CN101039701A - 含有生物可裂解二硫化物连接物的前药和共药 - Google Patents

Abstract

本发明提供通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。本发明还提供包含一种或多种通式(I)的化合物或其中间体和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。本发明还提供包括含有通式(I)的化合物的NO释放前药、双前药和协同前药的前药的制备方法和使用方法。

Description

含有生物可裂解二硫化物连接物的前药和共药

本申请要求2004年8月26日提交的US临时申请USSN：60/604,632和2005年7月01日提交的印度临时申请779/MUM/2005的优先权，其内容整体并入本文。

技术领域

本发明涉及含有生物易分解连接物和连接的前药的组合物、其制备方法和含有所述前药的组合物的药物组合物及其用途，所述前药的组合物包括NO释放前药、共药、双前药和协同前药。

背景技术

前药是活性药物化学转化成自身无活性的衍生物，其利用化学或酶攻击在到达作用位点之前或之后在体内转化成母体药物。将活性药物转化成非活性形式的过程称为药物潜伏化作用。前药可以是载体连接的前药和生物前体。载体连接的前药由活性分子与传输部分的暂时连接而形成。此种前药与母体活性药物相比活性较低或无活性。根据其非毒性和其确保具有有效动力学的活化成分的释放能力来选择转移部分。而生物前体通过产生能够成为释放作为代谢物的活性成分的代谢酶的底物的新分子而由分子改性的活性成分自身得到。

制备前药以改变药物的药物动力学、改善稳定性和溶解性、降低毒性、增加特异性和增加药物的药理效果的持续时间。通过改变药物动力学来增加药物吸收、分布、生物转化和排泄，从而增加药物的生物利用度。有限的肠内吸收、分布、快速代谢和毒性是开发过程中药物候选物失败的一些原因。因而，避免可预见或可证实的药物动力学缺陷在药物研究中具有可观的重要性。因此，前药也在药物研究中具有重要的作用。

在前药设计中，重要的是考虑以下因素：a)载体和药物之间的连接键通常是共价键，b)前药无活性或比活性成分的活性低，c)前药合成应该廉价，d)前药必须为可逆的或生物可逆的药物衍生物，和e)载体部分必须在释放时无毒和无活性。

前药通常采用以下方法制备：a)形成活性药物的酯、半酯、碳酸酯、硝酸酯、酰胺、氧肟酸、氨基甲酸酯、亚胺、曼尼希碱和烯胺，b)利用偶氮、糖苷、肽和醚官能团来官能化药物，c)使用聚合物、盐、配位化合物、磷酰胺、缩醛、半缩醛和缩酮形式的药物。例如，参见AndrejusKorolkovas’s，“Essentials of Medicinal Chemistry”，pp.97-118。

内皮衍生的氧化氮(NO)的发现和特性是1998年诺贝尔医学和生理学奖的主题。NO是具有重要生物作用的主要信号分子。参见例如Jr.，J.F.et al.，J.Med.Chem.1995，38，4343和Williams，R.J.P.，Chem.Soc.Rev.，1996，77。NO的主要生物功能包括控制血压、平缓肌肉紧张度和抑制血小板粘附和聚集、辅助免疫系统破坏肿瘤细胞和细胞内的病原体以及参与神经元突触传递。参见例如Moncada，S.et al.，Pharmacol.Rev.1991，43，109；Bredt，D.S.et al.，Anuu.Rev，Biochem.，1994，63，175；Schmidt，H.H.W.etal.，Cell 1994，78，919；Feldman，P.L.et al.，Chem.and Eng.News.1993，71(20^th December issue)，26；和Wilsonm E.K.et al.，Chem.and Eng.News.2004(8^th March issue)，39。NO内源性地通过氧化氮合酶的催化作用由精氨酸产生。参见例如Nathanm C.et al.，Cell 1994，78，915和Marletta，M.A.，Cell 1994，78，927。

NO是自由基和自由基捕获剂。NO与到处产生地反应性氧物质(ROS)例如超氧化物(O₂ ^-)快速反应产生非常有害的过氧化亚硝酸盐(ONOO^-)分子，其涉及许多人类疾病如糖尿病、心脏病、阿茲海默症和多发性硬化症。在这种背景下，NO通常被视作致病原。然而，NO化学还可以成为减轻由反应性氧物质(ROS)和反应性氧化氮物质(RNOS)介导的伤害的重要因素。在NO和氧化、亚硝化和硝化反应之间存在关联。大量因素确定NO是否促进、减缓或相互连接这些化学。参见例如Espay，et al.，Achemical perspective on the interplay between NO，reactive oxygen species，and reactive nitrogen oxide species，Ann N.Y.Acad.Sci.2002，962，195。

因而，通过成为自由基以及捕获其它自由基的能力，NO被置于一个关键的调节位置。洞察这些药物生理学过程和信号传输与研发治疗剂高度相关。

NO缺乏已经涉及几种疾病状态的成因和发展。在具有心血管问题的患者中，增加超氧化物的产生并中断NO合成的水平和位置导致由于血管收缩引起的细胞机能障碍，如果时间延长的话，这会导致细胞损伤或死亡。用来保持血管内皮细胞中的NO和超氧化物之间的正常平衡的药剂可证明在这方面是特别有用的。参见例如Stokes，K.，et al.，Free Radic.Med.，2002，33，1026-1036。

增强NO的生物活性或其生成的营养和药理学治疗已经表明改善内皮依赖性血管舒张、减轻症状和延缓动脉粥样硬化的进程。适合NO调节的一些策略包括抗炎、性功能障碍和心血管指征。除了新开发的药物之外，几种常用的心血管药物通过调节NO途径而至少部分发挥其有利的作用。NO释放的药理学化合物已经是评价NO在心血管生理学和治疗中的关键作用的有用工具。

NO-供体：

存在作为NO供体和在溶液中NO释放的很多种类的结构不相似的有机化合物。一些NO供体例如异戊基硝酸酯、硝酸甘油(GTN)和硝普钠已经在其生化机理被理解之前长期用于心血管药物。这些药物的通常作用模式是NO释放，这通过活化鸟苷酸环化酶以及随后形成cGMP而引起平滑肌松弛。NO释放的酶与非酶路径的相对重要性、实际NO生成酶的一致性和竞争代谢事件的存在是不同NO供体类别的另外重要的确定因素。NO释放的药理学化合物构成两大类化合物：NO释放或同时释放其氧化还原同源物之一的一类和需要酶代谢以生成No的一类。Ignarro，L.J.et al.，Nitricacid donors and cardiovascular agents modulating the bioactivity of nitricoxide：an overview，Circ.Res.2002，90，21-28。

硝酸甘油/三硝酸甘油酯(GTN)和称作硝基血管扩张剂或NO供体的化合物被频繁用于治疗缺血性心脏病。这些药物的共同作用模式是NO释放，这通过活化鸟苷酸环化酶以及随后形成cGMP而引起平滑肌松弛。然而，尤其是在急性心肌梗塞期间，硝酸酯治疗的早期耐受性发展已经成为GTN和一些其它可用的有机硝酸酯显著的临床缺陷。这是重要的临床问题，并且存在对于不引起硝酸酯耐受性问题的新型硝酸酯基防心绞痛药剂的需求。

存在大量新的有机硝酸酯实例，其中烷基或芳烷基单硝酸酯共价连接至现有药物分子。制备并评价来自大量治疗领域的现有药物，例如抗炎剂、抗过敏药、抗生素、抗癌药、抗糖尿药、抗病毒药、抗高血压药、防心绞痛药、抗惊厥药、止痛剂、平喘药、抗抑郁药、止泻药、抗感染药、抗偏头痛药、安定药、antipyratic、抗溃疡药、抗血栓药等。一些Nicox的专利包括：合成和评价NSAIDS的硝基氧衍生物(WO 9412463、WO 0230867、WO 0292072、WO 0313499和WO 0384550)、阿司匹林(WO 9716405、WO 0044705和WO 0104082)、扑热息痛(WO 0112584和WO 0230866)、镇痫药(WO 0300642和WO 0300643)、COX-2抑制剂(WO 0400781和WO 0400300)、抑制素(WO 04105754)、ACE抑制剂(WO 04110432和WO 04106300)和用于治疗由于氧化应激和内皮功能障碍引起的病症的已知药物(WO 0061537)。

大部分这些硝酸酯不仅在与原有药物相比时表现出具有更优和相等的效能，而且表现出大幅降低的副作用。事实上，因为其优异的效能和降低的毒性，因此少量含此类硝酸酯药物结合物成功通过各种临床试验阶段。一些临床试验中的Nicox的硝基氧衍生物药物包括：NCX 4016(阶段II，外周血管病)、NCX 701(阶段II，急性疼痛)、HCT 1026(阶段I，阿兹海默病)、HCT 3012(阶段II，骨关节炎)、NCX 285(IND，骨关节炎)、NCX 1022(阶段IIa完成，皮炎)、NCX 1020(阶段I，哮喘/COPD)、NCX 1000(阶段I，门静脉高血压)和NCX 1510(阶段II，过敏性鼻炎)。

US 5767134和US 20050002942 A1公开了一些含二硫化物的前药/叶酸药物结合物。WO 9842661、US 5807847、WO 0054756和WO 0149275报道了含有巯基和二硫基的一些有机分子的硝基氧衍生物，称作“SS-硝酸酯”。这些参考文献通过引用并入本文。

来自WO 9842661的代表性实例已经表现出优异的血管舒张活性并且在用于诱导体内耐受性的相同试验条件下没有观察到这些化合物增加cGMP效应的耐受性。WO 0149275报道了当将抗炎药通过硫酯键共价连接至β-巯基-硝酸酯时的药物结合物。对于从GTNNO释放的生物转化途径大部分是血红素依赖或巯基依赖的。参见例如Thatcher，G.R.J.et al.，Chem.Soc.Rev.1998，27，331及其中引用的文献和Bennett，B.M.et al.，Trends Pharmacol，Sci.1994，15，245。这些参考文献通过引用并入本文。

协同前药是在通常是协同作用的相互连接的两种药物的独特分子内的联合，一种药物是另一种药物的载体，反之亦然。本发明的实施方案也提供协同前药，其为利用新型生物可裂解连接物的目前使用/潜在用于组合治疗的两种或三种治疗剂的前药、利用相同的连接物技术的不溶性/难溶性治疗剂的水溶性前药和难溶性治疗剂或利用相同的连接物技术连接至NO释放剂的任意前药的水溶性双重和三重前药。

发明内容

本发明涉及通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：

                    通式(I)

其中，

a是0-2；

B独立地代表键、(CH₂)_b、(CH₂CH₂O)_c、S-S、S-S＝O、S-SO₂或S-S＝NH；

b是1-6；c是1-1000；

A和A¹独立地代表键、(CH₂)_d、1，2-亚苯基、1，3-亚苯基或1，4-亚苯基；

d是1-8；

D¹代表包含一个或多个官能团的治疗剂，所述官能团选自-OH、-SH、-NHR¹、-CO₂H、-CONHR¹、OC(＝O)NHR¹、-SO₂NHR¹、-OSO₂NHR¹、-N(R¹)C(＝O)NHR¹和-N(R¹)SO₂NHR¹；

D²独立代表D¹、肽、蛋白质、单克隆抗体、维生素、R²、R³、R⁴、NO、NO₂、含NONOate的可连接氧化氮释放基团、含一个或多个水溶性官能团的基团、或聚合物；

E独立地代表CH₂或键；

L¹和L²独立地代表键、O、S、NR¹、L或选自以下的连接：

L是R¹²或具有任意方向键的基团，独立地选自：

X独立地代表键、C、O、S或NR¹；

Y独立地代表键、C＝O、C＝S、S＝O、SO₂、P(＝O)XR¹或(CH₂)_d；

Z独立地代表键或(CH₂)_j；其中j是1-4；

R¹独立地代表键、H、(C₁-C₈)烷基、(C₅-C₁₄)芳基、芳烷基或M^e+；

R²独立地代表H、NH₂或NHAc；

R³独立地代表H、CO₂R⁵、CH₂CO₂R⁵；

R⁴独立地代表H、OH、O-(C₁-C₈)烷基、OM^e+、或选自以下的基团：

氨基官能化的，氨基改性的葡聚糖或阿拉伯糖基内酰胺，水溶性聚合物

M独立地代表Na、K或药学上可接受的金属离子，

e＝1-3，

R⁵每次出现时独立地代表H、M^e+、(C₁-C₈)烷基、(C₃-C₈)环烷基、取代的(C₅-C₁₄)芳基、杂(C₂-C₁₄)芳基、C(＝O)(CH₂)_fCHR⁹CO₂R⁵、CH₂C(＝O)OR⁵、P(＝O)(OR⁵)₂，

X²独立地代表O、S、SO、SO₂或NR⁵；

R⁶独立地代表H、Na⁺、K⁺、任意其它药学上可接受的金属离子、(C₁-C₈)烷基或(C₃-C₈)环烷基，

R⁷每次出现时独立地代表相同或不同的R⁵；

R⁸独立地代表CH₂、O、NR⁴、S、S＝O或O＝S＝O；

R⁹独立地代表H、(C₁-C₈)烷基或氨基酸；

f是0-6；

g是0-1；

h是1-2000；

i是1-4；

R¹⁰和R¹¹独立地代表H、(C₁-C₈)烷基、(C₃-C₈)环烷基、或选自以下的基团：

前提是当R¹⁰选自上述基团时，R¹¹代表H或(C₁-C₈)烷基，并且当R¹¹选自上述基团时，R¹⁰代表H或(C₁-C₈)烷基；

R¹²独立地代表选自以下的基团：

和X³独立地代表O或NR⁷。

本发明的另一个实施方案是包含一种或多种通式I的化合物或其中间体和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。另外的实施方案包括含有通式I的化合物的前药的制备方法和使用方法，所述前药包括NO释放前药、双前药和协同前药。

本发明涉及前药、NO释放前药、协同前药、双前药和共药的组合物，制备方法和使用方法。

本发明的化合物是前药或协同前药，其中已知的治疗剂或潜在的治疗剂共价连接至新型生物可裂解连接物。

本发明的化合物还包括NO释放前药，其中治疗剂通过含有策略性放置在硝酸酯β位处的二硫基的新型生物可裂解连接物共价连接至硝基氧(硝酸酯)基团。本发明还涉及NO释放前药(即硝基氧酯或硝酸酯的酯前药)的组合物、其制备方法、含有其的药物组合物及其用途。

除非另有限定，本文所用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域技术人员共同理解的相同含义。以下所列是用来描述本发明化合物的各术语的限定。这些限定应用于整个说明书所用的术语(除非在特定例子中另有限制)，无论其是单个的或是较大集合中的一部分。

术语“含氨基”是指具有NH官能团的药物/载体分子，例如氨基(伯或仲)、酰胺、脲、磺酰胺、氨基甲酸酯、磷酰胺(phosphoramadite)、氨基磺酸酯、腙、缩氨基脲、缩氨基硫脲、酰肼、肼酯等。这还包括含NH的杂环化合物例如咪唑、苯并咪唑、吡唑、苯并吡唑、吡咯、吲哚、三唑、四唑、苯并三唑、苯并四唑及其衍生物。这些含NH的杂环化合物可以是更复杂的药物/载体分子的子结构。候选药物的氨基基团可以伯氨基或仲氨基(非环状和环状的)，其包括酰胺-NH、磺酰胺-NH、氨基甲酸酯-NH、氨基磺酸酯-NH、酰肼-NH、腙-NH、缩氨基脲-NH、缩氨基硫脲-NH、脲-NH以及含有吲哚、咪唑、苯并咪唑、噻唑、_唑、吡咯、吡唑、三唑、四唑或更复杂药物分子的类似的含NH杂环子结构。

术语“含羟基”是指具有羟基(伯、仲和叔)的药物/载体分子，包括氧肟酸和衍生自含酮分子的酮肟的羟基。药物的羟基可以是伯、仲或叔的类型。

术语“含巯基”是指具有游离巯基(SH)的药物/载体。

术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。

术语“卤化物”是指氟化物、氯化物、溴化物和碘化物。

术语“烷基”是指非环烷基链。例如术语“C₁-C₈烷基”是指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、环丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基等。

术语“环烷基”是指环状烷基链，例如术语“C₃-C₈环烷基”是指环丙基、环辛基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。

术语“芳基”是指苯基、萘基等。

术语“芳烷基”是指苄基、苯乙基等。

术语“烷氧基”是指非环状和环状C₁-C₈烷氧基。例如，术语“C₁-C₈烷氧基”是指甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、丁氧基、环丁氧基、仲丁氧基、和叔丁氧基、环戊氧基、戊氧基、己氧基、环己氧基、庚氧基、环庚氧基、辛氧基、环辛氧基等。

术语“杂环”和“杂芳基”是指含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和与不饱和5-和6-元环(包括苯并稠和的)。所有这些环可取代有至多三个取代基，所述取代基独立地选自氨基、卤素、烷氧基、烷基、氰基、硝基、羟基、巯基、羧基等。饱和环包括例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、_唑烷基、二_烷基、吡喃基等。苯并稠合饱和环包括二氢吲哚基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基等。不饱和环包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-甲基吡咯基、_唑基、异_唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、三唑基、_二唑基、噻二唑基、噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基等。苯并稠合不饱和环包括异喹啉基、苯并_唑基、苯并噻唑基、喹啉基、苯并呋喃基、硫萘基、吲哚基等。

术语“取代烷基”是指取代有一个或多个基团的非环状和环状烷基，所述基团例如烷基、芳基、羟基、烷氧基、氰基、羧基、巯基、烷硫基、氨基、硝基、卤素、羰基、氨甲酸基、氨基磺酸基、磺酸根合、硫酸根合等。

术语“取代芳基”是指被一个或多个基团取代的芳基，所述基团例如烷基、芳基、羟基、烷氧基、氰基、羧基、巯基、烷硫基、氨基、硝基、卤素、羰基、氨甲酸基、氨基磺酸基、磺酸根合、硫酸根合等。

术语“氨基酸”是指含有一个或多个氨基和羧基的分子。α-氨基酸(D-、L-和DL-氨基酸)的实例包括天然的丙氨酸、精氨酸、天门冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯基丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。其它实例包括β-氨基酸和已知的非天然氨基酸。

本说明书所用术语“氨基酸酯”是指羧基取代有C₁-C₈烷基的氨基酸。也就是说，烷基与羧基相连形成C₁-C₆烷基酯。应该理解一些氨基酸(例如天冬氨酸和谷氨酸)具有两个羧基，可形成单酯或二酯。

术语“保护基团”(PG)是指“氨基保护基团”或“羟基保护基团”或“羧基保护基团”等。

术语“氨基保护基团”是指在分子上存在其它官能团时选择性阻断或保护氨基官能团的基团。这种氨基保护基团的实例包括甲酰基、三苯甲基、苯二甲酰亚氨基、乙酰基、三氟乙酰基、氯乙酰基、溴乙酰基和碘乙酰基，氨酯型保护基团如苄氧羰基(″CBZ″)、9-芴基甲氧羰基(“FMOC”)、叔丁氧羰基(“BOC”)、三氯乙羰基等。氨基保护基的其它实例描述在T.W.Greene，″Protective Groups in Organic Synthesis″，John Wiley andSons，New York，N.Y.，1991中。根据所用反应条件，具有两个或更多氨基的分子可形成单-、二-、三-、多-保护衍生物。

术语“羟基保护基团”是指在分子上存在其它反应性官能团时选择性阻断或保护氨基官能团的基团。这种羟基保护基团的实例包括例如醚基，包括甲醚和取代的甲醚例如甲醚、甲氧基甲基醚、甲基硫甲基醚、叔丁基硫甲基醚、三苯甲基、四氢吡喃基(THP)、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基-甲基醚、苄氧甲基醚、p-甲氧苄氧-甲基醚和叔丁氧甲基醚；取代的乙基醚基团例如乙氧乙基醚、1-(2-氯乙氧基)-乙基醚、2，2，2-三氯乙氧甲基醚和2-(三甲基甲硅烷基)乙基醚；异丙基醚基团；苯基和取代苯基醚基团例如苯醚、p-氯苯醚、p-甲氧苯醚和2，4-二硝基苯醚；苄基和取代苄基醚基团例如苄醚、p-甲氧苯醚、o-硝基苄醚和2，6-二氯苄醚；和烷基甲硅烷基醚基团例如三甲基-、三乙基-和三异丙基甲硅烷基醚、混合的烷基甲硅烷基醚基团例如二甲基异丙基甲硅烷基醚、叔丁基二甲基甲硅烷基醚和二乙基异丙基甲硅烷基醚；和酯保护基团例如乙酸酯、甲酸酯、苄基甲酸酯、单-、二-和三-氯乙酸酯、三甲基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、和p-氯苯氧基乙酸酯、苄氧基碳酸酯、9-芴基甲氧基碳酸酯、叔丁氧碳酸酯、三氯乙基碳酸酯、氨基甲酸酯、氨基磺酸酯等。羟基保护基团的其它实例描述在T.W.Greene，″ProtectiveGroups in Organic Synthesis″，John Wiley and Sons，New York，N.Y.，1991中。根据所用反应条件，具有两个或更多羟基的分子可形成单-或二-酯/醚。

术语“羧基保护基团”是指在分子上存在其它反应性官能团时选择性阻断或保护羧基官能团的基团。这种羧基保护基团的实例包括例如(取代的)烷基酯例如甲酯、乙酯、叔丁酯、(取代的)苄酯、三氯乙酯等。羧基保护基的其它实例描述在T.W.Greene，″Protective Groups in OrganicSynthesis″，John Wiley and Sons，New York，N.Y.，1991中。根据所用反应条件，具有两个或更多羧基的分子可形成单-、二-、三-、多-保护衍生物。

术语“羰基活化基团”是指容易被引入的亲核基团取代的羧基衍生物的离去基团(“LC”)。该“LC”包括但不限于(取代的)烷氧基、芳氧基、含氮不饱和杂环例如N-氧苯并三唑、咪唑基、o/p-硝基苯氧基、五氯苯氧基、N-氧琥珀酰亚胺、N，N’-二环己基异脲-O-基、N-羟基-N-甲氧氨基等；乙酸酯、甲酸酯、磺酸酯例如甲烷磺酸酯、乙烷磺酸酯、苯磺酸酯或p-甲苯磺酸酯等；和卤化物尤其是氯化物、溴化物、碘化物。

术语“羰基活化试剂”是指将羧酸基团的羰基转化为更易于亲核进攻的基团，包括但不限于″The Peptides″，Gross and Meienhofer，Eds.，AcademicPress(1979)，Ch.2，和M.Bodanszky，″Principles of Peptide Synthesis″，2.sup.nd Ed.，Springer-Verlag Berlin Heidelberg，1993中的那些试剂，下文分别称为″The Peptides″和″Peptide Synthesis″。候选药物的羰基(即醛或酮基)可以在与连接物(linker)偶联之前，首先转化为醛肟、酮肟、腙、缩氨基脲等。具体而言，羰基活化试剂包括亚硫酰溴、亚硫酰氯、乙二酰氯等；诸如硝基苯酚、五氯苯酚等醇的酯；和诸如1，1’-羰基二咪唑(CDI)、苯并三唑、咪唑、N-羟基琥珀酰亚胺、二环己基碳二亚胺(DCC)、EDC、碳酰氯或其等同物、N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)等的化合物。

术语“碳酰氯或其等同物”是指例如二碳酰氯、三碳酰氯、CDI、DSC、BTBC、烷氧羰基氯、o/p-硝基取代的苯氧羰基氯等的碳酰氯或其等同物。

通常，术语“药学上的”用作定语时表示对有生命的生物体基本无毒。

术语“药学上可接受的金属离子或盐”是指本发明化合物的盐，其对有生命的生物体基本无毒。参见例如Berge，S.M.et al.，″PharmaceuticalSalts″，J.Pharm.Sci.，66：1，1977。典型的药物盐包括由本发明化合物与无机或有机酸或碱反应制备的那些盐。这种盐分别是酸加成或碱加成盐。这些药物盐通常比其所衍生自的化合物具有增加的溶解特性，因而更容易配制成液体或乳剂。药学上可接受的盐的例子是与无机碱如钠、钾、钙、镁和氢氧化物等或与有机碱如赖氨酸、精氨酸、三乙胺、二苄基胺、哌啶等形成的盐。

术语″适当的溶剂″是指对进行的反应惰性并充分溶解反应物以实现所需反应的溶剂。适当溶剂的例子包括但不限于二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、二乙醚、叔丁基甲基醚、乙腈、乙酸乙酯、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、苯、甲苯、二甲苯、N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷、氯苯、二甲亚砜、二甲氧基乙烷、水、甲醇、乙醇、异丙醇、吡啶、硝基甲烷、其混合物等。

术语″适当的碱″是指作为任意质子的质子捕获剂的碱，其可以作为所需反应的副产物而生成，或者是指提供从基质可逆地脱质子并具有实现所需反应的足够反应性而不进行任何不希望反应的碱。这种碱的例子包括但不限于碳酸盐、重碳酸盐和氢氧化物(例如锂、钠、钾、镁、钙等)、氢化钠/钾/钙、钠/钾的醇盐(即甲醇盐、乙醇盐、叔丁醇盐等)、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉、四甲基奎尼丁，或芳族含氮杂环例如吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)等。

术语″NONOate″是指可连接的氧化氮释放基团如AcOCH₂-O-N₂-N(O-)R⁷、OCHOCH₂-O-N₂-N(O-)R⁷R⁷、CH₂-O-N₂-N(O-)R⁷R⁷等。

术语″治疗剂″是指生物活性分子如药物、维生素，和其它分子、试剂或物质，其涉及或对疾病的治疗和治愈有贡献或者对哺乳动物或人保持一般良好状态有贡献。该治疗剂可以是已知的和在研发的药物，其收录在药物数据库如Merck Index、IDdb、Prous Science′s Integrity^_、Prous ScienceDrugs of the Future^TM、The Ensemble^_等中。Merck Index是化学品、药物和生物的一卷本百科全书，包含超过10,000个专论。该权威参考来源中的各专论是对单一物质或密切相关化合物的小集合的简明描述。ProusScience是国际保健科学出版社，创建于1958年，总部在西班牙巴塞罗那。Prous Science Publishers出版的Prous Science Drugs of the Future^TM包含广泛的药物专论，提供新化合物的产品资料，包括合成和相应方案、药理作用、药物动力学和新陈代谢、毒性、临床研究、制造商和参考文献。有关化合物的信息随着世界范围公开的研发状态进展而不断更新。ProusScience′s Integrity^TM是药物研发的入口，其中协调知识领域以提供和谐和相关的整体知识，包括药物和生物学、靶、有机合成、实验药理学、药物动力学和新陈代谢、临床研究、疾病简报、公司和市场、文献和专利。ThomsonCurrent Drugs开发的Investigational Drugs database(IDdb)是药物竞争者情报服务机构。它覆盖在研药物研发的全部方面，从第一个专利到最后推出市场或中止。互联网上的The Ensemble^_提供包括在药物研究和开发途径中显示生物活性的超过140,000种化合物的化学结构的基本信息。

术语″维生素″包括维生素A、维生素C、维生素B1、叶酸、维生素H、肌醇、烟酸、烟酰胺、核黄素、维生素B6、5-磷酸吡哆醛、麦角甾醇、维生素D2、维生素D3、维生素D4、维生素E、甲萘多昔、维生素K4和维生素K5。

术语″肽″包括大或小的肽，包括但不限于可靶向的小肽如二肽、三肽、四肽等。

术语″配体″指结合到更大大分子的小分子，无论配体实际上结合或不结合在金属位点上。这种配位体可以是小肽。

本发明一方面提供利用新型可裂解连接物提供目前用于组合治疗的两种或三种治疗剂的协同前药、利用相同的连接物技术的不溶性或微溶性治疗剂的水溶性前药、和利用相同的连接物技术的微溶性治疗剂的水溶性双前药或三前药。本发明的实施方案除了前体部分之外或代替前体部分还可以包含维生素和可靶向的小肽以产生可靶向的前药。

为协同前药的合成而选择的候选药物可来自一种治疗类别或来自不同的治疗类别。同样地、协同前药的组成药物可以作用于具有类似作用机理的同一生物靶或作用于具有不同作用机理的不同的生物靶。

考虑到前药合成，候选药物应该在其结构中含有一种或多种基本官能团如氨基、羟基、酮或羧基。

候选药物的氨基可以是伯氨基或仲氨基(非环状或环状的)，其包括酰胺-NH、磺酰胺-NH、氨基甲酸酯-NH、氨基磺酸酯-NH、腙-NH、缩氨基脲-NH、缩氨基硫脲-NH，以及含有吲哚、咪唑、苯并咪唑、噻唑、_唑、吡咯、吡唑、三唑、四唑的药物或更复杂药物分子的类似含NH的杂环子结构。同样地，药物的羟基可以为伯、仲或叔的。候选药物的酮基可在与连接物偶联之前首先被转化成酮肟、腙、缩氨基脲等。显然，如此产生的羟基或氨基官能团可用于形成药物和连接物之间的共价键。

制备协同前药的候选物可以是目前用于在各种治疗领域中组合治疗的成对药物(包括在研发阶段组合研究的那些药物)，条件是这些药物中的每一种都具有必需的官能团。存在大量的常规或成功应用这种组合治疗的治疗领域。

根据所提出的从GTN上NO释放的巯基依赖机理，我们已经设计了本发明的化合物和前药，其中将合适的药物分子通过包含策略性位于硝酸酯β位的二硫键的生物不稳定连接物而共价连接至硝氧基(硝酸酯)。在活体内，希望前药中的二硫键被内源的含巯基物质如谷胱甘肽(促性腺激素)所还原，以产生反应性的硫醇盐阴离子(即β-巯基硝酸酯)，其可以触发连接物部分进一步的分解从而释放游离药物(通过如方案M1所示的机理)并且同时在同一位置NO释放。可能的是，如方案M1的机理中那样，NO的释放可经由假设的环状瞬时中间体‘b’进行。对于从SS-硝酸酯NO释放提出了类似的假设机理，其同样是基于从GTN上NO释放的巯基依赖机理。参见例如：Zavorin，S.I.et al.，Organic Letters，2001，3，1113，其全部并入本文。协同前药可通过共价连接以下任意两种来制备：含氨基治疗剂与另一种含氨基治疗剂；含氨基治疗剂与含羟基治疗剂；含氨基治疗剂与含羧基治疗剂及其衍生物；含羟基治疗剂与含羧基治疗剂及其衍生物；含氨基治疗剂与含羧基治疗剂及其衍生物；含氨基治疗剂与含酮基治疗剂及其腙、缩氨基脲或肟衍生物等；含羟基治疗剂与含酮基治疗剂，经由其腙、缩氨基脲或肟衍生物等。

本发明另一方面利用新型生物可裂解连接物提供多种类型现有药物的新的硝酸酯(NO释放)前药。希望这种前药表现出比相应的原始药物更好的效力和可容许性以及减少副作用。

本发明的实施方案涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：

                          通式(I)

其中，

a是0-2；

B独立地代表键、(CH₂)_b、(CH₂CH₂O)_c、S-S、S-S＝O或S-S＝NH；

b是1-6；c是1-1000；

A和A¹独立地代表键、(CH₂)_d、1，2-亚苯基、1，3-亚苯基或1，4-亚苯基；

d是1-8；

D¹代表包含一个或多个官能团的治疗剂，所述官能团选自-OH、-SH、-NHR¹、-CO₂H、-CONHR¹、-OC(＝O)NHR¹、-SO₂NHR¹、-OSO₂NHR¹、-N(R¹)C(＝O)NHR¹和-N(R¹)SO₂NHR¹；

D²独立地代表D¹、肽、蛋白质、单克隆抗体、维生素、R²、R³、R⁴、NO、NO₂、包含NONOate的可连接的氧化氮释放基团、包含一种或多种水溶性官能团的基团、或聚合物；

E独立地代表CH₂或键；

L¹和L²独立地代表键、O、S、NR¹、L或选自以下的连接：

L是R¹²或具有任意方向键的基团，选自：

X独立地代表键、C、O、S或NR¹；

Y独立地代表键、C＝O、C＝S、S＝O、SO₂、P(＝O)XR¹或(CH₂)_d；

Z独立地代表键或(CH₂)_j；其中j是1-4；

R¹独立地代表键、H、(C₁-C₈)烷基、(C₅-C₁₄)芳基、烷芳基或M^e+；

R²独立地代表H、NH₂或NHAc；

R³独立地代表H、CO₂R⁵或CH₂CO₂R⁵；

R⁴独立地代表H、OH、O-(C₁-C₈)烷基、OM^e+或选自以下的基团：

M独立地代表Na、K或药学上可接受的金属离子；

e＝1-3；

R⁵每次出现时独立地代表H、M^e+、(C₁-C₈)烷基、(C₃-C₈)环烷基、取代的(C₅-C₁₄)芳基、杂(C₂-C₁₄)芳基、C(＝O)(CH₂)_fCHR⁹CO₂R⁵、CH₂C(＝O)OR⁵、P(＝O)(OR⁵)₂、

X²独立地代表O、S、SO、SO₂或NR⁵；

R⁶独立地代表H、Na⁺、K⁺、任意其它药学上可接受的金属离子、(C₁-C₈)烷基或(C₃-C₈)环烷基；

R⁷在每次出现时独立地代表相同或不同的R⁵；

R⁸独立地代表CH₂、O、NR⁴、S、S＝O或O＝S＝O；

R⁹独立地代表H、(C₁-C₈)烷基或氨基酸；

f是0-6；

g是0-1；

h是1-2000；

i是1-4；

R¹⁰和R¹¹独立地代表H、(C₁-C₈)烷基、(C₃-C₈)环烷基或选自以下的基团：

前提是当R¹⁰选自以上基团时，R¹¹代表H或(C₁-C₈)烷基，并且当R¹¹选自以上基团时，R¹⁰代表H或(C₁-C₈)烷基；

R¹²独立地代表选自以下的基团：

X³独立地为O或NR⁷。

本发明的D¹和D²可以是已知的和在研发的药物，其收录在药物数据库如Merck Index、IDdb、Prous Science′s Integrity^_、Prous Science Drugsof the Future^TM、The Ensemble^_等中。在双前药中，D¹和D²是相同的药物。在协同前药中，D¹和D²是不同的药物。在一些前药中，只有D¹是药物而D²可以不是药物。式I的D¹和D²中的-OH，-SH，-NH₂，-NHR¹，-CO₂H，-CONHR¹，-OC(＝O)NHR¹，-SO₂NHR¹，-OSO₂NHR¹，-N(R¹)C(＝O)NHR¹和-N(R¹)SO₂NHR¹官能团参与药物和连接物之间连结的形成。因此，L¹和L²中的一些原子或基团可来自于对应的D¹、D²或连接物。

本发明的另一实施方案是式I的化合物，其中D²是含氨基、羧基或羟基的基团或包含一个或多个水溶性官能团的分子以得到水溶性的前药，所述水溶性官能团选自羟基、氨基、酰胺基、羧基、硫酸酯、磺酸酯、磷酸酯、膦酸酯、N-乙酰磺酰胺、N-乙酰氨基磺酸酯、N-乙酰氨基甲酸酯、N-乙酰氨基甲酸金属盐和氨基酸。

本发明的另一实施方案是式I的化合物，其中D²选自由丙氨酸、精氨酸、天门冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯基丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸组成的D、L或DL-氨基酸组。

本发明的另一实施方案是式I的化合物，其中D²代表聚合物，其选自阿拉伯半乳聚糖、聚氨基酸、聚乙二醇、聚己内酯、聚羟基乙酸、聚乳酸、聚丙烯酸、聚(2-羟乙基1-谷氨酰胺)、葡聚糖和改性葡聚糖如葡聚糖醛、羧甲基葡聚糖、阿拉伯半乳聚糖醛、羧甲基阿拉伯半乳聚糖和透明质酸。

本发明的又一实施方案是式I的化合物，其中D²是聚氨基酸，选自聚(l-谷氨酸)、聚(d-谷氨酸)、聚(dl-谷氨酸)、聚(l-天冬氨酸)、聚(d-天冬氨酸)、聚(dl-天冬氨酸)、聚氨基酸和聚乙二醇的共聚物。

本发明的另一实施方案是式I的化合物，其中聚合物具有约5000到约100,000道尔顿的分子量。本发明的又一实施方案是式I的化合物，其中聚合物具有约10,000到约50,000道尔顿的分子量。

在另一实施方案中，D²是用于靶向递送前药或药物的肽、蛋白质或单克隆抗体。本发明的另一实施方案是式I的化合物，其中D²是配体或二肽或二肽配体。在另一实施方案中，D²是二肽配体，即选择性肠内吸收相应前药从而增加前药的生物利用度的肠内转运子的底物。在另一实施方案中，D²是可靶向的小肽，即二肽、三肽、四肽等。

本发明的另一实施方案是式I的化合物，其中D²是维生素。希望该结合维生素的前药经由受体-介导胞吞作用被患病细胞吸收。本发明的另一实施方案是式I的化合物，其中D²选自由维生素A、维生素C、维生素B1、叶酸、维生素H、肌醇、烟酸、烟酰胺、核黄素、维生素B6、5-磷酸吡哆醛、麦角甾醇、维生素D2、维生素D3、维生素D4、维生素E、甲萘多昔、维生素K4和维生素K5组成的维生素。

本发明的另一实施方案是式I的化合物，其中D¹和D²代表同样的治疗剂以得到对称的双前药。本发明的另一实施方案是式I的化合物，其中D¹和D²代表不同的治疗剂以得到协同前药。本发明的另一实施方案是式I的化合物，其中D¹和D²可以来自相同或不同的治疗类别。本发明的另一实施方案是式I的化合物，其中D¹和D²可以是同样的或不同的治疗剂。所述治疗剂可以具有同样的或不同的作用机理，或者它们可以作用于不同的生物靶或不同的疾病。

