の置換基で随意に置換され:C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノ、アミノ、アミノ−C1−C6アルキル、アミノ−アリール、アミノ−C3−C7シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、C3−C7シクロアルキル、シアノ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−C1−C6アルキル;かつ
R17は、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル、随意に置換されるヘテロアリール、−COR24−、−CSR24−、−OR24−、及び−NHR24−からなる群より選択され、群中、各R24は、独立して、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル、または随意に置換されるヘテロアリールであり;
R18は、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル、及び随意に置換されるヘテロアリールからなる群より選択され;
R19は、H及びC1-6アルキルからなる群より選択され;
R20は、H及びC1-6アルキルからなる群より選択され;
R21及びR27は、独立して、H、C1-6アルキル、及び−SHからなる群より選択され、ただしR21及びR27は、両方ともがHであることは不可能であり;
R22、R23、R24、及びR25は、独立してH及びC1-6アルキルであり、R22及びR23の少なくとも1つはHであり;またはR23及びR24は二重結合を形成し、R22はHであり、かつR25はHまたはC1-6アルキルであり;かつ
R26は、H及びC1-6アルキルからなる群より選択される。
各Qは、独立して、CR29またはNであり;
各Zは、独立して、C(R29)2、NR29、S、またはOであり;
各R29は、独立して、H、−OH、−R28−OR28、−O2CR28、−SH、−SR28、−SOCR28、−NH2、−N3、−NHR28、−N(R28)2、−NHCOR28、−NR28COR28、−R28NH2、−I、−Br、−Cl、−F、−CN、−CO2H、−CO2R28、−CHO、−COR28、−CONH2、−CONHR28、−CON(R28)2、−COSH、−COSR28、−NO2、−SO3H、−SOR28、または−SO2R28からなる群より選択され、群中、各R28は、独立して、ハロゲン、−OH、または−SHで随意に置換されるアルキルである。
(P)−(L)−(FG)
(XIII)、
式中、FGは、標的指向部分(T)の1個または複数の原子と共有結合を形成する官能基である。本発明のさらなる実施形態において、FGは、(T)のヘテロ原子と結合を形成する。
[(P)−(L)]m−(T)
(I)
式中、(P)はペイロード化合物であり、(L)はリンカーであり、(T)は標的指向部分であり、かつmは1〜10の整数である。特定の実施形態において、mは1である。
カルボン酸を最小量の30%N,N−ジメチルホルムアミド含有ジクロロメタンに加えた溶液を撹拌しながら、そこに1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(0.95当量)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(1.0当量)、アミン化合物(0.33当量)、及び塩化銅(II)無水物(1.0当量)を順に、試薬を加えるごとに少し間を空けながら加えた。室温で撹拌を続け、反応の進行は、HPLC−MSにより観察した。反応が完了したら、揮発分を減圧除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーまたは逆相HPLCにより精製して、適切な純度のアミドを得た。
Fmoc保護した化合物を20%ピペリジン含有N,N−ジメチルホルムアミドに溶解させた。反応過程は、HPLC−MSにより観察した。反応が完了したら、揮発分を全て減圧除去して、残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製するか、または次の工程に直接用いた。
アミンを最小量のN,N−ジメチルホルムアミドに加えた溶液に、該当するN−ヒドロキシスクシンイミド含有エステル(1.5当量)を加えた。反応の進行は、HPLC−MSにより観察し(典型的には、約16時間)、それから揮発分を全て減圧除去した。次いで、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーまたは逆相HPLCにより精製して、所望のアミド生成物を得た。
Boc−保護した化合物をジクロロメタンに加えた溶液に、10%v/vトリフルオロ酢酸を加えた。反応過程は、HPLC−MSにより観察した。反応が完了したら、揮発分を全て減圧除去した。残留物を、逆相HPLC、シリカゲルクロマトグラフィー、または冷メタノール/ジクロロメタン/ジエチルエーテルの混合液からの沈殿により精製した。
エステル含有化合物を1,4−ジオキサンまたはメタノールに加えた溶液に、水酸化リチウム(10当量)及び水(10%v/v)を加えた。反応物を室温で、または随意に50℃に加熱して、撹拌放置した。反応過程は、HPLC−MSにより観察した。反応が完了したら、揮発分を減圧除去し、水層のpHを必要があれば調整して、水層をジクロロメタンまたは酢酸エチルで続けて洗った。有機相をプールし、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。反応生成物は、「そのまま」使用するか、必要に応じてシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
化合物1:Fmoc−Phe−Lys(Boc)−OH:(S)−2−((S)−2−(((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド)−6−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ヘキサン酸;Fmoc−フェニルアラニン−リシン(Boc)−OH
1H NMR(400 MHz, メタノール−d4)δ 7.57 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.80 (dq, J = 9.8, 1.6 Hz, 1H), 5.08 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.15−2.02 (m, 1H), 1.94 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.10 (s, 9H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
C32H51N3O6計算値[M+H]+574.38. 実測値[M+Na]+586.42, [M+H]+574.46, [M−Boc+2H]+474.39.
