CN113645968A - 治疗胃肠疾病和障碍的组合物和方法 - Google Patents
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Abstract
本文描述了治疗胃肠疾病和障碍诸如肠易激综合征和小肠细菌过度生长的组合物和方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年3月18日提交的第62/819986号美国申请的优先权权益,其全部内容通过引用并入本文作为参考。
发明领域
本发明涉及治疗包括肠易激综合征和小肠细菌过度生长在内的胃肠疾病和障碍的药物组合物和方法。
发明背景
粘液屏障在预防感染性病方面具有重要作用。它可以提供对抗许多种肠道病原体、包括各种细菌的保护。粘液主要由含有多种聚糖的糖蛋白形成,但也包含多种非特异性抗菌分子和针对特定微生物抗原的抗体。因此,粘液是先天免疫的一个主要组成部分,通常阻止病原体到达并停留在体内的上皮表面。然而,一些病原体已经进化到粘附粘液或调节毒力基因的表达,从而适应宿主环境。
就胃肠道而言,粘膜完整性的改变通常与健康问题有关,如炎症性肠病,包括溃疡性结肠炎和克罗恩病。粘膜环境的这种变化也可能与生态失调有关,即克罗恩病引起的肠道微生物群组成的异常变化。一旦受损,粘液屏障对能够进入上皮的细菌变得可通透,从而引起炎症,这就是为什么粘液层的完整性对于维持肠道微生物群与其宿主之间的稳态平衡关系至关重要。
细菌性胃肠炎通常由食用受污染的食物、饮用受污染的水或与受感染的人密切接触引起。细菌毒素破坏胃肠道(通常是结肠)的细胞粘膜,导致腹泻、水样大便和腹部痉挛,或痢疾(严重腹泻,常伴有血液和粘液)。旅行者腹泻是常见的由接触含有致病微生物的食物或水引起的疾病,患者以前从未接触过这些病原体,因此免疫反应不足。细菌性肠道病原体包括,例如,产肠毒素大肠埃希菌(ETEC)、肠聚集性大肠埃希菌、和各种志贺菌、沙门氏菌、弯曲菌、耶尔森菌、气单胞菌和邻单胞菌。虽然大多数细菌性肠胃疾病是短期的,但严重的腹泻疾病可导致严重且有时致命性的脱水。
肠易激综合征(IBS)是最常见的胃肠道障碍,估计在美国的患病率为10%至15%。全世界IBS患病率的估计值差异很大,部分原因是所用诊断标准(曼宁、罗马I、罗马II、罗马III)的差异以及欠发达地区数据的匮乏,但根据Lovell和Ford在2012年发表的荟萃分析,北欧研究中IBS的合并患病率为12.0%,在南欧研究中为15.0%,在中东研究中为7.5%,在南亚研究中为17%,在南美研究中为21%。IBS的症状包括腹痛、腹胀和肠功能的慢性变化,可能表现为腹泻主导型(D-IBS)、便秘主导型(C-IBS)或两者交替(M-IBS)。IBS的病因尚不完全清楚。然而,胃肠道细菌感染与IBS的发生有关。从理论上讲,沙门氏菌属或弯曲杆菌属等细菌渗入小肠粘膜,经常导致持续IBS症状的发生率增加。
抗菌剂通常不能充分穿透粘液层以控制感染,但同时,粘液层提供了重要的保护作用。
有改善与胃肠道细菌感染有关的病症、疾病或障碍的治疗的需要,如细菌性胃肠炎或肠易激综合征。
发明概述
更准确了解IBS病因的一个关键步骤是认识到急性胃肠炎可能导致IBS的发展。约10%的急性胃肠炎个体会发展为感染后IBS(PI-IBS),此后的研究表明,PI-IBS可能导致9%或更多的IBS病例。不同的细菌病原体引起胃肠炎和PI-IBS,其中空肠弯曲菌在美国最常见。空肠弯曲菌和其他能引起PI-IBS的病原体都会产生细胞致死性扩张毒素(Cdt),一种具有三个亚单位CdtA、CdtB和CdtC的异源三聚体蛋白。其中,CdtB是活性毒素亚单位,CdtA和CdtC被提议协同促进CdtB与哺乳动物细胞的结合并进入其中。在早期的研究中,感染空肠弯曲菌的大鼠出现了改变的大便形态和其他类似于人类IBS的症状,而感染了没有CdtB的突变型空肠弯曲菌则没有以上症状。直接注射CdtB毒素的大鼠小肠内的细菌水平也增加,这进一步支持了CdtB是感染空肠弯曲菌并发生PI-IBS的关键环节。总之,食物中毒会导致自身免疫,从而引发神经病变,从而引发小肠细菌过度生长(SIBO),从而导致肠易激综合征(IBS)。不受任何一种理论的限制,利福昔明是IBS和SIBO的治疗选择,因为它不被人体吸收,或者被人体吸收得非常少,因此几乎没有副作用。反复使用似乎不会产生耐药性。
在胃肠道(GI)中,粘液具有保护作用,因为粘液含有保护上皮免受病原体侵害的成分,也是一种天然屏障。然而,一些病原体发展出了规避这种保护作用甚至利用粘液的机制。例如,空肠弯曲菌、沙门氏菌、脆弱拟杆菌、大肠埃希菌的一些菌株及许多可粘附的其他细菌,在粘液中存活和生长。此外,其他非致病菌也可以在粘液中生存和生长,包括类杆菌和乳酸杆菌(尤其是罗伊乳杆菌和鼠李糖乳杆菌)。
利福昔明是专门针对胃肠道的吸收量最小的抗生素,经FDA批准用于治疗IBS-D。尽管利福昔明治疗非常有效,但症状复发是常见的。小肠中的粘液层是粘性的,这会使粘液层中的微生物无法接近。不受任何一种理论限制,这种不可接近性可以保护某些细菌免受利福昔明的影响,从而促进它们的再生和症状的复发。
还原剂二硫苏糖醇(DTT)可以还原粘液中连接粘蛋白亚单位的二硫键。例如,它可用于降低粘液粘度。这导致了一个假设,即利福昔明与粘液溶解剂联合使用将使粘膜细菌更容易接触,从而提高利福昔明治疗IBS症状的功效。DTT尚未被批准用于人体,但粘液溶解剂N-乙酰半胱氨酸(NAC)是已获批的药物。
本文所述的本发明实施方案包括使用抗生素(例如利福霉素,诸如利福昔明)和粘液溶解剂(例如NAC或DTT)的治疗方法和组合产品,其中粘液溶解药物通过稀释小肠粘液促进抗生素接触目标微生物(例如致病微生物,该微生物造成小肠细菌过度生长)。
在实施方案中,本文所述的发明包括治疗有需要的受试者的病症、疾病或障碍的方法。在一些实施方案中,所述病症、疾病或障碍可包括胃肠道的细菌感染。在一些实施方案中,所述病症、疾病或障碍可以是胃肠(GI)疾病或障碍。在一些实施方案中,胃肠疾病或障碍可包括小肠细菌过度生长(SIBO)或肠易激综合征(IBS)。在一些实施方案中,IBS可为腹泻主导型肠易激综合征(IBS-D)、混合型肠易激综合征(IBS-M)和便秘主导型肠易激综合征(IBS-C)。在实施方案中,本文描述的本发明可包括用于抑制受试者胃肠系统的一个或多个区域中的微生物生长或杀死微生物的方法。在实施方案中,本文所述的本发明可包括增强利福霉素(例如利福昔明)对抗涉及胃肠道细菌感染的病症、疾病或障碍的功效的方法。
在本文所述方法的一些实施方案中,此类方法可包括施用包含治疗有效量的一种或多种抗生素和粘液溶解剂的组合物。
在本文所述方法的一些实施方案中,此类方法可包括施用治疗有效量的一种或多种抗生素和粘液溶解剂。
在一些实施方案中,一种或多种抗生素可包括氨基糖苷类(例如,阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、链霉素、妥布霉素、巴龙霉素)、安莎霉素类(例如,格尔德霉素、除莠霉素)、碳头孢烯类(例如,氯碳头孢)、碳青霉烯类(例如,厄他培南、多利培南、亚胺培南、西司他丁、美罗培南)、头孢菌素(例如,第一代:头孢羟氨苄、头孢唑啉、头孢噻吩(cefalotin)或头孢噻吩(cefalothin)、头孢氨苄;第二代:头孢克洛、头孢孟多、头孢西丁、头孢丙烯、头孢呋辛;第三代:头孢克肟、头孢地尼、头孢妥仑、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢泊肟、头孢他啶、头孢布烯、头孢唑肟、头孢曲松;第四代:头孢吡肟;第五代:头孢吡普)、糖肽类(如替考拉宁、万古霉素)、大环内酯类(如阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、醋竹桃霉素、泰利霉素、大观霉素)、单菌霉素(如氨曲南)、青霉素类(如阿莫西林、氨苄西林、阿洛西林、羧苄青霉素、氯唑西林、氟氯西林、美洛西林、甲氧西林、萘西林、苯唑西林、青霉素、哌拉西林、替卡西林)、抗生素多肽类(如杆菌肽、粘菌素、多粘菌素b)、喹诺酮类(如环丙沙星、依诺沙星、加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、曲伐沙星)、利福霉素类(如,利福霉素或利福平、利福布汀、利福喷丁、利福昔明)、磺胺类药物(如:磺胺米隆、百浪多息、磺胺醋酰、磺胺甲噻唑、氨苯磺胺、柳氮磺胺吡啶、磺胺异恶唑、甲氧苄啶、甲氧苄啶磺胺异恶唑(复方三甲恶唑、“tmp-smx”)和四环素类(如:去甲环素、多西环素、米诺环素、土霉素、四环素)以及胂苯那敏、氯霉素、克林霉素、林可霉素、乙胺丁醇、磷霉素、夫西地酸、呋喃唑酮、异烟肼、利奈唑胺、甲硝唑、莫匹罗星、呋喃妥因、平板霉素、吡嗪酰胺、奎努普汀/达尔福普汀组合和替硝唑。
在一些实施方案中,一种或多种抗生素可包括利福霉素。在一些实施方案中,利福霉素可选自利福霉素、利福平、利福布汀、利福喷丁和利福昔明。在一些实施方案中,一种或多种抗生素可选自利福昔明、利福霉素、利福平、青霉素衍生物、氟喹诺酮、大环内酯、四环素、多西环素、新霉素和甲硝唑。在一些实施方案中,一种或多种抗生素可包括利福昔明。在一些实施方案中,一种或多种抗生素包括利福昔明和新霉素。
在一些实施方案中,利福霉素可以约25mg至约1000mg的剂量施用。在一些实施方案中,利福霉素为利福昔明,且可以约550mg、500mg、400mg、350mg、300mg、275mg、250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mg或25mg;或大于约550mg、500mg、400mg、350mg、300mg、275mg、250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mg或25mg;或少于约550mg、500mg、400mg、350mg、300mg、275mg、250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mg或25mg的剂量施用。
在一些实施方案中,粘液溶解剂可选自二硫苏糖醇(DTT)、N-乙酰半胱氨酸(NAC)、乙酰半胱氨酸、氨溴索、溴己新、羧甲司坦、厄多司坦、美司坦和阿法链道酶。在一些实施方案中,粘液溶解剂可为DTT或NAC。在一些实施方案中,粘液溶解剂为NAC。在一些实施方案中,粘液溶解剂以约100mg-1200mg的量施用。在一些实施方案中,粘液溶解剂为NAC,其可以约100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100或1200mg;或大于约100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100或1200mg;或少于约100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100或1200mg的量施用。