本发明的另一实施方案是式I的化合物，其中D²是R²、R³或R⁴。本发明的另一实施方案是式I的化合物，其中a是0，B是S-S、S-S＝O、S-SO₂或S-S＝NH。本发明的另一实施方案是式I的化合物，其中a是0，B是S-S或S-S＝O、S-SO₂，D²是R²或R³或R⁴。本发明的另一实施方案是式I的化合物，其中B是S-S，A和A¹是CH₂-CH₂，E是键，D²是R²、R³或R⁴。

本发明的另一实施方案是式I的化合物，其中a是0，B是S-S或S-S＝O、S-SO₂；A和A¹是CH₂-CH₂，E是键，D²是R⁴。本发明的另一实施方案是式I的化合物，其中a是0，B是S-S；A和A¹是CH₂-CH₂，E是键，D²是R⁴。

本发明的另一实施方案是式I的化合物，其中a是0，B是键、(CH₂)_b或(CH₂CH₂O)c；其中b和c限定如上。本发明的另一实施方案是式I的化合物，其中a是0，B是键、(CH₂)_b或(CH₂CH₂O)_c；D²是R²或R³或R⁴；其中b和c限定如上。

本发明的另一实施方案是式I的化合物，其中a是0，B是S-S或S-S＝O、S-SO₂；D¹和D²是药物分子或含有羧基的R²或R⁴；L¹和L²独立地地选自以下连接：

其中，X、R¹、Z限定如上；Y是C＝O。在另一实施方案中，A和A¹是CH₂-CH₂，且E是键。在另一实施方案中，A和A¹是1，2-亚苯基、1，3-亚苯基或1，4-亚苯基，且E是CH₂。

本发明的另一实施方案是式I的化合物，其中a是0，B是S-S或S-S＝O、S-SO₂；D¹和D²是药物分子、或含有氨基或羟基的R²或R⁴；L¹和L²独立地选自以下连接：

其中，X、R¹、Z限定如上；Y是C＝O。在另一实施方案中，A和A¹是CH₂-CH₂，其E是键。在另一实施方案中，A和A¹是1，2-亚苯基、1，3-亚苯基或1，4-亚苯基，且E是CH₂。

本发明的另一实施方案是式I的化合物，其中a是0，B是S-S或S-S＝O、S-SO₂；且D²是D¹。本发明的另一实施方案是式I的化合物，其中a是0，B是S-S或S-S＝O、S-SO₂；A和A¹是CH₂-CH₂，E是键，且D¹是D²。本发明的另一实施方案是式I的化合物，其中a是0，B是S-S或S-S＝O、S-SO₂；A和A¹是1，2-亚苯基、1，3-亚苯基或1，4-亚苯基；E是CH₂，D²是D¹或R²或R³或R⁴。本发明的另一实施方案是式I的化合物，其中a是0；B是S-S；A和A¹是1，2-亚苯基、1，3-亚苯基或1，4-亚苯基；E是CH²，且D²是D¹或R²或R³或R⁴。本发明的另一实施方案是式I的化合物，其中B是S-S；A和A¹是CH₂-CH₂，E是键且D²是D¹。

本发明的另一实施方案是式I的化合物，其中a是0，B是S-S或S-S＝O、S-SO₂；A和A¹是CH₂-CH₂，E是键且D²是二肽配体。本发明的另一实施方案是式I的化合物，其中a是0，B是S-S；A和A¹是CH₂-CH₂，E是键，D²是二肽配体。用于本发明的肽配体可以是送选择性肠内吸收相应前药从而增加前药的生物利用度的肠内转运子的底物。本发明的另一实施方案是式(I)的化合物，其中D¹、L¹和L²限定如上；A和A¹是CH₂；B是键或(CH₂)_b；b是1-6；a是0；D²是D¹或R²或R⁴。

本发明的另一实施方案是式I的化合物，其中E、D¹和L¹限定如上；L²是O；A和A¹独立地是(CH₂)_d、1，2-亚苯基、1，3-亚苯基或1，4-亚苯基；B是S-S、S-S＝O、S-SO₂或S-S＝NH；a是0；D²是NO、NO₂或氧化氮释放分子例如NONOate。在另一实施方案中，D²是选自：

的NONOate。在另一实施方案中，当D²是上述NONOate中之一时，B是S-S。

本发明的另一实施方案是式(I)的化合物，L²是O；A和A¹独立地是(CH₂)_d、1，2-亚苯基、1，3-亚苯基或1，4-亚苯基；d是1-4；B是S-S；a是0；D²是NO₂。在另一实施方案中，当A和A¹是CH₂-CH₂时，E是键。在另一实施方案中，当E是CH₂时，A和A₁独立地是1，2-亚苯基、1，3-亚苯基或1，4-亚苯基。

本发明的另一实施方案是式(I)的化合物，其中D¹是具有以下反应官能团的含氨基药物分子：-NH₂、-NHR¹、-CONHR¹、-OC(C＝O)NHR¹、-SO₂NHR¹、-OSO₂NHR¹、-N(R¹)C(＝O)NHR¹或-N(R¹)SO₂NHR¹，所述反应官能团涉及药物和连接物之间的L¹连接的形成；L²是O；E是键；L¹是选自以下的连接：

其中，X独立地是键、O或NR¹，Y是C＝O或SO₂，A和A¹是CH₂-CH₂，B是S-S，a是0，D²是NO₂。

本发明的另一实施方案是式(I)的化合物，其中D¹是含有羟基或巯基的药物分子例如药物-OH或药物-SH，其中官能团OH和SH涉及药物和连接物之间的L¹连接的形成；L²是O；E是键，L¹是选自以下的连接：

其中，X独立地是键、O或NR¹，R¹不是键，Y是C＝O或SO₂，A和A¹是CH₂-CH₂，B是S-S，a是0，D²是NO₂。

本发明的另一实施方案是式I的化合物，其中D¹是具有羧基(-CO₂H)作为反应官能团例如-CO₂H的药物分子，所述基团涉及药物和连接物之间的L¹连接的形成；L²是O；E是键，L¹是O或NR¹或选自以下的连接：

其中，X是独立地的键、O或NR¹，R¹不是键；Y是C＝O或SO₂，A和A¹是CH₂-CH₂，B是S-S，a是0，D²是NO₂。

本发明的另一实施方案是式(I)的化合物，其中D¹是抗氧化剂或自由基捕获剂如含羟基的稳定自由基，例如4-羟基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基(4-羟基-TEMPO)、4-羧基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基(4-羧基-TEMPO)或任意其它含氨基/羧基/羟基的抗氧化剂或自由基/超氧化物捕获剂，D²是NO₂。所述含氨基/羧基/羟基的抗氧化剂或自由基/超氧化物捕获剂是已知的或在研发的。

本发明的另一实施方案是式(I)的化合物，其中L¹是

或

其中X是键、O、S或NR¹；L²是O；E是键；A和A¹是CH₂-CH₂，B是S-S，a是0，D²是NO₂。

本发明的另一实施方案是式(I)的化合物，其中D¹和L¹限定如上；L²是O；A是1，2-亚苯基、1，3-亚苯基或1，4-亚苯基；A¹是CH₂-CH₂，E是CH₂；B是S-S；a是0且D²是NO₂。

本发明的另一实施方案是式(I)的化合物，其中L²是O；A和A¹是CH₂，E是CH₂，B是键或(CH₂)_b；b是1-6；a是0；D²是NO²；L¹是选自以下的基团：

其中，X是O、S或NR¹；R1限定如上。

本发明的另一实施方案是式I的化合物，其选自以下：

A.前药：

(a)来自含羧基的药物：

(b)来自含氨基的药物：

R_y1＝具有水溶性基团的含氨基、羟基的分子

                I-A2-PD5

s＝1，2；R^a1＝H，OH，NH2，或取代氨基

                I-A3-PD6

R^a2＝Me、或任意烷基、芳基、芳烷基或包含另一种磺酰胺的药物例如伐地考昔、塞来昔布等。

                I-A3-PD7b

(c)来自含羟基的药物：

                      异紫杉醇的前药

                        I-S23-PD1

Y＝O、NR¹(R¹＝H、烷基、芳烷基、环烷基)、(CH₂)_nC(＝O)(n＝1-6)、(CH₂)_nCO₂-Z＝C＝O、SO₂、P(＝O)YR³(R³＝H或金属离子)

R²＝H，键，CH₂CH₂N(CH₃)₂·HCl，氨基酸或含溶解基团例如羧酸、磺酸、羟基、氨基、聚乙二醇(PEG)、金属离子如Na⁺、Ca²⁺等的任意分子。

B.NO释放的前药：

(a)来自含羧基的药物：

(b)来自含氨基的药物：

(c)来自含羟基的药物：

C.协同前药或双前药：

(a)来自两种含氨基的药物：

R^aa1＝H，PO₃H₂，C(O)NHCH₂CH₂NMe₂，C(O)CH2NR′2(R′＝H或烷基)，

C(O)OCH₂CH₂NMe₂，C(O)CH₂CH₂CO₂H，C(O)NHCH₂CH₂NHCOCH₂CH₂CO₂H，

C(O)O(CH₂)₂NHCO(CH₂)₂CO₂H，和C(O)CH₂N(CH₂CO₂H)₂.

                       I-AA-MPD3a(R^aa1＝H)

(b)来自两种含羧基的药物：

(c)来自两种含羟基的药物

(d)来自含氨基药物和含羧基药物：

(e)一种含羧基药物和一种含羟基药物的协同前药：

(f)一种含氨基药物和一种含羟基药物的协同前药：

本发明的一个实施方案是药物组合物，其包含治疗有效量的式I化合物的、或其药学上的盐和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。

本发明的另一实施方案是药物组合物，其包含治疗有效量的式I化合物的、或其药学上的盐和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂，其中式I化合物选自：

I-C1-PD1，I-C1-PD2，I-C1-PD3，I-C1-PD4，I-C1-PD4a，I-C1-PD4b，I-C1-PD5，I-C1-PD6，I-C1-PD7，I-C1-PD8，I-C1-PD9，I-C1-PD10，I-C1-PD11，I-C1-PD12，I-C1-PD13，I-C1-PD14，I-C1-PD15a，I-C1-PD15b，I-A1-PD1，I-A1-PD2，I-A1-PD3，I-A1-PD4，I-A1-PD5，I-A1-PD6，I-A1-PD7，I-A1-PD8，I-A1-PD9，I-A1-PD10，I-A1-PD11，I-A1-PD12，I-A1-PD13，I-A1-PD14，I-A1-PD15A，I-A1-PD15Aa，I-A1-PD15B，I-A1-PD15Bb，I-A1-PD16，I-A1-PD17，I-A2-PD1，I-A2-PD2，I-A2-PD2b，I-A2-PD3a，I-A2-PD3b，I-A2-PD4，I-A2-PD5，I-A3-PD1，I-A3-PD2a，I-A3-PD2b，I-A3-PD3a，I-A3-PD3b，I-A3-PD4，I-A3-PD5，I-A3-PD6，I-A3-PD7b，I-H1-PD1，I-H1-PD2，I-H1-PD3，I-H1-PD4，I-H1-PD5，I-H1-PD6，I-H1-PD7，I-H1-PD8，I-H1-PD9，I-H1-PD10，I-H1-PD11，I-H1-PD12，I-H1-PD13，I-Taxol-PD1，I-Taxol-PD2，I-Taxol-PD3，I-Taxol-PD4，I-Taxol-PD5，I-Taxol-PD6，I-S23-PD1，I-C1-NOPD1，I-C1-NOPD2，I-C1-NOPD3a，I-C1-NOPD3b，I-C1-NOPD4，I-C1-NOPD5a，I-C1-NOPD5b，I-C1-NOPD6，I-C1-NOPD7，I-C1-NOPD8a，I-C1-NOPD8b，I-C1-NOPD9，I-C1-NOPD10，I-C1-NOPD11a，I-C1-NOPD13，I-C1-NOPD14a，I-C1-NOPD14，I-C1-NOPD15b，I-C1-NOPD16，I-C1-NOPD17a，I-C1-NOPD17b，I-C1-NOPD18，I-C1-NOPD19，I-C1-NOPD20a，I-C1-NOPD20b，I-C1-NOPD21，I-C1-NOPD22，I-C1-NOPD23b，I-C1-NOPD24，I-C1-NOPD25，I-C1-NOPD26，I-A1-NOPD1，I-A1-NOPD2，I-A1-NOPD3A，I-A1-NOPD3B，I-A1-NOPD4，I-A1-NOPD5，I-A1-NOPD6，I-A1-NOPD7，I-A1-NOPD8，I-A1-NOPD9，I-A1-NOPD10a，I-A1-NOPD10b，I-A2-NOPD1a，I-A2-NOPD1b，I-A2-NOPD2a，I-A2-NOPD2b，I-A3-NOPD1a，I-A3-NOPD1b，I-A3-NOPD2a，I-A3-NOPD2b，I-H1-NOPD1，I-H1-NOPD2a，I-H1-NOPD2b，I-H1-NOPD3，I-H1-NOPD4，I-H1-NOPD5b，I-H1-NOPD6，I-H1-NOPD7，I-H1-NOPD8，I-H1-NOPD9，I-H1-NOPD10，I-AA-MPD1，I-AA-MPD2，I-AA-MPD3a，I-AA-MPD4，I-AA-MPD5，I-AA-MPD6，I-AA-MPD7，I-AA-MPD8，I-AA-MPD9，I-AA-MPD10，I-AA-MPD11，I-AA-MPD12，I-AA-MPD13，I-AA-MPD14，I-AA-MPD1 5，I-AA-MPD16，I-AA-MPD17，I-AA-MPD18，I-AA-MPD19，I-AA-MPD20，I-AA-MPD21，I-AA-MPD22，I-AA-MPD23，I-AA-MPD24，I-AA-MPD25，I-AA-MPD26，I-AA-MPD27，I-CC-MPD1，I-CC-MPD2，I-CC-MPD3，I-CC-MPD4，I-CC-MPD5，I-CC-MPD6，I-HH-MPD1，I-HH-MPD2，I-HH-MPD3，I-HH-MPD4，I-HH-MPD5，I-HH-MPD6，I-HH-MPD7，I-HH-MPD8，I-HH-MPD9，I-HH-MPD10，I-HH-MPD11，I-HH-MPD12，I-HH-MPD13，I-HH-MPD14，I-HH-MPD15，I-HH-MPD16，I-HH-MPD17，I-HH-MPD18，I-HHAH-TMPD1，I-CA-MPD1，I-CA-MPD2，I-CA-MPD3，I-CA-MPD4，I-CA-MPD5，I-CA-MPD6，I-CA-MPD7，I-CA-MPD8，I-CA-MPD9，I-CA-MPD10，I-CA-MPD11，I-CA-MPD12，I-CA-MPD13，I-CA-MPD14，I-CA-MPD15，I-CA-MPD16，I-CA-MPD17，I-CA-MPD18，I-CA-MPD19，I-CA-MPD20，I-CA-MPD21，I-CA-MPD22，I-CA-MPD23，I-CA-MPD24，I-CA-MPD25，I-CA-MPD26，I-CA-MPD27，I-CA-MPD28，I-CA-MPD29，I-CA-MPD30，I-AH-MPD1，I-AH-MPD2，I-AH-MPD3，I-AH-MPD4，I-AH-MPD5，I-AH-MPD6，I-AH-MPD7，I-AH-MPD8，I-AH-MPD9，I-AH-MPD10，I-AH-MPD11，I-AH-MPD12，I-AH-MPD13，I-AH-MPD14，I-AH-MPD15，I-AH-MPD16，I-AH-MPD17，I-AH-MPD18，I-AH-MPD19，I-AH-MPD20，I-AH-MPD21，I-AH-MPD22，I-AH-MPD23，I-AH-MPD24，I-AH-MPD25，I-AH-MPD26，I-CH-MPD1，I-CH-MPD2，I-CH-MPD3，I-CH-MPD4，I-CH-MPD5和I-CH-MPD6。

本发明的一个实施方案是一种用于治疗有需要的哺乳动物或人的方法，包括给服治疗有效量的包含式I化合物的药物组合物。

本发明的另一实施方案是下列新型中间体：

             

2-((2-羟乙基)二硫烷基)乙基乙酸酯                                      2-((2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)

(LI-1a)                                                                                                乙基)二硫烷基)乙醇(LI-1b)

                           

2-((2-(三苯甲基氧)乙基)二硫烷基)乙醇                                        2-((2-羟乙基)二硫烷基)乙基2

(LI-1c)                                                                                                       -氯代乙酸酯(LI-1d)

                         

(LI-1xy)                                                                                          2-((2-溴乙基)二硫烷基)乙醇(LI-2a)

                         

2-((2-羟乙基)二硫烷基)乙基硝酸酯                                    2-((2-羟乙基)二硫基)乙基

(LI-2b)                                                                                        氨基甲酸叔丁基酯(LI-2c)

                            

2-((2-羟乙基)二硫烷基)乙基硝酸酯                                               2-((2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)

(LI-2c，TFA)                                                                                       二硫烷基)乙基甲磺酸酯(LI-2d)

                                   

2-((2-溴乙基)二硫烷基)乙基                                                       2-((2-(硝基氧)乙基)二硫烷基)

氨基甲酸叔丁基酯(LI-2e)                                                           乙基氨基甲酸叔丁基酯(LI-2f)

                                     

1，2-双(2-溴乙基)二硫烷(LI-3a)                                               2，2′-二硫烷二基双(乙烷-2，1-

                                                                                                         二基)二硝酸酯(LI-3b)

                                    

(LI-4x)                                                                                                    2-((2-氨乙基)二硫烷基)乙基硝酸酯(LI-5)

                                  

2-((2-氨乙基)二硫烷基)乙基硝酸酯.酸盐                                                        2-((2-溴乙基)二硫烷基)

(LI-5.TFA)                                                                                                                          碳酰氯酯(LI-6)

                                

2-((2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)                                                             2-((2-氨乙基)二硫烷基)乙醇

-二硫烷基)乙基碳酰氯酯(LI-7)                                                                                  (SL-2)

                                

2-((2-羟乙基)-二硫烷基)                                                                2-((2-(氯羰基氧)-乙基)

乙酸甲基酯(L3I2a)                                                                         二硫烷基)乙酸甲基酯(L3I3a)

2-甲基-6-氧代-7-氧杂-10，11-二硫-2，5-

二氮杂十三烷-13-基乙酸酯(LI-8)

2-(二甲基氨基)乙基氨基甲酸

2-((2-羟乙基)二硫烷基)乙基酯(LI-9)

2-(二甲基氨基)乙基氨基甲酸2-((2-((2，5-二氧吡咯烷

-1-基氧)羰基氧)乙基)-二硫烷基)乙基酯(LI-10)

本发明的另一实施方案是上述新型中间体在制备式I的化合物的方法中的用途。

另一实施方案包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法和使用方法。

本发明的另一实施方案是式I化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中所述方法包括：

用合适的羟基保护基对双-(2-羟乙基)二硫化物(SL-1)单保护，得到相应的单保护的中间体，

通过用碳酰氯或其等同物将相应的单保护的中间体转化成活化甲酰基中间体，和

使活化的甲酰基中间体与合适的含氨基或羟基的D1反应，得到相应的

通式I的化合物；

本发明的另一实施方案是式I化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中所述方法包括：

将含有羧基的D¹转化成包括酰基卤化物或咪唑化物或异氰酸酯的活化中间体，和

使活化中间体与连接物中间体反应，得到式I的化合物。

在另一实施方案中，本发明是一种方法，其中单保护的中间体是LI1x，且活化甲酰基中间体是LI1xy。

本发明的另一实施方案是式I化合物的制备方法，其中D₂是NO₂或其药学上可接受的盐，其中所述方法包括：在合适的偶联剂存在下，将选择性保护和活化的D1与2-((2-羟乙基)二硫)乙基硝酸酯(LI-2b)在合适溶剂中的溶液混合。

本发明的另一实施方案是式(I)化合物的制备方法，其中D²是NO₂或其药学上可接受的盐，其中所述方法包括：利用碳酰氯或其等同物，将2-((2-羟乙基)二硫)乙基硝酸酯(LI-2b)转化成其甲酰基卤化物或咪唑化物(LI-4x)，并在合适的碱存在下在合适的溶剂中将所得反应中间体与合适的含氨基或羟基的药物混合/反应。

本发明的另一实施方案是式(I)化合物的制备方法，其中D²是NO₂或其药学上可接受的盐，其中所述方法包括：在合适的偶联剂和/或碱存在下，将选择性保护和活化的药物与2-((2-羟乙基)二硫)乙基硝酸酯(LI-5)在合适的溶剂中的溶液混合/反应。

本发明的另一实施方案是式(I)化合物的协同前药或其药学上可接受的盐的制备方法，其中所述方法包括：

A)用合适的羟基保护基对双-(2-羟乙基)二硫化物(SL-1)单保护，以得到相应的单保护的中间体LI-1x，

B)使甲酰基连接物中间体LI-1xy与含氨基或羟基的药物(D¹)反应，得到在连接物上具有游离羟基的通式I的前药，

C)将步骤B所得中间体转化成活化的甲酰基卤化物或咪唑化物衍生物，和

D)使得自步骤C的中间体与药物D²反应，得到通式I的协同前药。

本发明的另一实施方案是式I化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中所述方法包括在方案1-23中示意性说明的步骤。

另一实施方案包括药物组合物，其含有治疗有效量的新型中间体或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。

本发明的另一实施方案是式(I)化合物或其药学上可接受的盐在治疗原来用相应的游离药物治疗的疾病病症中的用途。

应该理解的是，虽然已经在本文中通过详细列举的具体实施方案说明了本发明，但是这些实施方案只是示例性地代表了本发明一般原理，并且本发明不必局限于此。在不背离本发明精神和范围的前提下，对任意给定的材料、方法步骤或化学式进行特定修改和变化对于本领域技术人员而言是显而易见的，并且所有这些修改和变化应该被认为落在所附权利要求的范围内。论文、专利和专利申请以及所有在本文中提及和引用的其它文件的内容在此通过引用整体并入本文，其效力与具体和单独地指出各个单独的公开并入本文作为参考相同。

本发明的另一实施方案是含有式I化合物的含氨基治疗剂，选自I-AA-MPD1、I-AA-MPD2、I-AA-MPD3和I-AA-MPD4。

本发明的另一实施方案是式(I)的双前药，选自I-AA-MPD5、I-AA-MPD6、I-AA-MPD7和I-AA-MPD8。

本发明还提供式(I)的协同前药，其选自I-CA-MPD1、I-CA-MPD2、I-CA-MPD3、I-CA-MPD4、I-CA-MPD5、I-CA-MPD6、I-CA-MPD7、I-CA-MPD8、I-CA-MPD9、I-CA-MPD10、I-CA-MPD11、I-CA-MPD12、I-CA-MPD13、I-CA-MPD14、I-CA-MPD15、I-CA-MPD16、I-CA-MPD17、I-CA-MPD18、I-CA-MPD19、I-CA-MPD20、I-CA-MPD21、I-CA-MPD22、I-CA-MPD23、I-CA-MPD24、I-CA-MPD25、I-CA-MPD26、I-CA-MPD27、I-CA-MPD28、I-CA-MPD29和I-CA-MPD30。

在另一实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其选自由含氨基治疗剂和含羟基治疗剂制备的协同前药，例如：I-AH-MPD1、I-AH-MPD2、I-AH-MPD3、I-AH-MPD4、I-AH-MPD5、I-AH-MPD6、I-AH-MPD7、I-AH-MPD8、I-AH-MPD9、I-AH-MPD10、I-AH-MPD11、I-AH-MPD12、I-AH-MPD13、I-AH-MPD14、I-AH-MPD15、I-AH-MPD16、I-AH-MPD17、I-AH-MPD18、I-AH-MPD19、I-AH-MPD20、I-AH-MPD21、I-AH-MPD22、I-AH-MPD23、I-AH-MPD24、I-AH-MPD25和I-AH-MPD26。

本发明的另一实施方案涉及协同前药的式(I)的化合物，所述协同前药由含羟基治疗剂和含羟基治疗剂制备，例如：I-HH-MPD1、I-HH-MPD2、I-HH-MPD3、I-HH-MPD4、I-HH-MPD5、I-HH-MPD6、I-HH-MPD7、I-HH-MPD8、I-HH-MPD9、I-HH-MPD10、I-HH-MPD11、I-HH-MPD12、I-HH-MPD13、I-HH-MPD14、I-HH-MPD15、I-HH-MPD16、I-HH-MPD17和I-HH-MPD18。

本发明还提供含有不溶性或微溶性治疗剂的水溶性前药的式(I)化合物，例如：I-H1-PD1、I-H1-PD2、I-H1-PD3、I-H1-PD4、I-H1-PD5、I-H1-PD6、I-H1-PD7、I-H1-PD8、I-H1-PD9、I-H1-PD10、I-H1-PD11、I-H1-PD12、I-H1-PD13、I-A1-PD1、I-A1-PD2、I-A1-PD3、I-A1-PD4、I-A1-PD5、I-A1-PD6、I-A1-PD7、I-A1-PD8、I-A1-PD9、I-A1-PD10、I-A1-PD11、I-A1-PD12、I-A1-PD13、I-A1-PD14、I-A1-PD15A、I-A1-PD15Aa、I-A1-PD15B、I-A1-PD15Bb、I-A1-PD16、I-A1-PD17、I-A2-PD1、I-A2-PD2、I-A2-PD2b、I-A2-PD3a、I-A2-PD3b、I-A2-PD4、I-A2-PD5、I-A3-PD1、I-A3-PD2a、I-A3-PD2b、I-A3-PD3a、I-A3-PD3b、I-A3-PD4、I-A3-PD5、I-A3-PD6、I-A3-PD7b，I-H1-PD1、I-H1-PD2、I-H1-PD3、I-H1-PD4、I-H1-PD5、I-H1-PD6、I-H1-PD7、I-H1-PD8、I-H1-PD9、I-H1-PD10、I-H1-PD11、I-H1-PD12、I-H1-PD13、I-Taxol-PDl、I-Taxol-PD2、I-Taxol-PD3、I-Taxol-PD4、I-Taxol-PD5、I-Taxol-PD6、和I-S23-PD1。

本发明的另一实施方案涉及式(I)的化合物，选自以下的NO释放前药：I-C1-NOPD1、、I-C1-NOPD2、、I-C1-NOPD3a、I-C1-NOPD3b、I-C1-NOPD4、、I-C1-NOPD5a、I-C1-NOPD5b、I-C1-NOPD6、I-C1-NOPD7、、I-C1-NOPD8a、I-C1-NOPD8b、I-C1-NOPD9、、I-C1-NOPD10、、I-C1-NOPD11a、I-C1-NOPD13、、I-C1-NOPD14a、I-C1-NOPD14b、I-C1-NOPD15b、I-C1-NOPD16、、I-C1-NOPD17a、I-C1-NOPD17b、I-C1-NOPD18、、I-C1-NOPD19、、I-C1-NOPD20a、I-C1-NOPD20b、I-C1-NOPD21、、I-C1-NOPD22、、I-C1-NOPD23b、I-C1-NOPD24、、I-C1-NOPD25、、I-C1-NOPD26、、I-A1-NOPD1、、I-A1-N0PD2、、I-A1-NOPD3A、I-A1-NOPD3B、I-A1-NOPD4、、I-A1-NOPD5、、I-A1-NOPD6、、I-A1-NOPD7、、I-A1-NOPD8、、I-A1-NOPD9、、I-A1-NOPD10a、I-A1-NOPD10b、I-A2-NOPD1a、I-A2-NOPD1b、I-A2-NOPD2a、I-A2-NOPD2b、I-A3-NOPD1a、I-A3-NOPD1b、I-A3-NOPD2a、I-A3-NOPD2b、I-H1-NOPD1、、I-H1-NOPD2a、I-H1-NOPD2b、I-H1-NOPD3、I-H1-NOPD4、、I-H1-NOPD5b、I-H1-NOPD6、、I-H1-NOPD7、、I-H1-NOPD8、、I-H1-NOPD9、I-H1-NOPD10。

本发明的另一方面提供式(I)化合物在与用于治疗心血管病的化合物组合中的用途，所述治疗心血管病的化合物选自：β-肾上腺素能阻断剂、钙通道阻断剂、血管紧张素II受体拮抗剂、抗血栓药、HMGCoA还原酶抑制剂、阿斯匹林或阿斯匹林的硝基氧衍生物、亚硝基化β-阻断剂、亚硝基化或nitrosilated的钙通道阻断剂。合适的药物记载于文献例如MerckIndex、IDdb、Prous Science′s Integrity^_、Prous Science Drugs of theFuture^TM、The Ensemble^_等中。

本发明的另一方面提供含有式(I)化合物的药物组合物在与用于治疗其它疾病例如心血管病的化合物组合中的用途，所述化合物选自：β-肾上腺素能阻断剂、钙通道阻断剂、血管紧张素II受体拮抗剂、抗血栓药、HMGCoA还原酶抑制剂、阿斯匹林或阿斯匹林的硝基氧衍生物、亚硝基化β-阻断剂、亚硝基化或nitrosilated的钙通道阻断剂。含有两种或多种本发明化合物的药物组合物可用于组合治疗的目的。这些本发明的成对化合物可来自相同的治疗领域或来自治疗一种或多种疾病或症状的不同的治疗领域。

具有一个或多个不对称碳原子的本发明化合物可作为光学纯对映异构体、纯的非对映异构体、对映异构体外消旋混合物、非对映异构体外消旋混合物、外消旋体或外消旋体混合物存在。式(I)化合物的所有可能的异构体、立体异构体及其混合物都在本发明范围内。

本发明的另一实施方案涉及药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。

本发明的另一实施方案涉及药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和至少另外一种药物活性化合物。所述药物活性化合物可来自治疗一种或多种疾病病症的相同或不同治疗领域，并且与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂一起存在。

另一实施方案包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的使用方法。

本发明的另一实施方案是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中所述方法包括：在合适的偶联剂存在下，将选择性保护和活化的药物与2-((2-羟乙基)二硫)乙基硝酸酯(LI-2b)在合适溶剂中的溶液混合。本发明的另一实施方案是在上述方法或过程中产生的化合物或中间体。

本发明的另一实施方案是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中所述方法包括：利用碳酰氯或其等价试剂将2-((2-羟乙基)二硫)乙基硝酸酯转化成其甲酰基卤化物或咪唑化物，并且在合适的碱存在下、在合适的溶剂中将得到的反应中间体与合适的药物混合/反应。

本发明的另一实施方案是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中所述方法包括：在合适的偶联剂和/或碱存在下，将选择性保护和活化的药物与2-((2-氨基乙基)二硫)乙基硝酸酯(或其酸式盐)在合适溶剂中的溶液混合/反应。

本发明的另一实施方案包括在本发明的制备中形成的新型中间体。另一实施方案包括药物组合物，其包含治疗有效量的新型中间体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。

本发明的另一实施方案是式（I)的化合物或其药学上可接受的盐以及如方案1-23所示的相关原料和中间体的制备方法。

本发明的另一实施方案是在式I的化合物的制备中得到的新型中间体，其中所述中间体选自：

                                      

2-((2-羟乙基)二硫烷基)乙基乙酸酯                                                   2-((2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)

(LI-1a)                                                                                                            乙基)二硫烷基)乙醇(LI-1b)

                                       

2-((2-(三苯甲基氧)乙基)二硫烷基)乙醇                                            2-((2-羟乙基)二硫烷基)乙基2

(LI-1c)                                                                                                            -氯代乙酸酯(LI-1d)

                                       

(LI-1xy)                                                                                                      2-((2-溴乙基)二硫烷基)乙醇(LI-2a)

                                       

2-((2-羟乙基)二硫基)乙基硝酸酯                                                     2-((2-羟乙基)二硫烷基)乙基

(LI-2b)                                                                                                      氨基甲酸叔丁基酯(LI-2c)

                                        

2-((2-羟乙基)二硫烷基)-乙基硝酸酯                                                         2-((2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)

(LI-2c，TFA)                                                                                                     -二硫烷基)乙基甲磺酸酯(LI-2d)

                                        

2-((2-溴乙基)二硫烷基)乙基                                                     2-((2-(硝基氧)乙基)-二硫烷基)

-氨基甲酸叔丁基酯(LI-2e)                                                         乙基氨基甲酸叔丁基酯(LI-2f)

                                        

1，2-双(2-溴乙基)二硫烷(LI-3a)                                      2，2′-二硫烷二基双(乙烷-2，1-

                                                                                                      二基)二硝酸酯(LI-3b)

                                        

(LI-4x)                                                                                                   2-((2-氨乙基)二硫烷基)乙基硝酸酯(LI-5)

                                        

2-((2-氨乙基)二硫烷基)乙基硝酸酯.酸盐                                                                2-((2-溴乙基)二硫烷基)

(LI-5.TFA)                                                                                                                           乙基碳酰氯酯(LI-6)

                                     

2-((2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)                                                              2-((2-氨乙基)二硫烷基)乙醇

-二硫烷基)乙基碳酰氯酯(LI-7)                                                                                     (SL-2)

2-((2-羟乙基)-二硫烷基)                                                                  2-((2-(氯羰基氧)-乙基)

乙酸甲基酯(L3I2a)                                                                           二硫烷基)乙酸甲基酯(L3I3a)

2-甲基-6-氧代-7-氧杂-10，11-二硫-2，3-

二氮杂十三烷-13-基乙酸酯(LI-8)

2-(二甲基氨基)乙基氨基甲酸

2-((2-羟乙基)二硫烷基)乙基酯(LI-9)

2-(二甲基氨基)乙基氨基甲酸2-((2-((2，5-二氧吡咯烷

-1-基氧)羰基氧)乙基)-二硫烷基)乙基酯(LI-10)

本发明的另一实施方案是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在治疗原来可由相应的游离药物治疗的疾病中的用途。

本发明的另一实施方案包括但不限于药物组合物，所述药物组合物包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂，所述化合物选自本文所述的NO释放前药。

应该理解的是，虽然已经在本文中通过详细列举的具体实施方案说明了本发明，但是这些实施方案只是示例性地说明本发明一般原理，并且本发明不必局限于此。在不背离本发明精神和范围的前提下，对任意给定材料、方法步骤或化学式进行的特定修改和变化对于本领域技术人员而言是显而易见的，并且所有这些修改和变化都应该被认为落在所附权利要求的范围内。论文、专利和专利申请以及所有在本文中提及和引用的其它文件的内容在此通过引用整体并入本文，其效力与具体单独地指出各个单独的公开引入本文作为参考相同。

协同前药/共药的潜在实施例

由含氨基治疗剂和另一种含氨基治疗剂制备的协同前药：

提出脱羧氯雷他定(desloratadine)和伪麻黄碱(I-AA-MPD1)的协同前药作为季节性过敏性鼻炎(SAR)的潜在治疗选择。脱羧氯雷他定(氯雷他定的活性代谢物)是一种新的非镇静的、长效的组胺拮抗剂并且已经表现出在治疗与SAR相关的鼻部和非鼻部症状中有效。伪麻黄碱是口服的减充血剂。

提出将氨氯地平苯磺酸盐(Pfizer’s norvasc_)和赖诺普利(Zeneca’sZestril^_)的协同前药(I-AA-MPD2)作为高血压和充血性心力衰竭的潜在治疗选择。氨氯地平苯磺酸盐是钙通道阻断剂，被用作抗高血压药和防心绞痛的药物。赖诺普利是血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，被用于治疗高血压和充血性心力衰竭。使用这两种药物的联合治疗已经证明是比使用这两种药物中任意一种的单组分治疗更有效的治疗选择。

氨氯地平苯磺酸盐(Pfizer’s Norvasc^_)和氯沙坦(Merck’s Cozaar^_)的协同前药(I-AA-MPD3a)被提出作为轻度和中度高血压的潜在治疗选择。氨氯地平苯磺酸盐是钙通道阻断剂，被用作抗高血压药和防心绞痛的药物。氯沙坦钾是血管紧张素II阻断剂并被用于治疗高血压。使用这两种药物的联合治疗已经证明是比使用这两种药物中任意一种的单组分治疗更有效的治疗选择。

含有二硫化物连接物的伐地考昔(valdecoxib)和塞来昔布(celecoxib)的协同前药和双前药的例子是：I-AA-MPD4和I-AA-MPD5。

含有非二硫化物连接物的伐地考昔和塞来昔布的协同前药和双前药的例子是：I-AA-MPD6、I-AA-MPD7、I-AA-MPD8。

氟西汀(Lilly′s Prozac_)和奥兰扎平(Lilly′s Zyprexa^_)的协同前药(I-AA-MPD9)被提出用于治疗具有双相障碍的患者。氟西汀和奥兰扎平联合用于治疗具有双相障碍的患者，同时防止因治疗产生的狂躁，这是患者在接受抗抑郁药物单一治疗中常常发生的。

加巴喷丁的双前药的实例被提出作为潜在的抗癫痫药物：I-AA-MPD10。

由含氨基治疗剂和含羧基治疗剂制备的协同前药

西替利嗪和伪麻黄碱的协同前药(I-CA-MPD1)被提出用于治疗鼻炎。西替利嗪是抗组胺剂，伪麻黄碱是鼻部减充血剂。

加巴喷丁和丙戊酸的协同前药是潜在的抗癫痫药物。此类前药可以是具有双相障碍和其它精神疾病患者的潜在治疗选择。以下是一些实例：

此类别内的前药的其它示例性实例包括以下：丙戊酸和其它含羧基、羟基和氨基(包括含酰胺和磺酰胺的)的抗惊厥药例如左乙拉西坦(levetiracetam)、拉莫三嗪、普瑞巴林(pregabalin)、卡马西平、奥卡西平、licarbazepine、非氨酯、托吡酯等的协同前药。(结构在下面给出)。该表还包括在研的抗癫痫药物例如antipamezole、licarbazepine、Eslicarbazepine Acetate(BIA 2-093)、氟代非氨酯(fluorofelbamate)、异戊酰胺(NPS 1776)、瑞替加滨(retigabine)(D-23129)、safinamide(NW-1015)、司替戊醇(stiripentol)(STP)、talampanel(TLP)、(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-丙基吡咯啉-1-基]丁酰胺83α(ucb 34714)、丙戊塞胺(valrocemide)(TV 1901)等。