1H NMR(400 MHz, DMSO−d6)δ 12.56 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.76 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.49−7.39 (m, 3H), 7.38−7.23 (m, 2H), 5.96 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.34−4.09 (m, 4H), 3.93 (dd, J = 9.1, 7.1 Hz, 1H), 3.39 (q, J = 7.0 Hz, 3H), 2.96 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 1.97 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 1.86−1.63 (m, 1H), 1.57 (dtd, J = 13.9, 9.0, 5.4 Hz, 1H), 1.41 (dhept, J = 13.2, 6.9 Hz, 2H), 0.88 (dd, J = 13.3, 6.7 Hz, 6H). C26H32N4O6計算値[M+H]+497.23. 実測値[M+H]+497.19.
1H NMR(400 MHz, クロロホルム−d)δ 8.06−7.91 (m, 2H), 7.58−7.44 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.48 (s, 2H).
1H NMR(400 MHz, DMSO−d6)δ 7.77 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 5.76 (s, 2H), 3.76 (d, J = 11.9 Hz, 2H).
1H NMR(400 MHz, DMSO−d6)δ 7.91−7.75 (m, 2H), 7.55−7.31 (m, 4H), 4.72 (m, 2H), 4.47 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.18 (s, 2H).
1H NMR(400 MHz, メタノール−d4)δ 8.11−7.99 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 18.3, 7.9 Hz, 4H), 7.39−7.07 (m, 7H), 6.43 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.68 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.00 (d, J = 33.9 Hz, 3H), 2.88 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 2.34 (s, 2H), 2.00 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.81 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.43 (s, 13H), 0.98−0.68 (m, 14H). C41H58F3N5O8S計算値[M+H]+838.40; 実測値[M+Na]+860.48; [M+H]+838.46; [M−Boc+2H]+738.33.
1H NMR(400 MHz, メタノール−d4)δ 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59−7.41 (m, 4H), 7.37 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 1H), 5.01 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.12−1.96 (m, 1H), 1.84 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.07 (s, 9H), 0.91 (m, 6H). C34H51N5O5S計算値[M+H]+642.38; 実測値[M+H]+642.40.
C60H81N9010S計算値[M+H]+1120.58; 実測値[M+H]+1120.68.
1H NMR(600 MHz, メタノール−d4)δ 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53−7.47 (m, 2H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 7.28 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.82 (s, 2H), 6.67 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.03 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.51−4.35 (m, 3H), 4.18 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.50 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.20−3.01 (m, 5H), 2.35−2.18 (m, 5H), 2.08 (dq, J = 13.9, 6.9 Hz, 1H), 2.02−1.91 (m, 6H), 1.91−1.77 (m, 4H), 1.72 (dtd, J = 14.0, 9.3, 5.2 Hz, 1H), 1.66−1.40 (m, 10H), 1.37 (s, 3H), 1.34−1.24 (m, 3H), 1.03 (s, 9H), 0.96 (dd, J = 6.8, 4.0 Hz, 6H), 0.91−0.86 (m, 3H), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
C55H82N10O11S計算値m/z[M+H]+1091.59; 実測値[M+H]+1091.67.
C74H98N8O13S計算値m/z=1338.70amu; 実測値[M+H]+=1339.86, [M+Na]+=1361.88, [M+K]+=1377.95, [M−Boc+2H]+=1239.83, [M−2Boc+3H]+=1139.72.
C59H88N8O11S計算値m/z=1116.63amu; 実測値[M+H]+=1117.78, [M+Na]+=1139.80, [M−Boc+2H]+=1017.72, [M−2Boc+3H]+=917.64.
C69H99N9O14S計算値m/z=1309.70amu; 実測値[M+H]+=1310.89, [M+Na]+=1332.91, [M−Boc+2H]+=1210.86, [M−2Boc+3H]+=1110.77.
C59H83N9O10S計算値m/z=1109.60amu; 実測値[M+H]+=1110.76, [M+Na]+=1132.75, [(M+2H)/2]2+=556.11.
1H NMR(400 MHz, アセトン−d6)δ 9.05 (s, 1H), 7.48−7.40 (m, 2H), 7.40−7.32 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 4.56 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.35 (s, 2H).
1H NMR(400 MHz, メタノール−d4)δ 7.49 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.41−7.27 (m, 5H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.36 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.69 (s, 3H), 4.46 (s, 3H), 3.06−2.91 (m, 3H), 2.88 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.04 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 13.5 Hz, 3H), 1.79−1.69 (m, 1H), 1.68−1.57 (m, 1H), 1.52 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.23−1.12 (m, 1H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 0.90 (d, J = 6.0 Hz, 9H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
C42H60F3N5O8S計算値m/z=851.41amu; 実測値[M+H]+=852.47, [M+Na]+=874.47, [M−Boc+2H]+=752.38.