在一些实施方案中,一种或多种抗生素和粘液溶解剂可作为一个组合物形式施用,或根据本文所述方法作为单独组合物形式施用。
根据本文所述的实施方案,粘液溶解剂(例如NAC)与一种或多种抗生素(例如利福昔明)以单一组合物的形式施用,或单独施用,结果增加了一种或多种抗生素的治疗功效,因此与单独使用一种或多种抗生素相比,可提供降低的剂量。此外,与单独使用抗生素相比,与抗生素组合的粘液溶解剂可增加本文所述抗生素的溶解度。
发明详述
本文引用的所有参考文献均以引用方式全部并入,如同已完全阐明一样。除非另有定义,否则本文中使用的技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。Singleton等人,Dictionary of Microbiology and Molecular Biology(《微生物学和分子生物学词典》)第三版,修订版,J.Wiley&Sons(2006年,纽约州纽约);March,Advanced Organic Chemistry Reactions,Mechanisms and Structure(《高级有机化学反应、机理和结构》)第7版,J.Wiley&Sons(纽约州纽约市,2013年);Sambrook和Russel,Molecular Cloning:A Laboratory Manual《分子克隆:实验室手册》第4版,冷泉港实验室出版社(纽约冷泉港,2012年),为本领域技术人员提供了本申请中使用的许多术语的一般指南。
本领域技术人员将认识到许多方法和材料与本文所描述的相似或等效,可被用于本发明的实践中。事实上,本发明并不局限于所描述的方法和材料。为了本发明的目的,以下术语定义如下。
组合物
本发明的各种实施方案提供了包含:一种或多种抗生素;和粘液溶解剂的组合物。
可包括在所述组合物中的抗生素的实例包括但不限于氨基糖苷类(例如,阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、链霉素、妥布霉素、巴龙霉素)、安莎霉素类(例如,格尔德霉素、除莠霉素)、碳头孢烯类(例如,氯碳头孢)、碳青霉烯类(例如,厄他培南、多利培南、亚胺培南、西司他丁、美罗培南)、头孢菌素(例如,第一代:头孢羟氨苄、头孢唑啉、头孢噻吩(cefalotin)或头孢噻吩(cefalothin)、头孢氨苄;第二代:头孢克洛、头孢孟多、头孢西丁、头孢丙烯、头孢呋辛;第三代:头孢克肟、头孢地尼、头孢妥仑、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢泊肟、头孢他啶、头孢布烯、头孢唑肟、头孢曲松;第四代:头孢吡肟;第五代:头孢吡普)、糖肽类(如替考拉宁、万古霉素)、大环内酯类(如阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、醋竹桃霉素、泰利霉素、大观霉素)、单菌霉素(如氨曲南)、青霉素类(如阿莫西林、氨苄西林、阿洛西林、羧苄青霉素、氯唑西林、氟氯西林、美洛西林、甲氧西林、萘西林、苯唑西林、青霉素、哌拉西林、替卡西林)、抗生素多肽类(如杆菌肽、粘菌素、多粘菌素b)、喹诺酮类(如环丙沙星、依诺沙星、加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、曲伐沙星)、利福霉素类(如,利福霉素或利福平、利福布汀、利福喷丁、利福昔明)、磺胺类药物(如:磺胺米隆、百浪多息、磺胺醋酰、磺胺甲噻唑、氨苯磺胺、柳氮磺胺吡啶、磺胺异恶唑、甲氧苄啶、甲氧苄啶磺胺异恶唑(复方三甲恶唑、“tmp-smx”)和四环素类(如:去甲环素、多西环素、米诺环素、土霉素、四环素)以及胂苯那敏、氯霉素、克林霉素、林可霉素、乙胺丁醇、磷霉素、夫西地酸、呋喃唑酮、异烟肼、利奈唑胺、甲硝唑、莫匹罗星、呋喃妥因、平板霉素、吡嗪酰胺、奎努普汀/达尔福普汀组合和替硝唑。
在各种实施方案中,一种或多种抗生素选自利福昔明、利福霉素、利福平、青霉素衍生物、氟喹诺酮、大环内酯、四环素、强力霉素、新霉素、甲硝唑及其组合。在各种实施方案中,所述青霉素衍生物为氨苄西林,所述氟喹诺酮为环丙沙星,所述大环内酯为阿奇霉素。在各种实施方案中,一种或多种抗生素包括利福昔明。在各种实施方案中,一种或多种抗生素包括利福昔明和新霉素。
在各种实施方案中,所述一种或多种抗生素为利福昔明,且所述组合物包含550mg、500mg、400mg、350mg、300mg、275mg、250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mg或25mg利福昔明。在一些实施方案中,所述一种或多种抗生素为利福昔明,且所述组合物包含少于约550mg、500mg、400mg、350mg、300mg、275mg、250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mg或25mg的利福昔明。在一些实施方案中,所述一种或多种抗生素为利福昔明,且所述组合物包含大于约550mg、500mg、400mg、350mg、300mg、275mg、250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mg或25mg的利福昔明。
目前批准用于治疗腹泻主导型IBS的利福昔明剂量为550mg。虽然不希望受到任何特定理论的约束,但抗生素和粘液溶解剂的组合被认为可以极大地提高治疗功效,因此,所述抗生素的用量可以显著减少。在一些实施方案中,本文所述的本发明中利福昔明的治疗有效剂量(与粘液溶解剂,例如NAC或DTT组合)可以是与提供给未与粘液溶解剂(例如NAC或DTT)组合的受试者的相同剂量的利福昔明相比,在受试者中具有增加的活性的剂量。在一些实施方案中,与未经该组合的相同利福昔明剂量相比,经利福昔明与粘液溶解剂组合的活性增加可大于约10%、25%、50%、75%、100%、125%、150%、175%、200%、225%、250%、275%、300%、325%、350%、375%、400%、425%、450%、475%或500%。在一些实施方案中,与未经该组合的相同利福昔明剂量相比,经利福昔明与粘液溶解剂组合的增加的活性增加可小于约10%、25%、50%、75%、100%、125%、150%、175%、200%、225%、250%、275%、300%、325%、350%、375%、400%、425%、450%、475%或500%。在一些实施方案中,与未经该组合的相同利福昔明剂量相比,经利福昔明与粘液溶解剂组合的活性增加可约为10%、25%、50%、75%、100%、125%、150%、175%、200%、225%、250%、275%、300%、325%、350%、375%、400%、425%、450%、475%或500%。
因此,在一种或多种抗生素为利福昔明的各种实施方案中,所述组合物包含250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mg或25mg利福昔明。在一些实施方案中,所述组合物包含大于约250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mg或25mg的利福昔明。在一些实施方案中,所述组合物包含少于约250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mg或25mg的利福昔明。
利福昔明的批准剂量为200mg,用于治疗旅行者腹泻。虽然不希望受到任何特定理论的约束,但发明人认为,鉴于当与粘液溶解剂组合或施用时治疗功效提高,低于200mg的剂量可能是有效的。因此,在一种或多种抗生素为利福昔明的各种实施方案中,所述组合物包含175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mg或25mg利福昔明。
在各种实施方案中,一种或多种抗生素为利福昔明和新霉素。在各种实施方案中,利福昔明的量为550mg、500mg、400mg、350mg、300mg、275mg、250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mg或25mg,新霉素的量为500mg、500mg、400mg、350mg、300mg、275mg、250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mg或25mg。在一些实施方案中,利福昔明的量小于约550mg、500mg、400mg、350mg、300mg、275mg、250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mg或25mg,新霉素的量小于约500mg、500mg、400mg、350mg、300mg、275mg、250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg,50mg或25mg。在一些实施方案中,利福昔明的量大于约550mg、500mg、400mg、350mg、300mg、275mg、250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mg或25mg,新霉素的量大于约500mg、500mg、400mg、350mg、300mg、275mg、250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg,75mg、50mg或25mg。
如上所述,所述抗生素和粘液溶解剂的组合提供了显著提高的治疗功效,、因此,抗生素的用量可以显著减少。因此,在一种或多种抗生素为利福昔明和新霉素的各种实施方案中,利福昔明的量为250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mg或25mg,新霉素的量为250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mg或25mg。在一些实施方案中,利福昔明的量大于约250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mg或25mg,而新霉素的量大于约250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mg或25mg。在一些实施方案中,利福昔明的量小于约250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mg或25mg,新霉素的量小于约250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mg或25mg。
