TWI532494B - 降低可利斯汀（ｃｏｌｉｓｔｉｎ）注射劑副作用之方法 - Google Patents

Description

降低可利斯汀(colistin)注射劑副作用之方法

本發明係關於一種降低可利斯汀或其醫藥可接受鹽之注射劑副作用之方法。

可利斯汀是一種鎖環狀多胜肽類抗生素，最早由多黏桿菌(Bacillus polymyxa)分離而得，主要作用是破壞細胞膜通透功能，可用於治療格蘭氏陰性菌之感染，例如，鮑氏不動桿菌(A. baumannii)及綠膿桿菌(P. aeruginosa)等。然而，因其靜脈給藥導致嚴重腎毒性之副作用且發生率極高，例如，曾有報導顯示病患接受可利斯汀治療後有高達50%會產生腎毒性，因此約在1970年代便已停止該抗生素之使用。

近年來，由於格蘭氏陰性菌之多重抗藥性越來越嚴重，可用的抗生素相當有限，因此，可利斯汀又重新被考量其可用性。於此，降低可利斯汀之副作用顯然是在臨床使用上必須優先解決之課題，特別是針對腎功能障礙之病患而言。

因此，仍有需要提供一種降低可利斯汀之副作用之方法，特別是針對腎毒性。

本發明首先提出在相當低的濕度下進行可利斯汀粉末充填，其可大幅改善副作用問題，特別是腎毒性。本發明成功解決可利斯汀之副作用問題，對病患選擇抗生素治療上有極大助益，特別是針對腎功能障礙之病患。

因此，本發明提供一種降低可利斯汀注射劑副作用之方法，其特徵為在於將可利斯汀或其醫藥可接受鹽粉末充填入瓶中時，係於相當低的溼度下進行，及於可利斯汀或其醫藥可接受鹽粉末充填入瓶後以惰性氣體充填入該瓶中所剩空間後密封瓶口。具體而言，根據本發明將所述可利斯汀或其醫藥可接受鹽粉末充填入瓶中時，係於室內相對濕度低於50%下進行，更具體而言，係於室內相對濕度低於30%下進行。在一具體實例中，所述惰性氣體為氮氣。

本發明之各個具體實例的細節說明如後。本發明之其他特徵將會經由以下各個具體實例中的詳細說明及申請專利範圍而清楚呈現。

無須進一步的闡述，咸相信本發明所屬技術領域中具有通常知識者基於前述說明即可利用本發明至最廣的程度。因此，可以理解以下的說明僅僅是作為例示說明之用，而非以任何方式限制其餘的揭露內容。

除非另有指明，所有在此處使用的技術性和科學性術語具有如同本發明所屬技藝中之通常技術者一般所瞭解的意義。

本文所使用的「一」乙詞，如未特別指明，係指至少一個(一個或一個以上)之數量。

本發明提供一種降低可利斯汀注射劑之副作用之方法，其特徵為在於將可利斯汀或其醫藥可接受鹽粉末充填入瓶中時，係於相當低的溼度下進行。

如前所述，可利斯汀是一種鎖環狀多胜肽類抗生素，已知可用於治療格蘭氏陰性細菌之感染。可利斯汀之結構式如下：

本文所使用的「醫藥可接受鹽」是指活性成分之任何醫藥上可接受的鹽類形式，較佳是生物可相容者，例如，酸加成鹽，其中酸的種類可包括但不限於鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、丙酸、丙酮酸、順丁烯二酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、水楊酸、三氟醋酸及其類似物。

根據本發明，可利斯汀或其醫藥可接受鹽粉末可依各種已知合成方式製備，亦可購自原料藥廠。在一具體實例中，本發明所使用的可利斯汀之醫藥可接受鹽為可利斯汀甲基磺酸鹽(colistin methanesulfonate)，其結構如下：

本文所使用的「可利斯汀注射劑」是指由可利斯汀或其醫藥可接受鹽製成的注射用劑型，其包括但不限於肌肉注射及靜脈內注射。

本文所使用的「濕度」是指在室內的空氣含水量，可用相對濕度百分比表示，百分比越高，濕度越高，而百分比越低，濕度越低。台灣相對濕度高，變化小，平均相對濕度在約75至85%之間。

根據本發明，可利斯汀或其醫藥可接受鹽粉末係在相當低的溼度下進行充填。具體而言，將所述可利斯汀或其醫藥可接受鹽粉末充填入瓶中時，係於室內相對濕度低於50%下進行，更具體而言，係於室內相對濕度低於30%下進行。