1H NMR(400 MHz, メタノール−d4)δ 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40−7.30 (m, 4H), 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.22 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 5.07−4.94 (m, 2H), 4.72 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.05−2.82 (m, 3H), 1.92−1.82 (m, 4H), 1.58−1.32 (m, 16H), 0.97−0.85 (m, 12H), 0.85−0.74 (m, 4H).
C40H61N5O7S計算値m/z=755.43amu; 実測値[M+H]+=756.46, [M+Na]+=778.48, [M−Boc+2H]+=656.39.
C66H91N9O12S計算値m/z=1233.65amu; 実測値[M+H]+=1234.82, [M+Na]+=1256.80, [M−Boc+2H]+=1134.73.
C51H81N9O10S計算値m/z=1011.58amu; 実測値[M+H]+=1012.72, [M+Na]+=1034.68, [M−Boc+2H]+=912.66.
C61H92N10O13S計算値m/z=1204.66amu; 実測値[M+H]+=1205.84, [M+Na]+=1227.82, [M−Boc+2H]+=1105.75.
C56H84N10O11S計算値m/z=1104.60amu; 実測値[M+H]+=1105.78, [M+Na]+=1127.76, [(M+2H)/2]2+=553.60.
C75H100N8O13S計算値m/z=1352.71amu; 実測値[M+H]+=1353.96, [M+Na]+=1375.83, [M−Boc+2H]+=1253.78, [M−2Boc+H]+=1153.70.
C60H90N8O11S計算値m/z=1130.64amu; 実測値[M+H]+=1131.75, [M+Na]+=1153.75, [M−Boc+2H]+=1031.68, [M−2Boc+3H]+=931.61.
C70H101N9O14S計算値m/z=1323.72amu; 実測値[M+H]+=1324.96, [M+Na]+=1346.94, [M−Boc+2H]+=1224.87, [M−2Boc+3H]+=1124.79.
C60H85N9O10S計算値m/z=1123.61amu; 実測値[M+H]+=1124.75, [M+Na]+=1146.77, [(M+2H)/2]2+=563.09.
1H NMR(400 MHz, DMSO−d6)δ 11.31 (s, 1H), 7.79−7.51 (m, 2H), 7.51−7.23 (m, 2H), 6.85 (s, 2H), 4.27 (s, 2H).
1H NMR(400 MHz, クロロホルム−d)δ 8.81 (s, 1H), 7.66−7.50 (m, 3H), 7.50−7.31 (m, 5H), 7.23 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 9.2, 1.6 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.05−4.80 (m, 3H), 4.72−4.40 (m, 2H), 2.97−2.74 (m, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.95 (m, 4H), 1.68−1.35 (m, 15H), 1.02−0.63 (m, 15H).
C41H58F3N5O8S計算値[M+H]+838.40; 実測値[M+Na]+860.48; [M+H]+838.52; [M−Boc+2H]+738.39.
1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ 7.63−7.39 (m, 2H), 7.35 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.16−7.03 (m, 2H), 6.73−6.54 (m, 2H), 6.36 (dd, J = 9.2, 1.6 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.00 (m, 2H), 4.60 (s, 3H), 2.98−2.75 (m, 6H), 1.97−1.71 (m, 4H), 1.68−1.34 (m, 15H), 0.97−0.63 (m, 15H).
C39H59N5O7S計算値[M+H]+742.41; 実測値[M+H]+742.47; [M−Boc+2H]+642.40.
C65H89N9O12S計算値[M+H]+1220.64; 実測値[M+H]+1220.97; [M−Boc+2H]+1120.87.
C50H79N9O10S計算値[M+Na]+998.57; 実測値[M+H]+998.75; [M−Boc+H]+898.69.
C60H90N10O13S計算値[M+H]+1191.64; 実測値[M+H]+1191.74; [M−Boc+2H]+1091.67.
C55H82N10O11S計算値[M+H]+1091.59; 実測値[M+H]+1091.67.
C63H96N10O16S計算値m/z=1280.67. 実測値[M+H]+=1281.94, [M+Na]+=1303.91, [M−Boc+2H]+=1181. 86.Rf=0.45 (10%(5%AcOH/MeOH)/10%Hex/CH2Cl2).
C58H88N10O14S計算値m/z=1180.62. 実測値[M+H]+=1181.82, [(M+2H)/2]2+=591.60.
C74H98N8O13S計算値m/z=1338.70amu; 実測値[M+H]+=1339.96, [M+Na]+=1361.92, [M−Boc+2H]+=1239.85, [M−2Boc+H]+=1139.77.
C59H88N8O11S計算値m/z=1116.63amu; 実測値[M+H]+=1117.78, [M+Na]+=1139.80, [M−Boc+2H]+=1017.72, [M−2Boc+H]+=917.64.
C69H99N9O14S計算値m/z=1309.70amu; 実測値[M+H]+=1310.93, [M+Na]+=1332.89, [M−Boc+2H]+=1210.84, [M−2Boc+3H]+=1110.76.