协同前药可以由上述任意两种抗惊厥药的组合或任意其它合适的抗惊厥药制备。

加巴喷丁和萘普生的协同前药(I-CA-MPD22)被提出用于神经痛和炎症的潜在治疗选择。

由含氨基治疗剂和含羟基治疗剂制备的协同前药

诺氟沙星和甲硝哒唑的协同前药(I-AH-MPD1、I-AH-MPD2、I-AH-MPD3)被提出用于细菌、阿米巴和混合起源的腹泻和痢疾的潜在治疗。甲硝哒唑是抗厌氧菌药物，用于与抗生素例如诺氟沙星、环丙沙星等组合来治疗患有细菌、阿米巴和混合起源的腹泻和痢疾的患者。

洛哌丁胺和诺氟沙星的协同前药(I-AH-MPD4)被提出用于腹泻和痢疾的潜在治疗。

伐地考昔和曲马多的协同前药(I-AH-MPD5和I-AH-MPD6)被提出作为手术后疼痛控制的潜在治疗。

加巴喷丁和曲马多的协同前药(I-AH-MPD7)被提出用于脊髓损伤后神经性疼痛的潜在治疗。

万拉法新和帕罗克赛的协同前药(I-AH-MPD8)被提出用于神经和抑郁相关疾病的潜在治疗。

由含羟基治疗剂和另一种含羟基治疗剂制备的相同前药

齐多夫定(AZT/Retrovir)和拉米夫定(3TC/Epivir)的协同前药(I-HH-MPD1和I-HH-MPD2)被提出作为HIV和其它病毒感染的潜在治疗选择。

水溶性前药的潜在实施例

不溶性/微溶性治疗剂的水溶性前药可以利用相同的连接物技术制备。

甲硝哒唑的水溶性前药包括：I-H1-PD-2、I-H1-PD-3、I-Hl-PD-4。

伐地考昔的水溶性前药包括：I-A3-PD1、I-A3-PD2a、I-A3-PD2b、I-A3-PD3a、I-A3-PD3b、I-A3-PD4、1-A3-PD5、I-A3-PD6和I-A3-PD7b。

紫杉醇的水溶性前药包括：I-Taxol-PD1、I-Taxol-PD2、I-Taxol-PD3、I-Taxol-PD4、I-Taxol-PD5、I-Taxol-PD6和I-S23-PD1。

NO释放前药的潜在实例

在以下潜在实例中，X是O、NR¹(R¹＝H、烷基)或键；Y是CO、SO₂、P(＝O)XR¹或键；R¹是H、烷基、芳烷基或金属离子；A是键、1，4-/1，3-/1，2-亚苯基或(CH₂)_o(o＝1-6)，m是1-2，除非另有说明；

丙戊酸的前药(抗惊厥药物)

含活性初级和次级胺、酰胺-NH、脲-NH、磺酰胺-NH、氨基磺酸酯-NH和氨基甲酸酯-NH：

加巴喷丁的前药(抗惊厥药)

拉莫三嗪的前药                                                                                       卡马西平的前药

(抗惊厥药)                                                                                       (抗惊厥药)

扑热息痛(Paracetamol)/对乙酰氨基酚(Acetaminophen)的NO释放前药(止痛剂/退热剂)：

其它潜在的实例：

在以下其它潜在的实例中，X是O、NR¹(R¹＝H、烷基)或键；Y是CO、SO₂、P(＝O)XR¹或键；R¹是H、烷基、芳烷基或金属离子；A是键、1，4-/1，3-/1，2-亚苯基或(CH₂)_o(o＝0-6)，m是1-2，除非另有说明；

烟酰胺的NO释放前药：

NSAIDs的NO释放释放前药：

阿斯匹林的NO释放前药

扑热息痛的NO释放前药

美沙拉秦的NO释放前药

萘普生的NO释放前药

氟比洛芬的NO释放前药

舒林酸的NO释放前药

酮基布洛芬的NO释放前药

吲哚美辛的NO释放前药

布洛芬的NO释放前药

酮洛来克的NO释放前药

双氯酚酸钠的NO释放前药

糖皮质激素的NO释放前药

泼尼松龙的NO释放前药

熊去氧胆酸的NO释放前药

氢化可的松的NO释放前药

布地缩松的NO释放前药

抗氧化剂和/或自由基捕获剂的NO释放前药：

TEMPOL(4-羟基-TEMPO)的NO释放前药

丙丁酚和AGI-1067的NO释放前药

硫辛酸的NO释放前药

维生素E(α-生育酚)的NO释放前药

依达拉奉(Edaravone)(3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5酮)的NO释放前药

抗生素的NO释放前药：

甲硝哒唑的NO释放前药

诺氟沙星的NO释放前药

抗癫痫剂的NO释放前药：

丙戊酸的NO释放前药

加巴喷丁的NO释放前药

左乙拉西坦的NO释放前药

拉莫三嗪的NO释放前药

卡马西平的NO释放前药

从前药中释放药物的可能的机理

药物可以通过生物不稳定连接物在体内的裂解(裂解可以是化学的或酶的或两者的)从前药和协同前药释放，其通过如方案M1-M5示出的说明性机理。

方案M1中说明性地示出从含氨基、羟基或羧基药物的NO释放前药伴随着释放氧化氮(NO)和游离药物的可能机理。因此，根据路径1，硫醇盐离子(来自GSH或任意其它含巯基物质)对含硝基氧前药的进攻将释放含羧酸游离药物、环硫化物(d)和中间体结合物(a)。如果前药由含氨基或羟基的药物制成，那么前药将通过路径2裂解来释放相应的游离药物、环状硫代碳酸酯中间体(c)和中间体结合物(a)。环状硫代碳酸酯中间体可以经一步分解为环硫化物(d)和二氧化碳。反应性的环硫化物(d)将进一步被谷胱甘肽中和。在GSH存在下，含硝酸酯的中间体结合物可以进一步分解为谷胱甘肽二聚体(GS-SG)和瞬时中间体(b)，所述瞬时中间体可以通过路径3分解而释放NO。相同的瞬时中间体还可以通过路径4分解产生环硫化物(d)和相对无害的硝酸盐阴离子(NO3^-)。

                         方案M1

方案2中示出了一种含羧基和一种含氨基/羟基药物的协同前药的可能的药物释放机理。

                         方案M2

方案3中示出含改性的生物不稳定连接物的前药(包括含氨基、羟基和羧基药物的协同前药和NO释放前药)释放药物的可能机理。因此，来自谷胱甘肽对前药的二硫化物进攻的硫醇盐阴离子可以引发环化作用，从而释放游离药物(D1-X^m1H)和稳定的六元(或五元，如果X^m2是键)硫代内酯中间体。

D¹、D²和L²如文中定义的。

X^m1＝O、NR¹(R¹＝键、H、烷基或金属离子)、CONR¹、SO₂NR¹、P(O)NR¹、OC(O)NR¹、OSO₂NR¹等。

X^m2是键、CH₂、O、NR^m1(R^m1是H、烷基、芳基或键)，S、SO、SO₂等

                       方案3

方案4中示出从包含额外连接以连接两种含羟基药物的双/协同前药释放药物的可能机理。因此，通过谷胱甘肽进攻前药的二硫键产生的硫醇盐阴离子引发所示的进一步分离，以释放游离药物(D¹-OH)和五元2-咪唑烷酮。通过体外分解研究发现，当R基团是烷基时，更容易从这种类型的前药释放药物。

本发明还包括分别在方案5和6中显示的含1，4-亚苯基和1，2-亚苯基的新型生物不稳定连接物。如方案5中描述的，期望所述连接物在谷胱甘肽辅助裂解的基础上释放游离药物1，并且可以通过1，6-消除过程产生1，4-醌甲基化物(ea)作为副产物。类似地，如方案中所示，期望从中间体结合物(a)释放游离药物2。

                        方案M5

如方案M6中描述的，还期望含1，2-亚苯基的连接物在谷胱甘肽辅助裂解的基础上释放游离药物，并且可以通过1，4-消除过程(通过路径‘b’)产生1，2-醌甲基化物(eb)作为副产物。然而，这种连接物还可以通过路径‘a’裂解产生苯并单硫代碳酸酯作为副产物。尽管产生的副产物看上去是有毒的，但是它们易于在体内通过解毒酶被快速中和。

                     方案M6

方案M7：由安定的非环前药形成安定的可能机理

                安定的水溶性非环前药设计。

安定，即苯并二氮安神药是非常微溶于水的药物，安定的水溶性非环前药可以通过利用我们的连接物技术制备。如方案M7中所示，前药中二硫键的还原引发安定的开链中间体的释放，其在体内自发环化成安定。

GSH是谷胱甘肽(还原的)或任意其它可以还原二硫键的体内生物还原剂。如上所述，二硫键的裂解引发连接物的剩余部分的进一步分裂，从而释放游离药物。在所述方法中，产生了一些副产物，它们通过一些生物方法被消除或进一步降解。为了清楚起见，以分步方式显示连接物的裂解机理。然而，两种步骤都可以以伴随方式发生，从而同时释放两种药物。

如方案M3和M4所示，连接物可以在连接物的一侧(或两侧)与药物分子之间含有另外的间隔基，并且一些这些间隔基可以通过化学的或酶的过程独立地地裂解，以在二硫化物连接裂解之前提前释放药物。当期望更快释放药物时，包含这种间隔基的前药和协同前药可以是有用的。

对前药合成有用的候选药物列表：

下面列表中列出的药物可以转化为NO释放前药。这个列表决不限制本发明中包含的药物的范围，只是作为代表性实例给出。本发明包含MerckIndex(13^theditions)和其它数据库例如prous science’s ensemble、integrity等中列出的各种治疗剂范畴内的所有包含氨基(包含酰胺-NH和磺酰胺-NH、氨基甲酸酯-NH、氨基磺酸酯-NH、腙-NH、缩氨基脲-NH、缩氨基硫脲-NH、脲-NH、磷酰胺-NH等，见上面对于“含氨基药物”的描述)、羧基、羟基(包含肟-OH)和羰基(醛基和酮基)药物，和数据库例如MerckIndex(13^theditions)、iddb、ensemble、integrity等中列出的所有合格的(即含氨基和/或羟基和/或羧基和/或羰基)研发药物，而没有任何限制。

抗炎药物：

含氨基(包含酰胺-NH和磺酰胺-NH和磷酰胺-NH等)：安吡昔康、百克痛、西乐葆、双苯哌醋胺、苯丁吡唑酮、尼美舒利、雷尼托林、帕瑞考昔(parecoxib)、帕沙米特(parsalmide)、匹凯托芬、氟烟酞酯、替尼达普、甲氯灭酸酯和伐地考昔。

含羟基：21-乙酰氧基孕烯醇酮、阿氯米松、α-没药醇、布地缩松、去氟可特、二氟松、丙缩羟强龙、去羟米松、二氟松、双氟可龙(diflucortolone)、醋丁二氟龙、地他唑、氟_米松、氟轻松、氟可丁丁基酯、氟甲叉龙乙酸酯、葡美辛、哈西奈德、卤倍他索丙酸酯、卤米松、醋酸卤泼尼松、布洛新、氯替泼诺(Loteprednol Etabonate)、马泼尼酮、糠酸毛他松、羟保松、哌立索唑、双甲丙酰龙，

含羟基和氨基(包含酰胺-NH和磺胺-NH和磷酰胺-NH等)：丁苯羟酸、氟灭酸酯、非拉二醇、布洛新、伊索昔康、劳洛克西、美洛昔康、吲肟酸、吡罗昔康和替诺昔康，

含羟基和巯基：硫氢可的松，

含羧基和氨基(包含酰胺-NH和磺胺-NH和磷酰胺-NH等)：醋氯芬酸、阿明洛芬、氨芬酸(Amfenac)、3-氨基-4羟基丁酸、卡洛芬、双氯芬酸钠、因法来酸、依托度酸、氟芬那酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、氟尼酸和托芬那酸。

含羧基：阿西美辛、Acetamidocaproic acid、苄达酸、苯_洛芬、百谍洛芬、氯环己苯酰丙酸、布替布芬、吲哚拉新、环氯茚酸、氯苯吡乙酸、联苯乙酸、芬布芬、芬克洛酸、苯氧苯丙酸钙、芬噻唑酸、氟诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、异非来克、伊索克酸、酮基布洛芬、氯苯唑酸、环氧洛芬、甲噻吩嗪乙酸、莫非佐酸、奈普生、奥沙普嗪、必那唑来克、吡咯布洛芬、普拉洛芬、甲嗪丙酸、舒林酸、舒洛芬、琥丁唑酮、噻洛芬酸、拖美汀和托匹星，

含羧基和羟基：巴柳氮、甘草次酸、芬度柳、奥沙拉嗪、奥沙西罗和西蒙布罗芬。

含氨基、羧基和羟基：3-氨基-4-羟基丁酸、美沙拉秦和柳氮磺吡啶。

含酮基：萘丁美酮和匹凯托芬。

含羧基和酮基：百谍洛芬、氯环己苯酰丙酸、伊索克酸、酮基布洛芬、环氧洛芬和扎托洛芬。

止痛和/或退热药物：

含氨基：Aminochlorthenoxazin、氨丙吡酮、苄胺哌替啶、安拉非宁、贝诺酯、苄哌吡酮、对溴乙酰苯胺、丁醋苯胺、苯_嗪二酮、双苯咪唑、依特柳酯(Etersalate)、乙柳酰胺、乙氧二氨偶氮苯、Flipirtine、羟烟甲苯胺、尼芬那宗、非那西丁、非那吡啶、非诺可(Phenocoll)、苯吡唑酮、匹米诺定、氰苯双哌酰胺、丙帕他莫、异丙氨基比林、哌吡唑酮、沙维林和替诺立定。

含羟基：双(乙酰水杨酸)铝、苄基吗啡、丁丙诺啡、环丁羟吗喃、三氯叔丁醇、胺酚环醇、可待因、去氧吗啡、双氢可待因、饱吗啡、乙酰水杨酸二羟铝、美沙醇、依他佐辛、乙基吗啡、丁香油酚、羟哌替啶、左啡烷(levorphanol)、美普他酚、美他佐辛、吗啡、纳布啡、喷他佐辛、非那佐辛、苯哌利定、苯基水杨酸酯、水杨苷、曲马多和氯苄吡醇。

含羧基：乙酰水杨酰水杨酸、阿氯芬酸、阿司匹林、苯_洛芬、5-溴水杨酸乙酸酯、辛可芬、达赛瑞英、地匹乙酯、磷酸柳酯、布芬酸、吲哚布洛芬和水杨酰硫酸酯。

含氨基和羟基：对乙酰氨基芬、醋胺沙罗、布西丁、辣椒碱(Capsaicine)、地佐辛、弗洛非宁、格拉非宁、双甲氧苄醇胺、p-lactophenetide、羟啡烷、去甲吗啡、苯吡胺醇(phenylramidol)、乙酰水杨胺和水杨酰胺。

含氨基和羧基：埃他利特、布马地宗、烟甲氯灭酸和水杨酰胺O-乙酸。

含羧基和羟基：二氟尼柳、龙胆酸和双水杨酯。

含酮：呱氨托美汀(Amtolmetin)、哌美散痛、二氢可待因酮、异美沙酮、美沙酮、诺匹帕酮和吗苯庚酮。

含羟基和酮：氢吗啡酮、酮基度冷丁、氢甲吗啡酮、羟可待酮和氢羟吗啡酮。

含羧基和酮：氯美辛、酮洛来克和苯酰吡酸。

含氨基、羧基和酮：溴芬那酸。

抗高血压药物：

含氨基：阿夫唑嗪、苄基氢氯噻嗪、倍他尼定、波吲洛尔、布酞嗪、布那唑嗪、环西多明、可乐定、克罗帕米、环戊氯噻嗪、异喹胍(Debrisoquin)、Edeserpidine、二氮嗪、Co降压静(dihydralazine)、多沙唑嗪、英特肼哒嗪、胍那苄、胍乙宁、胍甲啶、胍乙啶、胍氯酚、胍环定、胍法辛、胍生、肼卡巴嗪、肼苯哒嗪、氢氟噻嗪、吲达帕胺、吲哚拉明、依贝沙坦、酮舍林、洛非西定、美布氨酯、美加明、甲基4-pridyl酮缩氨基硫脲、米非地尔、米诺地尔、莫那匹尔(Monatepil)、莫索尼啶、苯丙肼、吡那地尔、哌唑嗪、萝巴辛、利血胺、甲氧萝芙辛、利血平、利美尼定、昔洛舍平、他索沙坦、特拉唑嗪、噻胺唑啉、乙肼苯哒嗪、甲氯压定、曲帕胺和乌拉地尔。

含羟基：西萝芙木碱、西氯他宁、左色满卡林、萘夫托地、苯托品氯铵和原藜芦素(Protoveratrines)。

含羧基：依普沙坦、福辛普利和替米沙坦。

含氨基和羧基：阿拉普利、γ-氨基丁酸、贝那普利、坎得沙坦、卡莫昔罗(Carmoxirole)、Caronapril、西拉普利(Cilazapril)、地拉普利、依那普利、依那普利拉、咪哒普利、赖诺普利、莫西普利、莫替普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、肌丙抗增压素、螺拉普利、替莫普利、群多普利和缬沙坦(valsarten)。

含氨基和羟基：醋丁洛尔、阿普洛尔、阿膜索罗、阿罗洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、波生坦、苄腈吲心安、丁苯碘胺、布尼洛尔、氯甲苯心安、丁非洛尔、卡屈嗪、双胺心安、咔唑心安、卡替洛尔、西他洛尔、卡维地洛、益派洛尔、茚旦醇、纳多洛尔、盐酸拉贝洛尔、芬洛多潘、胍那苄、拉贝洛尔、氯沙坦、甲吲哚心安(Mepindolol)、美替洛尔、美托洛尔、莫索洛尔、奈必洛尔、奥美沙坦(Olmesartan)、氧烯洛尔、环戊丁心安、酚妥拉明、吡哒丙醇、吲哚洛尔、普萘洛尔、瑞西美托(Rescimetol)、硫氧洛尔、他林洛尔、特他洛尔、噻马洛尔和曲马唑嗪。

含氨基、羟基和羧基：甲基多巴和山帕曲拉(Sampatrilat)。含巯基和羧基：卡托普利和Omapatrilat。

含羰基：阿雷地平(Aranidipine)和依普利酮(Eplerenone)。

抗生素：

Merck Index(13^th editions)和其它药物数据库integrith、ensemble、iddb等列出的所有已知的含氨基、羟基和羧基抗生素例如阿莫西林、氨苄青霉素、橄榄酸、甲硝唑等。这些抗生素可以与β-内酰胺酶抑制剂例如克拉维酸、青霉酸砜(penicillinic acid sulfone)等结合物使用。为了清楚起见，下面给出抗菌和抗真菌药物的列表。

抗菌药物：

含氨基：醋胺苯砜、磺胺苯砜钠、安巴腙、氨苄西林甲戊酯、苄磺胺、溴莫普林、头孢卡品、头孢泊肟酯、氯胺B、氯胺T、卷曲霉素、氯法齐明(Clofazimine)、氰乙酰肼、环丝氨酸、氨苯砜、乙硫烟胺、氯化呋喃咪唑、N2-甲酰磺胺二甲异嘧啶、呋烟腙、帕司烟肼、仑氨卡青霉素、利萘唑胺(Linezolide)、磺胺米隆、4’-(甲基胺磺酰基)sulfanilanilide、吗啉米特、呋喃咪唑啉酮、呋喃妥因、青霉素G双酯、喷沙西林氢碘化物、培西加南(Pexiganan)、匹氨西林(Pivampicillin)、Pivcefalexin、双氯苯双胍哌嗪、丙硫异烟胺、吡嗪酰胺、苯丙砜、磺硫脲、4，4’-磺酰双苯胺、阿地砜钠、4’-磺胺酰磺胺(Sulfanilylsulfanilamide)、苯磺烟肼、磺胺苯酰、磺胺醋酰、磺胺氯哒嗪、磺胺西汀、磺胺嘧啶、磺胺千里酰、磺胺间二甲氧嘧啶、磺胺多辛、磺胺乙噻二唑、磺胺脒、磺胺胍诺(Sulfaguanole)、磺胺甲氧吡嗪、磺胺甲基嘧啶、磺胺对甲氧嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲二唑、磺胺托嘧啶、磺胺甲_唑、磺胺甲氧嗪、磺胺甲噻唑、磺胺甲氧噻唑、偶氮磺胺、磺胺二甲_唑、氨苯磺胺、对磺胺酰苄胺(p-Sulfanilylbenzylamine)、磺胺酰脲、N-磺胺酰-3，4-二甲苯酰胺、磺胺-5-甲嘧啶、磺胺苯吡唑、磺胺丙氧苯酰、磺胺吡嗪、磺胺甲异噻唑、磺胺均三嗪、磺胺噻唑、磺胺硫脲、磺胺二甲异嘧啶、磺胺异_唑、舒他西林、甲磺灭脓-磺胺硫脲复合剂、酞氨西林、氧氢噻二嗪、四氧普林、噻唑砜、氨苯硫脲、硫卡特利和甲氧苄啶。

含羟基：阿奇霉素(Azithromycin)、氯二甲酚、氯喹那多、氯福克酚、氯羟喹啉、麝酚砜、二葡糖糖氨苯酚砜钠、硝呋吡醇、呋喃咪酮醇、硝羟喹啉、罗克沙胂、罗红霉素、黄青霉素和希波酚。

含羧基(包括含硫酸盐、磷酸盐和膦酸盐)：氮桌脒青霉素、西诺沙星、双氟哌酸、磷霉素和次大风子油酸。

含氨基和羧基(包括含硫酸盐、磺酸、磷酸盐和膦酸盐)：氨苯砜乙酸、安福霉素、氨苄西林、叠氮西林、阿洛西林、氨曲南、杆菌肽、巴罗沙星、倍他普隆、羟苄西林、苄茚西林、卡萨莫南、头孢克洛、头孢吡酮、头孢唑啉、头孢利定(Cefclidin)、头孢妥仑(Cefditoren)、头孢平、头孢他美、头孢克肟、头孢甲肟、头孢美唑、氨噻唑头孢菌素、头孢雷特、头孢氨噻、头孢双硫唑甲氧、头孢替安、头孢西丁、头孢唑兰、头孢咪唑、头孢匹罗、头孢沙定、头孢磺啶、头孢他啶、头孢特仑新戊酰氧甲酯、头孢替唑、头孢布坦、头孢唑肟、头孢曲松、头孢氨呋肟、头孢唑南、头孢乙氰钠、头孢氨苄、头孢霉素III、头孢噻唑、头孢菌素C、头孢噻酚、头孢吡硫钠、头孢拉定、西司他丁、环丙氟呱酸(Ciproflaxacin)、克林沙星、双氯甲氧青霉素、环青霉素、双氯青霉素、依诺沙星、依匹西林、苯氧苄青霉素、氟氯青霉素、缩酮氨苄青霉素、氯拉卡比、美坦西林、甲氧苯青霉素、美洛西林、萘夫西林、Noprsulfamide、奥匹烟肼、苯唑西林、芬贝西林、青四环素、苯氧乙基青霉素、酞磺胺醋酰、酞磺胺噻唑、哌拉西林、苯氧丙基青霉素、喹那西林、琥磺噻唑、琥珀氨苯砜、磺苄西林、偶氮磺胺、对氨基苯磺酸、替莫西林、替卡西林和泰格莫南。

含氨基和羟基：阿米卡星、对氨基水杨酸肼、阿贝卡星(Arbekacin)、叠氮氯霉素、默诺霉素、5-溴水杨基羟肟酸、丁胺菌素、克林霉素、氯莫环素、氯霉素、氯唑西林、粘菌素、去甲金霉素、去氧双氢链霉素、地贝卡星、双氢链霉素、地红霉素、多西环素、恩威霉素、乙胺丁醇、Forimicins、庆大霉素、葡烟腙、N4-β-D-葡糖基磺胺、短杆菌肽、异帕米星、卡那霉素、林可霉素、氯甲烯土霉素、美他环素、小诺米星、新霉素、奈替米星、新生霉素、巴龙霉素、非那米柳、匹哌环素、多粘霉素、伯霉素、雷冒拉丁、核糖霉素、利福布丁、Rifalazil、利福安、力复霉素、利福平、利福喷丁、利福西亚胺、利托菌素、水杨烟肼、去甲去氧四环素、西索米星、利迪霉素、链霉素、链霉素烟肼、2-对磺酰胺苯氨基乙醇、甲砜霉素、硫链丝菌素、妥布霉素、结核放线菌素、紫霉素和威里霉素。

含羟基和羧基(包括含硫酸盐、磷酸盐和膦酸盐)：呋罗培南、那地沙星、比阿培南、夫西地酸和汞溴红(Merbromin)。

含羟基和醛：吉他霉素(Josamycin)、吉他霉素(Leucomycins)、麦迪霉素、麦白霉素、丙酰白霉素和螺旋霉素。

含氨基、羟基和羧基(包括含硫酸盐、磷酸盐和膦酸盐)：对氨基水杨酸、羟哌二甲胺四环素、阿莫西林、阿帕西林、阿扑西林、苯酰胺水杨酸、头孢羟氨苄、头孢羟唑、头孢曲秦、头孢拉宗、头孢地尼、头孢米诺、头孢尼西、头孢哌酮、头孢噻利(Cefoselis)、头孢匹胺、头孢罗齐、厄他培南(Ertapenem)、氟氧头孢、亚胺培南、赖甲环素、美罗培南、拉氧头孢、负霉素、帕尼培南(Panipenem)、利替培南(Ritipenem)、柳氮磺胺二甲嘧啶、羟甲酞磺脲、4-磺胺基水杨酸、太古霉素、短杆菌酪肽B和万古霉素。

含酮：醋竹桃霉素。

含羟基和酮：卡波霉素、克拉霉素、红霉素、所有红霉素酯衍生物、竹桃霉素和泰利霉素(Telithromycin)。

含羟基、醛和酮：蔷薇霉素。

含氨基和酮：普福霉素。

含羧基和酮：氟罗沙星、氟喹酸、密罗沙星、萘啶酸、氧氟沙星、奥索利酸、培氟沙星、吡咯酸、普林沙星、罗索沙星和芦洛沙星。

含氨基、羟基和酮：金霉素、达福普汀、胍甲环素、米卡霉素、米诺环素、土霉素、原始霉素、喹奴普丁、氢吡四环素、大观霉素和出斯托霉素。

含氨基、羧基和酮：加雷沙星(Garenoxacin)、加替沙星、格米沙星、葛帕沙星、洛美沙星、莫西沙星、诺氟沙星、哌佐沙星、吡哌酸、西他沙星(Sitafloxacin)、司帕沙星、托氟沙星和曲伐沙星。

含巯基：吡利巯。

抗真菌药物：

含氨基：氯海因、水杨胺乙醚、氟胞嘧啶、氟苯氯苯硫脲、碱性品红和吡咯尼林。

含羟基：氯苯甘油醚(Chlorphenesin)、环己吡酮乙醇胺、制皮菌素、菲律平、氟康佐、戊霉素、变曲霉素、Posaconazole、Ravuconazole、红介藜芦胺、西卡宁、2，4，6-三溴-间甲酚和沃利康唑。

含羧基：十一烯酸(10-十一烯酸)和丙酸。

含氨基和羧基：氮丝氨酸。

含氨基和羟基：水杨酰苯胺、丫啶锁辛(Acrisorcin)(9-氨基丫啶化合物与4-己基间苯二酚(1∶1))、阿尼芬净(Anidulafungin)、溴柳氯苯胺、丁氯柳胺、卡泊芬净(Caspofungin)、Micafungin和杀结核菌素。

含氨基、羧基和羟基：那他霉素、两性霉素B、光明霉素和制霉素。

含羰基：丙酸钠和灰黄霉素(griseofulvin)。

含羟基和羰基：绿霉素(Viridin)。

含氨基、羟基和羰基：真菌霉素和美帕曲星。

含氨基、羧基、羟基和羰基：克念霉素。

抗病毒药物：

含羟基：乙去氧尿啶、氟尿昔、碘苷、凯托沙、鬼臼毒素、索利夫定、司他夫定、三氟尿昔和齐多夫定。

含氨基：金刚烷胺、脒霉素(Amidinomycin)、阿的维定、Capravirine、地拉韦定、依非韦伦、法西洛韦、咪喹莫特、拉米夫定、甲吲噻腙、吗啉胍、奈韦拉平、奥塞他米韦、金刚乙胺、司他霉素、金刚烷胺(Mantadine)和万乃洛韦(Valacyclovir)。

含氨基和羟基：阿波卡韦、阿昔洛韦、阿德福韦、安波那韦、Atazanavir、西多福韦(Cidofovir)、地达诺新、双脱氧腺苷、恩曲他滨(Emtricitabine)、恩替卡韦、吲哚那韦、拉米夫定、Lopinavir、5-(甲氨基)-2-脱氧尿苷(MADU)、奈非那韦、喷昔洛维、Resiquimod、利巴韦林、利托那韦、沙喹那韦、替诺福韦(Tenofovir)、替普那韦、瓦更昔洛韦、阿糖腺苷和扎西胞苷。

含羧基和羟基：膦甲酸钠和更昔洛韦。

含氨基、羧基和羟基：扎那米韦。

抗疟药物：

含氨基：氯胍、氯喹、氯丙胍、环氯胍、扑疟喹啉、甲氧胺喹、伯胺喹、异伯喹和他非诺喹(Tafenoquine)。

含羟基：青蒿素(Artemisinin)醇、比比林、辛可尼丁、辛可宁、双氢青蒿素、卤泛群、苯芴醇(Lumefantrine)、奎宁和鹰爪甲素(YingzhaosuA)。

含羧基：阿替扶林(Arteflene)和青蒿酯。

含氨基和羟基：阿莫地喹(Amodiaquin)、羟氧喹、氟甲喹羟哌啶和咯萘啶。

含羟基和羰基：Fosmidomycin。

含羰基：阿替夫林(Arteflene)。

抗肿瘤药物：

含羟基：Aclacinomycins、Arzoxifene、巴马司他、溴尿苷、卡鲁睾酮、卡培他滨、CC-1065、Chromomycins、乙烯雌酚、多西他赛、多西氟尿啶、着洛西芬、羟甲雄酮、山萮阿糖啶、环硫雄醇、雌莫司汀、依他硝唑、依托泊苷、维甲酰酚胺、Flavopiridol、福美司坦、乙烯雌酚二磷酸酯、氟维司群(Fulvestrant)、吉西他滨(Gemcitabine)、伊立替康、美仑孕酮、美洛格瑞、米替福星、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、莫匹达谋、二胺硝丫啶、诺加拉霉素、去甲二氢愈创木酸、橄榄霉素、紫杉醇和其它已知紫杉醇类似物、普卡霉素、鬼臼毒素、维生素A酸(包含所有反维生素A酸)、罗喹美克、Rubitecan、Seocalcitol、替莫泊芬(Temoporfin)、替尼泊苷、细格孢氮杂酸、拓扑替康、戊柔比星、长春碱、长春新碱和Zosuquidar。

含氨基(包含酰胺-NH和磺胺-NH、氨基甲酸盐-NH、氨基磺酸盐-NH和磷酰胺(phosphomide)-NH)：9-氨基喜树碱、氨基酮戊酸(Aminolevulinicacid)、胺苯丫啶、必桑郡、放线菌素C(Cactinomycin)、卡波醌、氟脲己胺、卡莫司汀、环磷酰胺、达卡巴嗪、放心菌素D、秋水仙胺、地吖醌、6-重氮-5-氧-L-正亮氨酸(DON)、依达曲沙、乙丙希罗(Efaproxiral)、依洛尼塞、Eniluracil、埃罗替尼(Erlotinib)、氟尿嘧啶、吉非替尼(Gefitinib)、吉西他滨、性瑞林、组胺、异环磷酰胺、Imatinib、二丙胺磺酯、缓释兰乐肽、醋酸亮丙瑞林、利阿唑、洛巴铂、顺铂、卡铂、罗氮芥、Lonafarnib、甘露醇氮芥、苯丙氨酸氮芥、甲氨蝶呤、氨基乙酰丙酸甲酯、米帕(Miboplatin)、丙米腙、米托蒽醌、尼鲁米特、尼莫司汀、洛拉曲克(Nolatrexed)、奥沙利铂、培美曲塞(Pemetrexed)、蛋氨氮芥、吡曲克辛、甲基苄肼、雷替曲塞、Tariquidar、泰莫佐罗、硫唑鸟嘌呤、硫鸟嘌呤、Tipifarnib、替拉扎明、3-氨基吡啶-2-甲醛氨硫脲(3-AP)/3-氨基吡啶-4-甲基-2-甲醛氨硫脲(3-AMP/Triapine/OCX-191/OCX-0191)、曲麦克特、尿嘧啶氮芥、乌瑞替哌([双(1-吖啶基)氧膦基]氨基甲酸乙酯)、氨基甲酸乙酯和四甲尿烷亚胺。

含羟基和氨基(包含酰胺-NH和磺胺-NH、氨基甲酸盐-NH、氨基磺酸盐-NH和磷酰胺-NH)：环胞苷、氨茴霉素、氮杂胞苷、Bleomycins、溴匹利明、布噻来灵、洋红霉素、氯脲霉素、克拉屈滨、阿糖胞苷、柔红霉素、脱氧氮杂胞苷、磷胺氮芥、多西他赛、阿霉素、Ecteinascidins、表阿霉素、吉西他滨、羟基脲、去甲柔毛霉素、马马司他、6-巯嘌呤、脱氧助间型霉素、培来霉素、哌磷酰胺、吡喃阿霉素、Prinomastat、嘌呤霉素、雷诺氮芥、链黑霉素、链脲霉素、噻唑呋林、曲沙他滨(Troxacitabine)、长春地辛和正定苯酰肼。

含羧基：丁酸。

抗氧化剂/自由基捕获剂：

含氨基(包含一些研发药物)：BTX-51072(4，4-二甲基-3，4-二氢-2H-1，2-苯并selenazine)、肌肽、褪黑素、(+)-R-普拉克索(Pramipexole)和Stobadine。

含羟基(包含一些研发药物)：维生素C、姜黄素、Dexanabinol、依达拉泰(Edaravon)、(-)表没食子儿茶素、益莫息平、水合酪氨酸、艾地苯醌、木犀草素、尼坎纳汀、NZ-419、氧化芪三酚(Oxyresveratrol)、丙丁酚(包含普罗布考(probucol)前药例如AGI-1067和AGI-1096)、槲皮黄素、还原酸、水飞蓟宾、Tempol(4-羟基-TEMPO)和α-生育酚(维生素E)。

含羧基(包含一些研发药物)：N-乙酰基L-半胱氨酸、α-硫辛酸、雷索司特(Raxofelast)和Tetomilast。

含氨基/羟基和羧基(包含一些研究药物)：N-乙酰基肌肽、L-肉毒碱和SCMC-Lys(S-羧甲基-L-半胱氨酸赖氨酸盐H₂O)。

含氨基和羟基(包含一些研发药物)：BN-82451和玉米素(Zeatin)。苯并二吖庚因安神药和催眠药：

地西泮、三唑仑、阿普唑仑等。

抗溃疡药物：

含氨基(包含酰胺-NH和磺胺-NH和磷酰胺-NH等)：尿囊素氯羟铝、贝奈克酯(Benexate)HCl、西咪替丁、乙溴替丁、依卡派特(Ecabapide)、环哌醋胺、依美拉唑、法莫替丁、伊索拉顶(Irsogladine)、拉福替丁、达克普隆、奥美拉唑、泮托拉唑、哌仑西平、聚普瑞辛(Polaprezinc)、雷贝拉唑、雷尼替丁、罗沙替丁和曲昔匹特。

含羟基(和酮和酮和/或羧基)：恩前列素、米索前列醇、奥洛前列素、普劳诺托、利奥前列素、曲莫前列腺和谷维素A。

含羧基：Acetoxolone、甘珀酸钠、雷巴米特和索法酮。

含氨基(或羟基)和羧基：西曲酸酯、依卡倍特(Ecabet)、S-甲基蛋氨酸、罗沙前列醇和罗曲酸(Rotraxate)。

含羰基：螺佐呋酮和替普瑞酮。

抗惊厥药：

含氨基(包含酰胺-NH和磺胺-NH和磷酰胺-NH等)：乙酰苯丁脲、丁硫妥因、N-苄基-3-氯丙酰胺、卡马西平、醒隆酰胺、氯硝西泮、得昔酰胺、二甲双酮、二苯咪唑啉酮、乙琥胺、乙苯妥因、非氨酯、磷苯妥英、拉莫三嗪、左乙拉西坦、甲妥因、甲苯比妥、美沙比妥、甲苯乙妥因、硝西泮、奥卡西平、Oxicarbamazepine、苯乙酰脲、苯二乙巴比妥、苯丁酰脲、苯巴比妥、苯甲比妥、苯妥英、噻苯妥英钠、扑癫酮、卤加比、瑞马酰胺、Rufinamide、琥氯苯磺胺、噻嗪磺胺、Talampanel、氢萘妥英、托吡酯、丙戊酰胺、唑尼沙胺、5-甲基-5-(3-菲基)乙内酰脲和3-甲基-5-苯基乙内酰脲。