在一种或多种抗生素为利福昔明和新霉素的各种实施方案中,所述利福昔明的量为175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mg或25mg,新霉素的量为250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mg或25mg。
在各种实施方案中,粘液溶解剂选自二硫苏糖醇(DTT)、N-乙酰半胱氨酸(NAC)、乙酰半胱氨酸、氨溴索、溴己新、羧甲司坦、厄多司坦、美司坦、阿法链道酶及其组合。在一些实施方案中,所述粘液溶解剂选自二硫苏糖醇(DTT)和N-乙酰半胱氨酸(NAC)。在各种实施方案中,所述粘液溶解剂为二硫苏糖醇(DTT)。在各种实施方案中,所述粘液溶解剂为N-乙酰半胱氨酸(NAC)。
在粘液溶解剂为二硫苏糖醇(DTT)的实施方案中,所述组合物包含10-20v/v%的DTT。在其中所述粘液溶解剂为二硫苏糖醇(DTT)的各种实施方案中,所述组合物包含5、10、15、20或25v/v%的DTT。在其中所述粘液溶解剂为二硫苏糖醇(DTT)的各种实施方案中,所述组合物包含大于约5、10、15、20或25v/v%的DTT。在其中所述粘液溶解剂为二硫苏糖醇(DTT)的各种实施方案中,所述组合物包含少于约5、10、15、20或25v/v%的DTT。在其中所述粘液溶解剂为二硫苏糖醇(DTT)的各种实施方案中,所述组合物包含10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20v/v%的DTT。例如,DTT可用作100mM磷酸盐缓冲液(pH 7)中的6.5mM溶液。
在其中粘液溶解剂为N-乙酰半胱氨酸(NAC)的实施方案中,所述组合物包含100-1200mg N-乙酰半胱氨酸(NAC)。在粘液溶解剂为N-乙酰半胱氨酸(NAC)的各种实施方案中,所述组合物每剂量包含50-100mg、100-200mg、200-300mg、300-400mg、400-500mg、500-600mg、600-700mg、700-800mg、800-900mg、900-1000mg、1000-1100mg、1100-1200mg、1200-1300mg、1300-1400mg或1400-1500mg N-乙酰半胱氨酸(NAC)。在粘液溶解剂为N-乙酰半胱氨酸(NAC)的各种实施方案中,所述组合物包含每剂量100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100或1200mg的N-乙酰半胱氨酸(NAC)。在粘液溶解剂为N-乙酰半胱氨酸(NAC)的各种实施方案中,所述组合物包含每剂量大于约100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100或1200mg的N-乙酰半胱氨酸(NAC)。在粘液溶解剂为N-乙酰半胱氨酸(NAC)的各种实施方案中,所述组合物每剂量包含少于约100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100或1200mg的N-乙酰半胱氨酸(NAC)。
在各种实施方案中,本文所述的发明提供了药物组合物,包括药学上可接受的赋形剂以及治疗有效量的一种或多种抗生素和粘液溶解剂(作为一种组合物或作为多种独立组合物)。“药学上可接受的赋形剂”指可用于制备通常安全、无毒且合意的药物组合物的赋形剂,并且包括可接受用于兽医用途以及人类药物用途的赋形剂。此类赋形剂可以是固体、液体、半固体,或者在喷雾剂组合物的情况下,可以是气体。
在某些实施方案中,本文所述的本发明化合物可包含一个或多个酸性官能团,因此,能够与药学上可接受的碱形成药学上可接受的盐。本文中使用的术语“药学上可接受的盐、酯、酰胺和前药”是指本文中所述的本发明化合物的羧酸盐、氨基酸加成盐、酯、酰胺和前药,它们在合理的医学判断范围内,适合与患者组织接触使用,无过度毒性、刺激性、过敏反应等,与合理的收益/风险比相称,对本发明化合物的预期用途有效。术语“盐”是指本文所述的本发明化合物的相对无毒的无机和有机酸加成盐。这些盐可在化合物的最终分离和纯化过程中原位制备,或通过将纯化的化合物以其游离碱形式与适当的有机或无机酸单独反应并分离由此形成的盐来制备。这些可包括基于碱金属和碱土金属的阳离子,例如钠、锂、钾、钙、镁等,以及无毒铵、季铵和胺阳离子,包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。
术语“药学上可接受的酯”指本文所述的本发明化合物的相对无毒的酯化产物。这些酯可在化合物的最终分离和纯化过程中原位制备,或通过将纯化的化合物以游离酸形式或羟基与合适的酯化剂单独反应来制备。羧酸可以在催化剂存在下通过醇处理转化为酯。该术语还旨在包括能够在生理条件下溶剂化的低级烃基团,例如烷基酯、甲基、乙基和丙基酯。
如本文所用,“药学上可接受的盐或前药”是在合理的医学判断范围内,适合与受试者组织接触使用的盐或前药,没有过度毒性、刺激性、过敏反应等,与合理的益处/风险比相称,并对其预期用途有效。
术语“前药”是指在体内快速转化以产生本文所公开的功能活性化合物的化合物。如本文所用,前药是一种化合物,其在体内施用时代谢或以其他方式转化为该化合物的生物、药学或治疗活性形式。本文所公开的一种或多种抗生素的前药可设计为改变本文所公开的一种或多种抗生素的代谢稳定性或转运特性,掩盖副作用或毒性,改善化合物的风味或改变化合物的其他特性或性质。前药的合适实例包括相应酸的甲基、乙基和甘油酯。
治疗方法
在实施方案中,本文所述的发明包括治疗胃肠(GI)疾病或障碍的方法。各种实施方案提供了治疗胃肠(GI)疾病或障碍的方法,包括施用包含一种或多种抗生素和粘液溶解剂的组合物。各种实施方案提供了治疗胃肠(GI)疾病或障碍的方法,包括施用一种或多种抗生素和施用粘液溶解剂。
在一些实施方案中,胃肠疾病或障碍选自小肠细菌过度生长(SIBO)或肠易激综合征(IBS)。在一些实施方案中,肠易激综合征(IBS)选自由腹泻主导型肠易激综合征(IBS-D)、混合型肠易激综合征(IBS-M)和便秘主导型肠易激综合征(IBS-C)。
在实施方案中,本文所述的发明包括用于抑制或杀死受试者胃肠(GI)系统一个或多个区域中微生物生长的方法。本发明的各种实施方案提供了抑制或杀死受试者胃肠(GI)系统的一个或多个区域中的微生物生长的方法,包括:施用包含一种或多种抗生素和粘液溶解剂的组合物。本发明的各种实施方案提供了抑制或杀死受试者胃肠(GI)系统的一个或多个区域中的微生物生长的方法,包括:施用一种或多种抗生素和施用粘液溶解剂。在各种实施方案中,受试者胃肠系统的一个或多个区域是小肠。在各种实施方案中,受试者胃肠系统的一个或多个区域是食道、胃或结肠。
在各种实施方案中,微生物选自变形杆菌、柠檬酸杆菌、气单胞菌、克雷伯菌、甲烷杆菌、埃希里氏菌、沙门氏菌、乳酸杆菌、双硫杆菌、弯曲杆菌、类杆菌、梭杆菌、嗜双歧杆菌、志贺氏菌、莫拉菌、摩根氏菌、沙雷氏菌、肠杆菌、假单胞菌、不动杆菌、链球菌、维洛内拉菌、普雷沃菌、副雷沃菌、罗氏菌、肠杆菌、普罗维登西亚菌、苏特莱拉菌、球菌(Corpococcus)、毛螺菌、罗氏菌及其组合。
在各种实施方案中,微生物选自空肠弯曲菌、沙门氏菌、脆弱拟杆菌、艰难梭菌、大肠埃希菌、类杆菌属物种、乳酸杆菌属物种(例如,罗伊乳杆菌和鼠李糖乳杆菌)及其组合。
在一些实施方案中,本文所述的方法可包括施用包含一种或多种抗生素和粘液溶解剂的组合物。在一些实施方案中,本文所述的方法可包括施用一种或多种抗生素和粘液溶解剂。
在各种实施方案中,将包含一种或多种抗生素和粘液溶解剂的组合物施用约1周、2周、3周。在各种实施方案中,将包含一种或多种抗生素和粘液溶解剂的组合物施用约3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15天。在各种实施方案中,所述组合物每天施用约1、2、3或4次。在各种实施方案中,所述组合物每天施用约1次或2次或3次。
在各种实施方案中,施用一种或多种抗生素和粘液溶解剂约1周、2周、3周。在各种实施方案中,施用一种或多种抗生素和粘液溶解剂约3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15天。在各种实施方案中,一种或多种抗生素和粘液溶解剂每天施用约1、2、3或4次。在各种实施方案中,一种或多种抗生素和粘液溶解剂每天施用约1或2或3次。
抗生素的实施例如上所述。
在各种实施方案中,一种或多种抗生素选自利福昔明、利福霉素、利福平、青霉素衍生物、氟喹诺酮、大环内酯、四环素、强力霉素、新霉素、甲硝唑及其组合。在各种实施方案中,其中所述青霉素衍生物为氨苄西林,所述氟喹诺酮为环丙沙星,所述大环内酯为阿奇霉素。在各种实施方案中,所述一种或多种抗生素为利福昔明。在各种实施方案中,所述一种或多种抗生素为利福昔明和新霉素。
在各种实施方案中,所述一种或多种抗生素为利福昔明,且利福昔明的量为550mg、500mg、400mg、350mg、300mg、275mg、250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mg或25mg。在一些实施方案中,所述一种或多种抗生素为利福昔明,且利福昔明的量小于约550mg、500mg、400mg、350mg、300mg、275mg、250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mg或25mg。在一些实施方案中,所述一种或多种抗生素为利福昔明,且利福昔明的量大于约550mg、500mg、400mg、350mg、300mg、275mg、250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mg或25mg。
如上所述,抗生素和粘液溶解剂的组合可大大提高治疗效果,因此,抗生素的用量可显著减少。因此,在一种或多种抗生素为利福昔明的各种实施方案中,利福昔明的量为250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mg或25mg。在一种或多种抗生素为利福昔明的各种实施方案中,利福昔明的量为175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mg或25mg。在一些实施方案中,利福昔明的量大于约250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mg或25mg。在一些实施方案中,利福昔明的量小于约250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mg或25mg。