C59H83N9O10S計算値m/z=1109.60amu; 実測値[M+H]+=1110.71,[M+Na]+=1132.74,[(M+2H)/2]2+=556.18.
1H NMR(400 MHz, メタノール−d4)δ 8.14−8.03 (m, 2H), 7.98−7.83 (m, 3H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.6, 2H), 7.20 (q, J = 7.4, 6.2 Hz, 2H), 6.44 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.68 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.08−2.95 (m, 3H), 2.87 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.01 (m, 6H), 1.80 (d, J = 11.7 Hz, 3H), 1.62 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.52−1.36 (m, 14H), 1.26 (m, 1H), 0.98−0.72 (m, 15H). C40H56F3N5O8S計算値m/z[M+H]+824.38; 実測値[M+Na]+846.43; [M+H]+824.40; [M−Boc+2H]+724.34.
C64H87N9O12S計算値m/z[M+H]+1206.62; 実測値[M+Na]+1230.81; [M+H]+1206.73; [M−Boc+2H]+1106.63.
C49H77N9O10S計算値m/z[M+H]+984.55; 実測値[M+H]+984.63; [M−Boc+2H]+884.57.
C59H88N10O13S計算値m/z[M+H]+1177.63; 実測値[M+Na]+1199.74; [M+H]+1177.85; [M−Boc+2H]+1077.68.
C54H80N10O11S計算値m/z[M+H]+1077.63; 実測値[M+H]+1077.68.
m/z計算値C62H94N10O16S=1266.66. 実測値[M+H]+=1267.87 [M+Na]+=1289.86, [M−Boc+2H]+=1167.82. Rf=0.49 (10%(5%AcOH/MeOH)/CH2Cl2).
m/z計算値C57H86N10O14S=1166.60. 実測値[M+H]+=1167.67, [(M+2H)/2]2+=584.57.
1H NMR(400 MHz, クロロホルム−d)δ 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.47 (d, 7.1 Hz, 6H), 7.33 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 7.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.40 (s, 2H). m/z計算値C27H21NS=391.14. 実測値[M+Na]+=414.13. Rf=0.32 (10%EtOAc/Hex).
1H NMR(400 MHz, クロロホルム−d)δ 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 6H), 7.33 (t, J = 7.7 Hz, 6H), 7.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.32 (s, 2H), 1.06 (dd, J = 7.9, 5.0 Hz, 2H), 0.95 (dd, J = 7.9, 4.7 Hz, 2H). m/z計算値C29H27NS=421.19. 実測値[M+H]+=422.19. Rf=0.21 (50%EtOAc/Hex).
1H NMR(400 MHz, クロロホルム−d)δ 7.48 (d, J = 7.7 Hz, 6H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 6H), 7.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 3.31 (s, 2H), 1.40−1.24 (m, 4H). m/z計算値C31H26F3NOS=517.17. 実測値[M+Na]+=540.25. Rf=0.71 (50%EtOAc/Hex).
1H NMR(400 MHz, DMSO−d6)δ 10.21 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.85 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 1.27 (dt, J = 6.1, 2.3 Hz, 4H). Rf=0.26 (50%EtOAc/Hex).
1H NMR(400 MHz, クロロホルム−d)δ 8.54 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.31−7.23 (m, 2H), 7.23−7.11 (m, 5H), 6.33 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.28−6.14 (m, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.97 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.70−4.56 (m, 1H), 4.50 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.82−1.72 (m, 1H), 1.62−1 .57 (m, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.45−1.34 (m, 4H), 0.85 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 0.82−0.67 (m, 12H). m/z計算値C44H62F3N5O8S=877.43. 実測値[M+Na]+=900.67. Rf=0.34 (50%(2%AcOH/EtOAc)/Hex).
1H NMR(400 MHz, クロロホルム−d)δ 7.62−7.48 (m, 4H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.31−7.12 (m, 3H), 6.51 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.36−6.18 (m, 1H), 5.29 (s, 1H), 5.00−4.86 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.60 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.07−2.73 (m, 6H), 2.02−1.84 (m, 4H), 1.68−1.51 (m, 6H), 1.47 (s, 9H), 1 .45−1.38 (m, 2H), 1.16 (s, 2H), 0.89−0.81 (m, 12H), 0.80 (d, J = 6.7 Hz, 3H). m/z計算値C42H63N5O7S=781.44. 実測値[M+H]+=782.63.
m/z計算値C68H93N9O12S=1259.67.実測値[M+H]+=1261.11, [M+Na]+=1283.06, [M−Boc+2H]+=1160.97. Rf=0.54 (5%MeOH/(2%AcOH/EtOAc)).
m/z計算値C53H83N9O10S=1037.60. 実測値[M+H]+=1038.90, [M−Boc+2H]+=938.78. Rf約0.1 (25%MeOH/CH2Cl2).
m/z計算値C63H94N10O13S=1230.67. 実測値[M+H]+=1232.11, [M+Na]+=[M−Boc+2H]+=1132.01. Rf=0.44 (10%(5%AcOH/MeOH)/CH2Cl2).
m/z計算値C58H86N10O11S=1130.62. 実測値[M+H]+=1131.95, [(M+2H)/2]2+=566.69.