含羟基：Ganaxolone。

含羟基和氨基(包含酰胺-NH和磺胺-NH和磷酰胺-NH)：4-氨基-3-羟基丁酸、苯乳胺和布拉氨酯。

含羧基和氨基(包含酰胺-NH和磺胺-NH和磷酰胺-NH)：加巴喷丁、普瑞巴林(Pregabalin)和氨己烯酸。

含羧基：硫加宾和丙戊酸。

抗帕金森病：左旋多巴(Levodopa)和卡比多巴(Carbidopa)。抗抑郁药：

含氨基(包含酰胺-NH和磺胺-NH和磷酰胺-NH等)：阿莫沙平、卡罗沙宗、地美替林、去甲丙咪嗪、度洛西汀、氟西汀、氟戊肟胺、吲达平、盐酸茚氯嗪、异丙氯肼、异丙烟肼、异唑肼、左法哌醋、马普替林、美他帕明、米那普仑、米那普林、摩氯苯胺、尼亚拉胺、诺米芬辛、去甲普林、辛肼、奥昔哌汀、帕罗克赛、普罗替林、瑞波西汀(Reboxetine)、环戊苯吡酮、珊特拉林、二苯甲氧胺、反苯环丙胺、维洛沙嗪、苯酰甲苄肼和罗利普林。

含羟基：倍氟沙酮、丁氨苯丙酮、氯苯己二醇、金丝桃素、奥匹哌醇、吡舒达诺、多劳喜功和万拉法新。

含羟基和氨基(包含酰胺-NH和磺胺-NH和磷酰胺-NH)：S-腺苷甲硫氨酸、5-羟基色氨酸和罗新朵。

含羧基和氨基(包含酰胺-NH和磺胺-NH和磷酰胺-NH)：安扑定和噻萘普丁。

抗组胺药：

含氨基(包含酰胺-NH和磺胺-NH和磷酰胺-NH等)：安他心、阿司米唑、氯二苯氮_、地氯雷他定、亦必纳斯定、异丙辛胺、咪唑斯汀和酞茂异喹。

含羟基：特非那定和N-羟乙基异丙嗪(promethazine)氯化物。

含羟基和氨基(包含酰胺-NH和磺胺-NH和磷酰胺-NH等)：赛托克西姆。

含羧基：阿伐司丁、Bepotastine、西替利嗪和左卡巴司汀。

含羧基和羟基：甲美芳铵。

抗癌、抗氧化、抗炎和心脏保护药物：反-白藜芦醇(Resveratrol)[(E)-3，4’，5-三羟基芪]。

抗糖尿病药：二甲双胍和纳格列奈/格列吡嗪/格列本脲(Glibenclamide)(格列本脲(Glyburide))

应该理解，上面已经包括了各个范畴的药物名称列表，这个列表以说明方式提出了适合本发明的药物的结构性质，因此，不必要限制列出药物的数目和类型。原则上，无论治疗范畴和它们的作用机理，如在药物数据库例如Merck Index、prous science’s ensemble、integrity、iddb等中列出的任何含氨基和/或羧基和/或羰基和/或羟基药物(已知和研究药物)通常都包含在本发明的真正精神和范围内。为了清楚起见，除了上面的药物列表，包含下面治疗领域的任何含氨基和/或羧基和/或羰基和/或羟基药物(已知和研发药物)，没有限制：

中枢神经系统：镇静药、催眠药、抗抑郁药、抗精神病药和抗躁狂剂、止痛药和退热药、抗偏头痛剂、抗惊厥药、用于帕金森氏病和行动障碍的药物、治疗痴呆的药物、镇吐药、治疗眩晕的药物、CNS兴奋剂和激活剂。

眼睛：抗感染眼部制剂、抗炎症和抗过敏制剂、抗青光眼(antiglucoma)药物和其它治疗眼部疾病的制剂。

耳、鼻和口咽：耳部、鼻部和口咽使用的药物。

心血管系统：Antiarrhythemic药物、抗高血压(包括α/β-阻断剂、通道阻断剂、ACE抑制物、血管收缩素II受体拮抗剂、利尿剂等)、防心绞痛剂(包括硝酸盐、钙道阻断剂等)、治疗心力衰竭和中风的药物、血管扩张剂、凝血剂、抗凝血剂、溶解血栓剂和抗血小板药物。

呼吸系统：呼吸兴奋剂、止咳药、除痰剂、粘液溶解剂和减充血剂、抗组胺剂和平喘药。

胃肠道：抗溃疡剂和抗分泌药物(包括H₂受体拮抗剂、质子泵抑制剂、前列腺素衍生物等)、抗酸剂、止痉挛药和改善胃肠运动的药物、止泻药(antidiarrhoeals)(包括肠道蠕动抑制和抗微生物药物)和作用于胆囊的药物。

生殖泌尿系统：抗泌尿感染药、利尿剂、泌尿止痛剂和止痉挛药、作用于尿道和阴道的抗感染药、作用于子宫的药物、治疗前列腺增生的药物(包括α阻断剂和抗雄激素物质)、治疗勃起功能障碍的药物和杀精剂和非激素类避孕药。

皮肤：润肤剂和角质层分离剂、局部抗感染剂、局部抗真菌剂、局部杀寄生物剂、局部类固醇、治疗寻常痤疮的药物、治疗牛皮癣的药物、色素沉淀疾病和antiseborrhoeics的药物。

肌肉及骨骼疾病：包含COX-2抑制剂的非甾体抗炎药物(NSAIDs)、抗关节炎剂、免疫抑制剂、局部止痛剂、肌肉松弛剂和神经肌肉药物。

传染和感染：芬贝西林抗生素、头孢菌素抗生素、喹诺酮和氟喹诺酮抗生素、大环内酯抗生素、氯霉素、四环素抗生素、磺胺药物、抗厌氧菌例如甲硝唑、抗结核药物、抗麻疯药物、抗真菌剂、抗原虫剂、驱虫剂和抗感染药物、抗疟药和抗病毒药物。

内分泌系统：促合成和雄激素类固醇、皮质甾类、雌激素、孕激素和激素类避孕药、致育因子、促激素和相关药物、甲状腺和抗甲腺药物、抗糖尿病和高血糖症。

营养：维生素、氨基酸、抗肥胖药物。

新陈代谢：hypolipidaemic药物(包括纤维酸(fibric acid)衍生物、斯特汀[(即HMG CoA还原酶抑制剂)、烟酸类等]、用于痛风的药物和影响骨代谢的药物(包括双膦酸盐)。

肿瘤疾病：抗癌药物例如烷基化剂、细胞毒素抗生素、抗代谢物例如阿糖胞苷、氟达拉滨、5-氟脲嘧啶、巯嘌呤、硫鸟嘌呤等、长春胺生物碱和依托泊苷、Taxanes、拓扑异构酶1抑制剂、细胞毒素免疫抑制剂、免疫刺激物(Immunostmulants)、细胞保护剂例如阿米斯丁、己烯雌酚、喷他孕酮酯、激素拮抗剂和其它抗肿瘤药物。

过敏和免疫：antiallurgics例如非镇静的抗组胺剂(例如西替利嗪、地氯雷他定、特非那定、甲美芳铵等)、镇静的组胺和组胺受体阻断剂。

麻醉和外科：局部麻醉药、静脉麻醉药、吸入麻醉药和肌肉松弛剂。

药物组合：

根据医学应用/需要，可以组合使用上面列表中潜在药物的任意两种或多种药物的NO释放前药。尽管组合的配方偶然地可能由超过两种药物组成(根据医学需要)，下面的药物对包含在本发明中，作为说明性的组合治疗的候选药物对。

抗癌：紫杉醇和阿霉素、紫杉醇和丝裂霉素C；紫杉醇和9-氨基喜树碱、3-氨基吡啶-2-甲醛氨硫脲(3-AP)/3-氨基吡啶-4-甲基-2-甲醛氨硫脲(3-AMP)和其它已知抗癌药物例如紫杉醇、阿霉素、丝裂霉素C等；CC-1065和其它已知抗癌药物例如紫杉醇、阿霉素、丝裂霉素C等；反-白藜芦醇(Resveratrol)[(E)-3，4’，5-三羟基芪]和其它已知抗癌药物例如紫杉醇、阿霉素、丝裂霉素C等；维生素A酸(包括所有的反-维生素A酸)和丁酸。紫杉醇和卡托普利、阿霉素和维生素H。5-氟脲嘧啶和阿糖胞苷。依达曲沙和紫杉醇；头孢烷酸(cephalosporanic acid)和紫杉醇；头孢菌素和紫杉醇以及紫杉醇和吉西他滨，

抗帕金森病：左旋多巴(Levodopa)和卡比多巴(Carbidopa)。

抗生素：阿莫西林和克拉维酸；氨苄西林和克拉维酸，阿莫西林和青霉酸砜(penicillinic acid sulfone)；氨苄西林和青霉酸砜；橄榄酸(或任意碳青霉烯类抗生素和肾脏二肽酶(脱氢肽酶I)抑制剂例如3-取代的Z-2-酰氨基丙酸等。

降血脂和抗高血压：力菲波洛尔和洛伐他汀/普伐他汀/氟伐他汀/托伐他汀/辛伐他汀；依泽替米贝(ezetimibe)和洛伐他汀/普伐他汀/氟伐他汀/托伐他汀/辛伐他汀；

氨氯地平苯磺酸盐和洛伐他汀/普伐他汀/氟伐他汀/托伐他汀/辛伐他汀。

抗糖尿病：二甲双胍和纳格列奈/格列吡嗪/格列本脲(格列本脲)。

抗糖尿病和高血压：二甲双胍和洛伐他汀/普伐他汀/氟伐他汀/托伐他汀/辛伐他汀。

抗哮喘、过敏性鼻炎和慢性阻塞性肺病(COPD)：伪麻黄碱和甲美芳铵/西替利嗪/地氯雷他定/亦必纳斯定；沙丁胺醇和异丙托品；莫美达松和福莫特罗/沙美特罗；氟地松和福莫特罗/沙美特罗；布地缩松和福莫特罗/沙美特罗。

抗关节炎、发炎和溃疡：双氯酚酸钠(任意已知NSAID)和米索前列醇；双氯酚酸钠(任意已知NSAID)和质子泵抑制剂例如奥美拉唑、达克普隆、雷贝拉唑、来明拉唑、泮托拉唑等；已知抗菌素和质子泵抑制剂例如奥美拉唑、达克普隆、雷贝拉唑、来明拉唑、泮托拉唑等；萘普生(或任意已知NSAID)和Prophenazone；对乙酰氨基酚和氯唑沙宗/美他沙酮/甲苯_酮。

抗病毒(HIV/AIDS、乙型肝炎和其它病毒感染)：齐多夫定和拉米夫定；齐多夫定的三重前药；拉米夫定和阿波卡韦(阿波卡韦)；Lopinavir和利托那韦；拉米夫定和阿德福韦或其前药阿德福韦二叔戊酰氧甲酯；安泼那韦和齐多夫定；奈非那韦和核苷类逆转录酶抑制剂例如齐多夫定、拉米夫定等；司他夫定和抗逆转录病毒(antiretroviral)剂例如齐多夫定、拉米夫定等；双脱氧肌苷和抗逆转录病毒剂例如齐多夫定、拉米夫定等；恩曲他滨(Emtricitabine)和喷昔洛维/法昔洛韦；阿昔洛韦(或任意其它已知抗病毒化合物)和胆汁酸例如胆酸盐、脱氧胆酸盐、鹅脱氧胆酸盐(chenodeoxycholate)和熊脱氧胆酸盐(ursodeoxycholate)(靶向胆汁酸转运子用于增强药物的口服生物可利用度的；三重和齐多夫定的前药、拉米夫定和依非韦伦。

除了上面的药物列表之外，本发明还包括Merck Index(13^th edition)和其它药物数据库例如Prous Science’s ensemble、integrity中列出的具有上述活性官能团的新药和比如iddb、ensemble、integrity等数据库中列出的研发药物，没有限制。

应该理解，任意选择的药物对(以任意比例)中的任一种或两种可以是通式(I)的硝酸酯(NO释放)前药或其药学上可接受的盐的形式，其它药物可以是其本来的形式。为了清楚起见，假设布洛芬和扑热息痛是药物组合物中的有效成分。那么，这些药物的任一种或两种可能是它们的NO释放前药形式(即NO-扑热息痛和布洛芬/扑热息痛和NO-布洛芬/NO-扑热息痛和NO-布洛芬等)，它们可以以任意比例存在。

还应该理解，两种或多种上面列出的/合格药物组成药物组合物，一种药物可以是NO释放(硝基氧衍生物)前药形式，组合中的其它药物可以是另一种类型的前药。

还应该理解，本发明还包括药物组合物，其包含一种上面列出的/合格药物和其自身的前药的组合(即由NO-扑热息痛和扑热息痛以任意比例组成的药物组合物)。在这种药物组合中，游离药物对更快发挥作用有利，而前药由于以控释方式在较长时间内释放药物所以对延长的作用时间有利。由于游离药物的过量血浆浓度，这种组合药物治疗还可以最小化毒性和其它副作用。还应该理解，药物组合物可以包含上面列出的/合格药物的一种前药和相同药物的另一种类型的前药(即扑热息痛的NO前药和扑热息痛与其它药物的协同前药)，并且根据医学需要它们可以以任意的治疗比例存在。

实验

使用的缩写：

BOP：苯并三唑-1-基-氧-三(二甲基氨基)膦鎓六氟磷酸盐

DMF：N，N-二甲基甲酰胺

DSC：N，N’-二琥珀酰亚胺碳酸酯

CDI：N，N’-羰基二咪唑

DTE：二硫赤藓糖醇

DTT：二硫苏糖醇

DCC：N，N’-二环己基碳二亚胺

EDAC.HCl：1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸酯

HBTU：O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸酯

TBTU：O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟硼酸酯

EtOH：乙醇

Et₂O：二乙醚

THF：四氢呋喃

DMSO：二甲亚砜

TEA：三乙胺

DIPEA：N，N-二异丙基乙胺

DCM：二氯甲烷

EtOAc：乙酸乙酯

DME：二甲氧基乙烷

MeOH：甲醇

PE：石油醚

RT：室温

TFA：三氟乙酸

HOBT：N-羟基苯并三唑

合成方法：

本文描述的前药可以通过任意数目的本领域技术人员已知/显而易见的方法制备。根据待使用的药物分子中存在的官能团例如羧基、羟基、氨基或羰基选择合成方法和连接。可以利用如下的方案1-9中所示的说明性方法，在药物和连接物之间制造碳酸酯、氨基甲酸酯、酰胺、酯、N-酰基氨基甲酸酯、N-酰基酰胺、N-酰基氨基磺酸酯和N-酰基磺酰胺、N-酰基磷酰胺、N-氧羰基磺酰胺、N-氧羰基氨基甲酸酯连接等。

制造碳酸酯连接的方法：

如方案1中描述的，药物和连接物之间的碳酸酯连接可以通过含羟基药物(可选地连接物的羟基)与碳酰氯或其等同物例如二碳酰氯、三碳酰氯、N，N’-羰基二咪唑(CDI)、N，N’-二琥珀酰亚胺碳酸酯(DSC)、4-硝基苯基氯甲酸酯等反应，得到反应性的烷氧羰基衍生物，其中LG是适合的离去基团例如卤化物、咪唑、O-琥珀酰亚胺、4-硝基苯氧化物等，它们可以在适合的碱和溶剂存在下与连接物的羟基反应(作为选择，如果连接物转化成活性烷氧羰基衍生物，则为药物的羟基)。

Rx和Ry是任意单价有机基；

                     方案1

可以使用碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)等。适合的溶剂包括CH₂Cl₂、CHCl₃、DMF、THF、ACN、乙酸乙酯、乙醚等。

制造氨基甲酸酯连接的方法：

如方案2中所示，药物和连接物之间的氨基甲酸酯连接可以通过含羟基连接物与碳酰氯或其等同物(如上面定义的)反应，得到反应性的烷氧羰基衍生物，它们可以在适合的碱和溶剂存在下与含氨基药物反应。作为选择，氨基甲酸酯连接可以通过将醇加入异氰酸酯来制造。

Rx、Ry和Rz是任意单价有机基；

                           方案2

适合的碱和溶剂与上面定义的相同

制造酰胺或酯连接的方法：

如方案3中所示，药物和连接物之间的酰胺或酯连接可以通过含羧基药物与含氨基或羟基连接物在适合的偶合剂、碱和溶剂存在下的反应制备。作为选择，含羧基化合物可以首先转化为反应性羰基衍生物例如酸性卤化物、琥珀酰亚胺酯、五氟苯基酯、咪唑化物等，它们可以在适合的碱和溶剂存在下用含氨基或含羟基连接物处理，分别得到相应的酰胺或酯连接(见Bodanszky，M.and Bodanszky，A.，The Practice of Peptide Synthesis，Springer-Verlag，New York，1984)。

Rx、Ry和Rz是任意单价有机基；

                          方案3

适合的偶联剂包括DCC、EDCl.HCl、BOP、HBTU、TBTU、DCC/HOBT、EDC/HOBT等。适合的碱和溶剂与上面定义的相同。

制造N-酰基氨基甲酸酯和N-酰基脲连接的方法：

如方案4中所示可以制造连接物和药物之间的连接例如N-酰基氨基甲酸酯连接。因此，用碳酰氯或其等同物处理醇可以产生相应的碳氯化物，它们经过氨气处理可以得到相应的氨基甲酸酯中间体。在适合的碱存在下，通过适合的羧酸衍生物例如酸酐或酰卤、琥珀酰亚胺酯、五氟苯基酯、咪唑化物等将氨基甲酸酯的氮酰化，产生相应的N-酰基氨基甲酸酯。作为选择，N-酰基氨基甲酸酯可以通过醇和N-酰基异氰酸酯的反应来制造，它们可以通过相应的酰胺与草酰氯的反应(见Speziale，A.J.et al.，J.Org.Chem.1962，27，3742；Speziale，A.J.et al.，J.Org.Chem.1963，28，1805-1811)或者通过相应的酰氯与氰酸银的反应(见Hill，A.J.et al.，J.Am.Chem.Soc.，1940，62，1595；Kim，D.K.J.Heterocyclic Chem.1995，32，1625)来制备。

Rx、Ry和Rz是任意单价有机基；

                            方案4

适合的碱和溶剂与上面定义的相同。

制造N-酰基酰胺连接的方法：

如方案5中所示可以制备连接物和药物之间的N-酰基酰胺连接。因此，可以在适合的碱存在下通过适合的羧酸衍生物例如酸酐或酰卤、琥珀酰亚胺酯、五氟苯基酯、咪唑化物等将酰胺的氮酰化，产生相应的N-酰基酰胺。

Rx和Ry是任意单价有机基；

                          方案5

适合的碱和溶剂与上面定义的相同。

制造N-酰基氨基磺酸酯连接的方法：

如方案6中所示可以制造连接物和药物之间的N-酰基氨基磺酸酯连接。因此，可以在适合的碱存在下用硫酰氯处理醇得到中间体磺酰氯，它们可以转化为相应的氨基磺酸酯。通过适合的羧酸衍生物例如酸酐或酰卤、琥珀酰亚胺酯、五氟苯基酯、咪唑化物等将氨基磺酸酯的氮酰化，可以产生相应的N-酰基氨基磺酸酯。

Rx和Ry是任意单价有机基；

                          方案6

适合的碱和溶剂与上面定义的相同。

制造N-酰基/氧羰基磺酰胺连接的方法：

如方案7中所示，可以制备连接物和药物之间的N-酰基/氧羰基磺酰胺连接。因此，可以通过适合的羧酸衍生物例如酸酐或酰卤、琥珀酰亚胺酯、五氟苯基酯、咪唑化物等将磺酰胺的氮酰化，产生相应的N-酰基磺酰胺，其可以利用无机碱金属化。同样地，可以通过适合的甲酰氯衍生物例如烷氧基羰基氯、咪唑化物等将磺酰胺的氮酰化，产生方案中显示的相应的N-烷氧羰基磺酰胺。作为选择，可以通过醇与磺酰基异氰酸酯的反应制备相同的连接，所述磺酰基异氰酸酯可以通过已知方法例如用草酰氯处理磺酰胺(见Hans Krzikalla et al.，US2666787或Smith，J.et al.，J.Org.Chem.1965，30，1260-1262)，或者用氰酸银处理磺酰氯(见Smith，J.et al.，J.Org.Chem.1965，30，1260-1262)来制备。

Rx和Ry是任意单价有机基；M是金属离子；x是1-4

                         方案7

适合的碱和溶剂与上面定义的相同。

制造N-氧羰基氨基甲酸酯和N-氧羰基脲连接的方法：

如方案8中所示，可以制备连接物和药物之间的N-氧羰基氨基甲酸酯(或N-氧羰基脲)连接。因此，可以通过适合的甲酰氯衍生物例如烷氧基羰基氯、咪唑化物等将氨基甲酸酯的氮酰化，产生方案中显示的相应的N-烷氧羰基氨基甲酸酯。作为选择，可以通过醇(或胺)与氨基甲酰异氰酸酯(IP15A)的反应制备连接物和药物之间的N-氧羰基氨基甲酸酯(或N-氧羰基脲)连接，所述氨基甲酰异氰酸酯可以通过已知方法例如用草酰氯处理氨基甲酸酯(见Grehn L，et al.，Synthesis，1988，922-994)，或者用氰酸银处理甲酰氯(见Kim，D.K.et al.，J.Heterocyclic Chem.1995，32，1625)来制备。作为选择，可以两步制备N-氧羰基氨基甲酸酯(或N-氧羰基脲)。步骤1：醇或酚与氯羰基异氰酸酯反应得到N-氧羰基氨基甲酰氯中间体(IP15B)。步骤2：中间体IP15B与相同的或另一种醇或酚或胺反应。(氯羰基异氰酸酯的化学，见Gorbatenko，V.I.Tetrahedron，1993，49，3227)。

Rx、Ry和Rz是任意单价有机基。

                          方案8

适合的碱和溶剂与上面定义的相同。

制造硝酸酯(硝基氧)或亚硝酸酯(亚硝酰基氧)的方法：

如方案9中所示可以制备硝酸酯或亚硝酸酯。因此，可以分别用HNO₃/H₂SO₄(或HNO₃/Ac₂O)或亚硝酰基氯处理醇来制备硝酸酯或亚硝酸酯。作为选择，可以在极性质子惰性溶剂例如乙腈中用氰酸银处理卤化物(优选溴化物或碘化物)来制备硝酸酯。

Rx是任意单价有机基。

                      方案9

包含生物可裂解连接物和连接的通式(I)的化合物(前药)可以通过各种对本领域技术人员显而易见的方法合成。为说明起见，可以使用下面方案中显示的任意方法来制备本文描述的这种通式(I)的前药。

使用适合的保护基团单保护二醇或氨基醇或二氨基化合物[即连接物]，并在适当的合成阶段选择性地除去保护基，这按照Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，3^rdedition，John Wiley and Sons，Inc.New York(1999)描述的进行，其公开内容通过引用并入本文。适合的保护基团(PGs)包括但不限于乙酰基、Boc、Fmoc、苯甲酰、新戊酰、三苯甲基、四氢吡喃(THP)和甲硅烷基(TBDMS、TMS等)。显然，选择适合的保护基团对成功选择本发明所述前药的合成方法是至关重要的。

方案10显示适当衍生/改性的生物不稳定连接物的合成。

方案10：适当衍生/改性的连接物中间体的合成

方案11-14示出了一些含羧基、氨基和羟基药物的前药(包含NO释放前药)的合成方法。

方案11：含羧基药物的前药的合成

方案12：含氨基药物的前药的合成

                具有N-氧羰基酰胺/磺酰胺连接的

                 含酰胺/磺酰胺药物的前药

AMDx是含CONH₂的药物例如vapromide、levotiracetam、卡马西平等。

SAMDx是含SO₂NH₂药物例如伐地考昔、塞来昔布等。

方案14：含羟基药物的前药的合成

A)具有碳酸酯和氨基甲酸酯连接的前药：

方案15和16示出了一些合成前药(包含NO释放前药和水溶性前药)的方法。

方案15：利用生物可裂解连接物和间隔连接物合成水溶性前药

方案16：包含生物可裂解连接物和各种类型连接的前药的合成

本发明描述的双前药/协同前药可以通过方案17-19中描述的任意方法合成。

方案17：利用生物可裂解连接物和间隔连接物合成协同前药

方案18：具有额外连接物的双/协同前药的合成

方案19：利用改性生物可裂解连接物合成协同前药

方案20：利用改性生物可裂解连接物合成协同前药

为了说明起见，方案21描述了脱羧氯雷他定和伪麻黄碱的协同前药的合成。

方案21：脱羧氯雷他定和伪麻黄碱的协同前药

方案22：紫杉醇的水溶性前药的合成

方案23：从异紫杉醇(Isotaxel)的前药产生紫杉醇

Y＝O、NR¹(R¹＝H、烷基、芳烷基、环烷基)、(CH₂)_nC(＝O)(n＝1-6)、(CH₂)_nCO₂-Z＝C＝O、SO₂、P(＝O)YR³(R³＝H或金属离子)

R²＝H，键，CH₂CH₂N(CH₃)₂.HCl，氨基酸或任意包含溶解基团例如羧酸、磺酸、羟基、氨基、聚乙二醇(PEG)、金属离子例如Na⁺、Ca²⁺等的分子。

方案24：连接物中间体L1-2b和L1-5合成的可选择方法

实施例1

2-[(2-羟乙基)二硫]乙酸乙酯(LI-1a)的合成：

在室温下，将乙酸酐(5.67ml，56.87mmol)和吡啶(40.4ml，499mmol)加入2-(羟乙基)二硫化物(SL-1，15.39g，99.78mmol)的DCM(350ml)溶液中，在室温搅拌混合物16小时。浓缩所述混合物，剩余物经过通常的水相处理和色谱法纯化之后，得到8.16g LI-1a(42％)，为浅黄色油。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ2.00(bs，1H)，2.08(s，3H)，2.80-2.95(m，4H)，3.89(t，2H，J＝6Hz)，4.35(t，2H，J＝6Hz)，MS：(m/z)219[M]⁺。

实施例2

2-{[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)乙基]二硫}乙醇(LI-1b)的合成：

通过K.F.Bernady et al.，J.Org.Chem.，1979，44，1438描述的方法合成这种化合物。将二氢吡喃(8.41g，100mmol)在0-5℃加入SL-1(15.4g，100mmol)的DCM(200mL)溶液中，然后加入PTSA(～5％)并且在室温搅拌5小时。混合物经过通常的水相处理和色谱法纯化之后，得到14.5gLI-1b(50％)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.5-1.9(m，6H)，2.88(t，2H，J＝6Hz)，2.94(t，2H，J＝6Hz)，3.45-3.57(m，1H)，3.67-3.78(m，1H)，3.85-4.05(m，2H)，3.90(t，2H，J＝6Hz)，4.65(s，1H)。

实施例3

2-{[2-(三苯甲氧基)乙基]二硫}乙醇(LI-1c)的合成：

通过O.Hernandez et al，Tetrahedron Letters，1981，22，1491-1494描述的方法合成这种化合物。因此，将8.58g(21.4mmol)4-二甲基氨基-N-三苯基甲基吡啶盐酸盐(A.V.Bhatia et al.，Organic Synthesis，1997，75，184-185)加入SL-1(3.0g，19.45mmol)的DCM(90ml)溶液中，并且在室温搅拌24小时。混合物经过通常的水相处理和色谱法纯化之后，得到2.86g LI-1c(37％)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ2.70(t，2H，J＝6.0Hz)，2.88(t，2H，J＝6.0Hz)，3.39(t，2H，J＝6.0Hz)，3.80(q，2H，J＝6.0Hz)，7.24-7.33(m，10H)，7.44-7.46(m，5H).MS(m/z)：396[M]⁺。

实施例4

氯乙酸2-(2-羟乙基二硫烷基)乙酯的合成(LI-1d)：

向0℃的SL-1(23g，150mmol)的DCM(250mL)溶液中加入TEA(10.12g，100mmol)和氯乙酰氯(11.3g，100mmol)并且在室温搅拌过夜。浓缩反应混合物并且通过柱色谱纯化，得到8.3g LI-1d(37％)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ2.88(t，2H，J＝5.7Hz)，2.95(t，2H，J＝6.6Hz)，3.89(t，2H，J＝5.7Hz)，4.09(s，2H)，4.47(t，2H，J＝6.6Hz)。

实施例5

2-((2-羟乙基)二硫)乙基硝酸酯(LI-2b)和2，2’-双(硝酸乙酯)二硫化物的合成(LI-3b)：

如方案10所示，分两步合成这些中间体。

步骤1：2-((2-溴乙基)二硫)乙醇(LI-2a)和双(2-溴乙基)二硫化物(LI-3a)的合成：通过已知的溴化方法溴化SL-1的合成这些化合物。(适合的溴化方法，见Fruniss，B.S.Et al.，Vogel’s Text Book of PracticalOrganic Chemistry，5^th edition，Peason Education，Singapore，1989；pp559-579)。研究了下面的方法：

方法1：向SL-1(15g，97.4mmol)的DMF(50mL)溶液中加入PPh₃(25.5g，97.4mmol)并且冷却到0℃。向其中滴加溴(3.33mL，64.9mmol)，并在室温搅拌18小时。混合物的TLC显示出，一溴衍生物LI-2a为主要产物，只有痕量的二溴化物LI-3a。用水稀释所述混合物，用EtOAc萃取。通常的水相处理和色谱法纯化之后，得到3.65g(26％)LI-2a。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.82(s，1H)，2.88(t，2H，J＝5.8Hz)，3.08(t，2H，J＝7.90Hz)，3.63(t，2H，J＝7.90Hz)，3.90(t，2H，J＝5.8Hz)。

方法2：向0℃的SL-1(40g，0.26mmol)的DCM(400mL)溶液中加入PBr₃(24.62g，0.26mmol)的DCM(50mL)溶液，在室温搅拌混合物15小时。TLC显示LI-3a为主要产物，只有痕量的LI-2a。通过加水和用DCM萃取淬熄所述反应。通常的水相处理和色谱法纯化之后，得到33g(45.3％)LI-3a。¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)：δ3.1-3.15(m，4H)，3.60-3.66(m，4H)。MS(Cl)⁺m/z：277.69[M+H]⁺，279.66。已经报道了LI-3a的可选择合成。(Sharma，M.et al，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2004，14，5347-5350)。

方法3：向SL-1(20g，129mmol)的DCM(400mL)冷悬浮液中加入CBr₄(42g，129mmol)并且搅拌10分钟。然后加入PPh₃(34g，129mmol)并且在室温搅拌14小时。浓缩反应混合物，通过柱色谱法纯化剩余物，得到13.5g LI-2a(52.3％)和13.0g LI-3a(36％)。这些化合物与上述方法1和2中得到的相同(通过TLC、NMR和MS)。

2-((2-羟乙基)二硫)乙基硝酸酯(LI-2b)的合成：向LI-2a(2g，9.21mmol)的乙腈(15mL)溶液中分份加入AgNO₃(1.88g，11.05mmol)，并且在室温在黑暗中搅拌混合物45分钟。用硅藻土过滤反应混合物并且浓缩滤液。剩余物经过通常的水相处理和色谱法纯化之后，得到1.46g(74％)粗LI-2b，它不需要进一步纯化用于下一反应。通过色谱法纯化得到分析样品。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ2.89(t，2H，J＝6.0Hz)，2.98(t，2H，J＝7.5Hz)，3.90(t，2H，J＝6.0Hz)，4.74(t，2H，J＝7.5Hz)；MS(EI)⁺m/z：199[M]⁺。

2，2’-双(硝酸乙酯)二硫化物的合成(LI-3b)：在室温下在黑暗中将AgNO₃(8.01g，47.12mmol)分份加入LI-3a(6.0g，21.42mmol)的乙腈(40mL)溶液中并且搅拌30分钟。用硅藻土过滤反应混合物并且在35℃真空浓缩滤液，得到4.6g(88％)LI-3b，其不用进一步纯化而使用。通过色谱法纯化得到的分析样品(石油醚中3-15％的EtOAc)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ3.10(t，4H，J＝6.7Hz)，4.71(t，4H，J＝6.7Hz)。MS(EI)⁺m/z：244[M]⁺。

实施例6

合成2-[(2-羟乙基)二硫]乙基氨基甲酸叔丁酯(LI-2c)：在向0-5℃的半胱胺盐酸盐(15g，132mmol)的MeOH(130mL)溶液中加入TEA(37mL，264mmol)，然后加入SL-1(20.4g，132mmol)的DCM(50mL)溶液并且在室温搅拌6小时。冷却包含中间体SL-2的混合物，加入(Boc)₂O(63.4g，290.4mmol)并且搅拌过夜。真空下除去MeOH。通常的水相处理和色谱法纯化之后，得到LI-2c(14.6g，44％)，为无色油。

还可以通过下面的方法制备上述连接物中间体：

步骤1：将TEA(34ml，264mmol)和(Boc)₂O(48g，220mmol)的DCM(100mL)溶液加入半胱胺二盐酸盐(20g，88.8mmol)的DCM(300mL)悬浮液中，室温搅拌15小时。浓缩混合物，剩余物经过通常的水相处理和色谱法纯化之后，得到30g(96％)2-({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}二硫)乙基氨基甲酸叔丁基酯，为白色固体。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.43(s，18H)，2.78(t，4H，J＝6.3Hz)，3.44(q，4H，J＝6.0Hz)，5.00(bs，1H)。MS(m/z)：353.18[M+H]⁺，375.24[M+Na]⁺。

步骤2：将2-巯基乙醇(1.44g，18.5mmol)的DCM(10mL)溶液加入2-({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}二硫)乙基氨基甲酸叔丁酯(5.0g，14.2mmol)和TEA(3.87ml，27.7mmol)的DCM(30mL)溶液中，并且在室温搅拌过夜。通常的水相处理和色谱法纯化之后，得到2.0g(56％)LI-2c。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.43(s，9H)，2.79(t，2H，J＝6.5Hz)，2.87(t，2H，J＝5.7Hz)，3.48(q，2H，J＝6Hz)，3.88(t，2H，J＝5.5Hz)，4.8(bs，1H).MS(m/z)：254[M+H]⁺，276.13[M+Na]⁺。

如实施例10种描述的除去LI-2c的Boc基团，得到TFA盐：LI-2c.TFA。

显然，连接物中间体LI-2b和LI-2c还可以通过方案24中描述的方法合成。

实施例7

2-Boc-氨基乙基-2’-甲烷磺酰氧乙基二硫化物(LI-2d)的合成：向LI-2c(9g，35.52mmol)在DCM(80mL)和TEA(9.9mL，71.04mmol)的冰冷却溶液中加入甲烷磺酰氯(4.2mL，53.28mmol)。在0-5℃搅拌反应混合物45分钟，然后用DCM稀释。常规的水相处理和色谱法纯化之后，得到13.38gLI-2d，其纯度足够进一步使用。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.43(s，9H)，2.80(t，2H，J＝6.4Hz)，2.98(t，2H，5.7Hz)，3.05(s，3H)，3.35-3.45(m，2H)，4.45(t，2H，J＝6.7Hz)，4.78(br s，1H)。

实施例8

2-Boc-氨基乙基-2’-溴乙基二硫化物(LI-2e)的合成：向室温的LI-2d(13g，39.27mmol)的丙酮(100mL)溶液中加入LiBr(6.82g，78.54mmol)并且回流搅拌1小时。浓缩反应混合物，剩余物经过常规的水相处理和色谱法纯化之后，得到8.8g(78％)LI-2e。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.44(s，9H)，2.80(t，2H，J＝6.32Hz)，3.06(t，2H，J＝6.73Hz)，3.44(q，2H)，3.61(t，2H，J＝7.62Hz)，4.87(br s，1H).MS(EI)⁺m/z：317[M+H]⁺。

实施例9

2-((2-Boc-氨基乙基)二硫)乙基硝酸酯(LI-2f)的合成：向LI-2e(8g，25.3mmol)的乙腈(80mL)溶液中分份加入AgNO₃(5.16g，30.36mmol)，并且在室温黑暗中搅拌1小时。用硅藻土过滤混合物并且浓缩滤液。通过柱色谱法纯化获得的剩余物，得到6.34g(84％)LI-2f。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.44(s，9H)，2.80(t，2H，J＝6.32Hz)，3.06(t，2H，J＝6.73Hz)，3.44(q，2H)，4.70(t，2H，J＝7.62Hz)，4.87(br s，1H)。MS(EI)⁺m/z：299[M+H]⁺。

上述连接物中间体也通过以下方法制备：将TEA(3.56g，35.2mmol)加入在0℃的半胱胺盐酸盐(2g，17.60mmol)和LI-3b(4.29g，17.6mmol)的甲醇(25mL)溶液，并且在室温搅拌4小时。向包含游离胺中间体(LI-5)的混合物中加入(Boc)₂O(7.68g，35,2mmol)和TEA(3.56g，35.2mmol)的MeOH(10mL)溶液，搅拌混合物过夜。用硅藻土过滤反应混合物并且蒸发干燥。通过柱色谱法纯化剩余物，得到0.380g(7％)LI-2f。

实施例10

2-((2-氨基乙基)二硫)乙基硝酸酯.TFA盐(LI-5.TFA)的合成：将TFA(5mL)加入LI-2f(2g，6.7mmol)在DCM(20mL)中的冰冷却溶液中，并且在室温搅拌1小时。浓缩混合物，剩余物用醚研磨来除去痕量的TFA，最后干燥得到进一步反应中原样使用的LI-5.TFA。

上述连接物中间体LI-5.TFA也按照下面描述的合成：将TEA(3.56g，35.2mmol)逐滴加入到在0℃的半胱胺盐酸盐(2g，17.60mmol)和LI-3b(4.29g，17.6mmol)的MeOH(25mL)溶液中，并且在室温搅拌4小时。将混合物冷却至0℃，并加入(Boc)₂O(7.68g，35.2mmol)的MeOH(10mL)溶液中，然后加入TEA(3.56g，35.2mmol)，并且在室温过夜搅拌。用硅藻土过滤混合物并且浓缩滤液。通过柱色谱法纯化剩余物，得到0.38g(7.25％)LI-2f，其与实施例9中得到的相同(TLC和¹H-NMR)。按照实施例10中描述的来实现从LI-2f除去Boc基团得到LI-5.TFA。