在各种实施方案中,一种或多种抗生素为利福昔明和新霉素。在各种实施方案中,利福昔明的量为550mg、500mg、400mg、350mg、300mg、275mg、250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mg或25mg,新霉素的量为500mg、500mg、400mg、350mg、300mg、275mg、250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mg或25mg。在一些实施方案中,利福昔明的量大于约550mg、500mg、400mg、350mg、300mg、275mg、250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mg或25mg,新霉素的量大于约500mg、500mg、400mg、350mg、300mg、275mg、250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg,75mg、50mg或25mg。在一些实施方案中,利福昔明的量小于约550mg、500mg、400mg、350mg、300mg、275mg、250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mg或25mg,新霉素的量小于约500mg、500mg、400mg、350mg、300mg、275mg、250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mg或25mg。
如上所述,所述抗生素和粘液溶解剂的组合提供了显著提高的治疗功效,因此,抗生素的用量可以显著减少。因此,在一种或多种抗生素为利福昔明和新霉素的各种实施方案中,利福昔明的量为250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mg或25mg,新霉素的量为250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mg或25mg。在一些实施方案中,利福昔明的量大于约250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mg或25mg,而新霉素的量大于约250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mg或25mg。在一些实施方案中,利福昔明的量小于约250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mg或25mg,新霉素的量小于约250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mg或25mg。
在一种或多种抗生素为利福昔明和新霉素的各种实施方案中,利福昔明的量为175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mg或25mg,新霉素的量为250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mg或25mg。
在各种实施方案中,所述粘液溶解剂选自二硫苏糖醇(DTT)、N-乙酰半胱氨酸(NAC)、乙酰半胱氨酸、氨溴索、溴己新、羧甲司坦、厄多司坦、美司坦和阿法链道酶及其组合。在各种实施方案中,所述粘液溶解剂为二硫苏糖醇(DTT)。在各种实施方案中,所述粘液溶解剂为N-乙酰半胱氨酸(NAC)。
在粘液溶解剂为二硫苏糖醇(DTT)的实施方案中,可通过包含10-20v/v%DTT的组合物施用DTT。在粘液溶解剂为二硫苏糖醇(DTT)的各种实施方案中,DTT可通过包含5、10、15、20或25v/v%DTT的组合物施用。在其中所述粘液溶解剂为二硫苏糖醇(DTT)的各种实施方案中,所述DTT可通过包含大于约5、10、15、20或25v/v%DTT的组合物施用。在其中所述粘液溶解剂为二硫苏糖醇(DTT)的各种实施方案中,所述DTT可通过包含少于约5、10、15、20或25v/v%DTT的组合物施用。在粘液溶解剂为二硫苏糖醇(DTT)的各种实施方案中,所述DTT可通过包含10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20v/v%DTT的组合物施用。
在粘液溶解剂为N-乙酰半胱氨酸(NAC)的实施方案中,所述NAC可通过包含100-1200mg N-乙酰半胱氨酸(NAC)的组合物施用。在粘液溶解剂为N-乙酰半胱氨酸(NAC)的各种实施方案中,所述NAC可通过每剂量包含50-100mg、100-200mg、200-300mg、300-400mg、400-500mg、500-600mg、600-700mg、700-800mg、800-900mg、900-1000mg、1000-1100mg、1100-1200mg、1200-1300mg、1300-1400mg或1400-1500mgN-乙酰半胱氨酸(NAC)的组合物施用。在粘液溶解剂为N-乙酰半胱氨酸(NAC)的各种实施方案中,所述NAC可通过每剂量包含100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100或1200mg N-乙酰半胱氨酸(NAC)的组合物施用。在其中粘液溶解剂为N-乙酰半胱氨酸(NAC)的各种实施方案中,所述NAC可通过每剂量包含大于约100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100或1200mg N-乙酰半胱氨酸(NAC)的组合物施用。在其中粘液溶解剂为N-乙酰半胱氨酸(NAC)的各种实施方案中,所述NAC可通过每剂量包含少于约100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100或1200mg N-乙酰半胱氨酸(NAC)的组合物施用。
在各种实施方案中,所述粘液溶解剂剂量可以一个单位剂型(例如,一片)施用。在一些实施方案中,所述粘液溶解剂剂量可以两个或更多单位剂型(例如,两片、三片、四片、五片、六片或更多片剂)施用。
在各种实施方案中,所述胃肠道疾病或障碍是小肠细菌过度生长(SIBO)。
在各种实施方案中,所述胃肠疾病或障碍为肠易激综合征(IBS)。
在各种实施方案中,所述胃肠道疾病或障碍为腹泻主导型肠易激综合征(IBS-D)。在胃肠疾病或障碍为IBS-D的各种实施方案中,所述一种或多种抗生素为利福昔明,其可根据本文所述的量施用。在各种实施方案中,所述利福昔明的量为550mg、500mg、400mg、350mg、300mg、275mg、250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mg或25mg利福昔明。在特定实施方案中,所述利福昔明的量为250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mg或25mg利福昔明。在特定实施方案中,所述利福昔明的量为175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mg或25mg。如上所述,所述抗生素和粘液溶解剂的组合提供了显著增加的治疗功效,因此,所述抗生素的量可以显著减少。因此,在一种或多种抗生素为利福昔明的各种实施方案中,所述利福昔明的量为250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mg或25mg。在一种或多种抗生素为利福昔明的各种实施方案中,所述利福昔明的量为175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mg或25mg。
在一些实施方案中,其中所述胃肠疾病或障碍为SIBO或IBS-D,本文所述的方法可包括施用约200mg利福昔明和约600mg NAC。在一些实施方案中,所述利福昔明和NAC可以口服单位剂型(例如片剂)施用,并可以一个单位剂量或两个或多个单位剂量(例如一片或两片或多片)组合施用。
在各种实施方案中,所述胃肠道疾病或障碍为混合型肠易激综合征(IBS-M)。
在各种实施方案中,所述胃肠道疾病或障碍为便秘主导型肠易激综合征(IBS-C)。
在胃肠道疾病或障碍为IBS-C的各种实施方案中,所述一种或多种抗生素为利福昔明和新霉素,可根据本文规定的剂量施用。在各种实施方案中,利福昔明的量为550mg、500mg、400mg、350mg、300mg、275mg、250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mg或25mg,所述新霉素的量为500mg、500mg、400mg、350mg、300mg、275mg、250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mg或25mg。如上所述,所述抗生素和粘液溶解剂的组合提供了显著增加的治疗功效,因此,所述抗生素的量可以显著减少。因此,在一种或多种抗生素为利福昔明和新霉素的各种实施方案中,所述利福昔明的量为250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mg或25mg,所述新霉素的量为250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mg或25mg。在一种或多种抗生素为利福昔明和新霉素的各种实施方案中,所述利福昔明的量为175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mg或25mg,所述新霉素的量为250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mg或25mg。
药盒
本文所述的发明还涉及药盒。该药盒可用于实施本发明的治疗胃肠疾病或障碍(例如SIBO、IBS)和/或抑制微生物生长或杀死微生物的方法。该药盒是材料或组件的集合,包括至少一种本发明组合物。因此,在一些实施方案中,如上文所述,药盒包含包括如上所述的一种或多种抗生素和粘液溶解剂的组合物。在一些实施方案中,如上文所述,药盒可包括一种或多种抗生素和粘液溶解剂。
本发明药盒中配置的组件的确切性质取决于其预期用途。例如,一些实施方案被配置用于治疗胃肠疾病或障碍;其他实施方案被配置用于抑制微生物的生长或杀死微生物。在一个实施方案中,所述药盒特别配置用于治疗哺乳动物受试者的目的。在另一个实施方案中,该药盒被配置为特别用于治疗人类受试者的目的。在进一步的实施方案中,所述药盒配置用于兽医应用,治疗的受试者例如但不限于农场动物、家畜和实验室动物。