1H NMR(400 MHz, クロロホルム−d)δ 7.44−7.28 (m, 4H), 7.27−7.15 (m, 1H), 1.18−1.06 (m, 2H), 1.07−0.95 (m, 2H). Rf=0.28 (5%(5%NH4OH/MeOH)/CH2Cl2).
1H NMR(400 MHz, クロロホルム−d)δ 7.47−7.15 (m, 5H), 6.88 (s, 1H), 1.65 (s, 4H). m/z計算値C11H10F3NO=229.07. 実測値[M+H]+=230.14. Rf=0.82 (5%(5%NH4OH/MeOH)/CH2Cl2).
1H NMR(400 MHz, DMSO−d6)δ 10.28 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.31 (s, 2H), 1.42−1.35 (m, 2H), 1.35−1.27 (m, 2H). m/z計算値C11H11F3N2O3S=308.04. 実測値[M+H]+=309.07. Rf=0.27 (50%EtOAc/Hex).
1H NMR(400 MHz, クロロホルム−d)δ 8.51 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.42−7.32 (m, 2H), 7.32−7.23 (m, 2H), 7.23−7.10 (m, 3H), 6.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.17−6.08 (m, 1 H), 5.29 (s, 1H), 4.97−4.76 (m, 1H), 4.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 10.4 Hz, 6H), 2.01−1.79 (m, 4H), 1.62 (s, 3H), 1 .53 (s, 3H), 1.49 (s, 4H), 1.46 (s, 9H), 0.86 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.77 (s, 9H). m/z計算値C43H60F3N5O8S=863.41. 実測値[M+H]+=864.56, [M+Na]+=886.52, [M−Boc+2H]+=764.44. Rf=0.34 (50%(2%AcOH/EtOAc)/Hex).
1H NMR(400 MHz, メタノール−d4)δ 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.51−7.43 (m, 2H), 7.32 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 5.03−4.94 (m, 1H), 4.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.94−1.89 (m, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.40−1.37 (m, 2H), 1.36−1.32 (m, 2H), 0.87 (d, J = 6.0 Hz, 12H), 0.82−0.76 (m, 3H). m/z計算値C41H61N5O7S=767.43. 実測値[M+H]+=768.51 [M−Boc+2H]+=668.38. Rf=0.32 (10%EtOAc/Hex).
m/z計算値C67H91N9O12S=1245.65. 実測値[M+H]+=1246.89, [M+Na]+=1268.88, [M−Boc+2H]+=1146.82. Rf=0.52 (5%MeOH/(2%AcOH/EtOAc)).
m/z計算値C52H81N9O10S=1023.58. 実測値[M+H]+=1024.72, [M−Boc+2H]+=924.66.
m/z計算値C62H92N10O13S=1216.66. 実測値[M+H]+=1217.89, [M+Na]+=1239.94, [M−Boc+2H]+=1117.82. Rf=0.39 (10%(5%AcOH/MeOH)/CH2Cl2).
m/z計算値C57H84N10O11S=1116.60. 実測値[M+H]+=1117.77, [(M+2H)/2]2+=559.56.
1H NMR(400 MHz, メタノール−d4)δ 7.97−7.90 (m, 2H), 7.59−7.51 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 8.5, 6.9 Hz, 2H), 7.44−7.34 (m, 3H), 6.46 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 1H), 5.02 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.43 (dd, J= 8.6, 5.8 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.71 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 3.23−3.09 (m, 5H), 2.51 (s, 3H), 2.22 (dt, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 2.04 (q, J = 8.8, 7.8 Hz, 1H), 1.89−1.68 (m, 4H), 1.58 (dq, J = 14.5, 8.7, 8.3 Hz, 2H), 1.48 (s, 4H), 1.36 (d, J = 14.3 Hz, 5H), 1.15−0.99 (m, 16H), 0.90 (dd, J= 6.6, 3.4 Hz, 6H). m/z計算値C47H73N908S=923.53. 実測値[M+H]+=924.8.
C54H86N10O14S計算値m/z=1130.60 実測値[M+H]+=1132.5.
1H NMR(400 MHz, DMSO−d6)δ 11.25 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
1H NMR(400 MHz, メタノール−d4)δ 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.47 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 7.37 (t, J= 6.9 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.00 (t, J= 10.0 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.08−2.02 (m, 1H), 1.87 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.07 (s, 9H), 0.92 (dd, J= 6.8, 6.5 Hz, 6H).
C35H53N5O5S計算値m/z=655.38 実測値[M+H]+=656.4.