实施例11

[(2-羟乙基)二硫]乙酸甲酯(L3I2a)的合成：将巯基乙酸甲酯(10.32g，97.4mmol)加入在室温的SL-1(10.0g，64.93mmol)的DCM(150mL)溶液中，随后加入TEA(18mL，129mmol)，并且在室温搅拌混合物过夜。常规的水相处理和色谱法纯化之后，得到2.7g(22.9％)L3I2a。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ2.95(t，2H，J＝2.5Hz)，3.49(s，2H)，3.76(s，3H)，3.86(q，2H，J＝5.64)。MS(m/z)：182[M+H]⁺。

实施例12

前药I-C1-PD10的合成：这种前药按照方案11中描述的方法B合成。

因此，将TEA(0.73mL，10mmol)加入西替利嗪二盐酸盐(2.0g，4.68mmol)的DCM(50mL)溶液中，随后加入SL-1(0.72g，4.67mmol)、DCC(1.13g，5.47mmol)和DMAP(0.112g，1mmol)的溶液，并且在室温搅拌15小时。浓缩混合物，剩余物经过常规的水相处理和色谱法纯化之后，得到0.44g(19％)I-C1-PD10。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ2.50(bs，4H)，2.80(bs，6H)，2.87(t，2H，J＝6.09Hz)，2.94(t，2H，J＝7.32Hz)，3.75(m，2H)，3，86(t，2H，J＝6.12Hz)，4.13(s，2H)，4.24(s，1H)，4.40(t，2H，J＝6.09Hz)和7.22-7.35(m，9H)。MS(m/z)：527[M+H]⁺。

实施例13

前药I-C1-PD6的合成：步骤1：向0-5℃的阿司匹林(3g，16.65mmol)在苯(25mL)和DMF(2滴)中的悬浮液加入草酰氯(1.7mL，19.98mmol)的苯(5mL)溶液。在85℃将反应混合物回流2小时，冷却到室温并且浓缩，得到黄色油。

步骤2：将所得黄色油溶解在苯(30mL)中，加入氰酸银(2.99g，19.98mmol)并且将混合物在暗处回流1小时。

步骤3：将反应混合物冷却至室温，加入SL-1(2.56g，16.65mmol)的苯(5mL)溶液。搅拌混合物1小时，用硅藻土过滤，浓缩并且通过柱色谱法纯化，得到2.24g(54％)I-Cl-PD6。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ2.12(s，3H)，2.83-2.91(m，4H)，3.84(t，J＝5.9Hz，2H)，4.27(t，J＝5.16Hz，2H)，6.20(br s，1H)，7.06(d，J＝8.21Hz，1H)，7.19(t，J＝7.55Hz，1H)，7.59(t，J＝7.24Hz，1H)，7.97(d，J＝6.82Hz，1H).MS：m/z 360.06[M+H]⁺，377.05[M+NH₄]⁺，382.01[M+Na]⁺，357.96[M-H]^-。

实施例14

前药I-C1-PD11的合成：向SL-1(7g，45.45mmol)和丙戊酸(7.85g，54.5mmol)的DCM(80mL)溶液中DCC(11.26g，54.5mmol)，随后加入DMAP(6.65g，54.5mmol)，在室温将得到的悬浮液搅拌18小时。常规的水相处理和色谱法纯化之后，得到2.82g(22％)I-C1-PD11，为无色油。¹HNMR(CDCl₃，300MHz)：δ0.86-0.93(m，6H)，1.22-1.29(m，8H)，1.32-1.59(m，4H)，2.37(m，1H)，3.89(t，2H，J＝5.7Hz)，4.35(t，2H，J＝6.5Hz)。

实施例15

前药I-C1-PD13的合成：向0℃的丙戊酰胺(5g，34.9mmol)的DCE(50mL)溶液中加入草酰氯(3.7mL，41.88mmol)并且回流16小时。将混合物加入SL-1(10.76g，69.8mmol)的DCE(80mL)溶液中，并且室温搅拌过夜。常规的水相处理和色谱法纯化之后，得到5.01g(44％)I-C1-PD13，为无色油。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ0.89(t，6H，J＝7.21Hz)，1.23-1.66(m，9H)，2.90(t，2H，5.82Hz)，2.97(t，2H，J＝6.46Hz)，3.90(t，2H，J＝5.82Hz)，4.44(t，2H，J＝6.48 Hz)，7.61(br s，1H)。

实施例16

前药I-C1-PD14的合成：向双碳酰氯(0.9mL，7.14mmol)的DCM(5mL)溶液中加入I-C1-PD11(1g，3.57mmol)和DIPEA(1.9mL，10.71mmol)的DCM(5mL)溶液。在室温搅拌反应混合物30分钟。在真空除去DCM和过量的碳酰氯，将得到的固体溶解在DCM(5mL)中。向其中加入0-5℃的甲烷磺胺(0.41g，4.284mmol)和DIPEA(1.9mL，10.71mmol)的DCM(5mL)溶液，在室温搅拌混合物过夜。常规的水相处理和色谱法纯化之后，得到1.1g(77％)I-C1-PD14，为白色固体。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ0.89(t，6H，J＝7.22Hz)，1.27-1.63(m，8H)，2.34-2.43(m，1H)，2.90(t，2H，J＝7.0Hz)，2.96(t，2H，J＝6.13Hz)，3.30(s，3H)，4.36(t，2H，J＝6.98Hz)，4.45(t，2H，J＝6.14Hz).MS：(ES⁺)m/z 402[M+H]⁺，419 [M+NH₄]⁺，424[M+Na]⁺，440[M+K]⁺；(ES-)401[M-H]^-。

实施例17

前药I-A1-PD1的合成：

按照方案14中显示的方法B合成这种前药。因此，向0℃的氨氯地平苯磺酸盐(18.75g，45.86mmol)的DCM(100mL)溶液中加入三碳酰氯(4.62g，15.59mmol)，随后加入TEA(7.71g，76.35mmol)的DCM(10mL)溶液，并且在室温搅拌3小时。向其中加入0℃的LI-la(9.0g，48.86mmol)和TEA(4.63g，45.86mmol)的DCM(10mL)溶液，并且在室温搅拌3天。浓缩混合物，剩余物通过柱色谱法纯化，得到23g(79.5％)I-A1-PD1。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.16(t，3H，J＝7.5Hz)，2.05(s，3H)，2.34(s，3H)，2.86-2.94(m，4H)，3.43-3.45(m，2H)，3.59-3.62(m，5H)，4.0-4.35(m，4H)，4.30-4.35(m，4H)，4.69(q，2H，J＝15Hz)，5.20(bs，1H)，5.38(s，1H)，7.01-7.34(m，4H)。MS(m/z)：631[M+H]⁺，653[M+Na]⁺。

实施例18

前药I-A1-PD2的合成：向0℃的I-A1-PD1(23.0g，36.45mmol)的MeOH(250mL)溶液中加入K₂CO₃(7.54g，54.67mmol)的水溶液，并且搅拌10分钟。浓缩混合物，并通过柱色谱法纯化，得到18g(83.8％)中间体I-A1-PD2。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.16(t，3H，J＝6Hz)，2.35(s，3H)，2.84-2.88(t，2H，J＝6Hz)，2.90-2.94(t，2H，J＝6Hz)，3.44(bs，2H)，3.59-3.61(bs，5H)，3.84-3.91(m，2H)，4.0-4.03(q，2H，J＝3.11Hz)，4.33(bs，2H)，4.69(q，2H，J＝15Hz)，5.28(bs，1H)，5.37(s，1H)，7.12-7.36(m，4H)。MS(ES⁺)：m/z 589[M⁺]，611[M+Na]⁺。

实施例19

前药I-A1-PD3的合成：向110℃的拉莫三嗪(13.09g，51.02mmol)的甲苯(100mL)悬浮液中加入LI-1xy(按照方案10中描述的方法由LI-1a和CDI合成)(16.27g，56.12mmol)的THF(50mL)溶液，并且在110℃搅拌过夜。用柱色谱法纯化反应混合物，得到6.0g(24％)I-A1-PD3，为白色固体。¹H NMR(CD₃OD，300MHz)δ2.04，(s，3H)，2.96-3.02(m，4H)，4.30-4.35(m，2H)，4.45(t，2H)，7.38-7.45(m，2H)，7.67-7.69(m，1H).MS：(ES⁺)m/z 477.9(M+H)⁺，499.9(M+Na)⁺。

实施例20

前药I-A1-PD4的合成：向0℃的I-A1-PD3(2g，4.18mmol)的MeOH(15mL)和THF(5mL)溶液中加入K₂CO₃(0.886g，6.276mmol)的水(5mL)溶液，并且在0℃搅拌3小时。常规的水相处理和色谱法纯化之后，得到1.1g(60％)I-A1-PD4，为白色固体。¹H NMR(DMSO d₆，300MHz)：δ2.75-2.82(m，2H)，2.96-3.0(m，2H)，3.0(s，1H)，3.6(t，2H，J＝6.3Hz)，4.30(t，2H，J＝6.6Hz)7.38-7.49(m，2H)，7.72-7.75(m，1H)。MS：(ES⁺)m/z 436(M+H)⁺，457(M+Na)⁺。

实施例21

前药I-A1-PD5的合成：向0℃的双碳酰氯(0.99mL，8.24mmol)的DCM(3mL)溶液中加入L3I2a(0.5g，2.74mmol)和Hünig′s碱(2.39mL，13.73mmol)的DCM(3mL)溶液。将混合物在0℃搅拌30分钟并且浓缩，得到中间体L3I3a，为淡黄色半固体。将加巴喷丁乙酯盐酸盐(0.77g，3.29mmol)和Hünig′s碱(1.7mL，9.79mmol)混合物的DCM(6mL)溶液加入在室温的中间体L3I3a，并且搅拌15小时。常规的水相处理和色谱法纯化之后，得到0.34g(30％)I-A1-PD5，为黄色油。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ1.26(t，3H，J＝6Hz)，1.22-1.51(m，10H)，2.26(s，2H)，2.96(t，2H，J＝6Hz)，3.18(d，2H，J＝6Hz)，3.49(s，2H)，3.82(s，3H)，4.09(q，2H，J＝6Hz)，4.29(t，2H，J＝6Hz)，5.39(bs，1H)。MS：(ES⁺)m/z 408(M+H)⁺，430(M+Na)⁺；(ES-)m/z406(M-H)^-。

实施例22

前药I-A1-PD6的合成：向在室温的I-A1-PD8(1.0g，2.63mmol)的DCM(3mL)溶液中加入CDI(0.46g，2.89mmol)并且搅拌15小时。加入丝氨酸甲酯盐酸盐(0.61g，3.95mmol)在DCM(4mL)和TEA(1.1mL，7.90mmol)中的悬浮液并且连续搅拌15小时。常规的水相处理和色谱法纯化之后，得到0.706g(51％)I-A1-PD6，为无色油。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ1.25(t，3H，J＝7.1Hz)，1.35-1.51(m，10H)，2.28(s，2H)，2.91-2.98(m，4H)，3.16(d，2H，J＝9Hz)，3.78(s，3H)，3.94-4.38(m，9H)，5.5(bs，1H)，6.0(bs，1H)。MS：(ES)⁺：m/z 525(M+H)⁺，547(M+Na)⁺。(ES)-：m/z 523(M-H)⁺。

实施例23

前药I-A1-PD7的合成：向在室温的I-A1-PD8(86mg，0.22mmol)的DCM(9mL)溶液中加入CDI(40mg，0.24mmol)并且搅拌15小时，之后加入谷氨酸二甲酯(80mg，0.45mmol)和TEA(0.06mL，0.45mmol)的溶液并且搅拌2天。常规的水相处理和色谱法纯化之后，得到97mg(74％)I-A1-PD7，为无色油。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ1.25(t，3H，J＝7.13Hz)，1.36-2.5(m，16H)，2.93(t，4H，J＝6.46Hz)，3.19(d，2H，J＝6.67)，3.67(s，3H)，3.74(s，3H)，4.12(q，2H，J＝7.13Hz)，4.25-4.44(m，5H)，5.4(bs，1H)，5.65(bs，1H)。MS：(ES⁺)m/z 581(M+H)⁺，603(M+Na)⁺；(ES^-)m/z 571(M-H)^-。

实施例24

前药I-A1-PD9的合成：向0℃的加巴喷丁(10g，58.4mmol)的THF(100mL)溶液中加入1N NaOH(70mL)，随后加入(Boc)₂O。将混合物在室温搅拌15小时。用二乙醚(100mL×2)清洗之后，用固体KHSO₄酸化水层并用EtOAc(100mL×2)萃取。将有机提取物用盐水(100mL)清洗，Na₂SO₄干燥并且浓缩，得到10.41g(68％)boc保护的加巴喷丁，为白色固体。

将boc保护的加巴喷丁(5.0g，18.45mmol)和CDI(3.59g，22.14mmol)在DCM(75mL)中的混合物搅拌15小时。浓缩混合物，并且溶解在乙腈(50mL)中，然后加入30％的氨(50mL)水溶液并且在室温搅拌1.5小时。常规的水相处理之后，得到4.5g(90％)boc保护的加巴喷丁酰胺，为白色固体。

向0℃的boc保护的加巴喷丁酰胺(2.59g，9.61mmol)的DCM(12mL)溶液中加入TFA(4mL)的DCM(4mL)溶液并且在室温搅拌2.5小时。浓缩混合物并且溶解在DCM(20mL)中。用Hunig’s碱(6.7mL，38.46mmol)和LI-1a(1.45g，7.39mmol)依次处理，在室温搅拌3小时。常规的水相处理和色谱法纯化之后，得到1.19g(41％)I-A1-PD9，为黄色油。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ1.28-1.48(m，10H)，2.06(s，3H)，2.15(s，2H)，2.91(t，4H，J＝6.0Hz)，3.23(d，2H，J＝6.0Hz)，4.28-4.38(m，4H)，5.7(bs，1H)。MS：(ES)⁺m/z 393(M+H)⁺；(ES)^-m/z 392(M-H)^-。

实施例25

前药I-A1-PD10的合成：将I-A1-PD8(1.0g，2.63mmol)和CDI(0.469g，2.89mmol)在DMF(3mL)中的混合物搅拌12小时，之后加入N，N′二甲基乙二胺(0.56mL，5.26mmol)和DMAP(0.32g，2.63mmol)。搅拌混合物4小时。常规的水相处理和色谱法纯化之后，得到0.763g(59％)，为黄色油。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ1.25(t，3H，J＝6.0Hz)，1.28-1.53(m，10H)，2.24(s，6H)，2.29(s，2H)，2.42(t，2H，J＝6.0Hz)，2.92(t，4H，J＝6.0Hz)，3.20(d，2H，J＝6.0Hz)，3.26(q，4H，J＝6.0Hz)，4.13(q，2H，J＝7.0Hz)，4.31(t，4H，J＝6.0Hz)，7.26(bs，1H)。MS：(ES)⁺m/z 494(M+H)⁺，516(M+Na)⁺；(ES)^-m/z 492(M-H)^-。

实施例26

前药I-A1-PD11的合成：将LI-1a(2.0g，10.20mmol)和CDI(1.98g，12.24mmol)在DCM(12mL)中的混合物搅拌2小时并且浓缩。将剩余物溶解在乙腈中，加入加巴喷丁(2.62g，15.30mmol)在饱和NaHCO₃(15mL)中的悬浮液。在室温搅拌混合物15小时。通过蒸馏除去乙腈，用二乙醚(100mL×2)清洗碱性水部分。用2N HCl酸化水层并且在EtOAc(60mL×3)中萃取。浓缩有机层，用色谱法纯化剩余物，得到1.76g(43％)I-A1-PD11，为无色油。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ1.27-1.68(m，10H)，2，07(s，3H)，2.31(s，2H)，2.92(t，4H，J＝6.0Hz)，3.22(d，2H，J＝9.0Hz)，4.31-4.35(m，4H)，5.43(bs，1H)。MS：(ES)^-m/z 392(M-H)^-。

实施例27

前药I-A1-PD13的合成：按照方案12中方法B合成这种前药。因此，向0℃的双碳酰氯(7.02mL，58.18mmol)的DCM(20mL)溶液中加入LI-1a(5.71g，29,09mmol)和Hünig′s碱(25.3mL，145.45mmol)的DCM(30mL)溶液并且在室温搅拌40分钟。浓缩混合物，加入加巴喷丁乙酯盐酸盐(7.546g，32mmol)和Hünig′s碱(11.15mL，64mmol)在DCM(50mL)中的混合物并且搅拌过夜。浓缩反应混合物，常规的水相处理和色谱法纯化之后，得到8.42g(67％)I-A1-PD13。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ1.22(t，3H，J＝7.3Hz)，1.27-1.68(m，10H)，2.06(s，3H)，2.27(s，2H)，2.91(t，4H，J＝6.6Hz)，3.19(d，2H，J＝6.7Hz)，4.08-4.15(q，2H，J＝7.1Hz)，4.27-4.34(q，4H，J＝6.4Hz)，5.4(bs，1H)。MS：m/z 422[M+H]⁺，444[M+Na]⁺。

实施例28

成前药I-A1-PD8的合：向I-A1-PD13(8.0g，18.98mmol)的MeOH(30mL)冰冷却溶液中加入K₂CO₃(5.24g，37.96mmol)的水(38mL)溶液。15分钟后，浓缩混合物。常规的水相处理之后，得到5.0g(69％)I-A1-PD8。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ1.25(t，3H，J＝7.11Hz)，1.30-1.71(m，10H)，2.87-2.94(m，4H)，2.27(s，2H)，3.18(d，2H，J＝6.6Hz)，3.87(t，2H，J＝5.7Hz)，4.09-4.16(q，2H，J＝7.12Hz)，4.31(t，2H，J＝6.51Hz)，5.44(bs，1H)。MS：m/z 380[M+H]⁺，402 [M+Na]⁺。

实施例29

前药I-A1-PD12的合成：向0℃的双碳酰氯(1.91mL，15.81mmol)的DCM(20mL)溶液中加入I-A1-PD8(4g，10.54mmol)和Hünig′s碱(5.5mL，31.62mmol)的DCM(30mL)溶液。在室温搅拌混合物40分钟，冷却至0-5℃，使干燥氨气通过混合物30分钟。浓缩反应混合物，常规的水相处理之后，得到5.3g(91％)I-A1-PD12。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ1.23(t，3H，J＝7.1Hz)，1.27-1.79(m，10H)，2.28(s，2H)，2.91-3.03(m，4H)，3.19(d，2H，J＝6.7Hz)，4.12(q，2H，J＝7.1Hz)，4.31(t，4H，J＝6.4Hz)，5.4(t，1H，J＝6.0Hz)。MS：m/z 423[M+H]+，446[M+Na]+。

实施例30

前药I-A1-PD14的合成：将氯甲酸乙酯(0.86g，7.9mmol)加入-10℃的3-氨基甲酰基甲基-5-甲基己酸(M.S.Hoekstra et al，Org.Proc.Res.Dev.1997，1，26-38)(1.0g，5.3mmol)的THF(6mL)溶液中，随后加入TEA(2.4mL，17.0mmol)，并且在-10℃搅拌混合物30分钟。加入NaN₃(1.73g，26.6mmol)的水(10mL)溶液，并且在-10℃搅拌2小时。将反应混合物降至室温，用EtOAc(3×25mL)萃取，用水(2×25mL)清洗，Na₂SO₄干燥并且浓缩。将甲苯(20mL)加入剩余物并且回流6小时。冷却至室温之后，加入SL-1(825mg，5.3mmol)的DCM(10mL)溶液并且在室温搅拌14小时。常规的水相处理和色谱法纯化之后，得到318mg(17％)I-A1-PD14，为无色油。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ0.89-0.95(m，6H)，1.25-1.29(m，2H)，1.62-1.71(m，1H)，2.04-2.1(m，1H)，2.38(d，J＝5.2Hz，2H)，2.87-2.95(m，4H)，3.05-3.36(m，2H)，3.88(t，J＝5.7Hz，2H)，4.34(t，J＝6.2Hz，2H)，5.06(br s，1H)。MS：m/z 338[M]⁺。

实施例31

前药I-A1-PD15Ba的合成：向在室温的I-A1-PD4(0.350g，0.802mmol)的DMF(3mL)溶液中加入CDI(0.195g，1.204mmol)并且在室温搅拌3小时。将该混合物加入0℃的甲烷磺酰胺(0.304g，3.2mmol)在DMF(4mL)和NaH(0.153g，3.2mmol)中的悬浮液中，并且在室温搅拌4小时。用冰将反应淬灭，常规的水相处理和色谱法纯化之后，得到0.12g(26％)I-A1-PD15Ba，为白色固体。¹H NMR(CDCl₃+CD₃OD，300MHz)：δ2.83-2.90(m，4H)，3.10(s，3H)，4.26-4.36(m，4H)，7.19-7.28(m，2H)，7.48-7.51(m，1H)。MS：(ES⁺)m/e 556.96(M+H)⁺，578.92(M+Na)⁺。

实施例32

前药I-A1-PD16的合成：将CDI(4g，24.7mmol)加入LI-2c(4g，15.8mmol)的THF(30mL)溶液并且在室温搅拌2小时。随后加入加巴喷丁(4g，23.4mmol)在20％NaHCO₃溶液(10mL)中的溶液并且在室温搅拌过夜。用0.5N HCl(pH～4)中和反应混合物，用EtOAc(4×40mL)萃取，Na₂SO₄干燥，浓缩并且通过柱色谱法纯化，得到4.7g(66％)I-S12-PD2，为无色油。¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.45-1.49(br s，19H)，2.35(s，2H)，2.80-2.97(m，4H)，3.24(d，J＝5.7Hz，2H)，3.46(m，2H)4.33(t，J＝5.7Hz，2H)，5.0(br s，1H)，5.71(br s，1H)。MS：(m/z)[ES]^-449.1[M-H]⁺；[ES]⁺451.2[M+H]⁺。

将用HCl气体饱和的EtOAc(5mL)加入I-S12-PD2(0.55g，1.22mmol)并且在室温搅拌10小时。减压除去溶剂并且利用制备HPLC纯化，得到425mg(90％)I-A1-PD16，为无色液体。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ1.52(br s，10H)，2.4(s，2H)，2.98-3.09(m，4H)，3.27-3.34(m，2H)，3.61(s，2H)，4.5(t，J＝6.0Hz，2H)。MS：[ES]⁺m/z 351.0[M+H]⁺。

实施例33

前药I-A2-PD1的合成：向左乙拉西坦(1.0g，5.87mmol)在DCE(20mL)和DCM(4mL)的溶液中加入草酰氯(0.61mL，7.05mmol)，并且在70℃加热8小时。将反应混合物冷却，加入SL-1(1.81g，11.75mmol)的DCM(15mL)溶液并且在室温搅拌过夜。色谱法纯化之后，得到1.13g(41％)I-A2-PD1。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ(ppm)：0.87(t，J＝7.3Hz，3H)，1.84-2.04(m，4H，)，2.41(t，J＝6.9Hz，2H)，2.69(bs，1H)，2.87-2.95(m，4H)，3.02-3.11(m，1H)，3.65-3.75(m，1H)，3.85-3.95(m，2H)，4.06-4.12(m，1H)，4.34-4.41(m，2H)，8.69(bs，1H)。MS：(ES⁺)：m/z 351.0[M+H]⁺；372.9[M+Na]⁺。

实施例34

前药I-A3-PD1的合成：向I-S13-PD1(按照实施例37的步骤2描述的合成)(215mg，0.292mmol)和三异丙基硅烷(60μL)在0.75mL DCM的溶液中加入在DCM(0.5mL)中20％的TFA，并且在室温搅拌90分钟。浓缩混合物，剩余物通过柱色谱法纯化，得到65mg(46％)I-A3-PM。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ2.51(s，3H)，2.85-2.92(m，4H)，3.87(t，2H，J＝4.5Hz)，4.37(t，2H，J＝6.0Hz)，7.25-7.43(m，7H)，8.01(d，2H，J＝3.0Hz)。MS(m/z)：493[M-H]^-，517[M+Na]⁺。

实施例35

前药I-A3-PD3a和I-A3-PD3b的合成：步骤1：将DSC(210mg，0.824mmol)和TEA(0.230mL，1.64mmol)加入0℃的[(2-羟乙基)二硫]乙酸甲酯(100mg，0.549mmol)的乙腈(1mL)溶液，并且在室温搅拌3小时。浓缩混合物，将剩余物溶解在DCM中。常规的水相处理和色谱法纯化之后，得到粗中间体。

步骤2：将TEA(24mg，0.236mmol)和DMAP(13mg)加入伐地考昔(62mg，0.195mmol)和以上步骤1中得到的产物在THF(1mL)中的混合物，并且在室温搅拌3天。浓缩混合物，剩余物溶解在EtOAc中，常规的水相处理和色谱法纯化之后，得到53mg(52％)I-A3-PD3a。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ2.51(s，3H)，2.97(t，2H，J＝6.0Hz)，3.48(s，2H)，3.76(s，3H)，4.37(t，2H，J＝6.0Hz)，7.33-7.40(m，7H)，8.03-8.12(m，2H)。MS(m/z)：521[M-H]^-。

步骤3：通过使用标准方法将上述材料转换成相应的单和/或二钠盐形式I-A3-PD3b。因此，向上述化合物(150mg，0.287mmol)的THF(1mL)溶液加入1M LiOH溶液(28mg/lmL水)，并且在室温搅拌过夜。浓缩混合物，用水稀释剩余物，用1N HCl(～3ml，pH～3)酸化并且用EtOAc萃取。常规的水相处理和色谱法纯化之后，得到20mg(13％)产物。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ2.49(s，3H)，2.70-2.89(m，4H)，4.23-4.33(m，2H)，7.28-7.38(m，7H)，8.01-8.03(m，2H)。

实施例36

前药I-A3-PD4的合成：按照方案13描述的方法B合成这种前药。

步骤1：LI-8中间体的合成：

将CDI(1.65g，10.19mmol)加入LI-1a(2.0g，10.19mmol)的DMF(10mL)溶液中并且在室温搅拌3小时。加入N，N-二甲基乙二胺(1.2mL，11.12mmol)并且搅拌2小时。浓缩混合物，在EtOAc中处理剩余物。常规的水相处理和色谱法纯化之后，得到1.3g(41％)LI-8。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ2.07(s，3H)，2.31(bs，6H)，2.51(t，2H，J＝6.0Hz)，2.91(t，4H，J＝6.0Hz)，3.31(q，2H，J＝6.0Hz)，4.28-4.34(m，4H)，5.52(bs，1H)。MS(m/z)：333[M+Na]⁺。

步骤2：中间体LI-9的合成：向LI-8(1.3g，4.18mmol)的MeOH(7mL)溶液中加入1.25M K₂CO₃溶液(5mL)并且在室温搅拌1小时。浓缩混合物，在DCM中处理剩余物。常规的水相处理之后，得到1.02g(91％)产物。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ2.29(s，6H)，2.54(t，2H，J＝6.0Hz)，2.86-2.99(m，4H)，3.33(q，2H，J＝5.0Hz)，3.86(t，2H，J＝6.0Hz)，4.31(t，2H，J＝6.0Hz)，5.71(bs，1H)。MS(m/z)：269[M+H]⁺。这种产物在下一个步骤中原样使用。

步骤3：中间体LI-10的合成：将LI-9(1.02g，3.80mmol)的乙腈(10mL)溶液加入DSC(1.46g，5.70mmol)的乙腈(50mL)溶液中，随后加入TEA(1.58ml，11.40mmol)，并且在室温搅拌过夜。浓缩混合物，在DCM中处理剩余物。常规的水相处理之后，得到1.33g(85％)LI-10。

步骤4：I-A3-PD4的合成：将TEA(0.194mL，1.39mmol)和DMAP(73mg，0.6mmol)加入LI-10(1.33g，3.24mmol)和伐地考昔(364mg，1.16mmol)的THF(6mL)溶液中，并且在室温搅拌5天。浓缩混合物，在DCM中处理剩余物。常规的水相处理和色谱法纯化之后，得到177mg(12％)LI-10。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ2.46(s，3H)，2.85-2.95(m，10H)，3.28(t，2H，J＝6.0Hz)，3.65(q，2H，J＝3.0Hz)，4.22-4.28(m，4H)，7.22-7.41(m，7H)，7.94(d，2H，J＝9.0Hz)。MS(m/z)：609[M+H]⁺。使用标准方法将这种产物转换成水溶性盐酸盐。

实施例37

前药I-A3-PD5的合成：按照方案13中描述的方法B合成这种前药。

步骤1：合成前药中间体LI-1xy的：

中间体LI-1xy

将LI-1c(1.0g，2.52mmol)的乙腈(10mL)溶液加入DSC(0.96g，3.78mmol)的乙腈(20mL)溶液中，并且搅拌10分钟。冷却至0℃之后，加入TEA(1ml，7.57mmol)，并且在室温搅拌3.5小时。浓缩溶液，在DCM中处理剩余物。常规的水相处理之后，得到在下一个步骤中原样使用的粗产物。

步骤2：前药中间体I-S13-PD1的合成：将伐地考昔(280mg，0.892mmol)、DMAP(56mg，0.5mmol)和TEA(150μL，1.06mmol)在THF(5mL)中的混合物在室温搅拌4.5天。浓缩混合物，在EtOAc中溶解剩余物。常规的水相处理和色谱法纯化之后，得到354mg(54％)I-S13-PD1。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ2.47(s，3H)，3.32-3.41(m，4H)，4.28(t，2H，J＝6.0Hz)，4.47(t，2H，J＝6.0Hz)，7.20-7.61(m，22H)，8.00(d，2H，J＝9.0Hz)。MS(m/z)：736[M-H]^-。

步骤3：中间体I-A3-PD1的合成：向I-S13-PD1(215mg，0.292mmol)和三异丙基硅烷(60μL)在0.75ml DCM中的溶液中加入在DCM(0.5mL)中的20％TFA，并且在室温搅拌90分钟。浓缩混合物，通过柱色谱法纯化剩余物之后，得到65mg(46％)I-A3-PD1。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ2.51(s，3H)，2.85-2.92(m，4H)，3.87(t，2H，J＝4.5Hz)，4.37(t，2H，J＝4.5Hz)，7.25-7.43(m，7H)，8.01(d，2H，J＝3.0Hz)。MS(m/z)：493[M-H]^-，517[M+Na]⁺。

步骤4：合成I-A3-PD5-Me-酯：将CDI(40mg；0.243mmol)加入I-A3-PD1(100mg，0.202mmol)的DMF(0.5mL)溶液中，并且在室温搅拌2.5小时。向其中加入谷氨酸二甲酯(53mg，0.303mmol)在DMF(0.3mL)和DMAP(37mg，0.303mmol)中的溶液，并且在室温搅拌过夜。将混合物溶解在EtOAc中，常规的水相处理和色谱法纯化之后，得到110mg(78％)I-A3-PD5-Me-酯。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.71-1.91(m，2H)，2.38-2.42(m，2H)，2.44(s，3H)，2.84-2.95(m，4H)，3.66(s，3H)，3.67(s，3H)，4.31-4.34(m，4H)，4.43-4.52(m，1H)，7.31-7.41(m，7H)，8.02(d，2H，J＝9.0Hz)。MS(m/z)：694[M-H]^-。

步骤5：前药I-A3-PD5的合成：将1N氢氧化锂(1.2mL，1.2mmol)加入0℃的I-A3-PD5-Me-酯(100mg，0.144mmol)的THF(0.4mL)溶液中，使混合物达到环境温度。30分钟后，浓缩混合物并且用水稀释剩余物。用1N HCl酸化，随后用EtOAc萃取，常规的水相处理和色谱法纯化之后，得到26mg(26％)I-A3-PD5。¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)：δ1.82-1.97(m，1H)，2.05-2.13(m，1H)，2.30-2.40(m，2H)，2.48(s，3H)，2.84-2.94(m，4H)，4.06-4.08(m，1H)，4.15-4.22(m，4H)，7.30(d，2H，J＝9Hz)，7.35-7.41(m，5H)，7.92(d，2H，J＝9.0Hz)。MS(m/z)：666[M-H]^-。

实施例38

前药I-H1-PD1的合成：按照方案14中显示的方法B合成这种前药。

步骤1：将甲硝哒唑(5.0g，29.22mmol)和CDI(5.21g，32.2mmol)的DCM(100mL)溶液在室温搅拌过夜。常规的水相处理之后，得到7.32g甲硝哒唑的咪唑化物，它可以在下一个步骤中原样使用。

步骤2：将甲硝哒唑的咪唑化物(7.32g)的DMF(30mL)溶液加入SL-1(6.39g，41.43mmol)的DMF(10mL)溶液中，并且在60℃搅拌2.5小时。浓缩混合物，在DCM中处理剩余物。常规的水相处理和色谱法纯化之后，得到6.32g(65％)I-H1-PD1。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ2.15(bs，1H)，2.52(s，3H)，2.83-2.92(m，4H)，3.84-3.92(m，2H)，4.34(t，2H，J＝6.0Hz)，4.51(t，2H，J＝3.0Hz)，4.53-4.62(m，2H)，7.96(s，1H)。

实施例39

I-H1-PD14的合成：按照方案14中描述的方法C合成这种前药。因此，将TEA(0.915mL，6.56mmol)和DMAP(cat.)加入LI-2C.TFA(541mg，3.94mmol)和甲硝哒唑的咪唑化物(实施例114描述了其合成)(870mg，3.28mmol)的DMF(2mL)溶液中，在60℃加热混合物3.5小时。浓缩混合物，剩余物经过常规的水相处理和色谱法纯化之后，得到546mg(48％)I-H1-PD14。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ2.48(s，3H)，2.76-2.96(m，4H)，3.46(q，2H，J＝6.0Hz)，3.87(t，2H，J＝6.0Hz)，4.41(t，2H，J＝6.0Hz)，4.57(t，2H，J＝4.5Hz)，7.90(s，1H)。MS(m/z)：351[M+H]⁺。

实施例40

前药I-H1-PD2的合成：按照方案14中描述的方法C合成这种前药。因此将CDI(180mg，1.1mmol)加入I-H1-PD14(350mg，1.0mmol)的DMF(2mL)溶液中，并且在室温搅拌4小时。加入N，N-二甲基乙二胺(88mg，1.0mmol)并且搅拌3小时。浓缩混合物，通过柱色谱法纯化剩余物之后，得到175mg(38％)I-H1-PD2。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ2.28(s，3H)，2.49(s，6H)，2.51-2.55(m，2H)，2.81(t，2H，J＝6.0Hz)，2.89(t，2H，J＝6.0Hz)，3.27-3.33(m，2H)，3.46(q，2H，J＝6.0Hz)，4.29(t，2H，J＝6.0Hz)，4.40(t，2H，J＝4.5Hz)，4.57(t，2H，J＝4.5Hz)，5.55(bs，1H)，7.94(s，1H)。MS(m/z)：465[M+H]⁺。使用标准方法将这种产物转换为水溶性盐酸盐形式。

实施例41

前药I-H1-PD5的合成：按照方案14中描述的方法A合成这种前药。

步骤1：中间体I-S14-PD1的合成：将LI-1c的咪唑化物(1.6g，2.98mmol)的乙腈(10mL)溶液加入在室温的zudovudine(1.0g，3.74mmol)的乙腈(20mL)溶液中，随后加入DMAP(0.914g，7.48mmol)并且搅拌24小时。浓缩混合物，剩余物经过常规的水相处理和色谱法纯化之后，得到1.62g(79％)中间体I-S14-PD1。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.95(s，3H)，2.35-2.45(m，2H)，2.78(t，2H，J＝6.6Hz)，2.87(t，2H，J＝6.33Hz)，3.38(t，2H，J＝6.33Hz)，4.05(m，1H)，4.25(m，1H)，4.35-4.41(m，4H)，6.20(t，1H，J＝6.16)，7.21-7.33(m，9H)，7.42-7.48(m，6H)和8.49(s，1H)。MS(m/z)：712[M+Na]⁺。

步骤2：I-H1-PD5的合成：向I-S14-PD1的DCM(15mL)溶液中加入三异丙基硅烷(0.446ml，2.17mmol)，随后加入10％TFA的DCM(15mL)溶液，并且在室温搅拌30分钟。浓缩混合物，通过柱色谱法纯化剩余物之后，得到0.68g(70％)前药I-H1-PD5。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.93(s，3H)，2.30(bs，1H)，2.41-2.48(m，2H)，2.88(t，2H，J＝6.1Hz)，2.96(t，2H，J＝6.6Hz)，3.88(t，2H，J＝5.8Hz)，4.05(m，1H)，4.29(m，1H)，4.30-4.48(m，4H)，6.18(t，1H，J＝6.3Hz)，7.34(s，1H)和9.11(s，1H)。MS(m/z)：448[M-KH]⁺，470[M+Na]⁺。

实施例42

前药I-S22-PD1的合成：按照方案22显示的两步合成这种前药。

步骤1：向双碳酰氯(0.35mL，2.93mmol)的DCM(3mL)溶液中加入LI-1d(0.404mg，1.75mmol)和Hünig′s碱(0.765mL，4.39mmol)的溶液，在室温搅拌得到的混合物45分钟。浓缩混合物，将剩余物溶解在DCM(5mL)中，在冰浴中冷却，用紫杉醇(500mg，0.585mmol)、Hünig′s碱(0.765mL，4.39mmol)和DMAP(cat.)的DCM(5mL)溶液处理5分钟，在室温搅拌得到的混合物2小时。通过柱色谱法纯化混合物，得到519mg(78％)保护的中间体S22-I2，为米白色固体。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ1.14(s，3H)，1.28(s，3H)，1.68(s，3H)，2.04(s，3H)，2.23(s，3H)，2.37-2.45(m，2H)，2.46(s，3H)，2.50-2.52(m，2H)，2.90-2.95(m，4H)，3.82(d，1H，J＝7.0Hz)，4.05(s，2H)，4.21(d，1H，J＝8.5Hz)，4.32(d，1H，J＝8.0Hz)，4.40-4.42(m，5H)，4.97(d，1H，J＝9.5Hz)，5.29(s，1H)，5.43(d，1H，J＝2.5Hz)，5.69(d，1H，J＝7.0Hz)，6.00(dd，1H，J＝9.5Hz，2.5 Hz)，6.26-6.29(m，2H)，7.02(d，1H，J＝9.5Hz)，7.38-7.61(m，11H)，7.75(d，2H，J＝7.5Hz)，8.15(d，2H，J＝7.5Hz)。