本文所使用的「降低可利斯汀注射劑之副作用」是指相較於在習知條件下(例如，一般相對濕度)充填的可利斯汀注射劑，病患接受根據本發明在相當低的溼度下進行充填之可利斯汀注射劑後所產生的副作用較低，例如，副作用發生率較低或症狀較輕微。

在本發明之具體實例中，副作用是指腎毒性，例如，病患接受本發明之可利斯汀注射劑所產生的腎毒性之發生率或嚴重度較低。本文所使用的「腎毒性」是指物質對腎臟功能產生不利影響的毒性，一般是用血清肌酸酐值為指標，如病患接受某物質導致血清肌酸酐值提升，表示病患腎功能變差，該物質有腎毒性。

在習知技術中，可利斯汀或其醫藥可接受鹽粉末充填入瓶中時，係於一般相對濕度下進行(約50%至60%)，病患服用之後通常有很高比例(約50%)會發生腎毒性，且一般需要透析治療。

相較之下，根據本發明，將可利斯汀或其醫藥可接受鹽粉末充填入瓶中時，係於相當低的相對濕度下進行(例如，低於50%，更佳為低於30%)，如此製得的可利斯汀注射劑投予病患後，非可預期地發現，大幅改善了腎毒性問題，大多病患沒有腎毒性症狀或非常輕微可復原，極少數需要短期透析(約二至三週)，幾乎無病患需接受長期透析(三週以上)。本發明之方法又包含於可利斯汀或其醫藥可接受鹽粉末充填入瓶後以惰性氣體充填入該瓶中所剩空間後密封瓶口。在一具體實例中，所述惰性氣體為氮氣。

吾人可藉由使用此一領域已知的藥粉充填設備及標準流程，並參照本文所示技術內容，進行可利斯汀藥粉之充填。充填細節說明於以下實例。

實例1：可利斯汀注射劑之充填製備

本實例說明每瓶2,000,000單位(相當於每瓶66.8毫克)之可利斯汀甲磺酸鈉注射劑之充填製備流程。須注意，在準備區域或無菌區域應使用清淨操作技術，以降低微粒子及微生物的污染；而有關機器零件和設備的清洗、無菌區域的清潔及製程中任何階段均須使用注射用水。

在充填製備開始之前，先將橡皮塞及鋁蓋以注射用水洗滌，然後裝入乾淨的滅菌袋，以高壓蒸汽滅菌處理。另，設定洗瓶機，將注射用小瓶置於轉盤上，開始清洗作業，清洗完成後，於層流空氣操作台下，將清洗乾淨的小瓶排列於不銹鋼盤內，在8小時內以烘箱滅菌處理。

另一方面，以注射用水清洗充填機之所有組件並於清洗4小時內完成高壓滅菌處理(122℃，20分鐘)，控制室內溫度為約20至25℃，以及室內相對濕度為低於30%下。可利斯汀甲磺酸鈉藥粉購自原料藥廠，以消毒液徹底擦拭藥粉罐外表和傳遞箱內壁，然後將藥粉移入充填機。確認小瓶、橡皮塞及鋁蓋均未超過滅菌效期，檢查其他標準檢查程序、藥罐架妥及參數設定完成後，即可開始進行藥粉充填。每瓶裝有2,000,000單位(相當於每瓶66.8毫克)之可利斯汀甲磺酸鈉粉末。完成粉末充填後，以氮氣充填入瓶中所剩空間，然後以橡皮塞及鋁蓋密封瓶口。

實例2：可利斯汀注射劑之功效及副作用分析

本實例係在2006年1月和2008年9月之間，在國立台灣大學醫院針對具有多重抗藥性(MDR)格蘭氏陰性細菌感染之病患，投予本發明之可利斯汀注射劑，並紀錄藥物之治療功效及產生副作用之情形。

2.1病患

總共有115名簽署標準同意書，同意進行上述治療及記錄相關資訊，包括病患年齡、性別、罹患的疾病名稱、感染部位、病原種類、藥物劑量及投藥期間、是否併用其他抗生素、住院期間、在加護病房或一般病房、臨床及微生物學反應、副作用及最後的治療結果。