1H NMR(400 MHz, メタノール−d4)δ 8.01 (dd, J = 11.0, 8.2 Hz, 2H), 7.60−7.51 (m, 2H), 7.47 (dd, J= 8.5, 6.8 Hz, 3H), 7.41−7.31 (m, 1H), 6.83 (s, 2H), 6.50 (dd, J = 9.5, 1.8 Hz, 1H), 5.01 (t, J= 10.0 Hz, 1H), 4.93 (t, J= 4.1 Hz, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.30−4.17 (m, 1H), 3.80−3.67 (m, 4H), 3.64 (td, J = 5.5, 1.2 Hz, 2H), 3.60 (d, J = 3.2 Hz, 7H), 3.29−3.13 (m, 5H), 2.67−2.46 (m, 9H), 2.24 (s, 3H), 2.20−1.92 (m, 4H), 1.93−1.75 (m, 3H), 1.65 (dp, J = 16.0, 7.8 Hz, 2H), 1.43 (d, J = 38.9 Hz, 6H), 1.14−0.96 (m, 16H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 6H).
m/z計算値C59H90N10O14S=1194.64 実測値[M+H]+1195.51; [(M+2H)/2]+599.09
1H NMR(400 MHz, DMSO−d6)δ 11.04 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.14 (s, 1H), 2.77 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 2.72−2.57 (m, 4H), 1.73 (p, J = 3.3 Hz, 4H).
1H NMR(400 MHz, メタノール−d4)δ 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.48 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.38 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.00 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.95−4.91 (m, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.10−3.05 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.46 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.10−2.02 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.87−1.75 (m, 4H), 1.47 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.07 (s, 9H), 0.92 (dd, J= 7.1 Hz, 6H).
C37H55N5O5S計算値m/z=681.39 実測値[M+H]+=682.4.
1H NMR(400 MHz, メタノール−d4)δ 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59−7.51 (m, 2H), 7.47 (dd, J= 8.5, 6.8 Hz, 2H), 7.42−7.30 (m, 1H), 6.83 (s, 2H), 6.50 (dd, J = 9.5, 1.8 Hz, 1H), 5.01 (t, J= 10.0 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.62 (td, J = 8.1, 7.5, 5.0 Hz, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.29−4.18 (m, 1H), 3.75 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.72−3.67 (m, 2H), 3.64 (td, J = 5.9, 1.5 Hz, 2H), 3.29−3.08 (m, 7H), 2.74 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.62−2.46 (m, 5H), 2.20−1.94 (m, 4H), 1.91−1.75 (m, 7H), 1.70−1.58 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.07 (s, 9H), 1.00 (dd, J= 6.8, 3.4 Hz, 6H), 0.92 (t, J= 6.6 Hz, 6H).
m/z計算値C61H92N10O14S=1220.65 実測値[M+H]+1221.48; [(M+2H)/2]+611.39
1H NMR(400 MHz, DMSO−d6)δ 11.58 (s, 1H), 7.85−7.66 (m, 3H), 7.56 (s, 2H).
1H NMR(400 MHz, メタノール−d4)δ 7.62−7.55 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.98 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.12−2.00 (m, 1H), 1.88 (d, J= 1.4 Hz, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.07 (s, 9H), 0.91 (dd, J= 6.8 Hz, 6H).
C33H48FN5O5S計算値m/z=645.34 [M+H]+=646.4
1H NMR(400 MHz, メタノール−d4)δ 8.42−8.28 (m, 1H), 7.91−7.77 (m, 2H), 7.58−7.51 (m, 2H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.42−7.32 (m, 1H), 6.84 (s, 2H), 6.50 (dd, J = 9.3, 1.8 Hz, 1H), 5.02−4.90 (m, 2H), 4.67 (td, J= 7.9, 7.2, 4.8 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.26 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.70 (td, J= 5.5, 1.2 Hz, 2H), 3.67−3.53 (m, 10H), 3.28−3.06 (m, 5H), 2.61−2.47 (m, 5H), 2.19−2.01 (m, 2H), 2.01−1.71 (m, 4H), 1.61 (dt, J = 15.2, 7.1 Hz, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.13−0.95 (m, 16H), 0.91 (dd, J = 6.6, 4.9 Hz, 6H).
m/z計算値C57H85FN10O14S=1184.60 実測値[M+H]+1185.47; [(M+2H)/2]+593.41
1H NMR(400 MHz, DMSO−d6)δ 11.48 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.75−7.63 (m, 2H), 7.45 (s, 2H), 3.02 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
1H NMR(400 MHz, メタノール−d4)δ 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.48 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.37 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 6.57 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.54 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.01 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.99−2.90 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.11−2.00 (m, 1H), 1.87 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.22 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 1.06 (s, 9H), 0.91 (dd, J= 6.6 Hz, 6H).
C35H35N5O5S計算値m/z=655.38 [M+H]+=656.4.