步骤2：向冰冷却的S22-I2(60mg，0.0532mmol)的MeOH(1mL)溶液中加入2滴用氨气饱和的甲醇，并且搅拌得到的混合物1小时。通过柱色谱法纯化反应混合物，得到38mg(69％)I-S22-PD1，为米白色固体。¹HNMR(500MHz，CDCl₃)：δ1.14(s，3H)，1.23(s，3H)，1.68(s，3H)，1.91(s，3H)，2.23(s，3H)，2.38-2.42(m，2H)，2.46(s，3H)，2.50-2.58(m，2H)，2.84(t，2H，J＝5.4Hz)，2.94(t，2H，J＝6.5Hz)，3.82(t，3H，J＝6.0Hz)，4.20(d，1H，J＝8.5Hz)，4.31(d，1H，J＝8.5Hz)，4.35-4.41(m，3H)，4.97(d，1H，J＝7.5Hz)，5.44(d，1H，J＝2.5Hz)，5.69(d，1H，7.0Hz)，6.0(dd，1H，J＝9.25Hz，2.25Hz)，6.22-6.29(m，2H)，7.08(d，1H，J＝9.5Hz)，7.36-7.60(m，11H)，7.78(d，2H，J＝7.5Hz)，8.14(d，2H，J＝7.5Hz)。

实施例43

前药I-S22-PD2的合成：向I-S22-PD1(38mg，0.0367mmol)的乙腈(0.6mL)溶液中加入琥珀酸酐(5mg，0.044mmol)和DMAP(cat.)。将得到的混合物在室温搅拌过夜并且通过柱色谱法纯化，得到12mg(29％)前药I-S22-PD2，为米白色固体。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ1.14(s，3H)，1.25(s，3H)，1.68(s，3H)，1.91(s，3H)，2.22(s，3H)，2.36-2.41(m，1H)，2.49(s，3H)，2.57-2.63(m，5H)，2.86-2.89(m，2H)，2.93(t，2H，J＝6.5Hz)，3.79(d，1H，J＝7.0Hz)，4.20-4.44(m，7H)，4.98(d，1H，J＝8.0Hz)，5.53(d，1H，3.0Hz)，5.69(d，1H，J＝7.0Hz)，6.02(dd，1H，J＝9.5Hz，J＝3.0Hz)，6.26-6.29(m，2H)，7.20(d，1H，J＝9.0Hz)，7.33-7.62(m，11H)，7.74(d，2H，J＝7.5Hz)，8.14(d，2H，J＝7.5Hz)。MS(ES⁺)m/z：1134.44[M+H]⁺；1156.56[M+Na]⁺。

水溶性：将紫杉醇和其前药I-S22-PD2(各2mg)悬浮在1mL水或PBS-缓冲液(pH7.4)中。将悬浮液超声处理15分钟并且离心(13,000g)10分钟。用HPLC分析上清液。

HPLC：Waters RP18柱(150×3.9mM，X-Terra)；DAD-HP Agilent(Model 1100)；洗脱液：CH₃CN:H₂O(梯度0-100％乙腈0-15分钟)，uv-检测器设定在210nM。通过测量紫杉醇或I-S22-PD2的相对面积确定浓度。观察到I-S22-PD2的溶解度比紫杉醇大20倍。(即～0.2mg/mL)。

通过方案17-21中描述的方法合成下列双/协同前药(实施例44-80)，使用适当的治疗剂和明显的修改。

实施例44

氯雷他定和伪麻黄碱的协同前药(I-AA-MPD1)的合成：

按照方案21中描述的合成这种协同前药。得到化合物I-AA-MPD1，为无色胶状物。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.00(d，3H，J＝6.9Hz)，2.27-2.51(m，4H)，2.74-2.97(m，9H)，3.28-3.41(m，4H)，3.79(bs，2H)，4.28-4.30(m，4H)，4.57(m，1H)，7.04-7.44(m，9H)，8.26-8.33(m，2H)。MS(m/z)：682[M+H]⁺。

实施例45

氨氯地平苯磺酸盐和赖诺普利的协同前药(I-AA-MPD2)的合成：

步骤1：赖诺普利的二乙酯的合成：

向赖诺普利的(10.0g，22.62mmol)乙醇(150mL)溶液中加入SOCl₂(4.95mL，67.94mmol)并且回流1.5小时。在4小时内每小时向混合物中加入另外的1mL SOCl₂。浓缩混合物并且与苯共沸。将得到的盐酸盐用饱和NaHCO₃碱化并用EtOAc萃取。常规的水相处理得到12.86g赖诺普利二乙酯，其不需要纯化使用。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.23-1.64(m，10H)，1.89-2.3(m，6H)，2.63-2.66(m，2H)，2.80(bs，2H)，3.19(t，2H，J＝7.5Hz)，3.36-3.59(m，6H)，4.12-4.19(m，4H)，4.4-4.5(m，1H)，7.14-7.28(m，5H)。MS[m/z]：462.4[M+H]⁺。

步骤2：I-AA-MPD2的合成：将CDI(1.23g，7.64mmol)加入I-A1-PD2(实施例18)(3.0g，5.09mmol)的DMF(10mL)溶液中，并且在室温搅拌3.5小时。加入赖诺普利二乙酯(2.34g，5.09mmol)的DMF(5mL)溶液并且在65℃搅拌8小时。用盐水淬灭反应并且在EtOAc中处理。常规的水相处理和色谱法纯化之后，得到2.5g(45％)I-AA-MPD2。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.17(t，3H，J＝7.5Hz)，1.24-1.30(m，7H)，1.45-1.80(m，7H)，1.90-2.30(m，7H)，2.36(s，3H)，2.70(bs，2H)，2.89-2.95(m，4H)，3.10-3.20(bs，3H)，3.40-3.70(m，9H)，4.00-4.40(m，10H)，4.47-4.53(m，1H)，4.68-4.73(q，2H，J＝13Hz)，5.30(bs，1H)，5.39(s，1H)，5.65(bs，1H)，7.15-7.36(m，9H)。MS(m/z)：1076 [M+H]⁺，1098[M+Na]⁺。

实施例46

氨氯地平苯磺酸盐和氯沙坦的协同前药(I-AA-MPD3a)的合成：

使用适当的含氨基治疗剂，通过明显修改，按照实施34合成这种协同前药。得到产物I-AA-MPD3a，为奶油色固体。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ0.86(t，3H，J＝6.6Hz)，1.16(t，3H，J＝7.1Hz)，1.31(m，2H)，1.60(m，2H)，2.31(s，3H)，2.48(t，2H，J＝7.9Hz)，2.80-2.92(m，4H)，3.40(m，4H)，3.56(s，3H)，4.01(m，2H)，4.32(m，4H)，4.68(q，2H，J＝6.5Hz)，5.00(s，2H)，5.14(s，2H)，5.37(s，1H)，6.90(d，1H，J＝7.8Hz)，7.02-7.22(m，5H)，7.33-7.43(m，3H)，7.50-7.60(m，2H)。MS(m/z)：1037[M-H]⁺。

实施例47

塞来昔布和伐地考昔的协同前药(I-AA-MPD4)的合成：

根据方案17描述的方法，通过适当修改，由I-A3-PD1的咪唑化物中间体与伐地考昔反应合成这种协同前药。得到这种协同前药，为白色固体。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ2.16(s，3H)，2.29(s，3H)，2.71(bs，4H)，4.14(bs，4H)，6.69(s，2H)，7.02-7.33(m，14H)，7.97(d，3H，J＝9.0Hz).MS(m/z)：900[M-H]^-。

实施例48

伐地考昔的双前药(I-AA-MPD5)的合成：

使用方案13中描述的方法B，通过I-A3-PD1与伐地考昔反应来合成这种双前药。得到双前药I-AA-MPD5，为米白色固体。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ2.40(s，6H)，2.82(bs，4H)，4.20(bs，4H)，7.20-7.35(m，14H)，7.97(d，4H，J＝9.0Hz)。MS(m/z)：833[M-H]^-。

实施例49

伐地考昔的双前药(I-AA-MPD8a)的合成：

根据方案13中描述的方法B，通过适当修改，使用琥珀酸酐和伐地考昔合成这种协同前药。得到双前药I-AA-MPD8a，为米白色固体。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ2.46(s，6H)，2.58(s，4H)，7.25-7.37(m，16H)，7.95(d，2H，J＝9.0Hz)。MS(m/z)：709[M-H]^-。

实施例50

伐地考昔的双前药(1-AA-MPD8b)的合成：

根据方案13中描述的方法B，通过适当修改，使用戊二酸酐和伐地考昔合成这种协同前药。得到双前药I-AA-MPD8b，为无色胶状物。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃+CD₃OD)：δ1.68-1.74(m，2H)，2.15(t，4H，J＝4.5Hz)，2.38(s，6H)，7.01(bs，1H)，7.17-7.30(m，14H)，7.50(bs，1H)，7.88(d，4H，J＝8.58Hz)。MS(m/z)：723[M-H]^-。

实施例51

奥兰扎平和氟西汀的协同前药(I-AA-MPD9)的合成：

根据方案17通过适当修改制备这种协同前药。得到协同前药I-AA-MPD9，为黄色胶状物。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ2.05-2.20(m，2H)，2.40(s，3H)，2.44(s，3H)，2.50-2.90(m，12H)，3.30-3.80(m，4H)，4.10-4.50(m，4H)，5.20(bs，1H)，6.42(s，1H)，6.87(d，2H，J＝8.52Hz)，7.04-7.36(m，9H)，7.42(d，2H，J＝8.67Hz)。MS(m/z)：828[M+H]⁺。

实施例52

加巴喷丁的双前药(I-AA-MPD10a)的合成：

按照下面的方法合成这种双前药：

步骤1：将SL-1(3.0g，19.4mmol)的DMF(5mL)溶液加入CDI(9.46g，5.83mmol)的DMF(15mL)悬浮液中，并且在室温搅拌20小时。浓缩混合物，剩余物通过柱色谱法纯化。在下一个步骤原样使用得到的双咪唑化物。

步骤2：将双咪唑化物(1.0g，2.91mmol)的乙腈(3mL)溶液加入加巴喷丁(1.49g，8.75mmol)在1N NaHCO₃(8mL)的分散体中，并且在室温搅拌3天。用水稀释混合物，用2N HCl酸化并且用EtOAc萃取。常规的水相处理和色谱法纯化之后，得到1.04g(65％)纯I-AA-MPD10。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.20-1.47(m，20H)，2.33(s，4H)，2.96(t，4H，J＝5.48Hz)，3.23(d，4H，J＝6.5Hz)，4.31(t，4H，J＝6.0Hz)，5.55(t，2H，J＝6.6Hz)。ESI-MS(m/z)：547[M-H]^-。

实施例53

加巴喷丁乙酯的双前药(I-AA-MPD10b)的合成：

将I-A1-PD8(2.0g，5.26mmol)和Hünig′s碱(2.75mL，15.8mmol)在DCM(8mL)中的混合物加入0℃的双碳酰氯(1.27mL，10.53mmol)的DCM(4mL)溶液中，并且搅拌30分钟。浓缩混合物，溶解在DCM(10mL)中并且用加巴喷丁乙酯盐酸盐(1.86g，7.88mmol)和Hünig′s碱(2.74mL，15.77mmol)的DCM(10mL)溶液处理。搅拌混合物3小时。常规的水相处理之后，通过制备型HPLC纯化粗材料，得到2.2g(69％)I-AA-MPD10b，为无色油。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.25(t，6H，J＝6.0Hz)，1.35-1.67(m，20H)，2.33(s，4H)，2.91(t，4H，J＝6.0Hz)，3.18(d，4H，J＝6.0Hz)，4.12(q，4H，J＝6.0Hz)，4.29(t，4H，J＝6.0Hz)5.42(bs，2H)。MS：ES+m/z605[M+H]⁺，627[M+Na]⁺。

实施例54

拉莫三嗪和加巴喷丁的协同前药(I-AA-MPD11)的合成：

在室温向I-A1-PD4(4.5g，10.32mmol)的乙腈(40mL)溶液加入CDI(2.0g，12.38mmol)，并且搅拌3小时。向其中加入加巴喷丁(2.12g，12.38mmol)在10ml1％NaHCO₃溶液中的溶液，并且在室温搅拌混合物24小时。常规的水相处理和色谱法纯化之后，得到2.6g(40％)I-AA-MPD11，为米白色固体。¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ1.14-1.48(m，10H)，2.28(s，2H)，2.99(t，2H，J＝6.0Hz)，3.06(t，2H，J＝6.3Hz)，3.22(s，2H)，4.31(t，2H，J＝6.0Hz)，4.46(t，2H，J＝6.3Hz)，7.39-7.49(m，2H)，7.69-7.71(m，1H)。MS：(ES+)m/z 633.1(M+H)⁺，655.1(M+Na)⁺。

实施例55

加巴喷丁乙酯和拉莫三嗪的协同前药(I-AA-MPD12)的合成：

向110℃的拉莫三嗪(2.70g，10.55mmol)和DMAP(1.28g，10.55mmol)的甲苯(40mL)悬浮液中加入I-A1-PD4的咪唑化物(4.99g，10.55mmol)的THF(20mL)溶液中，并且在110℃搅拌过夜。用柱色谱法纯化反应混合物，得到0.85g(12％)I-AA-MPD12，为白色固体。¹HNMR(CDCl₃，300MHz)δ1.24(t，2H，J＝7.2Hz)，1.36-1.77(m，10H)，2.29(s，2H)，2.93-3.03(m，4H)，3.22(d，2H，J＝6.6Hz)，4.11(q，2H，J＝7.2Hz)，4.34(t，2H，J＝6.6Hz)，4.47(t，2H，J＝6.3Hz)，5.65(t，1H)，7.34-7.41(m，2H)，7.60-7.63(m，1H)。MS：ES+m/z 661(M+H)⁺，682(M+Na)⁺。

实施例56

加巴喷丁乙酯和左乙拉西坦的协同前药(I-AA-MPD13)的合成：

向在室温的左乙拉西坦(1.0g，5.87mraol)在DCE(25mL)和DCM(5mL)的溶液中加入草酰氯(895mg，7.05mmol)。将反应混合物回流8小时，然后将其冷却至室温并且滴加I-A1-PD8(2.67g，7.05mmol)的DCE(20mL)溶液。在室温搅拌得到的混合物18小时，常规的水相处理和色谱法纯化之后，得到1.63g(48％)I-AA-MPD13，为黄色油。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ0.87(t，3H，J＝7.4Hz)，1.25(t，3H，J＝7.1Hz)，1.34-1.52(m，10H)，1.82-2.01(m，4H)，2.28(s，2H)，2.40(t，2H，J＝7.0Hz)，2.89-2.94(m，4H)，3.04-3.11(m，1H)，3.19(d，2H，J＝6.6Hz)，3.66-3.75(m，1H)，4.07-4.16(m，3H)，4.27-4.35(m，4H)，5.48(t，1H，J＝6.5Hz)，8.18(bs，1H)。MS：(ES⁺)：m/z 576.1[M+H]⁺；598.1[M+Na]⁺。(ES-)：m/z 574.2[M-H]⁺。

实施例57

加巴喷丁乙酯和丙戊酸的协同前药(I-AA-MPD14)的合成：

根据方案18中描述的方法合成这种协同前药。得到这种协同前药I-AA-MPD14，为油。MS(m/z)：592[M+H]⁺。

实施例58

加巴喷丁乙酯和丙戊酸的协同前药(I-AA-MPD15)的合成：

根据方案18中描述的方法合成这种协同前药。得到这种协同前药I-AA-MPD15，为黄色油。MS(m/z)：620[M+H]⁺。

实施例59

加巴喷丁乙酯和丙戊酸的协同前药(I-AA-MPD16)的合成：

向0-5℃的丙戊酰胺(750mg，5.24mmol)的DCE(15mL)悬浮液中加入草酰氯(0.5mL，6.29mmol)并且回流过夜。将反应混合物冷却至室温，用I-A1-PD8(2.18g，5.76mmol)的DCE(2mL)溶液处理并且在室温搅拌2小时。通过柱色谱法纯化反应混合物，得到1.61g(51％)I-AA-MPD16，为无色油。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ0.89(t，6H，J＝7.09Hz)，1.25(t，3H，J＝6.96Hz)，1.31-1.69(m，18H)，2.29(s，3H)，2，89-2.99(m，4H)，3.20(d，2H，J＝6.47Hz)，4.13(q，2H)，4.33(t，2H，J＝6.71Hz)，4.40(t，2H，J＝5.97Hz)，5.54(t，1H)，8.29(br s，1H)。MS：ES+m/z 549[M+H]⁺，571[M+Na]⁺。

实施例60

丙戊酸的双前药(I-AA-MPD22)的合成：

向0-5℃的丙戊酰胺(3.0g，20.95mmol)的DCE(30mL)悬浮液中加入草酰氯(1.3mL，15.08mmol)并且回流过夜。将反应混合物冷却至室温，加入SL-1(0.808g，5.24mmol)的DCE(3mL)溶液并且搅拌过夜。常规的水相处理和色谱法纯化之后，得到1.97g(43％)I-AA-MPD22，为白色固体。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ0.89(t，12H，J＝7.18Hz)，1.28-1.66(m，16H)，2.94-2.95(m，2H)，3.02(t，6H，J＝6.51Hz)，4.42(t，4H，J＝6.47Hz)。MS：m/z493.2[M+H]⁺，510.0[M+NH₄]⁺,515.10[M+Na]⁺。

实施例61

加巴喷丁乙酯和丙戊酸的协同前药(I-AA-MPD27)的合成：

步骤1：向I-A1-PD8(4.0g，10.54mmol)的THF(25mL)溶液中加入CDI(2.22g，13.7mmol)并且在室温搅拌90分钟。向其中加入肼基甲酸叔丁基酯(1.39g，10.54mmol)和DMAP(1.288g，10.54mmol)，并且在室温搅拌过夜。常规的水相处理和色谱法纯化之后，得到4.0g(91％)中间体boc-酰肼，为无色胶状材料。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ1.25(t，3H，J＝7.1Hz)，1.43(s，9H)，1.31-1.74(m，10H)，2.30(s，2H)，2.90-3.01(m，4H)，3.20(d，2H，J＝6.6Hz)，4.17(q，2H，J＝7.1Hz)，4.32(t，2H，J＝6.5Hz)，4.39(t，2H，J＝6.5Hz)，5.42(br s，1H)，6.04(br s，1H)，6.98(br s，1H)。

步骤2：向上述boc-酰肼(4.0g，7.44mmol)的DCM(20mL)溶液中加入50％TFA/DCM(10mL)并且在室温搅拌1小时。在真空下除去DCM，与二乙醚(2×20mL)研磨得到的剩余物，并且干燥得到无色油，其溶解在THF(20mL)中。向0-5℃的上述溶液中加入TEA(2.1mL，14.88mmol)、丙戊酸(1.18g，8.184mmol)、DCC(2.3g，11.16mmol)和DMAP(0.909g，7.44mmol)，并且在室温搅拌混合物过夜。将混合物过滤、浓缩和通过柱色谱法纯化，得到2.59g(51％)I-AA-MPD27，为无色胶状材料。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ0.85(t，6H，J＝7.2Hz)，1.3(t，6H，J＝7.11Hz)，1.21-1.80(m，26H)，2.2-2.3(m，1H)，2.35(s，2H)，2.81-2.94(m，4H)，3.21(d，2H，J＝6.6Hz)，3.65-3.68(m，1H)，4.19(q，2H，J＝7.11Hz)，4.36(t，2H，J＝6.51Hz)，4.39(t，2H，J＝6.51Hz)，5.51(t，1H)，8.17(s，1H)。MS：m/z 712[M+Na]⁺，728[M+K]⁺，688[M-H]^-。

实施例62

丙戊酸和烟酸的协同前药(I-CC-MPD1)的合成：

步骤1：向烟酰氯盐酸盐(3.16g，17.76mmol)和LI-2c(3g，11.84mmol)的THF(50mL)溶液中加入TEA(8.3mL，59.2mmol)，并且在室温搅拌过夜。常规的水相处理和色谱法纯化之后，得到4.14g(97％)LI-2c-烟酸酯，为无色油。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ1.43(s，9H)，2.82(t，2H，J＝6.31Hz)，3.42-3.48(q，2H)，4.62(t，2H，J＝6.59Hz)，7.29-7.33(m，1H)，8.30(d，1H，J＝7.95Hz)，8.78(dd，1H，J＝4.86，1.72Hz)，9.23(d，1H，J＝2.13Hz)。MS：m/z 358[M+H]⁺，381[M+Na]⁺，739[2M+Na]⁺。

步骤2：向LI-2c-烟酸酯(0.92g，2.50mmol)的DCM(5mL)溶液中加入50％TFA/DCM(5mL)，并且搅拌1小时。浓缩反应混合物，在步骤3中原样使用剩余的TFA盐。

步骤3：向丙戊酸(0.37g，2.56mmol)的THF(5mL)溶液中加入CDI(0.5g，3,08mmol)，并且搅拌2小时。用上述TFA盐、TEA(0.7mL，5.13mmol)和DMAP(50mg，0.41mmol)的THF(10mL)溶液处理，并且在室温搅拌混合物过夜，常规的水相处理和色谱法纯化之后，得到0.7g(71％)I-CC-MPD1，为白色固体。¹H NMR(CDCl₃，500MHz)：δ0.88(t，6H，J＝7Hz)，1.25-1.59(m，8H)，2.06-2.08(m，1H)，2.86(t，2H，J＝6Hz)，3.05(t，2H，J＝7Hz)，3.58-3.61(q，2H，J＝9.0Hz)，4.63(t，2H，J＝6.5Hz)，7.40-7.42(m，1H)，8.30(dt，1H，J＝8.0，2.0Hz)，8.79(dd，1H，J＝5.0，2.0Hz)，9.23(d，1H，J＝0.5Hz)。MS：m/z 385[M+H]⁺，407[M+Na]⁺，423[M+K]⁺。

实施例63

丙戊酸和烟酸的协同前药(I-CC-MPD2)的合成：

按照实施例62中描述的，通过明显修改，合成这种协同前药。得到0.612g(41％)I-COMPD2，为白色固体。¹H NMR(CDCL₃，300MHz)：δ0.89(t，6H，J＝7.23Hz)，1.24-1.62(m，8H)，2.34-2.42(m，1H)，2.92(t，2H，J＝6.83Hz)，2.98(t，2H，J＝6.04Hz)，3.78-3.84(q，2H)，4.37(t，2H，J＝6.79Hz)，7.36-7.41(m，1H)，8.15(d，1H，J＝7.92Hz)，8.73(d，1H，J＝4.78Hz)，9.02(s，1H)。MS：m/z 385[M+H]⁺，419[M+HCl]，383[M-H]^-。

实施例64

齐多夫定和拉米夫定的协同前药(I-HH-MPD1)的合成：

步骤1：中间体I-S17-PDI1的合成：

将4-硝基苯基氯甲酸酯(0.27g，1.34mmol)加入I-H1-PD5(0.4g，0.89mmol)和吡啶(76μL，1mmol)的DCM(10mL)溶液，并且在室温搅拌15小时。浓缩混合物，剩余物经过柱色谱法纯化，得到0.29g(53％)I-S17-PDI1。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.93(s，3H)，2.45(m，2H)，2.97-3.06(m，4H)，4.05(m，1H)，4.41(m，1H)，4.40-4.49(m，4H)，4.54(t，2H，J＝6.5Hz)，6.17(t，1H，J＝6.0Hz)，7.33(s，1H)，7.39(d，2H，J＝4.8Hz)，8.28(d，2H，J＝4.8Hz)和8.50(s，1H)。MS(m/z)：635[M+Na]⁺。

步骤2：I-HH-MPD1的合成：将拉米夫定(45mg，0.196mmol)和DMAP(48mg，0.39mmol)加入I-S17-PDI1(80mg，0.13mmol)的DMF(1.5mL)溶液中，并且在室温搅拌30分钟。浓缩混合物，剩余物经过柱色谱法纯化，得到40mg(43％)产物I-HH-MPD1。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.90(s，3H)，2.45(t，2H，J＝6.1Hz)，3.05(t，4H，J＝6.2Hz)，3.20(m，1H)，3.53(m，1H)，4.08(m，1H)，4.30-4.80(m，8H)，5.45(t，1H，J＝3.0Hz)，5.90(d，1H，J＝7.5Hz)，6.17(t，1H)，6.30(t，1H)，7.55(s，1H)和7.90(d，1H，J＝7.50Hz)。MS(m/z)：725[M+Na]⁺。

实施例65

齐多夫定和拉米夫定的协同前药(I-HH-MPD2b)的合成：

根据方案18中描述的方法合成这种协同前药。得到协同前药I-HH-MPD2b，为白色固体。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.97(s，3H)，2.42(m，2H)，2.90-2.94(m，16H)，3.06(m，1H)，3.40-3.44(m，8H)，3.50-3.56(m，1H)，3.71-3.73(m，1H)，4.95(m，1H)，4.27-4.30(m，4H)，4.37-4.49(m，4b)，5.32(t，1H，J＝5.1Hz)，5.83(d，1H，J＝6.6Hz)，6.07(m，1H)，6.33(bs，1H)，7.20-7.25(m，1H)，7.74(m，1H)。MS(m/z)：954[M+Na]⁺。

实施例66

西替利嗪和伪麻黄碱的协同前药(I-CA-MPD1)的合成：

步骤1：中间体I-S17-PDI1的合成：

提供类似实施例64所述的步骤通过I-C1-PD10与对硝基苯基氯甲酸酯反应来制备这种中间体。得到期望的中间体I-S17-PDI1，为胶状物。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ2.49-2.71(m，10H)，2.95(t，2H，J＝6.6Hz)，3.01(t，2H，J＝6.5Hz)，3.73(bs，2H)，4.13(s，2H)，4.22(s，1H)，4.41(t，2H，J＝6.6Hz)，4.53(t，2H，J＝6.6Hz)，7.18-7.40(m，11H)，8.28(d，2H，J＝7.1Hz)。

步骤2：通过类似实施例64步骤2所述的过程通过中间体I-S17-PDI1与伪麻黄碱反应来合成这种协同前药I-CA-MPD1。得到期望的协同前药I-CA-MPD1，为无色胶状材料。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ0.99-1.09(d，3H，J＝6.6Hz)，2.45(bs，4H)，2.68(bs，6H)，2.90(s，3H)，2.91-2.94(m，4H)，3.71(bs，3H)，4.11(s，2H)，4.18(s，1H)，4.26-4.41(m，4H)，4.56(m，2H)，7.17-7.35(m，12H)。MS(m/z)：716[M+H]⁺。

实施例67

加巴喷丁乙酯和萘普生的协同前药(I-CA-MPD5)的合成：

利用方案11的方法B通过I-A1-PD8和萘普生的反应来合成这种协同前药。得到这种协同前药为无色油。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.25(t，3H，J＝7.1Hz)，1.30-1.55(m，10H)，1.57(d，3H，J＝7.1Hz)，2.27(s，2H)，2.84(q，4H，J＝6.4Hz)，3.18(d，2H，J＝6.7Hz)，3.80-3.88(m，1H)，3.91(s，3H)，4.12(q，2H，J＝7.1Hz)，4.20-4.40(m，4H)，5.35(bt，1H)，7.05-7.20(m，2H)，7.39(dd，1H，J＝1.8Hz，8.4Hz)，7.60-7.73(m，3H)。MS(m/z)：592[M+H]⁺，614[M+Na]⁺。

实施例68

丙戊酸和烟酸的协同前药(I-CA-MPD14)的合成：

根据方案13和方案17中描述的方法，通过明显修改，利用丙戊酰胺和烟酰氯盐酸盐来合成这种协同前药。得到1.0g协同前药I-CA-MPD14，为黄色油。¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ0.87(t，6H，J＝6Hz)，1.26-1.75(m，9H)，2.83(s，1H)，2.95-3.0(m，4H)，3.81(t，2H，J＝6Hz)，4.44(t，2H，J＝6Hz)，7.0(s，1H)，7.4(bs，1H)，7.42(m，1H)，8.20(d，1H)，8.65-8.74(bs，2H)，9.0(s，1H)。MS：ES⁺m/z 428.1[M+H]⁺，450.1[M+Na]⁺。

实施例69

丙戊酸和烟酸的协同前药(I-CA-MPD15)的合成：

向0℃的I-C1-PD13(1.5g，4.63mmol)和烟酰氯盐酸盐(0.99g，5.56mmol)的THF(25mL)溶液中加入TEA(2mL，13.89mmol)，并且在室温搅拌20小时。常规的水相处理和色谱法纯化之后，得到1.0g(83％)I-CA-MPD15，为黄色粘稠液体。¹H NMR(CD₃OD，500MHz)：δ0.89(t，6H，J＝5.0Hz)，1.29-1.33(m，8H)，1.64(bs，2H)，3(t，2H，J＝5.0Hz)，3.07(t，2H，J＝5.0Hz)，4.42(t，2H，J＝5.0Hz)，4.63(t，2H，J＝5.0Hz)，7.41-7.43(m，1H)，8.31(bs，1H)，8.78(bs，1H)，9.26(s，1H)。MS：ES⁺m/z 429[M+H]⁺，451[M+Na]⁺，467[M+K]⁺。

实施例70

加巴喷丁乙酯和烟酸的协同前药(I-CA-MPD18)的合成：

向I-S12-PD2(根据方案12中描述的方法C合成)(3.76g，7.64mmol)的THF(30mL)溶液中加入烟酰氯盐酸盐(1.5g，8.40mmol)，然后加入TEA(4.26mL 30.56mmol)并且在室温搅拌过夜。常规的水相处理和色谱法纯化之后，得到0.87g(23％)I-CA-MPD18，为黄色油。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ1.24(t，3H，J＝6.0Hz)，1.27-1.47(m，10H)，2.27(s，2H)，2.90-3.17(m，4H)，3.16(d，2H，J＝6.0Hz)，3.79(q，2H，J＝6.0Hz)，4.10(q，2H，J＝6.0Hz)，4.36(t，2H，J＝6.0Hz)，5.56(bt，1H，J＝6.0Hz)，7.32-7.38(m，1H)，8.17(d，1H，J＝9.0Hz)，8.71(d，1H，J＝6.0Hz)，9.07(s，1H)。MS：(ES)⁺m/z 484(M+H)⁺，506(M+Na)⁺；(ES)-m/z 482(M-H)⁺。

实施例71

左乙拉西坦和丙戊酸的协同前药(I-CA-MPD19)的合成：

向左乙拉西坦(1.0g，5.87mmol)在DCE(20mL)和DCM(4mL)的溶液中加入草酰氯(894mg，7.05mmol)并且在80℃加热7小时。将反应混合物冷却至室温，加入I-C1-PD11(1.97g，7.05mmol)的DCE(10mL)溶液，并且在室温搅拌18小时。常规的水相处理和色谱法纯化之后，得到1.73g(61％)I-CA-MPD19，为黄色油。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ0.85-0.91(m，9H)，1.24-1.62(m，8H)，1.80-2.05(m，4H)，2.34-2.44(m，3H)，2.91(t，4H，J＝6.0Hz)，3.03-3.12(m，1H)，4.06-4.09(m，1H)，4.31-4.36(m，4H)，8.32(bs，1H)。MS：(ES⁺)m/z 477.1[M+H]⁺，498.9[M+Na]⁺(ES)^-m/z 475,0[M-H]^-。

实施例72

加巴喷丁乙酯和丙戊酸的协同前药(I-CA-MPD21)的合成：

按照方案19中描述的路径，通过明显修改，合成这种协同前药。得到协同前药I-CA-MPD21，为无色油。¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)：δ0.81(t，6H，J＝7.19Hz)，1.15-1.60(m，21H)，2.20(s，2H)，2.25-2.35(m，1H)，2.84(t，4H，J＝6.6Hz)，3.11(d，2H，J＝6.7Hz)，4.05(q，2H，J＝7.16Hz和17.3Hz)，4.15-4.25(m，4H)，5.43(bt，1H).MS(m/z)：506[M+H]⁺，528[M+Na]⁺。

实施例73

加巴喷丁乙酯和烟酸的协同前药(I-CA-MPD22)的合成：

向0℃的烟酰氯盐酸盐(0.35g，1.97mmol)的THF(3mL)悬浮液中加入TEA(0.82mL，5.91mmol)。5分钟后，加入I-A1-PD8(0.5g，1.31mmol)和TEA(0.27mL，1.97mmol)的THF(4mL)溶液，并且在室温搅拌过夜。通过柱色谱法纯化混合物，得到0.573g(90％)I-CA-MPD22，为黄色油。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ1.24(t，3H，J＝6.0Hz)，1.27-1.47(m，10H)，2.27(s，2H)，2.94(t，2H，J＝6.0Hz)，3.07(t，2H，J＝6.0Hz)，3.19(d，2H，J＝6.0Hz)，4.12(q，2H，J＝6.0Hz)，4.32(t，2H，J＝6.0Hz)，4.62(t，2H，J＝6.0Hz)，5.29(bs，1H)，7.36-7.42(m，1H)，8.30(t，1H，J＝3.0Hz)，8.78(dd，1H，J＝1.69Hz)，9.24(s，1H)。MS：(ES)⁺m/z485(M+H)⁺，507(M+Na)⁺。

实施例74

拉莫三嗪和丙戊酸的协同前药(I-CA-MPP23)的合成：

向110℃的拉莫三嗪(0.455g，1.78mmol)和DMAP(0.217g，1.78mmol)的甲苯(10mL)悬浮液中加入I-C1-PD11的咪唑化物(0.665g，1.78mmol)的THF(5mL)溶液。将反应混合物在110℃搅拌过夜并且用柱色谱法纯化，得到20g(20％)I-CA-MPD23，为白色固体。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ0.86-0.90(m，6H)，1.20-1.44(m，6H)，1.53-1.62(m，2H)，2.36-2.39(m，1H)，2.90-3.0(m，4H)，4.34(t，2H，J＝6.3Hz)，4.46(t，2H J＝6.6Hz)，7.36-7.38(m，2H)，7.60-7.63(m，1H)。MS：(ES+)m/z 562(M+H)⁺,585(M+Na)⁺。

实施例75

拉莫三嗪和烟酸的协同前药(I-CA-MPD24)的合成：

将I-A1-PD4(0.5g，1.14mmol)和TEA(0.5mL，2.87mmol)的THF(5mL)溶液中加入烟酰氯(0.305g，1.71mmol)和0.5mL TEA的THF(5mL)溶液中。在室温搅拌混合物24小时。常规的水相处理和色谱法纯化之后，得到0.15g(14％)I-CA-MPD24，为白色固体。¹H NMR(CDCl₃，500MHz)：δ3.06(t，2H，J＝6.5Hz)，3.10(t，2H，J＝6.5Hz)，4.49(t，2H，J＝6.5Hz)，4.65(t，2H，J＝6.5Hz)，7.38-7.43(m，3H)，7.60-7.62(m，1H)，8.33-8.36(m，1H)，8.81(m，1H)，9.35(bs，1H)。MS：(ES⁺)m/z 540.9(M+H)⁺。

实施例76

拉莫三嗪和烟酸的协同前药(I-CA-MPD25)的合成：

根据方案12和方案17描述的方法利用拉莫三嗪和烟酰氯盐酸盐合成这种协同前药。得到0.8g(44％)I-CA-MPD25.HCl，为米白色固体。¹HNMR(D₂O，500MHz)：δ2.93(t，2H，J＝6.5Hz)，3.10(t，2H，J＝6.0Hz)，3.69(t，2H，J＝6.5Hz)，4.49(m，2H)，737-7.43(m，3H)，7.69-7.71(m，1H)，8.05-8.07(m，1H)，8.78-8.79(m，1H)，9.30(bs，1H)。MS：(ES+)m/z 539.9(M+H)⁺，561.8(M+Na)⁺。

实施例77

甲硝唑和诺氟沙星的协同前药(I-AH-MPD1)的合成：

步骤1：I-H1-PD1咪唑化物的合成：

将CDI(319mg，1.97mmol)加入I-H1-FD1(577mg，1.64mmol)的DMF(8mL)溶液，并且在室温搅拌4小时。浓缩混合物，剩余物经过柱色谱法纯化，得到395mg(54％)I-H1-PD1的咪唑化物。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ2.50(s，3H)，2.92(t，2H，J＝6.0Hz)，3.00-3.10(m，2H)，4.36(t，2H，J＝3.0Hz)，4.47-4.51(m，2H)，4.57-4.70(m，4H)，7.07(s，1H)，7.43(s，1H)，7.95(s，1H)，8.15(s，1H)。MS(m/z)：446[M+H]⁺。

步骤2：I-AH-MPD1的合成：将I-H1-PD1的咪唑化物(100mg，0.224mmol)的DMF(1mL)溶液加入诺氟沙星(86mg，0.269mmol)的DMF(2mL)悬浮液中，并且在室温搅拌60小时。浓缩混合物，剩余物通过柱色谱法纯化，得到35mg(22％)I-AH-MPD1。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.59(t，3H，J＝7.5Hz)，2.53(s，3H)，2.86-2.97(m，4H)，3.27-3.30(m，4H)，3.72(t，4H，J＝4.5Hz)，4.32-4.40(m，6H)，4.48-4.52(m，2H)，4.59-4.63(m，2H)，6.85(d，1H，J＝6.0Hz)，7.96(s，1H)，8.09(d，1H，J＝12.0Hz)，8.68(s，1H)。MS(m/z)：697[M+H]⁺。