药盒中可能包含使用说明。“使用说明”通常包括描述使用药盒组件实现预期结果所采用的技术的有形表达,例如治疗胃肠道疾病或障碍(如SIBO、IBS)以及抑制微生物生长或杀死微生物。任选地,所述药盒还包含本领域技术人员容易识别的其他有用成分,例如稀释剂、缓冲剂、药学上可接受的载体、注射器、导管、涂敷器、移液器或测量工具、绷带材料或其他有用工具。
组装在药盒中的材料或组件可以以任何方便和适当的方式提供给从业人员,以保持其可操作性和实用性。例如,所述组分可以是溶解的、脱水的或冻干的形式;可在室温、冷藏或冷冻温度下提供。所述组件通常包含在合适的包装材料中。如本文所使用的,短语“包装材料”指用于容纳药盒内容物,例如发明组合物等的一个或多个物理结构。所述包装材料采用众所周知的方法制造,优选提供无菌、无污染的环境。所述药盒中使用的包装材料通常用于治疗胃肠道疾病或障碍(如SIBO、IBS)和抑制微生物生长或杀死微生物。如本文所用,术语“包装”是指能够容纳单个药盒组件的合适的固体骨架或材料,例如玻璃、塑料、纸、箔等。因此,例如,包装可以是用于容纳适当数量的含有一种或多种抗生素和粘液溶解剂的本发明组合物的塑料瓶,或含有一定剂量的一种或多种抗生素和粘液溶解剂的泡罩包装(作为一个组合物或作为独立组合物)。所述包装材料通常有一个表明药盒和/或其组件的内容和/或用途的外部标签。
各种实施方案提供了药盒,包括:包含一种或多种抗生素和粘液溶解剂的组合物,以及使用该组合物的说明。
各种实施方案提供了包含一种或多种抗生素和粘液溶解剂的药盒,以及使用一种或多种抗生素和粘液溶解剂的说明。
抗生素的实例如上所述。
在各种实施方案中,所述一种或多种抗生素选自利福昔明、利福霉素、利福平、青霉素衍生物、氟喹诺酮、大环内酯、四环素、强力霉素、新霉素、甲硝唑及其组合。在各种实施方案中,其中所述青霉素衍生物为氨苄西林,所述氟喹诺酮为环丙沙星,所述大环内酯为阿奇霉素。在各种实施方案中,所述一种或多种抗生素为利福昔明。在各种实施方案中,所述一种或多种抗生素为利福昔明和新霉素。
在各种实施方案中,所述一种或多种抗生素为利福昔明,且所述组合物包含550mg、500mg、400mg、350mg、300mg、275mg、250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mg或25mg利福昔明。
如上所述,发明人认为所述抗生素和粘液溶解剂的组合可大大提高治疗功效,因此,所述抗生素的用量可显著减少。
因此,在所述一种或多种抗生素为利福昔明的各种实施方案中,所述药盒包含含有250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mg或25mg利福昔明的组合物。在所述一种或多种抗生素为利福昔明的各种实施方案中,所述利福昔明的量为175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mg或25mg。
在所述一种或多种抗生素为利福昔明和新霉素的各种实施方案中,药盒包含含有550mg、500mg、400mg、350mg、300mg、275mg、250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mg或25mg的组合物,以及含有500mg、500mg、400mg、350mg、300mg、275mg、250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mg或25mg的组合物。如上所述,发明人相信所述抗生素和粘液溶解剂的组合提供了显著提高的治疗功效,因此,所述抗生素的量可以显著减少。因此,在所述一种或多种抗生素为利福昔明和新霉素的各种实施方案中,所述利福昔明的量为250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mg或25mg。所述新霉素的用量为250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mg或25mg。在一种或多种抗生素为利福昔明和新霉素的各种实施方案中,所述利福昔明的量为175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mg或25mg,所述新霉素的量为250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mg或25mg。所述利福昔明和新霉素可以以单独的组合物或一种组合物提供。
在各种实施方案中,所述粘液溶解剂选自二硫苏糖醇(DTT)、N-乙酰半胱氨酸(NAC)、乙酰半胱氨酸、氨溴索、溴己新、羧甲司坦、厄多司坦、美司坦和阿法链道酶及其组合。在各种实施方案中,所述粘液溶解剂为二硫苏糖醇(DTT)。在各种实施方案中,所述粘液溶解剂为N-乙酰半胱氨酸(NAC)。
在所述粘液溶解剂为二硫苏糖醇(DTT)的实施方案中,所述组合物包含10-20v/v%的DTT。在其中所述粘液溶解剂为二硫苏糖醇(DTT)的各种实施方案中,所述组合物包含5、10、15、20或25v/v%的DTT。在其中所述粘液溶解剂为二硫苏糖醇(DTT)的各种实施方案中,所述组合物包含10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20v/v%的DTT。
在其中粘液溶解剂为N-乙酰半胱氨酸(NAC)的实施方案中,所述组合物包含100-1200mg N-乙酰半胱氨酸(NAC)。在粘液溶解剂为N-乙酰半胱氨酸(NAC)的各种实施方案中,所述组合物每剂量包含50-100mg、100-200mg、200-300mg、300-400mg、400-500mg、500-600mg、600-700mg、700-800mg、800-900mg、900-1000mg、1000-1100mg、1100-1200mg、1200-1300mg、1300-1400mg或1400-1500mg的N-乙酰半胱氨酸(NAC)。在粘液溶解剂为N-乙酰半胱氨酸(NAC)的各种实施方案中,所述组合物每剂量包含100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100或1200mg的N-乙酰半胱氨酸(NAC)。
施用途径
在各种实施方案中,根据本发明的组合物和化合物可配制为用于经任何施用途径递送。“施用途径”可指本领域已知的任何施用途径,包括但不限于气雾剂、经鼻、经口、透粘膜、经皮或肠外施用。
“经皮”施用可使用局部用乳膏或软膏或透皮贴片实现。
“肠外”是指通常与注射相关的施用途径,包括眶内、输液、动脉内、囊内、心内、皮内、肌肉内、腹腔内、肺内、椎管内、胸骨内、鞘内、宫内、静脉内、蛛网膜下腔、囊下、皮下、跨粘膜或经气管的注射。通过肠外途径,所述组合物可以是输液或注射用溶液或悬浮液的形式,或者是冻干粉末的形式。
通过肠内途径,所述药物组合物可以是片剂、凝胶胶囊、糖衣片、糖浆、悬浮液、溶液、粉末、颗粒、乳剂、微球或纳米球或脂质囊泡或允许控制释放的聚合物囊泡的形式。通过肠外途径,所述组合物可以是用于输液或注射的溶液或悬浮液的形式。
通过局部途径,基于本发明化合物的组合物可配制用于治疗皮肤和粘膜,其形式为软膏、乳膏、乳、药膏、粉末、浸渍垫、溶液、凝胶、喷雾剂、洗剂或悬浮液。它们也可以是允许控制释放的微球或纳米球或脂质囊泡或聚合物囊泡或聚合物贴片和水凝胶的形式。这些局部路径组合物可以是无水形式或水性形式,具体取决于临床适应症。
通过眼部途径,可以滴眼液的形式。
根据本发明的组合物还可包含任何药学上可接受的载体。如本文所使用的“药学上可接受的载体”是指药学上可接受的材料、组合物或载体,其涉及将感兴趣化合物从身体的一个组织、器官或部分携带或运输到身体的另一组织、器官或部分。例如,所述载体可以是液体或固体填料、稀释剂、赋形剂、溶剂或封装材料,或其组合。所述载体的每种成分必须是“药学上可接受的”,因为它必须与制剂的其他成分相容。它还必须适合与可能接触的任何组织或器官接触使用,这意味着它不得具有毒性、刺激性、过敏反应、免疫原性或任何其他过度超过其治疗益处的并发症的风险。
根据本发明的组合物也可装胶囊、压片或制备成乳液或糖浆以供口服。可加至药学上可接受的固体或液体载体以改善或稳定组合物,或方便组合物的制备。液体载体包括糖浆、花生油、橄榄油、甘油、生理盐水、酒精和水。固体载体包括淀粉、乳糖、硫酸钙、二水合物、白土、硬脂酸镁或硬脂酸、滑石粉、果胶、阿拉伯胶、琼脂或明胶。所述载体还可包括缓释材料,例如单硬脂酸甘油酯或双硬脂酸甘油酯,单独或与蜡一起。
所述制剂按照传统制药技术进行制备,包括研磨、混合、造粒和压片(必要时),用于片剂;或研磨、混合和填充,用于硬明胶胶囊。当使用液体载体时,所述制剂将以糖浆、酏剂、乳液或水性或非水性悬浮液的形式存在。这种液体制剂可直接口服或填充到软明胶胶囊中施用。
根据本发明的组合物可以治疗有效量递送。确切的治疗有效量是将在指定受试者的治疗功效方面产生最有效结果的组合物的量。该量将根据各种因素而变化,包括但不限于治疗性化合物的特性(包括活性、药代动力学、药效学和生物利用度)、受试者的生理状况(包括年龄、性别、疾病类型和阶段、一般身体状况、对指定剂量和药物类型的反应性)、制剂中药学上可接受的一种或多种载体的性质以及施用途径。临床和药理学领域的技术人员将能够通过常规实验确定治疗有效量,例如,通过监测受试者对施用化合物的反应并相应地调整剂量。如需更多指导,请参阅Remington:The Science and Practice of Pharmacy《雷明顿:药学科学与实践》(Gennaro ed.第20版,美国宾夕法尼亚州威廉姆斯和威尔金斯)(2000年)。
因此,在某些实施方案中,本发明提供:
1)组合物,其包含:
(a)一种或多种抗生素;和
(b)粘液溶解剂。
2)实施方案1的组合物,其中所述一种或多种抗生素选自利福昔明、利福霉素、利福平、青霉素衍生物、氟喹诺酮、大环内酯、四环素、强力霉素、新霉素、甲硝唑及其组合。
3)实施方案2的组合物,其中所述青霉素衍生物为氨苄西林,所述氟喹诺酮类为环丙沙星,所述大环内酯类为阿奇霉素。
4)实施方案1的组合物,其中所述一种或多种抗生素为利福昔明。
5)实施方案1的组合物,其中所述一种或多种抗生素为利福昔明,并且所述组合物包含550mg、500mg、400mg、350mg、300mg、275mg、250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mg或25mg利福昔明。
6)实施方案1的组合物,其中所述一种或多种抗生素为利福昔明和新霉素。
7)实施方案1的组合物,其中所述粘液溶解剂选自二硫苏糖醇(DTT)、N-乙酰半胱氨酸(NAC)、乙酰半胱氨酸、氨溴索、溴已新、羧甲司坦、厄多司坦、美司坦、阿法链道酶及其组合。
8)实施方案1的组合物,其中所述粘液溶解剂为二硫苏糖醇(DTT)。
9)实施方案1的组合物,其中所述粘液溶解剂为N-乙酰半胱氨酸(NAC)。