1H NMR(400 MHz, メタノール−d4)δ 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.67 (dd, J= 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.83 (s, 2H), 6.51 (dd, J = 9.5, 1.9 Hz, 1H), 5.01 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.92 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.60−4.47 (m, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.23 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.82−3.72 (m, 2H), 3.69 (dd, J= 6.0, 4.5 Hz, 2H), 3.66−3.52 (m, 10H), 3.28−3.10 (m, 5H), 3.06 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 2.58 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.20−1.90 (m, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.84−1.72 (m, 1H), 1.64−1.55 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.10−0.96 (m, 15H), 0.91 (dd, J= 6.6, 4.0 Hz, 6H).
m/z計算値C59H90N10O14S=1194.64 実測値[M+H]+1195.57; [(M+2H)/2]+599.12
1H NMR(400 MHz, DMSO−d6)δ 11.21 (s, 1H), 7.80 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.72 J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41 (s, 2H), 2.64 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.16 = 7.5 Hz, 3H).
1H NMR(400 MHz, メタノール−d4)δ 7.66 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.61 (dd, J= 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 9.3, 1.7 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.54 (dd, J= 7.4, 2.2 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.12−1.99 (m, 1H), 1.87 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.07 (s, 9H), 0.91 (dd, J = 6.4 Hz, 6H)
C35H53N5O5S計算値m/z=655.38 [M+H]+=656.5.
1H NMR(400 MHz, メタノール−d4)δ 7.97 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.87 (dd, J= 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.59−7.51 (m, 2H), 7.51−7.42 (m, 2H), 7.41−7.34 (m, 1H), 6.84 (s, 2H), 6.48 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 1H), 4.98 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.64 (td, J = 8.4, 7.6, 3.7 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.25 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.82−3.67 (m, 4H), 3.67−3.53 (m, 10H), 3.29−3.09 (m, 5H), 2.77 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 2.62−2.46 (m, 5H), 2.20−1.95 (m, 4H), 1.91−1.74 (m, 4H), 1.72−1.60 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.12−0.95 (m, 16H), 0.91 (dd, J = 6.6, 4.6 Hz, 6H).
m/z計算値C59H90N10O14S=1194.64 実測値[M+H]+1195.54; [(M+2H)/2]+599.09
1H NMR(400 MHz, メタノール−d4)δ 7.99 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.55 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.48 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 7.38 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 6.84 (s, 2H), 6.54−6.42 (m, 1H), 5.07−4.95 (m, 2H), 4.67 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 8.4, 4.6 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.95−3.83 (m, 1H), 3.80−3.66 (m, 5H), 3.61 (dd, J = 18.6, 4.6 Hz, 10H), 3.16 (s, 3H), 2.58−2.42 (m, 5H), 2.36 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 2.23−1.98 (m, 4H), 1.86 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.43−1.31 (m, 6H), 1.07 (s, 10H), 0.91 (t, J= 6.3 Hz, 6H).
m/z計算値C59H90N10O14S=1078.54 実測値[M+H]+1079.48; [(M+2H)/2]+540.27
C33H49N5O5S計算値m/z=627.35amu; 実測値[M+H]+=628.36, [M+Na]+=650.37, [(M+2H)/2]2+=314.76
C57H86N10O14S計算値m/z=1166.60amu; 実測値[M+H]+=1167.8, [M+Na]+=1189.9, [(M+2H)/2]2+=584.4.