表1顯示本研究之病患基本特徵描述。

如表1顯示，本研究病患大多是老年男性，且有74名病患(64%)在感染時已進入加護病房治療。這些病患罹患的疾病主要是高血壓(49%)、慢性腎病(33%)、慢性肺病(46%)及惡性腫瘤(31%)，且多達68%在最近有接受手術治療。主要的感染病原是鮑氏不動桿菌(74%)及綠膿桿菌(33%)，而最常見的感染位置是下呼吸道(n=82)，其次分別是原發性血流感染(n=20)、尿道感染(n=10)、皮膚及軟組織感染(n=8)以及腦膜炎(n=2)。

2.2可利斯汀注射劑之投藥

依實例1製備而得的可利斯汀注射劑之規格為每管200萬單位，力價為66.8毫克。在使用的時候，以2毫升之注射用滅菌蒸餾水或生理食鹽水溶解，輕輕旋轉小瓶，避免產生泡沫。施用方式可為肌肉或靜脈注射，劑量由醫師決定。一般而言，針對腎功能正常的病患(肌酸酐廓清率(CrCL)≧70毫升/分鐘)，給予劑量2.5至5.0毫克/公斤/天；針對腎功能輕微受損的病患(CrCL為40至70毫升/分鐘)，給予劑量2.5至3.8毫克/公斤/天；針對腎功能中度受損的病患(CrCL為25至40毫升/分鐘)，給予劑量2.5毫克/公斤/天；針對腎功能大量受損的病患(CrCL為10至25毫升/分鐘)，給予劑量1.5毫克/公斤/天；而針對腎功能嚴重受損的無尿病患，則是隔日給予劑量2.5毫克/公斤(透析後)。

2.3治療功效

病患接受本發明之可利斯汀注射劑後，針對臨床及細菌學上的反應評價治療功效。「良好臨床反應」是指感染症狀在治療後完全解除、或在治療後部份感染症狀明顯解除；而「不良臨床反應」是指感染症狀持續三天以上且進行額外的抗生素治療。細菌學廓清是指在後續細胞培養試驗中未分離出MDR格蘭氏陰性菌；而細菌學失敗是指在後續細胞培養試驗中仍有分離出MDR格蘭氏陰性菌。表2顯示病患接受本發明之可利斯汀注射劑後的臨床反應。

以χ2或費雪法檢定測試法比較良好臨床反應之病患與出不良臨床反應之病患。雙尾p值<0.05表示有顯著差異。以SPSS16.0版進行統計分析。

結果顯示，本發明之可利斯汀注射劑可有效治療MDR格蘭氏陰性菌感染，有59名病患(51.3%)表現出良好臨床反應，有56名病患(48.7%)表現出不佳臨床反應，其中高APACHE II分數所表示的病況嚴重性是與不佳臨床反應有關的因素(勝數比(OR)=1.14、95%信賴區間(CI) 1.02-1.28;P=0.02)。

2.4副作用

在腎功能正常的病患中，腎毒性是指血清肌酸酐值大於2mg/dl(毫克/百毫升，相較於治療前)；而在腎功能不良的病患中，腎毒性是指血清肌酸酐值增加基礎值的50%以上(相較於治療前)、或是腎功能下降至需要進行換腎治療之程度。表3顯示使用可利斯汀注射劑產生的副作用及死亡率。

結果顯示，在84名病患中(排除31名在使用可利斯汀前已進行換腎治療之病患)，僅有12名病患有腎毒性(14%)，其中7名病患無症狀且可復原(58%)，有2名病患需要短期血液透析(約二至三週)，另有3名病患分別在第12、20及51天的時候死於敗血症及多重器官衰竭。沒有病患需要接受長期透析治療。

總結，根據本發明之可利斯汀注射劑經證實係可有效治療細菌感染的抗生素，且具較低的腎毒性，特別是在腎功能障礙之患者的細菌感染治療上，有極大助益。

Claims (1)

1. 一種降低可利斯汀(colistin)之醫藥可接受鹽注射劑副作用之方法，其特徵在於將可利斯汀之醫藥可接受鹽粉末充填入瓶中時，係於相當低的溼度下進行，及於可利斯汀之醫藥可接受鹽粉末充填入瓶後以惰性氣體充填入該瓶中所剩空間後密封瓶口，其中該相當低的溼度係指室內相對濕度低於30%，其中可利斯汀之醫藥可接受鹽為可利斯汀甲基磺酸鹽(colistin methanesulfonate)，該惰性氣體為氮氣，以及所述副作用是指腎毒性。