10)实施方案1的组合物,其中所述粘液溶解剂为二硫苏糖醇(DTT),并且所述组合物包含10-20v/v%的DTT。
11)实施方案1的组合物,其中所述粘液溶解剂为N-乙酰半胱氨酸(NAC),并且所述组合物包含100-1200mg N-乙酰半胱氨酸(NAC)。
12)治疗胃肠(GI)疾病或障碍的方法,包括
(a)施用实施方案1的组合物,或
(b)施用一种或多种抗生素和施用粘液溶解剂。
13)实施方案Error!Reference source not found的方法,包括施用实施方案1的组合物。
14)实施方案Error!Reference source not found的方法,包括:
(a)施用一种或多种抗生素;及
(b)施用粘液溶解剂。
15)实施方案Error!Reference source not found的方法,其中所述胃肠疾病或障碍为小肠细菌过度生长(SIBO)。
16)实施方案Error!Reference source not found的方法,其中所述胃肠疾病或障碍为肠易激综合征(IBS)。
17)实施方案Error!Reference source not found的方法,其中所述胃肠疾病或障碍为腹泻主导型肠易激综合征(IBS-D)。
18)实施方案Error!Reference source not found的方法,其中所述胃肠疾病或障碍为混合型肠易激综合征(IBS-M)。
19)实施方案Error!Reference source not found的方法,其中所述胃肠疾病或障碍为便秘主导型肠易激综合征(IBS-C)。
20)实施方案Error!Reference source not found的方法,其中所述一种或多种抗生素选自利福昔明、利福霉素、利福平、青霉素衍生物、氟喹诺酮、大环内酯、四环素、强力霉素、新霉素、甲硝唑及其组合:
21)实施方案Error!Reference source not found的方法,其中所述一种或多种抗生素为利福昔明。
22)实施方案Error!Reference source not found的方法,其中所述一种或多种抗生素为利福昔明,且所述组合物包含550mg、500mg、400mg、350mg、300mg、275mg、250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mg或25mg利福昔明。
23)实施方案Error!Reference source not found的方法,其中所述一种或多种抗生素为利福昔明和新霉素。
24)实施方案Error!Reference source not·found的方法,其中所述粘液溶解剂选自二硫苏糖醇(DTT)、N-乙酰半胱氨酸(NAC)、乙酰半胱氨酸、氨溴索、溴己新、羧甲司坦、厄多司坦、美司坦、阿法链道酶及其组合。
25)实施方案Error!Reference source not found的方法,其中所述粘液溶解剂为二硫苏糖醇(DTT)。
26)实施方案Error!Reference source not found的方法,其中所述粘液溶解剂为N-乙酰半胱氨酸(NAC)。
27)实施方案Error!Reference source not found的方法,其中所述粘液溶解剂为二硫苏糖醇(DTT),所述组合物包含10-20v/v%的DTT。
28)实施方案Error!Reference source not found的方法,其中所述粘液溶解剂为N-乙酰半胱氨酸(NAC),所述组合物包含100-1200mg N-乙酰半胱氨酸(NAC)。
29)抑制或杀死受试者胃肠(GI)系统一个或多个区域内微生物生长的方法,包括:
(a)施用实施方案1的组合物,或
(b)施用一种或多种抗生素和施用粘液溶解剂。
30)实施方案Error!Reference source not found的方法,其中所述受试者胃肠系统的一个或多个区域为小肠。
31)实施方案Error!Reference source not found的方法,包括施用实施方案1的组合物。
32)实施方案Error!Reference source not found的方法,包括:
(a)施用所述一种或多种抗生素;和
(b)施用所述粘液溶解剂。
33)实施方案Error!Reference source not found的方法,其中所述一种或多种抗生素选自利福昔明、利福霉素、利福平、青霉素衍生物、氟喹诺酮、大环内酯、四环素、强力霉素、新霉素、甲硝唑及其组合。
34)实施方案Error!Reference source not found的方法,其中所述一种或多种抗生素为利福昔明。
35)实施方案Error!Reference source not found的方法,其中所述一种或多种抗生素为利福昔明,且所述组合物包含550mg、500mg、400mg、350mg、300mg、275mg、250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mg或25mg利福昔明。
36)实施方案Error!Reference source not found的方法,其中所述一种或多种抗生素为利福昔明和新霉素。
37)实施方案Error!Reference source not found的方法,其中所述粘液溶解剂选自二硫苏糖醇(DTT)、N-乙酰半胱氨酸(NAC)、乙酰半胱氨酸、氨溴索、溴己新、羧甲司坦、厄多司坦、美司坦、阿法链道酶及其组合。
38)实施方案Error!Reference source not found的方法,其中所述粘液溶解剂为二硫苏糖醇(DTT)。
39)实施方案Error!Reference source not found的方法,其中所述粘液溶解剂为N-乙酰半胱氨酸(NAC)。
40)实施方案Error!Reference source not found的方法,其中所述粘液溶解剂为二硫苏糖醇(DTT),所述组合物包含10-20v/v%的DTT。
41)实施方案Error!Reference source not found的方法,其中所述粘液溶解剂为N-乙酰半胱氨酸(NAC),所述组合物包含100-1200mg N-乙酰半胱氨酸(NAC)。
42)药盒,其包含:
(a)实施方案1的组合物以及使用所述组合物的说明,或
(b)一种或多种抗生素和粘液溶解剂,以及使用所述一种或多种抗生素和粘液溶解剂的说明。
在特定实施方案中,本文所述的发明提供了治疗涉及胃肠道细菌感染的病症、疾病或障碍,或增强利福霉素(例如利福昔明)对涉及胃肠道细菌感染的疾病或病症的功效的方法(即方法1),所述方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的利福霉素(例如,利福昔明)和治疗有效量的粘液溶解剂。
例如,本文描述的发明提供了方法1的以下实施方案:
1.1方法1,其中所述利福霉素选自利福霉素、利福平、利福布汀、利福喷丁和利福昔明。
1.2方法1,其中所述利福霉素为利福昔明。
1.3上述方法的任一种进一步包括施用治疗有效量的第二种抗生素,例如,选自新霉素、克拉霉素、四环素、磺胺甲噁唑、甲氧苄啶和甲硝唑。
1.4上述方法的任一种,其中所述利福霉素每天一次、两次或三次施用口服剂量25-1000mg。
1.5上述方法的任一种,其中所述利福霉素施用的口服剂量为550mg、500mg、400mg、350mg、300mg、275mg、250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mg或25mg。
1.6上述方法的任一种,其中所述利福霉素为利福昔明,每天施用三次、口服剂量200mg。
1.7上述方法的任一种,其中所述治疗持续时间为3至15天。
1.8上述方法的任一种,其中所述治疗持续时间为3天。
1.9上述方法的任一种,其中所述治疗持续时间为14天。
1.10上述方法的任一种,其中所述利福霉素为利福昔明,口服剂量为200mg,每天两次或三次,持续15天。
1.11上述方法的任一种,其中所述利福霉素为利福昔明,口服剂量为150mg,每天两次或三次,持续15天。
1.12上述方法的任一种,其中所述利福霉素为利福昔明,口服剂量为100mg,每天两次或三次,持续15天。
1.13上述方法的任一种,其中所述粘液溶解剂选自二硫苏糖醇(DTT)、N-乙酰半胱氨酸(NAC)、乙酰半胱氨酸、氨溴索、溴己新、羧甲司坦、厄多司坦、美司坦、阿法链道酶、胸腺肽β4、nacystelyn、肝素、登溴克新、愈创木酚、羧甲司坦、厄多司坦、美司坦、高渗盐水、甘露醇粉和吸入表面活性剂中的一种或多种。
1.14上述方法的任一种,其中所述粘液溶解剂水解连接粘蛋白低聚物的二硫键。
1.15上述方法的任一种,其中所述粘液溶解剂包含一个或多个巯基。
1.16上述方法的任一种,其中所述粘液溶解剂为二硫苏糖醇(DTT)和/或N-乙酰半胱氨酸(NAC)。
1.17上述方法的任一种,其中所述粘液溶解剂为二硫苏糖醇(DTT)。
1.18上述方法的任一种,其中所述粘液溶解剂为N-乙酰半胱氨酸(NAC)。
1.19上述方法的任一种,其中所述粘液溶解剂以约100-1200mg的剂量施用。
1.20上述方法的任一种,其中所述粘液溶解剂和抗菌剂为单一组合物的形式。
1.21上述方法的任一种,其中所述利福霉素和粘液溶解剂以单独的组合物存在,同时向患者施用。
1.22上述方法的任一种,其中所述利福霉素和粘液溶解剂以单独的组合物存在,并且其中所述粘液溶解剂在利福霉素之前施用。
1.23上述方法,其中所述粘液溶解剂在利福霉素使用前不超过24小时施用。
1.24上述方法,其中所述粘液溶解剂在利福霉素使用前不超过12小时施用。
1.25上述方法的任一种,其中所述通过粘膜组织或粘膜的降解或调节介导的病症、疾病或障碍为细菌、病毒或真菌感染。
1.26上述方法的任一种,其中所述通过粘膜组织或粘膜的降解或调节介导的病症、疾病或障碍为细菌感染。
1.27上述方法的任一种,其中所述细菌感染为革兰氏阴性细菌。
1.28上述方法的任一种,其中所述细菌感染为产肠毒素大肠杆菌(ETEC)、肠聚集性大肠埃希菌、志贺菌物种、沙门氏菌物种、弯曲菌物种、耶尔森菌物种、弧菌物种、气单胞菌物种、梭状芽孢杆菌物种和/或邻单胞菌物种。
1.29上述方法的任一种,其中所述细菌感染为大肠埃希菌感染。
1.30上述方法的任一种,其中所述细菌感染为艰难梭菌感染。
1.31上述方法的任一种,其中所述病症、疾病或障碍为肠易激综合征(IBS)或小肠细菌过度生长(SIBO)。
1.32上述方法的任一种,其中所述病症、疾病或障碍为肠易激综合征(IBS),例如腹泻主导型肠易激综合征(IBS-D)、便秘主导型肠易激综合征(IBS-C)或混合型肠易激综合征(IBS-M)。
1.33上述方法的任一种,其中所述病症、疾病或障碍为腹泻主导型肠易激综合征(IBS-D)。