生物学実施例1
トラスツズマブを用いたADCによるHER2陽性細胞を死滅させる選択的in vitro細胞毒性のアッセイ:
調製した各結合体について、HER2陰性ジャーカット細胞よりもNCI−N87またはHCC1954などのHER2陽性細胞株を選択的に死滅させることを実証した。表1に、ヒト胃癌細胞株NCI−N87及び/またはヒト乳癌細胞株HCC1954に対して、及びヒトT細胞白血病細胞株ジャーカットに対して試験した場合の、トラスツズマブを化合物A−DDと結合させることにより形成したADCの細胞毒性活性をまとめる。
トラスツズマブを結合させて調製したADCを、カテプシンB(Sigma C8286)による開裂及び放出に対する感受性についてアッセイした。ADCを、Zeba 40KDa MWCOスピンカラムを用いて、25mMのNaOAc、1mMのEDTA、pH5.0の緩衝液に交換した。ADCは、1〜3mg/mLの濃度(トラスツズマブから作成した標準曲線を用いるBCAアッセイにより概算)。典型的な実験では、各ADCの一定分量(50uL;100ug)を、カテプシンB(20mMのDTT、10mMのEDTA、8mMのNaOAcで10uL中、約5ug)または酵素を含まない緩衝液で処理し、反応物を37℃でインキュベートした。2時間後、溶液をPall NanoSep 30KDa MWCO遠心スピンフィルターで濾過し、濾液を、液体クロマトグラフィー質量分析(適切な希釈後)により分析して、カテプシンBの作用によりADCから放出された小分子を同定した。遊離薬物分析のRP−LCMSは、Waters Acquity H Class UPLCにAcquity UPLC BEH C18カラム(1.7pM、2.1×50mm)を用いて行った。MicroMass Q−TOF Premierを用い、走査範囲を100〜3000m/zとして、高分解能質量分析検出を達成した。クロマトグラフィーは、0.3ml/分で5.5分かけてAを98%から40%へとする直線勾配(A:0.1%ギ酸含有H2O、B:0.1%ギ酸含有ACN)、続いて洗い流し及び再平衡して初期状態にすることにより行った。データ収集及び分析は、MassLynx4.1で行った。開裂アッセイの定量結果を、表1に示す。
NCI−N87担癌マウスでのトキシン有効性試験
メスのNOD/SCID γ(NSG)マウス(Jackson Laboratories)に、背部で、NCI−N87腫瘍細胞株を皮下移植した。NCI−N87ヒト胃癌細胞は、細胞毒性治療の前に採取された胃の十分に分化した細胞腫の肝臓転移に由来した。腫瘍を、胸腺欠損ヌードマウスで異種移植として3代継代培養して、細胞株を確立した。
NCI−N87担癌マウスでのトキシン有効性試験
メスのNOD/SCID γ(NSG)マウス(Jackson Laboratories)に、背部で、NCI−N87腫瘍細胞株を皮下移植した。NCI−N87ヒト胃癌細胞は、細胞毒性治療の前に採取された胃の十分に分化した細胞腫の肝臓転移に由来した。腫瘍を、胸腺欠損ヌードマウスで異種移植として3代継代培養して、細胞株を確立した。
Claims (17)
- 以下の構造(XXVI):
−L3−(T)は、以下の構造:
であり;
P3は、ペイロード化合物(P)の残部であり;
(P)は、ヘミアステリンもしくはその細胞毒性類似体、アウリスタチンもしくはその細胞毒性類似体、またはツブリシンもしくはその細胞毒性類似体であり;
R’’は、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル、及び随意に置換されるヘテロアリールからなる群より選択され;
R’’と結合した−NH−基は、式(III)の(AA)1と、酵素開裂可能なペプチド結合を形成する〕
を有する結合体。 - (AA)1−(AA)Xが、ひとまとめにして、酵素開裂可能なペプチド結合の酵素開裂を促進するアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の結合体。
- R2が、4−アミノベンジル、4−(アミノメチル)ベンジル、4−(アミノメチル)フェニル、4−アミノフェニル、3−アミノフェニル、4−(1−アミノシクロプロピル)ベンジル、4−(1−アミノシクロプロピル)フェニル、2−アミノフェニル、4’−アミノ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル、4−アミノ−2−エチルフェニル、4−アミノ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル、4−アミノ−2,3−ジメチルフェニル、4−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル、4−アミノ−3−メチルフェニル、4−アミノ−3−フルオロフェニル、4−アミノ−3−エチルフェニル、及び4−アミノ−3−(トリフルオロメチル)フェニルから選択される、請求項5に記載の結合体。
- R2が、4−アミノベンジル、4−(アミノメチル)ベンジル、4−(アミノメチル)フェニル、及び4−アミノフェニルから選択される、請求項7に記載の結合体。
- (AA)1−(AA)Xが、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、またはペンタペプチドである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の結合体。
- ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、またはペンタペプチドが、Val−Cit、Ala−Phe、Phe−Lys、Val−Ala、Val−Lys、Ala−Lys、Phe−Cit、Leu−Cit、Ile−Cit、Trp−Cit、Phe−Arg、Val−Lys(Ac)、Phe−Lys(Ac)、Me−Val−Cit、Gly−Val−Cit、Pro−Pro−Pro、D−Ala−Phe−Lys、(D)−Val−Leu−Lys、Gly−Gly−Arg、Ala−Ala−Asn、Lys−Ser−Gly−Arg、Gly−Phe−Leu−Gly、Leu−Ser−Gly−Arg、Ala−Leu−Ala−Leu、Gly−Gly−Gly−Arg−Arg、Gly−Lys−Ala−Phe−Arg−Arg、及びホモGly−Arg−Ser−Arg−Glyから選択される配列を含む、請求項9に記載の結合体。
- (AA)1−(AA)Xが、Val−Cit、Phe−Lys、Val−Lys、Ala−Pro、D−Ala−Phe−Lys、及びD−Phe−Phe−Lysから選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の結合体。
- L’が、1つまたは複数のアルキルオキシ単位をさらに含む、請求項1〜11のいずれか1項に記載の結合体。
- (T)が抗体または抗体断片である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の結合体。
- 前記抗体または抗体断片が、腫瘍細胞に存在する抗原と特異的に結合する、請求項14に記載の結合体。
- 請求項1〜15のいずれか1項に記載の結合体、及び薬学上許容されるキャリア、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
- 哺乳類で癌を治療するための医薬の製造における、請求項1〜15のいずれか1項に記載の結合体の使用。
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