根据类似实施例77描述的步骤，通过取代适当的含氨基和含羟基治疗剂对得到下面的协同前药(实施例78-80)：

实施例78

甲硝唑和诺氟沙星的协同前药(I-AH-MPD3b)的合成：

得到协同前药I-AH-MPD3b，为黄色固体。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.59(t，3H，J＝7.1Hz)，2.49(s，3H)，2.82-2.98(m，10H)，3.30(t，4H，J＝4.5Hz)，3.39(bs，4H)，3.72(t，4H，J＝4.8Hz)，4.38(dt，8H，J＝26.2，6.4Hz)，4.61(t，2H，J＝4.8Hz)，6.86(d，1H，J＝6.4Hz)，7.95(s，1H)，8.07(bd，1H，J＝12.8Hz，)，8.67(s，1H)，14.9(s，1H)。MS(m/z)：811.26[M+H]⁺。

实施例79

加巴喷丁和曲马多的协同前药(I-AH-MPD7)的合成：

根据方案15中的方法，通过明显修改，合成协同前药。得到协同前药I-AH-MPD7，为无色胶状物质。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.25(t，3H，J＝7.1Hz)，1.32-2.45(m，30H)，2.91-2.99(m，4H)，3.16(t，2H，J＝7.3Hz)，3.80(s，3H)，4.08-4.15(q，2H，J＝7.1Hz)，4.28-4.40(m，4H)，5.4(t，1H)，6.74-6.81(m，3H)，7.23-7.29(t，1H，J＝8Hz)。MS(m/z)：669.30[M+H]⁺。

实施例80

万拉法新和帕罗克赛的协同前药(I-AH-MPD8)的合成：

根据方案15描述的方法，通过明显修改，合成这种协同前药。得到协同前药I-AH-MPD8，为白色粘性固体。¹H-NMR与预期结构一致。MS：m/z 812[M]⁺。

实施例81

丙戊酸的NO释放前药(I-C1-NOPD1)的合成：

按照方案11中显示的方法B，利用反应物丙戊酸(725mg，5.03mmol)、LI-2b(1g，5.03mmol)、TEA(611mg，6.04mmol)、DCC(1.25g，6.04mmol)和DMAP(100mg)合成这种前药。产率：832mg(51％)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ0.89(t，6H，J＝7.09Hz)，1.22-1.77(m，8H)，2.36-2.40(m，1H)，2.93-3.00(m，4H)，4.34(t，2H，J＝6.8Hz)，4.70(t，2H，J＝6.35Hz)。MS(CI)⁺m/z：326[M+H]⁺。

实施例82

丙戊酸的NO释放前药(I-C1-NOPD3a)的合成：

按照方案13中显示的方法A制备这种前药。因此，向室温搅拌的异氰酸丙戊酯的DCM(20mL)混合物中滴加LI-2b(0.976g，4.90mmol)的DCM(5mL)溶液并且在室温搅拌2小时，其中异氰酸-丙戊酯由丙戊酰胺(0.7g，4.90mmol[通过利用如方案11中的方法I显示的已知方法由丙戊酸合成丙戊酰胺)利用已知方法(见J.Org.Chem.，1962，27，3742)新鲜制成。浓缩混合物，剩余物经过常规的水相处理和色谱法纯化之后，得到0.6g(33％)前药I-C1-NOPD3a。¹H-NMR数据与预期结构一致。MS：[ES]⁺m/z391[M+Na]⁺，407.2[M+K]⁺；[EI]⁺ m/z 368[M+H]⁺。

实施例83

阿司匹林的NO释放前药(I-C1-NOPD4)的合成：

按照方案11所示的方法D合成这种前药。因此，向0℃的阿司匹林(3.0g，16.65mmol)的THF(30mL)溶液中加入草酰氯(1.86mL，21.64mmol)，并且在70℃加热2小时。浓缩混合物，将剩余物溶解在THF(30mL)中并且用LI-2a(3.61g，16.65mmol)、TEA(3.48mL，24.97mmol)和DMAP(361mg)的THF(20mL)溶液处理。在室温搅拌得到的混合物2小时，通过硅藻土过滤。浓缩滤液并通过柱色谱法纯化剩余物，得到3.06g(48％)溴化物S11-I1。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ2.35(s，3H)，3.01-3.12(m，4H)，3.61(t，2H，J＝6.5Hz)，4.53(t，2H，J＝6.0Hz)，7.11(dd，1H，J＝8Hz，1Hz)，7.32(t，1H，J＝7.6Hz)，7.57(t，1H，J＝7.6Hz)，8.03(dd，1H，J＝7.8Hz，1.6Hz)。MS(ES+)m/z：403.925(M+Na)⁺。

在黑暗中向0℃的S11-I1(2.0g，5.27mmol)的乙腈(20mL)溶液中加入AgNO₃(1.07g，6.32mmol)。在室温搅拌混合物1.5小时，通过硅藻土过滤并且浓缩。剩余物经过常规的水相处理和色谱法纯化之后，得到0.965g(50％)纯I-C1-NOPD4。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ2.36(s，3H)，2.98(t，2H，J＝6.8Hz)，3.05(t，2H，J＝6.4Hz)，4.54(t，2H，J＝6.4Hz)，4.70(t，2H，J＝6.8Hz)，7.12(d，1H，J＝8Hz)，7.33(t，1H，J＝7.6Hz)，7.59(t，1H，J＝7.5Hz)，8.03(dd，1H，J＝7.8Hz，1Hz)。MS(ES)⁺m/z：379.11(M+NH4)⁺，383.98(M+Na)⁺。

实施例84

阿司匹林的NO释放前药(I-C1-NOPD5a)的合成：

如方案11的方法H所示，分三个步骤合成这种前药：

步骤1：向0-5℃的阿司匹林(1g，5.55mmol)在苯(15mL)和DMF(1滴)的溶液中加入草酰氯(0.6mL，6.66mmol)的苯(5mL)溶液，并且在85℃搅拌2小时。浓缩反应混合物，得到的粗酰氯立即用于下面的步骤。

步骤2：向上述酰氯的苯(30mL)溶液中加入氰酸银(998mg，6.66mmol)并且在暗处回流1小时。将包含2-乙酰氧基苯酰基异氰酸酯的混合物冷却至室温，并且用于下面的步骤。

步骤3：向上述混合物中加入LI-2b(1.33g，6.66mmol)的苯(5mL)溶液，并且在室温搅拌1小时。通过硅藻土过滤混合物并且浓缩，用柱色谱法纯化剩余物，得到1.2g(54％)纯I-C1-NOPD5a。¹H-NMR数据与预期结构一致。MS(ES⁺)m/z：404.98[M+H]⁺，426.94[M+Na]⁺，442.97[M+K]⁺，(ES-)m/z：403.01[M-H]⁺。

实施例85

阿司匹林的NO释放前药的钠盐(I-Cl-NOPD5b)的合成：

向60％氢化钠(45mg，1.3mmol)的THF(0.5mL)悬浮液中加入I-C1-NOPD5a(500mg，1.24mmol)的THF(1.5mL)溶液。搅拌5分钟后，在真空下除去THF，用干燥Et2O(4×3mL)清洗剩余物以除去末反应的原料，并且在真空下干燥，得到410mg(78％)I-C1-NOPD5b，为米白色固体。¹H NMR(D2O，500MHz)：δ2.28(s，3H)，2.93-2.97(m，4H)，4.33(t，2H，J＝6.0Hz)，4.68(t，2H，J＝7.2Hz)，7.07(d，1H，J＝8.0Hz)，7.26(t，1H，J＝7.5Hz)，7.41(t，1H，J＝9.0Hz)，7.57(d，1H，J＝7.5Hz)。MS：m/z 427.0[M+H]⁺，449.0[M+Na]⁺。

实施例86

阿司匹林的NO释放前药(I-C1-NOPD6)的合成：

按照方案11所示的方法E合成这种前药。因此，向0℃的阿司匹林(1.20g，6.70mmol)的DCM(15mL)溶液中加入草酰氯(0.74mL，8.65mmol)，并且在室温搅拌1.5小时。浓缩混合物并且用在DCM(14mL)中的LI-5.TFA(6.70mmol)处理剩余的酰氯，然后滴加0℃的TEA(3.73mL，26.81mmol)。在室温搅拌混合物4小时并且浓缩。剩余物经过常规的水相处理和色谱法纯化之后，得到0.822g(34％)I-C1-NOPD6。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ2.35(s，3H)，2.92(t，2H，J＝6.11Hz)，2.98(t，2H，J＝6.0Hz)，3.76(q，2H，J＝6.0Hz)，4.71(t，2H，J＝6.0Hz)，6.70(bs，1H)，7.10(d，1H，J＝9.0Hz)，7.31-7.33(m，1H)，7.48-7.50(m，1H)，7.78(d，1H，J＝6.0Hz)。MS(EI)⁺m/z：361(M+H)⁺。

实施例87

烟酸的NO释放前药(I-C1-NOPD7)的合成：

按照方案11显示的合成这种前药。因此，向0℃的烟酰氯盐酸盐(2.68g，15.07mmol)的THF(10mL)悬浮液中加入LI-2b(2.0g，10.05mmol)和TEA(5.6mL，40.2mmol)的THF(7mL)溶液，并且在室温搅拌15小时。将混合物过滤、浓缩，用柱色谱法纯化剩余物，得到2.23g(73％)纯I-C1-NOPD7。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ3.01(t，2H，J＝4.75Hz)，3.09(t，2H，J＝6.5Hz)，4.63(t，2H，J＝5.25Hz)，4.70(t，2H，J＝4.75Hz)，7.39-7.42(m，1H)，8.29-8.31(dt，1H，J＝8Hz，2Hz)，8.78-8.80(dd，1H，J＝2 Hz)，9.23(d，1H，J＝2Hz)。MS(ES)⁺m/z：305(M+H)⁺。

实施例88

烟酰胺的NO-释放前药(I-C1-NOPD8a)的合成：

根据实施例77(见方案11的方法I或方案13的方法A)描述的步骤由烟酰胺(1g，8.18mmol)合成这种前药。常规处理之后，用柱色谱法纯化粗产物，得到0.1g(3.5％)前药I-C1-NOPD8a。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ2.97-3.0(m，4H)，4.51(t，2H，J＝6.3Hz)，4.73(t，2H，J＝6.7Hz)，7.38-7.48(m，1H)，8.16-8.22(m，1H)，8.71-8.79(m，2H)，9.04(s，1H)。MS[ES]⁺m/z：348[M+H]⁺，370[M+Na]⁺。

实施例89

烟酸的NO释放前药(I-C1-NOPD9)的合成：

按照方案11显示的方法F合成这种前药。因此，将TEA(6.92mL，50.55mmol)加入0℃的烟酰氯盐酸盐(3.0g，16.85mmol)和半胱胺盐酸盐(2.11g，18.53mmol)的DCM(30mL)悬浮液中，并且在室温搅拌4小时。浓缩混合物，将剩余物溶解在MeOH(20mL)中。向0℃的该溶液中加入LI-3b(4.11g，16.85mmol)的MeOH(5mL)溶液，然后加入TEA(4.61mL，33.70mmol)，并且在室温搅拌过夜。通过硅藻土过滤混合物，浓缩，用柱色谱法纯化剩余物，得到3g(58％)纯I-C1-NOPD9。¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)：2.94(t，2H，J＝6.7Hz)，3.09(t，2H，J＝6.3Hz)，3.56(q，2H，J＝6.3Hz)，4.73(t，2H，J＝6.3Hz)，7.49-7.53(m，1H)，8.16-8.19(m，1H)，8.69-8.70(m，1H)，8.87(br t，1H)，8.98(s，1H)。MS(ES⁺)m/z：304(M+H)⁺，326(M+Na)⁺。

实施例90

萘普生的NO释放前药(I-C1-NOPD10)的合成：

按照方案11显示的方法B合成这种前药。因此，向在室温的萘普生(2.23g，9.7mmol)和LI-2b(1.93g，9.7mmol)的THF(70mL)溶液中加入DCC(3g，14.55mmol)和DMAP(1.78g，14.55mmol)，并且搅拌过夜。过滤和浓缩混合物，剩余物通过柱色谱法纯化，得到1.03g(25％)纯I-C1-NOPD10。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.59(d，3H， J＝7.16Hz)，2.81(t，2H，J＝6.77Hz)，2.87(t，2H，J＝6.42Hz)，3.85-3.88(m，1H)，3.91(s，3H)，4.33(t，2H，J＝5.26Hz)，4.53(t，2H，J＝6.79Hz)，7.10-7.16(m，2H)，7.41(d，1H，J＝1.7Hz)，7.69(t，3H，J＝8.55Hz)。

实施例91

萘普生的NO释放前药(I-C1-NOPD12)的合成：

按照方案11显示的方法E合成这种前药。因此，向0-5℃的萘普生(1.698g，7.37mmol)的氯仿(20mL)溶液中加入草酰氯(0.8mL，8.844mmol)，然后加入2-3滴DMF。将混合物在室温搅拌90分钟并且浓缩。用LI-5.TFA(6.7mmol)的THF(20mL)溶液处理这种酰氯(～7.37mmol)，并且冷却至0℃。向其中加入TEA(5.6mL，40mmol)并且在室温搅拌3小时。浓缩混合物，剩余物经过常规的水相处理和色谱法纯化之后，得到0.409g(14％)纯的I-C1-NOPD12。¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)：δ1.24(d，3H)，2.87(t，2H，J＝6.5Hz)，2.93(t，2H，J＝6.7Hz)，3.64(q，2H，7.5Hz)，3.76(m，1H)，3.88(s，3H)，4.70(t，2H，J＝6.6Hz)，4.79(br s，1H)，6.97-7.08(m，3H)，7.35-7.46(m，3H)。

实施例92

氟比洛芬的NO释放前药(I-C1-NOPD13)的合成：

按照方案11显示的方法A利用氟比洛芬(4.0g，16.37mmol)、CDI(3.97g，24.56mmol)和LI-2b(3.25g，16.37mmol)作为反应物合成这种前药。产率：3g(43％)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.56(d，3H，J＝7.2Hz)，2.80-3.0(m，4H，J＝5.67Hz)，3.78(q，1H，J＝7.10Hz)，4.36(m，2H)，4.66(t，2H，J＝6.78)，7.11-7.54(m，8H)。

实施例93

氟比洛芬的NO释放前药(I-C1-NOPD14a)的合成：

按照方案11显示的方法I合成这种前药。因此，向0℃的氟比洛芬(5.0g，20.46mmol)的苯(50mL)溶液中加入草酰氯(3.11g，24.55mmol)和2滴DMF，并且在室温搅拌20小时。在真空下除去苯，用DCM(50mL)稀释剩余物。将反应混合物冷却至0℃并且通入干燥的氨气30分钟。浓缩反应混合物，常规的水相处理之后，得到4.5g氟比洛芬酰胺，为白色固体。

向0℃的氟比洛芬酰胺(3.0g，12.33mmol)的DCM(70mL)溶液中加入草酰氯(1.87g，14.79mmol)并且回流16小时。将反应混合物冷却至室温，用DCE(10mL)中的LI-2b(2.45g，12.33mmol)处理，并且搅拌过夜。常规的水相处理和色谱法纯化之后，得到0.5g I-C1-NOPD14a。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ1.55(d，3H，J＝6.9Hz)，2.94-2.97(bs，4H)，4.38-4.47(bs，3H)，4.68(t，2H，J＝6.6Hz)，7.13-7.55(bs，8H)。MS：ES⁺m/z 469.03[M+H]⁺，467.16[M-H]⁺。

实施例94

氟比洛芬的NO释放前药(I-C1-NOPD15b)的合成：

按照方案11显示的方法A合成这种前药。因此，向氟比洛芬(2.5g，10.23mmol)的THF(30mL)溶液中加入CDI(3.31g，20.46mmol)，并且在室温搅拌16小时。向其中加入LI-5.TFA(3.64g，10.23mmol)的THF(15mL)溶液，然后加入TEA(2.85mL，20.46mmol)并且搅拌16小时。常规的水相处理和色谱法纯化之后，得到1.5g(91％)I-Cl-NOPD15b。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ1.5(d，3H，J＝6.9Hz)，2.82(t，2H，J＝6.3Hz)，2.92(t，2H，J＝6.9Hz)，3.50(m，3H)，4.6(t，2H，J＝6.6Hz)，5.8(s，1H)，7.11-7.55(bs，8H)。MS：ES⁺m/z 425.21[M+H]⁺，423.11[M-H]⁺。

实施例95

吲哚美辛的NO-释放前药(I-C1-NOPD16)的合成：

按照方案11显示的方法A合成这种前药。因此，向吲哚美辛(2.0g，5.59mmol)的氯仿(25mL)溶液中加入CDI(1.09g，6.71mmol)，并且搅拌2小时。加入LI-2b(1.22g，6.15mmol)和DMAP(751mg，6.15mmol)的氯仿(5mL)溶液，在室温搅拌混合物16小时。常规的水相处理和色谱法纯化之后，得到2.02g(67％)纯I-C1-NOPM6。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ2.39(s，3H)，2.88-2.95(m，4H)，3.69(s，2H)，3.84(s，3H)，4.38(t，2H，J＝6.3Hz)，4.63(t，2H，J＝6.6Hz)，6.67(dd，1H，J＝2.4，8.7Hz)，6.87(d，1H，J＝8.7Hz)，6.96(d，1H，J＝2.1Hz)，7.47(d，2H，J＝8.4Hz)，7.67(d，2H，J＝8.4Hz)。MS(ES⁺)m/z：539.2[M+H]⁺，560.79[M+Na]⁺。

实施例96

吲哚美辛的NO释放前药(I-C1-NOPD18)的合成：

按照方案11显示的方法A合成这种前药。因此，向室温的吲哚美辛(3.01g，8.42mmol)的THF(50mL)溶液中加入CDI(1.64g，10.10mmol)。1小时之后，在0℃加入LI-5.TFA(3g，8.42mmol)，然后加入TEA(5.9mL，42.1mmol)和DMAP(0.6g，4.91mmol)。在室温搅拌反应混合物2天。常规的水相处理和色谱法纯化之后，得到3.16g(70％)I-C1-NOPD18，为黄色固体。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ2.38(s，3H)，2.79(t，2H，J＝63Hz)，2.86(t，2H，J＝6.9Hz)，3.54(q，2H，J＝6.0Hz)，3.66(s，2H)，3.83(s，3H)，4.61(t，2H，J＝6.6Hz)，6.01(bs，1H)，6.71(dd，1H，J＝2.1，9.0Hz)，6.9(dd，2H，J＝3.3，8.1Hz)，7.49(d，2H，J＝8.4Hz，2H)，7.66(d，2H，J＝8.4Hz)。MS：m/z 538.10[M+H]⁺，560.1[M+Na]⁺。

实施例97

酮基布洛芬的NO释放前药(I-C1-NOPD19)的合成：

根据实施例90中描述的方法，按照方案11显示的方法A利用酮基布洛芬(1.27g，5mmol)、CDI(1.21g，7.5mmol)和LI-2b(1g，5mmol)作为反应物合成这种前药。产率：0.6g(51％)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.55(d，3H，J＝7.0Hz)，2.80-2.95(m，4H)，3.82(q，1H，J＝6.7Hz)，4.35(t，2H，J＝6.1Hz)，4.64(t，2H，J＝6.5Hz)，7.40-7.85(m，9H)。MS(ES⁺)m/z：436.06[M+H]⁺ 458.02[M+Na]⁺。

实施例98

酮基布洛芬的NO释放前药(I-C1-NOPD20a)的合成：

按照方案11显示的方法1合成这种前药。因此，向酮基布洛芬的酰胺(1.78g，7mmol)的DCE(70mL)溶液中加入0℃的草酰氯(1.0g，8.4mmol)，并且回流16小时。冷却至室温之后，加入LI-2B(1.4g，7mmol)的DCE(10mL)溶液，并且搅拌20小时。常规的水相处理和色谱法纯化之后，得到0.6g(17％)I-C1-NOPD20a，为浅黄色胶状物。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ1.47(d，3H，J＝6.96Hz)，3.00(bs，4H)，4.00(q，1H，J＝6.81Hz)，4.39(t，2H，J＝6.21Hz)，4.68(bs，2H)，7.47-7.77(bs，9H)。MS：ES⁺m/z 478[M+H]⁺，477.15[M-H]⁺。

实施例99

双氯酚酸钠的NO释放前药(I-C1-NOPD22)的合成：

按照方案11显示的方法B，利用双氯酚酸钠(1.0g，3.378mmol)、LI-2b(0.68g，3.37mmol)、DMF(8mL)、DCC(0.835g，4.054mmol)和DMAP(0.082g，0.675mmol)作为反应物合成这种前药。产率：0.35g(22％)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ2.91-3.04(m，4H)，3.85(s，2H)，4.42(t，2H，J＝6.6Hz)，4.72(t，2H，J＝6.6Hz)，6.56(d，1H，J＝8.1Hz)，6.82(s，1H)，6.94-7.03(m，2H)，7.12-7.27(m，2H)，7.35(d，1H，J＝8.1Hz)。MS(ES⁺)m/z：476.90[M+H]⁺，498.86[M+Na]⁺。

实施例100

氟比洛芬的NO释入前药(I-C1-NOPD26)的合成：

按照方案20中描述的合成这种前药。因此，向S20-I1(0.8g，2.90mmol)在THF(10mL)和DMF(10mL)的溶液中加入氟比洛芬的铯盐(1.2g，3.19mmol)，并且在室温搅拌2天。常规的水相处理和色谱法纯化之后，得到1.13g(80％)I-C1-NOPD26，为淡黄色半固体。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ1.58(d，3H，J＝7.5Hz)，2.88-2.94(m，4H)，3.88(q，1H，J＝7.0Hz)，4.40(t，2H，J＝6.5Hz)，4.64-4.68(m，4H)，7.14-7.54(m，8H)。MS：m/z 501.1[M+NH₄]⁺，506.1[M+Na]⁺。

实施例101

加巴喷丁乙酯的NO释放前药(I-A1-NOPD1)的合成：

按照方案12中显示的方法A合成这种前药。因此，向搅拌的0℃的双碳酰氯(0.88mL，7.37mmol)的DCM(3mL)溶液中滴加LI-2a(0.80g，3.68mmol)和Hünig′s碱(1.92mL，11.85mmol)的DCM(1mL)溶液。将混合物在0℃搅拌30分钟并且浓缩，剩余物溶解在DCM(4mL)中并且用加巴喷丁乙酯盐酸盐(0.95g，4.05mmol)和Hünig′s碱(1.39mL，8.05mmol)处理。将混合物在室温搅拌3小时并且浓缩。剩余物经过常规的水相处理之后，得到1.6g(98％)I-S12-I1。¹H-NMR数据与预期结构一致。MS(ES⁺)m/z：444[M+H]⁺，465.9[M+Na]⁺。

向搅拌的室温的I-S12-I1(1.3g，2.94mmol)的乙腈(8mL)溶液中分份加入硝酸银(0.6g，3.52mmol)，并且在室温搅拌2.5小时。通过硅藻土过滤之后，浓缩滤液，用柱色谱法纯化剩余物，得到0.561g(45％)前药I-A1-NOPD1。¹H-NMR数据与预期结构一致。MS(ES⁺)m/z：425(M+H)⁺，447(M+Na)⁺。

实施例102

拉莫三嗪的NO释放前药(I-A1-NOPD3a和I-A1-NOPD3b)的合成：

按照方案12显示的方法B合成这种前药。因此，向120℃的拉莫三嗪(1g，3.90mmol)的甲苯(20mL)悬浮液中滴加LI-2b咪唑化物(1.4g，4.70mmol)的THF(10mL)溶液，并且回流6小时。常规的水相处理和色谱法纯化之后，得到340mg(20％)I-A1-NOPD-3a/b。¹H-NMR数据与预期结构一致。

MS(ES)⁺m/z：481(M+H)⁺。

实施例103

烟酰肼的NO释放前药(I-A1-NOPD4)的合成：

根据实施例109(见方案13，方法B)中描述的步骤由烟酰肼(235mg，1.70mmol)合成这种前药。常规处理之后，通过柱色谱法纯化粗产物，得到0.21g(34％)前药I-A1-NOPD4。¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ3.02(t，2H，J＝5.8Hz)，3.10(t，2H，J＝6.1Hz)，4.28(t，2H，J＝5.8Hz)，4.76(t，2H，J＝6.1Hz)，7.51-7.55(dd，1H，J＝4.8Hz，7.7Hz)，8.17(d，1H，J＝7.8Hz)，8.74(d，1H，J＝3.8Hz)，8.98(s，1H)，9.44(bs，1H)，10.54(bs，1H)。MS(EI)⁺m/z：363[M+H]⁺。

实施例104

赖诺普利二甲酯的NO释放前药(I-A1-NOPD5)的合成：

根据实施例101(见方案12，方法B)中描述的步骤由赖诺普利二甲酯盐酸盐(1.10g，2.56mmol)合成这种前药。常规处理之后，通过柱色谱法纯化粗产物，得到0.76g(67％)前药I-A1-NOPD5。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.49-1.54(m，2H)，1.93-2.07(m，8H)，2.12-2.28(m，1H)，2.64-2.68(m，2H)，2.91-3.0(m，4H)，3.18-3.25(m，3H)，3.42-3.47(m，1H)，3.52-3.55(m，2H)，3.69(s，3H)，3.73(s，3H)，4.28(t，J＝6.3Hz，2H)，4.47-5.05(m，1H)，4.69(t，J＝6.8Hz，2H)，5.22(bt，1H)，7.14-7.19(m，3H)，7.23-7.28(m，2H)。MS(EI)⁺m/z：659[M+H]⁺。

实施例105

奥美拉唑的NO释放前药(I-A1-NOPD6)的合成：

按照方案12的方法B中显示的合成这种前药。向0℃的双碳酰氯(0.3mL，2.48mmol)在甲苯中的冰冷却溶液中加入LI-2b(0.5g，2.51mmol)和TEA(0.42mL，3,0mmol)在甲苯(3mL)中的混合物，并且搅拌2小时。在分离的烧瓶中，将奥美拉唑(0.867g，2.50mmol)溶解在THF(5mL)中，冷却至0℃并且加入NaH(0.059g，2.5mmol)。将混合物搅拌30分钟，向其中滴加上述反应混合物并且搅拌2小时。常规的水相处理和色谱法纯化之后，得到0.23g(20％)I-A1-NOPD6，为红黄色胶状物。¹H-NMR：(CDCl₃，300MHz)：2.21(s，3H)，2.36(s，3H)，2.93-3.05(m，2H)，3.19-3.28(m，2H)，3.88(s，3H)，3.92(s，3H)，4.70-4.87(m，6H)，7.10-7.80(m，3H)，8.10(s，1H)。MS：ES⁺m/z 571(M+H)⁺，593(M+Na)⁺。

实施例106

肼苯哒嗪的NO释放前药(I-A1-NOPD7)的合成：

根据实施例109(见方案13，方法B)中描述的步骤由肼苯哒嗪盐酸盐(0.99g，5.01mmol)合成这种前药。常规的处理之后，通过柱色谱法纯化粗产物，得到0.8g(41％)前药I-A1-NOPD7。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ2.95-3.06(m，4H)，4.43(t，2H，J＝6.35Hz)，4.69(t，2H，J＝6.7Hz)，7.57(m，1H)，7.63-7.71(m，2H)，8.16(s，1H)，8.29(d，1H，J＝7.6Hz)。MS(ES⁺)m/z：386.05(M+H)⁺。

实施例107

氨氯地平苯磺酸盐的NO释放前药(I-A1-NOPD8)的合成：

根据实施例109(见方案12，方法B)中描述的步骤由氨氯地平苯磺酸盐(1.67g，4.09mmol)合成这种前药。常规处理之后，通过柱色谱法纯化粗产物，得到1.33g(61％)I-A1-NOPD8。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.18(t，3H，J＝7.1Hz)，2.36(s，3H)，2.93-2.99(m，4H)，3.47(bs，2H)，3.61-3.64(m，5H)，4.04(q，2H，J＝7.1Hz)，4.35(bt，2H)，4.68-4.74(m，4H)，5.0(bs，1H)，7.13-7.36(m，4H)。MS(ES⁺)m/z：634.14(M+H)⁺，656.83(M+Na)⁺；(ES-)m/z：631.94(M-H)⁺。

实施例108

左乙拉西坦的NO释放前药(I-A2-NOPD1a)的合成：

根据实施例82(见方案13，方法A)中概述的步骤由左乙拉西坦(1.0g，5.87mmol)合成这种前药。常规的水相处理和色谱法纯化之后，通过制备型HPLC进一步纯化产物，得到728mg(31％)前药I-A2-NOPD1a。¹H-NMR与预期结构一致。MS(ES)⁺m/z：396.1[M+H]⁺，418.1[M+Na]⁺，(ES)^-m/z：394.1[M-H]⁺。

实施例109

伐地考昔的NO释放前药(I-A3-NOPD1a)的合成：

按照方案13中显示的方法B合成这种前药。因此，向氢化钠(271mg，6.81mmol)的THF(7mL)冷悬浮液中滴加伐地考昔(1.78g，5.68mmol)的THF(15mL)溶液，并且在室温搅拌2小时。加入LI-2b咪唑化物(2.0g，6.81mmol)的THF(15mL)溶液，并且在室温搅拌18小时。浓缩反应混合物，剩余物经过常规的水相处理和色谱法纯化之后，得到976mg(32％)前药I-A3-NOPD1a。¹H-NMR数据与预期结构一致。MS(ES)-m/z：538[M-H]⁺。

实施例110

塞来昔布的NO释放前药(I-A3-NOPD2a)的合成：

根据实施例109(见方案13，方法B)中描述的步骤由塞来昔布(6.62g，17.35mmol)合成这种前药。常规处理之后，通过柱色谱法纯化粗产物，得到1.55g(15％)前药I-A3-NOPD2a。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ2.38(s，3H)，2.84-2.98(m，4H)，4.34(t，2H，J＝6.45Hz)，4.63-4.71(m，2H)，6.74(s，1H)，7.09-7.25(m，4H)，7.51(d，2H，J＝6.8Hz)，8.02(d，2H，J＝6.8Hz)。MS(ES)⁺m/z：606.87[M+H]⁺，628.93[M+Na]⁺；(ES)-m/z：604.88[M-H]^-。

实施例111

扑热息痛的NO释放前药(I-H1-NOPD1)的合成：

按照方案14中显示的方法B合成这种前药。因此，向扑热息痛(2.0g，13.24mmol)的THF(20mL)溶液中加入CDI(2.36g，14.57mmol)，并在室温搅拌混合物3小时。向其中加入LI-2b(1.21g，6.62mmol)溶液，然后加入DMAP(0.802g，6.622mmol)，并且在室温搅拌过夜。将混合物用水淬灭并且用EtOAc萃取。常规的水相处理和色谱法纯化之后，得到0.3g(6％)前药I-H1-NOPD1。¹H-NMR数据与预期结构一致。MS(CI)⁺m/z：376[M+H]⁺。

实施例112

扑热息痛的NO释放前药(I-H1-NOPD2a)的合成：

按照方案14中显示的方法D合成这种前药。因此，向0℃的氯羰基异氰酸酯(0.701g，6.622mmol)的苯(5mL)溶液中加入扑热息痛(1g，6.622mmol)溶液，并且在0℃搅拌1小时。向其中加入LI-2b(1.21g，6.622mmol)和TEA(1mL)的THF(5mL)溶液，并且在室温搅拌过夜。常规的水相处理和色谱法纯化之后，得到90mg(3％)前药I-H1-NOPD2a。¹H-NMR数据与预期结构一致。MS：(ES)^-m/z：418[M-H]^-。

实施例113

扑热息痛的NO释放前药(I-H1-NOPD3)的合成：

根据实施例122(见方案14，方法C)中描述的步骤由扑热息痛(2.0g，13.24mmol)合成这种前药。常规处理之后，通过柱色谱法纯化粗制产物，得到1.0g(20％)前药I-H1-NOPD3。¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)：δ2.11(s，3H)，2.91(t，2H，J＝6.5Hz)，3.06(t，2H，J＝6.5Hz)，3.49(t，2H，J＝6.5Hz)，4.75(t，2H，J＝6.5Hz)，7.05(d，2H，J＝9.0Hz)，7.54(d，2H，J＝9.0Hz)。MS(ES)⁺m/z：376[M+H]⁺，393 [M+NH₄]⁺，397[M+K]⁺。

实施例114

甲硝唑的NO释放前药(I-H1-NOPD6)的合成：

按照方案14中显示的方法C分两步合成这种前药。

步骤1：向甲硝唑(5g，29.22mmol)的氯仿(100mL)悬浮液中加入CDI(5.21g，32.2mmol)，并且在室温搅拌过夜。反应混合物经过常规的水相处理之后，得到7.66g(98％)咪唑化物中间体。¹H-NMR数据与预期结构一致。

MS(ES)⁺m/z：266.1[M+H]⁺。

步骤2：向0℃的LI-5.TFA(2.68mmol)和TEA(1.08g，10.72mmol)在DCM(10mL)中的混合物中加入甲硝唑的咪唑化物(0.78g，2.95mmol)，并且在室温搅拌48小时。将反应混合物用水淬灭并且用DCM萃取。常规的水相处理和色谱法纯化之后，得到50mg(4.3％)I-H1-NOPD6。¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)：δ2.50(s，3H)，2.80(t，2H，J＝6.3Hz)，2.96(t，2H，J＝6.6Hz)，3.47-3.50(m，2H)，4.41(t，2H，J＝5.1Hz)，4.58(t，2H，J＝5.1Hz)，4.70(t，2H，J＝6.6Hz)，7.96(s，1H)。MS(ES)⁺m/z：395.99[M+H]⁺。

实施例115

布地缩松的NO释放前药(I-H1-NOPD9)的合成：

根据实施例122(见方案14，方法C)中描述的步骤由布地缩松(0.5g，1.16mmol)合成这种前药。常规处理之后，通过柱色谱法纯化粗产物，得到0.25g(33％)前药I-H1-NOPD9。¹H-NMR数据与预期结构一致。MS(ES)⁺m/z：655[M+H]。

实施例116

4-羟基-TEMPO的NO释放前药(I-H1-NOPD10)的合成：

将LI-2b(0.20g，1.20mmol)和CDI(0.195g，1.20mmol)的氯仿(5mL)溶液在室温搅拌2小时，随后加入4-羟基-TEMPO(0.173g，1.00mmol)和DMAP(0.122g，1.00mmol)。将混合物回流2天，随后通过柱色谱法纯化，得到110mg(27％)I-H1-NOPD10，为红色油。MS：EI+m/z 398[M+H]⁺，420[M+Na]⁺。

实施例117

依达拉奉的NO释放前药(I-H1-NOPD11)的合成：

向依达拉奉(0.87g，5mmol)的乙腈溶液中加入KF-Al₂O₃(66g)，彻底混合后，加入LI-3a(2.8g，10mmol)。将混合物搅动20小时。常规的水相处理和色谱法纯化之后，得到70mg(4％)中间体溴化物，为红黄色油。¹HNMR(CDCl₃，500MHz)：δ2.28(s，3H)，3.00-3.10(m，4H)，3.59(t，2H，J＝8Hz)，4.34(t，2H，J＝6.5Hz)，5.5(s，1H)，7.4(t，2H，J＝1Hz)，7.69(t，3H，J＝1Hz)。MS：ES⁺m/z 375[M+H]⁺，397.0[M+Na]⁺。

向上述溴化物(0.05g，0.134mmol)的乙腈(1.5mL)溶液中加入AgNO₃(0.027g，0.160mmol)并且搅拌20小时。常规的水相处理和纯化之后，得到0.025g(53％)I-H1-NOPD11，为棕色胶状物。¹H NMR(CDCl₃，500MHz)：δ2.28(s，3H)，2.90(t，2H，J＝6.5Hz)，3.10(t，2H，J＝6.5Hz)，4.33(t，2H，J＝6.0Hz)，4.63(t，2H，J＝6.5Hz)，5.5(s，1H)，7.60-7.63(bs，2H)，7.65-7.67(bs，3H)。MS：ES⁺m/z 356[M+H]⁺。

生物实施例1：

筛选抗惊厥剂的前药和协同前药：

本发明中描述的大多数抗惊厥剂的前药和协同前药是在神经障碍和中风国家研究所(NINDS)、健康国家研究所(NIH)根据它们的抗癫痫筛选程序(ASP)进行评估。

试验1是最大电休克试验(MES)和皮下戊四氮惊厥阈值试验(Subcutaneous Metrazol Seizure Threshold)(scMET)模型中抗惊厥活性的最初筛选，结合通过腹腔内注射小鼠的毒性(TOX)最初评估(见下面的进一步说明)。各种生理状况的数据表示为N/F，其中N＝保护不受惊厥的动物数和F＝试验动物数。对于毒性试验，N＝显示毒性作用的动物数，F＝试验动物数。记录试验期间任意的死亡事件。

最大电休克试验(MES)：MES是全身性强直阵挛发作(tonicclonic seizure)的模型，并且提供对大脑中所有神经元回路最大化激活时化合物防止惊厥发展能力的指示。这些惊厥是高度可重复性的并且电生理上与人类惊厥一致。对于所有基于MES惊厥的试验，通过角膜电极输送60Hz的交流电(对小鼠50mA)2秒，其用含麻醉剂(0.5％盐酸丁卡因)的电解液涂敷。以各种间隔用30、100和300mg/kg剂量的试验化合物测试小鼠，所述化合物通过腹腔注射0.01mL/g的量给药。如果已知药效已知，可以使用其它剂量。消除惊厥的下肢强直性伸展行为时，认为动物是“免于”MES-诱导的惊厥的。