1.34上述方法的任一种,其中所述病症、疾病或障碍为腹泻主导型肠易激综合征(IBS-D),且在治疗后(例如,向受试者施用治疗有效量的利福昔明和治疗有效量的NAC),受试者与治疗前的基线相比,大便形态改善,大便次数减少。
1.35上述方法的任一种,其中所述病症、疾病或障碍为腹泻主导型肠易激综合征(IBS-D),且在治疗后(例如,向受试者施用治疗有效量的利福昔明和治疗有效量的NAC),所述受试者的腹痛严重程度较治疗前基线时有所下降,例如,根据每周平均视觉模拟量表(VAS)评分确定。
1.36上述方法的任一种,其中所述病症、疾病或障碍为腹泻主导型肠易激综合征(IBS-D),且在治疗后(例如,在向受试者施用治疗有效量的利福昔明和治疗有效量的NAC后),受试者表现出排便急迫感或腹胀感较治疗前基线时有所下降,例如,根据每周平均视觉模拟量表(VAS)评分确定。
1.37上述方法的任一种,其中所述病症、疾病或障碍为腹泻主导型肠易激综合征(IBS-D),且在治疗后(例如,向受试者施用治疗有效量的利福昔明和治疗有效量的NAC),受试者乳果糖氢呼气试验(LHBT)中较治疗前基线时有所下降。
1.38上述方法的任一种,其中所述病症、疾病或障碍为小肠细菌过度生长(SIBO)。
1.39上述方法的任一种,其中所述利福霉素和粘液溶解剂独立地以片剂或胶囊的形式。
1.40上述方法的任一种,其中所述利福霉素和粘液溶解剂分别为包含肠溶衣层的片剂或胶囊的形式。
1.41上述方法的任一种,其中所述利福霉素和粘液溶解剂被组合在单一片剂或胶囊中。
1.42上述方法的任一种,其中所述利福霉素和粘液溶解剂被组合在包含肠溶衣层的片剂或胶囊中。
1.43上述方法的任一种,其中所述利福霉素为利福昔明,所述粘液溶解剂为DTT。
1.44上述方法的任一种,其中所述利福霉素为利福昔明,所述粘液溶解剂为DTT,其中所述利福昔明和DTT被组合在片剂或胶囊中。
1.45上述方法的任一种,其中所述利福霉素为利福昔明,所述粘液溶解剂为NAC。
1.46上述方法的任一种,其中所述利福霉素为利福昔明,所述粘液溶解剂为NAC,其中所述利福昔明和NAC被组合在片剂或胶囊中。
1.47上述方法的任一种,其中所述利福霉素为200mg的利福昔明,而所述粘液溶解剂为600mg的NAC,每天口服三次,同时施用,持续至多15天。1.48上述方法的任一种,其中所述利福霉素和所述粘液溶解剂按照组合1等中的任何一个组合施用。
本公开还提供了利福霉素和粘液溶解剂,用于在治疗涉及胃肠道细菌感染的病症、疾病或障碍的方法中组合使用,例如,用于方法1等中的任何一种。
本公开还提供了抗菌剂和粘液溶解剂在制造用于治疗涉及胃肠道细菌感染的病症、疾病或障碍的方法的药物中的用途,例如,用于方法1等中任何一种的药物。
因此,在各种实施方案中,本发明还提供了包含治疗有效量的利福霉素和治疗有效量的粘液溶解剂的药物组合(即,组合1)。例如,本公开提供了以下组合:
1.1组合1,其中所述利福霉素选自利福霉素、利福平、利福布丁、利福喷丁或利福昔明。
1.2任何上述组合,其中所述组合进一步包含有效量的新霉素、克拉霉素、四环素、磺胺甲噁唑、甲氧苄啶或甲硝唑。
1.3其中利福霉素为利福昔明的任何上述组合。
1.4上述任一组合,其中所述利福霉素为包含25-1000mg游离或盐形式的利福霉素的口服单位剂型。
1.5上述任一组合,其中所述利福霉素为口服单位剂型,其量为550mg、500mg、400mg、350mg、300mg、275mg、250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mg或25mg。
1.6上述任一组合,其中所述利福霉素为200mg的口服单位剂型的利福昔明。
1.7上述任一组合,其中所述利福霉素为550mg口服单位剂型的利福昔明。
1.8上述任一组合,其中所述粘液溶解剂选自二硫苏糖醇(DTT)、N-乙酰半胱氨酸(NAC)、乙酰半胱氨酸、氨溴索、溴己新、碳青霉素、埃尔多司汀、甲半胱氨酸、多纳斯α、胸腺肽β4、纳半胱氨酸、肝素、脱氨酸、愈创木酚、碳青霉素、埃尔多司汀、甲半胱氨酸、高渗盐水、甘露醇粉和吸入表面活性剂中的一种或多种。
1.9上述任一组合,其中所述粘液溶解剂为二硫苏糖醇(DTT)和/或N-乙酰半胱氨酸(NAC)。
1.10上述任一组合,其中所述粘液溶解剂为二硫苏糖醇(DTT)。
1.11上述任一组合,其中所述粘液溶解剂为N-乙酰半胱氨酸(NAC)。
1.12上述任一组合,其中所述粘液溶解剂以约100-1200mg的剂量施用。
1.13上述任一组合,其中所述粘液溶解剂和所述利福霉素为单一组合物的形式。
1.14上述任一组合,其中所述利福霉素和所述粘液溶解剂为独立的组合物形式,同时向患者施用。
1.15上述任一组合,其中所述利福霉素和所述粘液溶解剂为独立的组合物形式,并且其中所述粘液溶解剂在所述利福霉素之前施用。
1.16上述组合,其中所述粘液溶解剂在所述利福霉素使用前不超过24小时施用。
1.17上述组合,其中所述粘液溶解剂在所述利福霉素之前不超过12小时施用。
1.18上述任一组合,其中所述组合用于治疗肠易激综合征(IBS)或小肠细菌过度生长(SIBO)。
1.19上述任一组合,其中所述组合用于治疗肠易激综合征(IBS)。
1.20上述任一组合,其中所述组合用于治疗腹泻主导型肠易激综合征(IBS-D)。
1.21上述任一组合,其中所述组合用于治疗便秘主导型肠易激综合征(IBS-C)。
1.22上述任一组合,其中所述组合用于治疗混合型肠易激综合征(IBS-M)。
1.23上述任一组合,其中所述组合用于治疗小肠细菌过度生长(SIBO)。
1.24上述任一组合,其中所述利福霉素和所述粘液溶解剂为片剂或胶囊形式。
1.25上述任一组合,其中所述利福霉素和所述粘液溶解剂是包含肠溶衣层的片剂或胶囊形式。
1.26上述任一组合,其中所述利福霉素为利福昔明,所述粘液溶解剂为DTT,所述利福昔明和DTT组合在片剂或胶囊中。
1.27上述任一组合,其中所述利福霉素为利福昔明,所述粘液溶解剂为NAC,所述利福昔明和NAC组合在片剂或胶囊中。
1.28上述任一组合,其中所述利福霉素为200mg的利福昔明,所述粘液溶解剂为600mg的NAC,所述利福昔明和NAC组合在片剂或胶囊中。
1.29上述任一组合,其中所述利福霉素和所述粘液溶解剂以药盒的形式提供,并附有使用说明。
1.30上述任一组合,其中所述利福霉素和所述粘液溶解剂以药盒的形式提供,并附有使用说明,其中所述利福霉素为利福昔明,所述粘液溶解剂为DTT。
1.31上述任一组合,其中所述利福霉素和所述粘液溶解剂以药盒的形式提供,并附有使用说明,其中所述利福霉素为利福昔明,所述粘液溶解剂为NAC。
1.32上述任一组合,其中所述利福霉素和所述粘液溶解剂以药盒的形式提供,并附有使用说明,其中所述利福霉素为包含200mg利福昔明的口服剂型,所述粘液溶解剂为包含600mg NAC的口服剂型。
1.33用于任何方法1等的任何前述组合。
本公开进一步提供了根据组合1等的药物组合,用于方法1等中的任何一种。
本公开进一步提供了根据组合1等的药物组合在制造用于任何方法1的药物中的用途。
本发明的各种实施方案在上述发明详述中进行了描述。虽然这些描述直接描述了上述实施方案,但应理解,本领域技术人员可以设想对本文所示和描述的特定实施方案的修改和/或变化。属于本说明书范围内的任何这样的修改或变化也打算包括在其中。除非特别指出,否则发明人的意图是,在说明书和权利要求书中的词语和短语均被赋予对普通技术人员在适用技术领域的普通和惯用含义。
申请人在提交申请时,上述描述已呈现了申请人已知的本发明的各种实施方案,并且旨在用于说明和描述的目的。本描述并不是为了穷尽无遗漏的,也不是为了将本发明限制于所公开的精确形式,并且根据上述教导可以进行许多修改和变化。所描述的实施方案是用于解释本发明的原理及其实际应用,并使本领域的其他技术人员能够在各种实施方案中利用本发明,并进行适合于预期的特定用途的各种修改。因此,本发明不限于为实施本发明而公开的特定实施方案。
虽然本发明的特定实施方案已被示出和描述,但对于本领域技术人员来说,显而易见的是,基于本文的教导,可以在不脱离本发明及其更广泛方面的情况下进行更改和修改,因此,所附权利要求书将在其范围内包括在本发明的真正精神和范围内的所有此类变更和修改。本领域的技术人员将理解,一般而言,本文中使用的术语通常作为“开放”术语(例如,术语“包括”(including)应解释为“包括但不限于”,术语“具有”应解释为“至少具有,“包括”(includes)一词应解释为“包括但不限于”等)。
如本文所用的术语“包含”(comprising)或“包含”(comprises)用于参考对实施方案有用但可包含未指定元素(无论是否有用)的组合物、方法及其各自的组分。本领域的技术人员将理解,一般而言,本文中使用的术语通常作为“开放”术语(例如,术语“包括”应解释为“包括但不限于”,术语“具有”应解释为“至少具有,“包括”一词应解释为“包括但不限于”等)。尽管本文使用开放式术语“包含”作为术语例如包括、包含或具有的同义词来描述和要求保护本发明,但本发明或其实施方案也可以使用替代术语(例如“由......组成”或“基本上由......组成”)来描述。
实施例
提供以下实施例是为了更好地说明要求保护的发明,不应解释为限制本发明的范围。在提及特定材料的范围内,其仅用于说明目的,并不旨在限制本发明。本领域技术人员可在不行使发明能力且不脱离本发明范围的情况下开发等效手段或反应物。
实施例1
(1)将同一患者十二指肠抽吸物样本涡旋并分成两部分:(i)加入利福昔明和DTT(利福昔明剂量:0.01g/mL);(ii)加入利福昔明且不加DTT(利福昔明剂量:0.01g/mL)。培养:血液琼脂和MacConkey需氧培养,血液琼脂厌氧培养。观察到加DTT的样品改善了利福昔明的溶出度。不加DTT的样品,利福昔明不能穿透粘液。结果见下表1a和1b。
(2)将同一患者十二指肠抽吸物样本涡旋并分成两部分:(i)加入利福昔明和DTT(利福昔明剂量:0.1g/mL);(ii)加入利福昔明且不加DTT(利福昔明剂量:0.1g/mL)。培养:MacConkey有氧培养和血液琼脂厌氧培养。观察到DTT样品可改善利福昔明的溶出度。结果见下表1a和1b。
(3)将同一患者十二指肠抽吸物样本涡旋并分成两部分:(i)加入利福昔明和DTT(利福昔明剂量:0.01g/mL);(ii)加入利福昔明且不加DTT(利福昔明剂量:0.01g/mL)。培养:MacConkey有氧培养和血液琼脂厌氧培养。再次,DTT改善了利福昔明的溶出。不加DTT的样品,利福昔明不能穿透粘液。结果见下表1a和1b。
(4)将同一患者十二指肠抽吸物样本涡旋并分成两部分:(i)加入利福昔明和DTT(利福昔明剂量:0.1g/mL);(ii)加入利福昔明且不加DTT(利福昔明剂量:0.1g/mL)。培养:MacConkey有氧培养和血液琼脂厌氧培养。DTT改善了利福昔明的溶出度。没有DTT的样品,利福昔明不能穿透粘液。结果见下表1a和1b。
表1a.
表1b.
结果表明,DTT改善了利福昔明的溶出度。与单独的利福昔明相比,用DTT和利福昔明一起治疗的抽吸样品显示出细菌CFU/mL降低。在所有试验中,DTT还改善了利福昔明对厌氧菌的作用。利福昔明加DTT对革兰氏阴性菌的改善是物种特异性的(试验#1和#3显示有效。试验#2:无效)。
实施例2-利福昔明和N-乙酰半胱氨酸(NAC)组合在成人伴腹泻的肠易激综合征患者中的功效和安全性评价
本研究的目的和终点总结如下:
本研究是前瞻性概念验证双盲(对NAC剂量)临床试验,旨在确定利福昔明和NAC组合治疗与利福昔明单药治疗在减轻IBS-D受试者临床症状方面的功效。
本研究是一项单中心、开放标签试验,由3个阶段组成:
导入阶段:招募同意参与的IBS-D合格受试者。在提供知情书面同意后,这些受试者按照活动计划表进行基线测试,并完成为期14天的每日大便日记和每周症状调查表。
治疗阶段:受试者被随机分到3个研究臂之一,并接受以下任一治疗:
利福昔明550mg口服,每日三次,共14天,
或
利福昔明200mg加安慰剂口服,每日三次,共14天,
或
利福昔明200mg加N-乙酰半胱氨酸(600mg)口服,每日三次,共14天。
受试者完成14天治疗的每日大便日记以及每周症状调查表。
随访阶段:治疗完成后,受试者接受与基线检查时相同的重复检查。然后,受试者完成为期28天的每日大便日记以及每周症状问卷。在本阶段结束时,受试者完成一次研究结束访视,并按照活动计划表中的说明进行额外的重复检查。
本研究的录入标准如下:
18-75岁(含18岁、75岁)的男性或女性受试者
满足IBS-D罗马HI标准,为了推进到治疗阶段,满足以下要求:
IBS相关腹痛的平均评分大于或等于3。腹痛评分基于受试者对以下每日问题的回答:“关于您的特定IBS腹痛症状,在0-10分范围内打分,您在过去24小时内最严重的IBS相关腹痛是怎样的?“0”表示你一点也不痛;“10”意味着你能想象到的最严重的痛苦。”
IBS相关腹胀的平均评分大于或等于3分。腹胀分数基于受试者对以下每日问题的回答:“关于您的IBS腹胀症状,在0-6分范围内打分,您的IBS相关腹胀在过去24小时内有多痛苦?0=一点也不;1=几乎不;2=有点;3=中等;4=较痛苦;5=痛苦;6=非常痛苦。”
使用Bristol大便形态量表(BSS),每周至少2天大便稠度为6(毛茸茸、边缘参差不齐、呈糊状的大便)或7(水样大便,无固体片;完全液体)。使用BSS对大便进行评分如下:1=像坚果的独立的硬块(难以通过);2=香肠状但成块状;3=像香肠,但表面有裂缝;4=像香肠或蛇一样,光滑柔软;5=边缘清晰的软斑点(容易通过);6=毛茸茸的碎片,边缘参差不齐,呈糊状大便;7=水样大便,无固体碎片;完全是液体。
必须在过去10年内完成过结肠镜检查
受试者能够理解研究要求,愿意遵守所有研究程序,并愿意参加所有研究访视。
同意在参与研究期间使用可接受的避孕方法。可接受的避孕方法包括:
双屏障法(带杀精果冻的避孕套或带杀精剂的隔膜),
激素方法(例如口服避孕药、贴剂或醋酸甲羟孕酮),
记录的每年失败率低于1%的宫内节育器(IUD)。
研究人员认为,禁欲或伴侣输精管切除术是一种可接受的避孕方法。
经手术绝育(如子宫切除术或双侧输卵管结扎术)或绝经后(月经完全停止>1年)的女性受试者将不被视为“有生育潜力的女性”。
在开始任何研究相关活动之前,所有受试者都将提供机构审查委员会(IRB)批准的知情书面同意书。
排除标准如下:
既往使用利福昔明治疗IBS症状
过去两个月内使用过任何口服抗生素
有肠道手术史的受试者(阑尾切除术或胆囊切除术除外)
已知盆底功能障碍的受试者
怀孕
授乳母亲
会干扰研究程序的控制不良/不受控制的重大疾病
肠梗阻史
炎症性肠病或腹腔疾病史
HIV史
肝硬化
IBS-C/慢性特发性便秘
控制不良的糖尿病或甲状腺疾病
肛门直肠放疗/手术史
前列腺炎史
已知对利福昔明、利福霉素或NAC过敏或高过敏性
目前使用艾鲁沙多林(EIuxadoline)或阿片类药物治疗
目前使用华法林或环孢素治疗
在研究期间任何排除标准的发生都是受试者中止研究的基础。
人口统计学和病史:研究人员记录受试者的性别、出生日期和种族。将收集病史(如既往的诊断、疾病或手术)。调查结果通过病史调查表记录在REDCap中。同时还对伴随用药进行了审查。
包括生命体征在内的身体检查:由主要研究者或医师共同研究者进行完整的身体检查。一般检查包括头部、耳朵、眼睛、鼻子、喉咙、内分泌、心血管、呼吸、腹部、皮肤、神经、四肢和肌肉骨骼系统的评估。检查前,受试者半仰卧至少5分钟后,记录生命体征测量值,包括身高、体重、血压、径向脉搏率、呼吸频率和体温。基线检查时(第1次访视)发现的异常情况记录为病史。与基线检查相比,任何临床显著变化均记录为不良事件。
尿液妊娠试验:要求具有生育潜力的女性受试者提供尿液样本进行妊娠试验。怀孕被视为排除标准。
乳果糖呼气试验:要求受试者在试验前进行24小时的准备期。受试者在前12小时内保持平淡饮食,在剩余12小时内禁食。通过呼气将基线呼吸样本收集到容量为750mL的一次性收集袋中。然后,受试者食用溶解在水中的10g乳果糖。在剩余的120分钟测试中,每15分钟采集一次后续呼吸样本。采集后立即通过气相色谱仪分析呼吸样本中的氢、甲烷、二氧化碳和硫化氢含量。
临床症状问卷(VAS):完成基线症状问卷。使用视觉模拟量表(VAS)记录症状严重程度,评分范围为0(无症状)至100(最严重症状)。可以使用安全的、基于网络的应用程序在线填写,用于构建和管理在线调查和数据库,也可以以纸质形式填写。
抽血:由接受过培训的研究护士抽血,采集血液进行全血计数(CBC)、完整的代谢测定(CMP)、红细胞沉降率(ESR),并对有生育潜力的妇女进行血清妊娠试验。实验室分析在中心临床实验室进行。参考范围由临床实验室提供,并由研究者用于评估实验室结果的临床意义和病理变化。另外抽取一份血样用于探索性细胞因子检测。
大便收集(可选):研究访视结束时,向受试者提供大便收集工具包,并要求其在下次访视前一天获取大便样本。指导受试者将样本储存在冰箱中,并在次日访视时将样本返回给研究人员。提供大便样本是可选的,用于探索性分析利福昔明和NAC组合对肠道微生物的影响。
每日大便日记:要求受试者在家完成每目大便日记,使用在线或纸质形式的Bristol大便图作为视觉辅助工具。还要求受试者使用Dieta移动应用程序,该应用程序包括大便图像捕获功能和计算机视觉技术,可以客观地对大便稠度进行分类。
利福昔明和NAC均无预期的不良反应。尽管超过1%的受试者出现副作用,但根据先前的临床试验,利福昔明的副作用并不比安慰剂更常见。因此,这些副作用不是“预期的”。对不良事件进行跟踪和报告。
评估并报告以上确定的主要、次要和三级终点的改善情况。
本研究完成后,预期利福昔明和NAC的组合将证明,与利福昔明单药治疗相比,NAC提高了利福昔明的活性,减轻了IBS-D受试者的临床症状。
Claims (17)
1.在需要的受试者中治疗胃肠(GI)疾病或障碍的方法,所述方法包括向受试者施用治疗有效量的利福霉素和治疗有效量的粘液溶解剂。
2.权利要求1的方法,其中所述利福霉素是利福昔明。
3.上述权利要求任一项的方法,其中所述利福霉素以25-1000mg的口服剂量施用。
4.上述权利要求任一项的方法,其中所述利福霉素为口服剂量为200mg的利福昔明。
5.上述权利要求任一项的方法,其中所述粘液溶解剂为二硫苏糖醇(DTT)或N-乙酰半胱氨酸(NAC)。
6.上述权利要求任一项的方法,其中所述治疗持续时间为3至15天。
7.上述权利要求任一项的方法,其中所述胃肠疾病或障碍为肠易激综合征(IBS)、腹泻主导型肠易激综合征(IBS-D)、便秘主导型肠易激综合征(IBS-C)、混合型肠易激综合征(IBS-M)或小肠细菌过度生长(SIBO)。
8.上述权利要求任一项的方法,其中胃肠道疾病或障碍为腹泻主导型肠易激综合征(IBS-D)。
9.上述权利要求任一项的方法,其中所述利福霉素为200mg量的利福昔明,且所述粘液溶解剂为600mg量的NAC。
10.药物组合物,其包含治疗有效量的利福霉素和治疗有效量的粘液溶解剂。
11.权利要求10的组合物,其中所述利福霉素是利福昔明。
12.权利要求10或11的组合物,其中所述利福霉素是口服单位剂型,其包含25-1000mg的游离形式或盐形式的利福霉素。
13.权利要求10-12中任一项的组合物,其中所述粘液溶解剂是二硫苏糖醇(DTT)或N-乙酰半胱氨酸(NAC)。
14.权利要求10-13中任一项的组合物,其中所述利福霉素和所述粘液溶解剂组合在片剂或胶囊中以供口服施用。
15.权利要求10-13中任一项的组合物,其中所述利福霉素和所述粘液溶解剂以药盒的形式提供,并附有使用说明。
16.权利要求14的组合物,其中所述利福霉素是200mg量的利福昔明,且所述粘液溶解剂是600mg量的NAC。
17.权利要求15的组合物,其中所述利福霉素是包含200mg利福昔明的口服单位剂型,且所述粘液溶解剂是包含600mg NAC的口服单位剂型。
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