皮下戊四氮惊厥阈值试验(scMET)：皮下注射惊厥药物戊四氮引起实验动物阵挛惊厥。scMET试验检验试验化合物提高动物惊厥阈值的能力，因此保护它免于阵挛惊厥。通过腹腔注射用各种剂量的试验化合物给药预处理动物。在预先确定的试验药物的达到峰值效应时间(Time to Peak Effect)(TPE)，将会引起97％动物惊厥的戊四氮剂量(对于小鼠CD₉₇：85mg/kg)注射到颈部中线的放松折叠皮肤中。将动物放在隔离的笼中将紧张情绪降至最小，观察接下来的30分钟是否出现惊厥。前和/或后肢、颚或触须约305秒的阵挛性痉挛被作为终点。没有满足这一标准的动物被认为是受保护的。

急性毒性-最小运动损伤(MMI)：为了评估化合物的不期望的副作用(毒性)，检测动物神经或肌肉功能受损的明显征兆。对于小鼠，使用旋转棒方法暴露最小的肌肉或神经损伤。将小鼠放在转速为6rpm的棒上时，动物可以保持长时间平衡。如果在1分钟时间内，动物从旋转的棒上掉下来3次，那么认为化合物是有毒的。除了MMI之外，动物可以表现出打转或之字形步态、反常的身体姿势和腿伸展、战栗、过度活跃、缺少探索性行为、困倦、麻木、强直性昏厥、失去定位反应和改变肌肉伸缩性。

在试验1(小鼠腹腔内给药)中为活性的化合物将在试验2(大鼠口服给药)中进一步筛选。选择在实验2(大鼠口服给药)中保持活性的化合物按照下面的说明进行二次评估(即实验3，大鼠口服定量给药)：

二次评估：活性化合物的所有定量体内抗惊厥剂/毒性评估在化合物的峰值药效活性时间(TPE)进行。至少8只大鼠的组接受不同剂量的候选化合物，直到在100％保护或毒性和0％保护或最小毒性范围内建立至少两个点。计算各个定量测量的95％的置信界限、回归线的斜率和斜率的标准误差。大鼠口服接受试验化合物。

表1列出了实验1的筛选结果。化合物I-CA-MPD24在MES和scMET模型中都具有活性，并且显示无毒性。然而，一些在MES和scMET模型中都具有活性的化合物还显示有毒。选择在MES中有活性但是没有毒性或轻微毒性的化合物(即I-A1-PD4、I-AA-MPD12、I-CA-MPD23、I-A1-PD5、I-A1-NOPD3、I-CA-MPD24、I-A1-PD15、I-CA-MPD25和I-AA-MPD11)进行实验2筛选，表2中列出那些结果。

对三种化合物(即I-A1-PD4、1-AA-MPD12和I-A1-NOPD3)进行二次评估，在大鼠(口服给药)体内进行抗癫痫活性和神经毒性的定量试验。该二次评估确定达到峰值效应时间(TPE)、神经毒性、半数有效剂量(ED₅₀)和生物反应。随后计算95％置信区间、回归线斜率和标准误差。表3A和3B列出了二次评估的结果(试验3)。

表1：对小鼠的抗惊厥活性和神经毒性的初次筛选(试验1)数据(试验化合物腹腔给药)

化合物	MESa，b		ScMETa，c		旋转体毒性a，d
							0.5h	4.0h	0.5h	4.0h	0.5h	4.0h
	I-A1-PD7	+(1/1)	-	+(1/1)e	-	+(2/4)d							-
I-A1-PD8							++(2/3)+(1/1)	-+(1/1)	+(1/1)	--	-+(4/4)f	--
	I-A1-PD4	++(1/7)+(2/5)	+++(1/1)++(3/3)+(1/1)	---	---	---							---
I-AA-MPD12							-nd-	++(3/3)++(1/3)g+(1/1)	-nd-	-nd-	-nd-	-nd-
	I-CA-MPD23	--	++(1/3)h+(1/3)	--	--	--							--
I-A1-PD13							+(1/1)	-	+(1/1)	-	+(1/4)	-
	I-A1-PD5	+(1/1)	-	+(3/5)	-	+(3/4)i							-
I-A1-PD6							+(1/1)	-	+(1/1)	-	+(4/4)i	-
	I-A1-PD10	-	-	-	-	++(8/8)j							nd
I-AA-MPD13							-	-	+(1/1)	-	+(4/4)j	-
	I-A1-NOPD1	++(1/3)k+(1/1)	--	-+(1/1  )	--	-+(4/4)i							--
I-A1-NOPD3							--	++(1/3)+(1/1)	++(1/1)1	--	+++(1/4)-	--
	I-CA-MPD24	---	++(3/3)++(3/3)h++(3/3)m	---	--+(1/1)1	---							---
I-A1-PD15							+(1/1)-	++(2/3)+(1/1)	--	--	--	--
	I-CA-MPD25	+(1/1)-	++(2/3)+(1/1)	--	--	--							--
I-AA-MPD11							-+(1/1)	++(3/3)+(1/1)	--	--	-+(1/4)	--

^a注释：+++＝30.mg/kg时的活性或毒性，++＝100mg/kg时的活性或毒性，+＝300mg/kg时的活性或毒性，-＝300mg/kg时无活性或无毒性。

b最大电休克惊厥试验。^c皮下戊四氮惊厥阈值试验。^d神经毒性(表现毒性的动物数/试验动物数)。^e(受保护的动物数/试验动物数)，nd＝未确定。^f翻正反射消失。^g剂量给药后6小时。^h剂量给药后2小时。ⁱ不能抓住旋转棒。^j死亡。^k剂量给药后0.25小时。^l肌抽跃(myoclonic jerks)。^m剂量给药后6小时。

表2：对大鼠的抗惊厥活性和神经毒性筛选(试验2)数据(试验化合物口服给药)

化合物	MESa，b		ScMETa，c		旋转棒毒性a，d
							0.5h	4.0h	0.5h	4.0h	0.5h	4.0h
	I-A1-PD7	+(1/1)	-	+(1/1)e	-	+(2/4)d							-
I-A1-PD8							++(2/3)+(1/1)	-+(1/1)	-+(1/1)	--	-+(4/4)f	--
	I-A1-PD4	-++(1/7)+(2/5)	+++(1/1)++(3/3)+(1/1)	---	---	---							---
I-AA-MPD12							-nd-	++(3/3)++(1/3)g+(1/1)	-nd-	-nd-	-nd-	-nd-
	I-CA-MPD23	--	++(1/3)h+(1/3)	--	--	--							--
I-A1-PD13							+(1/1)	-	+(1/1)	-	+(1/4)	-
	I-A1-PD5	+(1/1)	-	+(3/5)	-	+(3/4)i							-
I-A1-PD6							+(1/1)	-	+(1/1)	-	+(4/4)i	-
	I-A1-PD10	-	-	-	-	++(8/8)j							nd
I-AA-MPD13							-	-	+(1/1)	-	+(4/4)j	-
	I-A1-NOPD1	++(1/3)k+(1/1)	--	-+(1/1)	--	-+(4/4)i							--
I-A1-NOPD3							--	++(1/3)+(1/1)	++(1/1)1	--	+++(1/4)-	--
	I-CA-MPD24	---	++(3/3)++(3/3)h++(3/3)m	---	--+(1/1)1	---							---
I-A1-PD15							+(1/1)-	++(2/3)+(1/1)	--	--	--	--
	I-CA-MPD25	+(1/1)-	++(2/3)+(1/1)	--	--	--							--
I-AA-MPD11							-+(1/1)	++(3/3)+(1/1)	--	--	-+(1/4)	--

^a最大电休克惊厥试验。^b(受保护的动物数/试验动物数)。^c神经毒性。

^d(表现毒性的动物数(即atoxia)/试验动物数)。

表3A：对大鼠的抗惊厥活性(达到峰值效应时间)和神经毒性筛选(试验3)数据(试验化合物口服给药)

化合物	剂量(mg/kg)	时间(h)	达到峰值效应时间		毒性d，e(mg/kg)
						MESa，b	ScMETb，c(50mg/kg)
			I-A1-PD4	10				4.06.08.024	4/43/42/40/4
	30	0.250.51.02.04.0			2/42/42/42/44/4	1/4f0/42/41/4g0/4	0/4(100 )0/4(100)0/4(100)0/4(100)
			I-AA-MPD12	1530				6.08.00.51.02.04.06.08.0248.0	2/41/40/40/41/43/44/44/42/4	1/40/40/4l/42/40/4	0/4(50)0/4(50)0/4(50)0/4(50)0/4(50)0/4(50)1/8(100)h
I-A1-NOPD3	30	0.250.51.02.04.06.08.024			1/43/43/44/43/4	0/40/41/43/41/4	0/8(500)0/8(500)0/8(500)0/8(500)0/8(500)1/8(500)0/8(500)

^a最大电休克惊厥试验。^b(受保护的动物数/试验动物数)。^c皮下戊四氮惊厥阈值试验。^d神经毒性。^e(表现毒性的动物数(即运动共济失调(atoxia))/试验动物数)。^f持续惊厥后死亡。^g爆米花效应和持续惊厥活性。^h只是轻微的运动共济失调。

表3B：对大鼠的抗惊厥活性(ED₅₀和生物反应和ED₅₀)筛选(试验3)数据(试验化合物口服给药)

化合物	ED 50值和生物反应
							时间(h)	剂量(mg/kg)	MESa，b	ED50	95％置信区间低/高	倾斜/Std.Er
	I-A1-PD4	4	1.93.87.51530	0/84/84/87/87/8	6.55	3.56/10.72							2.27/0.63
I-AA-MPD12							6	7.5153060	0/85/87/87/8	17.1	9.98/25.8	3.2/0.95
	I-A1-NOPD3	8	3.87.5153060	3/83/84/89/128/8	10.1	2.99/17/44							1.61/3.15

^a最大电休克惊厥试验。^b(受保护的动物数/试验动物数)。

I-A1-PD4是拉莫三嗪的简单前药。对于该前药，MES模型的ED₅₀确定为6.55mg/kg，给药10和30mg/kg剂量后发现达到峰值效应时间为4.0小时。这种化合物在scMET模型中表现出中度保护，其中给药50mg/kg剂量后0.25小时和2.0小时四分之一动物受到保护，1.0小时四分之二动物在受到保护。对于毒性分析，给药100mg/kg的动物没有显示毒性征兆。

I-AA-MPD12是拉莫三嗪和加巴喷丁乙酯的协同前药。对于该化合物，发现MES模型的ED₅₀为17mg/kg，30mg/kg剂量的达到峰值效应时间为6.0-8.0小时，给药24小时后表现出明显的延长保护(2/4动物仍然受到保护)。令人惊奇地，尽管不如拉莫三嗪有效，该化合物的受保护持续时间明显延长。给药50mg/kg时，没有动物显示毒性。然而，给药100mg/kg时，八分之一动物表现轻微的运动共济失调。

I-A1-NOPD3是拉莫三嗪的NO释放前药。对于该前药，MES模型的ED₅₀确定为10.1mg/kg，剂量30mg/kg时达到峰值效应时间为8.0小时，甚至在给药24小时后表现明显的延长保护(3/4动物仍然受到保护)。令人惊奇地，尽管没有母药有效，这种前药也明显表现出受保护持续时间的延长。50mg/kg时，这种化合物在scMET模型中还表现出明显的保护作用(3/4动物在给药后8小时仍然受到保护)。对于毒性分析，剂量为500mg/kg时，只有八分之一动物在6.0小时的时间点表现出毒性。在其它时间点(即给药后0.25小时、0.5小时、1.0小时、2.0小时、4.0小时、8.0小时)，500mg/kg的高剂量时，没有动物(0/8)显示任何明显的毒性。

生物实施例2：

按照本文描述的步骤进行对阿司匹林NO释放前药的药理学实验：

动物和步骤：

本研究中使用体重为150-200g的雄性或雌性Sprague-Dawley大鼠。大鼠以正常的标准实验室饮食食品喂养并维持标准条件下(室温22±2℃；50±10％相对湿度；人工光照06:00-18:00)。下面提及的所有实验步骤通过实验动物研究委员会批准，并且根据治疗动物的标准措施实施。

样品制备和标准曲线：

HPLC：使用配备2996 PDA检测器和Empower软件的WatersAllience analytical HPLC分析样品。

HPLC柱：Waters X-Terra RP-18分析柱，150×3.9mm，5μ。

HPLC方法：流速：1mL/min，检测器设定为210nm和Maxplot(210-400nm范围)。溶剂A：乙腈；溶剂B：在水中0.1％的TFA。洗脱方法：线性梯度0-100％A。

通过将75μl的血液量转移到含250μl乙腈的试管中、漩涡式混合并且在1000g离心5分钟，来处理血浆样品。然后取出200μl上清液，用乙腈2倍稀释。将100μl样品注入HPLC用于分析。使用乙腈作为溶剂在1-100μg/ml的工作范围内产生水杨酸盐标准曲线。

使用WinNonlin软件(4.1版本)计算药物动力学参数。表征Cmax、Tmax、AUC 0-24、AUC 0-亲和性和T1/2，并按照口服治疗产生各个曲线。

体外血浆稳定性：

基本原理是，前药在吸收之前、期间或之后在体内水解来释放相应的游离药物。因此，在37℃培养30分钟之后测试试验化合物(I-C1-NOPD6、1-C1-NOPD4、1-C1-NOPD5A)在大鼠血浆内是否释放母药。用剧烈的蜗旋将化合物反萃入乙腈。结果表明，除了I-C1-NOPD6之外的所有测试前药转化为期望母药(阿司匹林)的代谢物(水杨酸盐)，如HPLC分析显示的。大鼠血浆培养30分钟之后阿司匹林甚至被完全代谢为水杨酸盐，表明了所有试验化合物释放阿司匹林，其之后转换为水杨酸盐。

药物动力学研究：

在大鼠中进行试验化合物I-C1-NOPD6、1-C1-NOPD4、1-C1-NOPD5A和I-C1-NOPD5B的口服药物动力学试验，用HPLC分析这些化合物的水杨酸盐释放曲线，结果在图1和表4中给出。用35mg/kg等效剂量的阿司匹林和试验化合物喂食禁食过夜(overnight fasted)的大鼠。在24小时内的各个时间点从试验动物的眼眶丛(orbital plexus)收集血液。如图1所示，试验化合物I-C1-NOPD4和I-C1-NOPD5B表现出未预期的释放曲线，其中水杨酸盐从1小时到12小时以持续和控制的方式释放。对于I-C1-NOPD5B，血浆的水杨酸盐浓度在超过11小时的延长时间内保持在50-75μg/ml。药物的这种血浆浓度可以导致作用持续时间的明显延长。对于I-C1-NOPD4，血浆的水杨酸盐浓度在超过11小时的延长时间内保持在35-50μg/ml。尽管在0.5-6.0小时时阿司匹林的吸收最高(图1)(其间由于药物的高浓度引起患者胃肠道更多的损伤)，比较8-24小时内阿司匹林和I-C1-NOPD4的血浆水杨酸盐浓度。由于药物的血浆浓度从未达到有毒水平，前药的这种活性药物的持续释放曲线期望引起可忽略的或不明显的胃肠道损伤。I-C1-NOPD5A也观察到类似的释放曲线，但是时间较短。出乎意料地，如表4中记载的，还观察到阿司匹林和I-C1-NOPD5B的药物AUC值几乎相等(即阿司匹林的923.63±182.08相对于I-C1-NOPD5B的951.98±11.58)，这表明前药的生物可利用度与其母药相当，但是前药不会引起胃损伤。令人惊奇地，在测试的任意时间点上，在给服I-C1-NOPD6的动物血浆内既没有发现前药也没有发现水杨酸盐(数据没有包括在图表中)，原因不明。

图1.阿司匹林和其NO-释放前药的血浆水杨酸曲线。数据以平均值±S.E.M表示，n＝3-4个动物。6小时和10小时时间点的数据只是两个动物的平均值。

表4.阿司匹林和其硝基衍生物的药物动力学参数比较

参数*	阿斯匹林	I-C1-NOPD4	I-C1-NOPD5A	I-C1-NOPD5B
					Cmax(μg/mL)	98.67±12.64	53.24±6.39	50.14±10.12	66.08±3.31
Tmax(h)	0.50±0.00	4.66±0.57	3.00±0.57	4.00±0.81
					AUC0-24h(h.μg/ml)	905.84±173.14	749.36±69.38	557.80±97.65	922.89±12.50
AUC0-α(h.μg/ml)	923.63±182.08	772.17±75.68	565.30±96.78	951.98±11.58
					T1/2(h)	3.56±0.42	3.98±0.25	3.35±0.32	4.14±0.24

^*数据是平均值±SEM，n＝3-4

产生溃疡活性：

胃肠溃疡是与NSAID有关的严重的副作用。胃肠毒性大大限制了有效NSAID的临床应用。在大鼠内测试试验化合物I-C1-NOPD6、I-C1-NOPD4、I-C1-NOPD5A和I-C1-NOPD5B的产生溃疡潜力。对禁食过夜的大鼠口服施用100mg/kg等效剂量的阿司匹林和前药(对于I-C1-NOPD5A和I-Cl-NOPD5B，给服200mg/kg的等效剂量)。服药3小时后杀死动物。分离处理大鼠的胃，灌注10ml 2％福尔马林，然后在胃大弯处切开。按照确定的步骤(Takeuchi et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.1998，286(1)，115-121)用有方格网的外科显微镜观察溃疡的大小(面积)来评估黏膜损伤的严重性。有趣的是，用试验化合物处理的动物没有一个显示出任何出现溃疡的征兆。然而，用阿司匹林处理的大鼠观察到严重的出血损伤(平均值±S.E.M.：2.7±0.9mm²)。

抗炎活性：

用角叉菜诱导的鼠爪水肿模型(Takeuchi et al，，J.Pharmacol.Exp.Ther.1998，286(1)，115-121)测量试验化合物的抗炎活性。表5示出阿司匹林和试验化合物(75mg/kg，阿司匹林的等效剂量)的活性。口服给药75mg/kg阿司匹林的抗炎活性为1-6小时，峰值最大活性为4小时。I-C1-NOPD4在服药后最初的两小时表现出显著的活性，但是在2-6小时时它的活性不如阿司匹林。令人惊奇地，I-C1-NOPD5A在任意测试时间点几乎不显示活性(数据未引入)。在此效力试验中没有评估I-C1-NOPD5B。

表5

化合物	鼠爪水肿(％抑制)平均值±SEM，n＝6
					1小时	2小时	4小时	6小时
	阿斯匹林I-C1-NOPD4	31.0±7.242.4±13.3	52.5±3.444.9±12.9	60.7±6.924.3±7.7					42.8±6.98.6±5.1

结果表明：

1.活性药物的持续释放超过10-11小时，一天两次的剂量方案是好的，和

2.与阿司匹林相比，甚至前药的高等效剂量对胃肠异常安全，而阿司匹林在等效剂量引起严重溃疡。

Claims (30)

1.一种通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：

                    通式(I)

其中，

a是0-2；

B独立地代表键、(CH₂)_b、(CH₂CH₂O)_c、S-S、S-S＝O、S-SO₂或S-S＝NH；

b是1-6；c是1-1000；

A和A¹独立地代表键、(CH₂)_d、1，2-亚苯基、1，3-亚苯基或1，4-亚苯基；

d是1-8；

D¹代表包含一个或多个官能团的治疗剂，所述官能团选自-OH、-SH、-NHR¹、-CO₂H、-CONHR¹、-OC(＝O)NHR¹、-SO₂NHR¹、-OSO₂NHR¹、-N(R¹)C(＝O)NHR¹和-N(R¹)SO₂NHR¹；

D²独立地代表D¹、肽、蛋白质、单克隆抗体、维生素、R²、R³、R⁴、NO、NO₂、NONOate或任意其它氧化氮释放基团或分子、包含一个或多个水溶性官能团的基团或分子、聚合物或氨基酸；

E独立地代表CH₂或键；

L¹和L²独立地代表键、O、S、NR¹、L或选自以下的连接：

L是R¹²或具有任意方向键的基团，独立地选自：

X独立地代表键、C、O、S或NR¹；

Y独立地代表键、C＝O、C＝S、S＝O、SO₂、P(＝O)XR¹或(CH₂)_d；其中d限定如上；

Z独立地代表键或(CH₂)_j；其中j是1-4；

R¹独立地代表键、H、(C₁-C₈)烷基、取代的(C₁-C₈)烷基、(C₅-C₁₄)芳基、芳烷基或M^e+；

R²独立地代表H、NH₂或NHAc；

R³独立地代表H、CO₂R⁵或CH₂CO₂R⁵；

R⁴独立地代表H、OH、O-(C₁-C₈)烷基、OM^e+或选自以下的基团：

M独立地代表Na、K或药学上可接受的金属离子；

e＝1-3；

R⁵每次出现时独立地代表H、M^e+、(C₁-C₈)烷基、(C₃-C₈)环烷基、取代的(C₅-C₁₄)芳基、杂(C₂-C₁₄)芳基、C(＝O)(CH₂)_fCHR⁹CO₂R⁵、CH₂C(＝O)OR⁵、P(＝O)(OR⁵)₂、

X²独立地代表O、S、SO、SO₂或NR⁵；

R⁶独立地代表H、Na⁺、K⁺、任意其它药学上可接受的金属离子、(C₁-C₈)烷基或(C₃-C₈)环烷基；

R⁷在每次出现时独立地代表相同或不同的R⁵；

R⁸独立地代表CH₂、O、NR⁴、S、S＝O或O＝S＝O；

R⁹独立地代表H、(C₁-C₈)烷基或氨基酸；

f是0-6；

g是0-1；

h是1-2000；

i是1-4；

R¹⁰和R¹¹独立地代表H、(C₁-C₈)烷基、(C₃-C₈)环烷基或选自以下的基团：

前提是当R¹⁰选自以上基团时，R¹¹代表H或(C₁-C₈)烷基，并且当R¹¹选自以上基团时，R¹⁰代表H或(C₁-C₈)烷基；

R¹²独立地代表选自以下的基团：

X³独立地为O或NR⁷。

2.权利要求1的化合物，其中a是0。

3.权利要求2的化合物，其中D²是包含一个或多个水溶性官能团的基团或分子，以形成水溶性前药，所述水溶性官能团选自羟基、氨基、酰基氨基、羧基、硫酸盐、磺酸盐、磷酸盐、膦酸盐、N-酰基磺酰胺、N-酰基氨基磺酸盐、N-酰基氨基甲酸盐、N-酰基氨基甲酸金属盐和氨基酸。

4.权利要求2的化合物，其中D²选自以下的氨基酸：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。

5.权利要求2的化合物，其中D²是聚合物。

6.权利要求5的化合物，其中所述聚合物选自葡聚糖、改性葡聚糖、阿拉伯半乳聚糖、聚氨基酸和聚乙二醇。

7.权利要求6的化合物，其中所述聚合物是选自聚(l-谷氨酸)、聚(d-谷氨酸)、聚(dl-谷氨酸)、聚(l-天冬氨酸)、聚(d-天冬氨酸)、聚(dl-天冬氨酸)的聚氨基酸，所述聚氨基酸与聚乙二醇、聚己内酯、聚乙醇酸、聚乳酸、聚丙烯酸、聚(2-羟基乙基1-谷酰胺)、葡聚糖醛、羧甲基葡聚糖、阿拉伯半乳聚糖醛、羧甲基阿拉伯半乳聚糖和透明质酸的共聚物。

8.权利要求5的化合物，其中所述聚合物具有约5000～约100000道尔顿的分子量。

9.权利要求5的化合物，其中所述聚合物具有约10000～约50000道尔顿的分子量。

10.权利要求2的化合物，其中D²是二肽。

11.权利要求2的化合物，其中D²是选自维生素A、维生素C、维生素B1、叶酸、维生素H、肌醇、烟酸、烟酰胺、核黄素、维生素B6、5-磷酸吡哆醛、麦角甾醇、维生素D2、维生素D3、维生素D4、维生素E、甲萘多昔、维生素K4和维生素K5的维生素。

12.权利要求2的化合物，其中L²是O；A和A¹独立地为(CH₂)_d、1，2-亚苯基、1，3-亚苯基或1，4-亚苯基；d是1-4；B是S-S、S-S＝O、S-SO₂或S-S＝NH；D²是NO、NO₂或选自以下的NONOate：

13.权利要求2的化合物，其中L²是O；A和A¹是CH₂；E是CH₂；B是键或(CH₂)_b；b是1-6；a是0；D²是NO₂并且L¹为选自以下的基团：

其中，

X是O、S或NR¹；和

Y和Z限定如上。

14.权利要求2的化合物，选自：

15.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求2的化合物或其药物盐和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。

16.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求14的化合物或其药物盐和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。

17.权利要求2的化合物，其中D¹和D²代表已知和研发的含有氨基-、羟基-、羧基-和酮基-的药物，所述药物汇编在包括Merck Index、IDdb、ProusScience’s Integrity^_、Prous Science Drugs of the Future^TM和The Ensemble^_的药物数据库中。

18.权利要求15的组合物，其包含治疗有效量的成对药物，所述成对药物选自：紫杉醇和阿霉素；紫杉醇和丝裂霉素C；紫杉醇和9-氢基喜树碱；3-氨基吡啶-2-甲醛氨硫脲(3-AP)、3-氨基吡啶-4-甲基-2-甲醛氨硫脲(3-AMP)和紫杉醇、阿霉素、丝裂霉素C；CC-1065和紫杉醇、阿霉素、丝裂霉素C；反-白藜芦醇(Resveratrol)[(E)-3，4’，5-三羟基芪]和紫杉醇、阿霉素、丝裂霉素C；维生素A酸和丁酸；紫杉醇和卡托普利；阿霉素和维生素H；5-氟脲嘧啶和阿糖胞苷；依达曲沙和紫杉醇；头孢烷酸(cephalosporanic acid)和紫杉醇；头孢菌素和紫杉醇；紫杉醇和吉西他滨；左旋多巴(Levodopa)和卡比多巴(Carbidopa)；阿莫西林和克拉维酸；氨苄西林和克拉维酸；阿莫西林和青霉酸砜(penicillinic acid sulfone)；氨苄西林和青霉酸砜；橄榄酸和3-取代的Z-2-酰氨基丙酸；力菲波洛尔和洛伐他汀/普伐他汀/氟伐他汀/托伐他汀/辛伐他汀；依泽替米贝(ezetimibe)和洛伐他汀/普伐他汀/氟伐他汀/托伐他汀/辛伐他汀；氨氯地平苯磺酸盐和洛伐他汀/普伐他汀/氟伐他汀/托伐他汀/辛伐他汀；二甲双胍和纳格列奈/格列吡嗪//格列本脲(Glibenclamide)(格列本脲(Glyburide))；二甲双胍和洛伐他汀/普伐他汀/氟伐他汀/托伐他汀/辛伐他汀；伪麻黄碱和甲美芳铵/西替利嗪/地氯雷他定(Desloratadine)/亦必纳斯定；沙丁胺醇和异丙托品；莫美达松和福莫特罗/沙美特罗；氟地松和福莫特罗/沙美特罗；布地缩松和福莫特罗/沙美特罗；双氯酚酸钠(declofenac)和米索前列醇；双氯酚酸钠和奥美拉唑/达克普隆/雷贝拉唑/来明拉唑/泮托拉唑；萘普生和Prophenazone；对乙酰氨基酚和氯唑沙宗/美他沙酮/甲苯_酮；齐多夫定和拉米夫定；齐多夫定的三重前药；拉米夫定和阿波卡韦(abacavir)(阿波卡韦(ziagen))；Lopinavir和利托那韦；拉米夫定和阿德福韦/二叔戊酰氧甲酯；安泼那韦和齐多夫定；奈非那韦和齐多夫定/拉米夫定；司他夫定和齐多夫定/拉米夫定；双脱氧肌苷和齐多夫定/拉米夫定；恩曲他滨(Emtricitabine)和喷昔洛维/法昔洛韦；阿昔洛韦和脱氧胆酸盐/鹅脱氧胆酸盐(chenodeoxycholate)和熊脱氧胆酸盐(ursodeoxycholate)；三重和齐多夫定；拉米夫定和依非韦伦。

19.权利要求15的治疗有效量的药物组合物，其包含两种或更多种药物、药物及其自身前药、药物和不同的前药、两种不同的前药、药物和协同前药、协同前药及其药物本身或协同前药和其组成药物之一。

20.权利要求2的化合物，其中D¹和D²是选自以下的治疗剂：镇静药、催眠药、抗抑郁药、抗精神病药和抗躁狂剂、止痛药、退热药、抗偏头痛剂、抗惊厥药、用于帕金森氏病和行动障碍的药物、治疗痴呆的药物、镇吐药、治疗眩晕的药物、CNS兴奋剂和激活剂；抗感染眼部制剂、抗炎症；抗过敏制剂、抗青光眼(antiglucoma)药物；治疗眼部疾病的制剂；耳、鼻和口咽使用的制剂；Antiarrhythemic药物、抗高血压、α/β-阻断剂、通道阻断剂、ACE抑制物、血管收缩素II受体拮抗剂、利尿剂、防心绞痛剂、硝酸盐、钙通道阻断剂、治疗心力衰竭和中风的药物、血管扩张剂、凝血剂、抗凝血剂、溶解血栓剂、抗血小板药物、呼吸刺激物、止咳药(antitissive)、除痰剂、粘液溶解剂、减充血剂、抗组胺剂、平喘药；抗溃疡剂、抗分泌药物、H₂受体拮抗剂、质子泵抑制剂、前列腺素衍生物、抗酸剂、止痉挛药、改善胃肠运动的药物、止泻药(antidiarrhoeals)、肠道蠕动抑制剂、抗微生物药物、作用于胆囊的药物；抗泌尿感染药、利尿剂、泌尿止痛剂和止痉挛药、作用于尿道和阴道的抗感染药、作用于子宫的药物、治疗前列腺增生的药物、α阻断剂、抗雄激素物质、治疗勃起功能障碍的药物、杀精剂、非激素类避孕药；润肤剂、角质层分离剂、局部抗感染剂、局部抗真菌剂、局部杀寄生物剂、局部类固醇、治疗寻常痤疮的局部药物、治疗牛皮癣的药物、色素沉淀疾病和antiseborrhoeics的药物；非甾体抗炎药物(NSAIDs)、COX-2抑制剂、抗关节炎剂、免疫抑制剂、局部止痛剂、肌肉松弛剂、神经肌肉药物；芬贝西林抗生素、头孢菌素抗生素、喹诺酮、氟喹诺酮抗生素、大环内酯抗生素、氯霉素、四环素抗生素、磺胺药物、抗厌氧菌剂、甲硝唑、抗结核药物、抗麻疯药物、抗真菌剂、抗原虫剂、驱虫剂、抗感染药物、抗疟药、抗病毒药物、促合成、雄激素类固醇、皮质甾类、雌激素、孕激素、激素类避孕药、致育因子、促激素和相关药物、甲状腺、antithyroid药物、抗糖尿病和高血糖症；维生素、氨基酸、抗肥胖药物；hypolipidaemic药物、纤维酸(fibric acid)衍生物、斯特汀、HMGCoA还原酶抑制剂、烟酸类、用于痛风的药物、影响骨代谢的药物、双膦酸盐、抗癌药物、烷基化剂、细胞毒素抗生素、抗代谢物、阿糖胞苷、氟达拉滨、5-氟脲嘧啶、巯嘌呤、硫鸟嘌呤等、长春胺生物碱和依托泊苷、Taxanes、拓扑异构酶1抑制剂、细胞毒素免疫抑制剂、免疫刺激物(Immunostmulants)、细胞保护剂、阿米斯丁、己烯雌酚、喷他孕酮酯、激素拮抗剂、抗肿瘤药物；antiallurgics、非镇静的抗组胺剂、西替利嗪、地氯雷他定(Desloratadine)、特非那定、甲美芳铵、镇静的组胺、组胺受体阻断剂；局部麻醉药、静脉麻醉药、吸入麻醉药和肌肉松弛剂。

21.权利要求2的化合物，其中D¹和D²来自相同或不同的治疗剂类别并对于相同或不同的生物靶表现出相同或不同的作用或作用机理或对相同或不同的疾病症状表现出相同或不同的作用。

22.一种按其需要治疗哺乳动物或人的方法，包括施用治疗有效量的权利要求15的组合物。

23.一种按其需要治疗哺乳动物或人的方法，包括施用治疗有效量的权利要求16的组合物。

24.一种使用权利要求2的化合物预防或治疗疾病的方法，其中长期、持续和选择性释放组成药物或氧化氮是有利的。

25.一种使用权利要求2的化合物，对按其需要的对象预防或治疗以下疾病的方法：中枢神经系统、眼睛、耳朵、鼻子和口咽、心血管系统、呼吸系统、胃肠道系统、生殖泌尿系统、皮肤、肌肉及骨骼系统、内分泌系统、新陈代谢和肿瘤疾病、传染疾病、过敏和免疫以及麻醉、止痛和外科需要。

26.一种按其需要治疗哺乳动物或人的方法，包括施用治疗有效量的两种或更多种的权利要求15的组合物，其中组合使用所述组合物以治疗需要组合治疗的患者。

27.一种使用权利要求15的组合物预防和/或治疗疾病的方法，其中长期、持续和选择性释放组成药物和/或氧化氮是有利的。

28.在权利要求1的化合物的制备中得到的新型中间体，其中所述中间体选自：

2-((2-羟乙基)二硫烷基)乙基乙酸酯                     2-((2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)

            (LI-1a)                                  乙基)二硫烷基)乙醇(LI-1b)

2-((2-(三苯甲基氧)乙基)二硫烷基)乙醇                 2-((2-羟乙基)二硫烷基)乙基2

            (LI-1c)                                  -氯代乙酸酯(LI-1d)

            (LI-1xy)                                 2-((2-溴乙基)二硫烷基)乙醇(LI-2a)

2-((2-羟乙基)二硫基)乙基硝酸酯                       2-((2-羟乙基)二硫烷基)乙基

            (LI-2b)                                  氨基甲酸叔丁基酯(LI-2c)

2-((2-羟乙基)二硫烷基)-乙基硝酸酯                    2-((2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)

            (LI-2c.TFA)                              -二硫烷基)乙基甲磺酸酯(LI-2d)

2-((2-溴乙基)二硫烷基)乙基                           2-((2-(硝基氧)乙基)-二硫烷基)

-氨基甲酸叔丁基酯(LI-2e)                             乙基氨基甲酸叔丁基酯(LI-2f)

1，2-双(2-溴乙基)二硫烷(LI-3a)                       2，2′-二硫烷二基双(乙烷-2，1-二基)二硝酸酯(LI-3b)

        (LI-4x)                                      2-((2-氨乙基)二硫烷基)乙基硝酸酯(LI-5)

2-((2-氨乙基)二硫烷基)乙基硝酸酯.酸盐                2-((2-溴乙基)二硫烷基)

        (LI-5.TFA)                                   乙基碳酰氯酯(LI-6)

2-((2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)                          2-((2-氨乙基)二硫烷基)乙醇

-二硫烷基)乙基碳酰氯酯(LI-7)                                  (SL-2)

2-((2-羟乙基)-二硫烷基)                                2-((2-(氯羰基氧)-乙基)

 乙酸甲基酯(L3I2a)                                     二硫烷基)乙酸甲基酯(L3I3a)

2-甲基-6-氧代-7-氧杂-10，11-二硫-2，5-

    二氮杂十三烷-13-基乙酸酯(LI-8)

                                           

                                                    2-(二甲基氨基)乙基氨基甲酸

                                                    2-((2-羟乙基)二硫烷基)乙基酯(LI-9)

2-(二甲基氨基)乙基氨基甲酸2-((2-((2，5-二氧吡咯烷

-1-基氧)羰基氧)乙基)-二硫烷基)乙基酯(LI-10)

                                                          。

29.权利要求26的新型中间体在制备通式I的化合物或其药学上可接受的盐中的用途。

30.一种制备权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中所述方法选自：

方法1：A)用合适的羟基保护基团对双-(2-羟乙基)二硫化物(SL-1)单保护，得到相应的单保护的中间体LI-1x，

B)通过用碳酰氯或其等同物处理将得自步骤A的LI-1x转化成活化的甲酰基中间体LI-1xy，和

C)使得自步骤B的LI-1xy与合适的含氨基或羟基的药物(D¹)反应，得到相应的通式I的化合物；

方法2：A)通过已知方法，将含有羧基的药物(D¹)转化成其活化的酰基卤化物或咪唑化物或异氰酸酯，和

B)使得自步骤A的中间体与连接物中间体LI-1x反应，得到通式I的化合物；

方法3：在合适的偶联剂存在下，将选择性保护和活化的药物与2-((2-羟乙基)二硫)乙基硝酸酯(LI-2b)在合适溶剂中的溶液混合，得到通式I的化合物及其药学上可接受的盐，其中D²是NO₂；

方法4：利用碳酰氯或其等价试剂，将2-((2-羟乙基)二硫)乙基硝酸酯(LI-2b)转化成其甲酰基卤化物或咪唑化物(LI-4x)，并在合适的碱存在下在合适的溶剂中将所得反应中间体与合适的含氨基或羟基的药物混合/反应，得到通式I的化合物及其药学上可接受的盐，其中D²是NO₂；

方法5：在合适的偶联剂和/或碱的存在下，将适当保护和活化的药物与2-((2-氨基乙基)二硫)乙基硝酸酯(LI-5)在合适的溶剂中的溶液混合/反应，得到通式I的化合物及其药学上可接受的盐，其中D²是NO₂；和

方法6：A)用合适的羟基保护基团对双-(2-羟乙基)二硫化物(SL-1)单保护，得到相应的单保护的中间体LI-1x，

B)使甲酰基连接物中间体LI-1xy与含氨基或羟基的药物(D¹)反应，得到在连接物上具有游离羟基的通式I的前药，

C)将步骤B所得中间体转化成活化的甲酰基卤化物或咪唑化物衍生物，和

D)使得自步骤C的中间体与药物D²反应，得到通式I的协同前药。