KR20060066753A - 진균류에 의한 점막염을 국소 치료하기 위한 항진균제의용도 - Google Patents

진균류에 의한 점막염을 국소 치료하기 위한 항진균제의용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 비침입성 진균류에 의한 점막염을 치료 및 예방하기 위한 방법 및 물질을 제공한다. 구체적으로, 본 발명은 비침입성 진균류에 의한 비부비동염의 예방, 경감 또는 제거에 효과적인 양, 횟수 및 기간 동안 점액과 접촉하도록 항진균제를 투여하는 것을 포함한다. 또한, 본 발명은 비침입성 진균류에 의한 비부비동염을 치료 및 예방하기 위한 특정 항진균 제제 및 의료 장치 뿐만 아니라 비침입성 진균류에 의한 비부비동염을 진단하고 포유 동물 점액 시료로부터 비침입성 진균을 배양하기 위한 방법 및 물질도 제공한다. 또한, 본 발명은 만성 중이염, 만성 대장염 및 크론병과 같은 기타 비침입성 진균류에 의한 점막염 질환을 치료 및 예방하기 위한 방법 및 물질을 제공한다. 또한, 본 발명은 만성 천식 증후군을 치료 및 예방하기 위한 방법 및 물질을 제공한다.

Description

진균류에 의한 점막염을 국소 치료하기 위한 항진균제의 용도{USE OF ANTIFUNGAL AGENTS FOR THE TOPICAL TREATMENT OF FUNGUS-INDUCED MUCOSITIS}
도 1은 좌우 만성 비부비동염이 있는 환자의 CT 스캔이다.
도 2는 항진균 관주법으로 치료한 후 4개월 경과후의 도 1의 환자의 CT 스캔이다.
도 3은 점액을 수집하는 장치를 도시한 다이아그램이다.
도 4는 점액을 수집하는 장치를 도시한 다이아그램이다.
본 발명은 천식 증상 뿐만 아니라 점막 조직의 비침입성 진균류에 의한 염증을 치료 및 예방하는데 사용되는 물질 및 방법에 관한 것이다.
점막 조직의 염증인 점막염은 전세계 수백만에게 영향을 미치는 중요한 의학적 문제이다. 예컨대, 종래 산출된 추정치에 따르면, 미국인 중 2천만 내지 4천만이 비강 및/또는 부비동의 염증인 만성 비부비동염을 앓고 있는 것으로 보고하고 있다.
만성 비부비동염의 원인은 대부분 알려져 있지 않다. 하지만, 이러한 환자 중 적은 비율은 점액내 생존하는 비침입성 진균이 관련있는 것으로 보고 있다. 현재, 알레르기성 진균 부비동염(AFS)으로 알려져 있는 이 질환의 환자는 처음 1980년대 초에 소개되었다[Miller JW et al., Prod.Scot.Thor.Soc. 36:710(1981) 및 Katzenstein ALA et al., J.Allergy Clin.Immunol. 72:89-93(1983)]. 구체적으로, 용종 형성에 의해 유발되는 비측 폐색으로 인해 수술을 요하는 만성 비부비동염 증례의 약 3 내지 8%는 AFS로 분류되었다. 간단하게, AFS는 비강-부비강내 조후성 점액의 존재를 통해 확인된다. 일반적으로, 이러한 점액은 괴사성 호산구, 샤르콧-레이덴(Charcot-Leyden) 결정 및 비침입성 진균 균사의 종괴나 시트를 포함한다. 또한, AFS 환자는 일반적으로 비강 및 부비강의 용종증의 병력이 있고, 수 차례의 수술을 받은 적이 있을 수 있다. 염증은 비강-부비강 전체에 영향을 미칠 수 있지만, 또 한쪽에만 나타나는 비대칭일 수도 있다. AFS 환자의 컴퓨터 국소해부(CT) 스캔은 특징적인 양상을 보이는데, 종종 인접 구조에 골부식을 나타내기도 한다. 실질적으로, 19 내지 80%에 해당하는 비측 영역과 상기 비동 및 부비동에 인접한 뼈의 파괴가 보고된 바 있다.
AFS의 원인 인자는 진균인 것으로 추정되지만, 아직까지 성공적인 치료법은 제시되지 못하고 있다. 현재, 대부분의 만성 비부비동염 환자 뿐만 아니라 AFS 환자는 스테로이드 요법과 함께 또는 스테로이드 요법없이 수술 처치를 받는다. 수술은 용종으로 폐쇄된 비강-부비강을 깨끗하게 하고, 스테로이드 요법은 조직 및 뼈의 파괴를 유발하는 것으로 보이는 염증 반응의 억제를 돕는다. 하지만, 수술만을 받은 환자는 불행스럽게도 거의 항상 재발성 비부비동염 증상과 부가적으로 용종 성장을 나타낸다. 또한, 스테로이드를 장기간 사용하게 되면 심각한 부작용이 생기고, 또 스테로이드 요법을 사용하지 않으면 비부비동염이 재발하게 된다. 이와 같은 이유로, 만성 비부비동염 질환이 있는 환자는 일반적으로 상당한 염증, 수술 및 스테로이드 요법의 반복과 이어서 재발성의 심각한 염증을 겪게 된다. 따라서, 만성 비부비동염 질환의 장기 치료법으로 수술이나 스테로이드 요법은 특히 효과적이거나 바람직하지 않다.
본 발명은 일반적으로 비침입성 진균 유도 점막염의 치료 및 예방용 물질 및 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 사용된 "점막염"이란 용어는 감염과 달리, 점막의 염증을 의미한다. 본 발명은 AFS로 알려진 질환이 비부비(鼻副鼻) 점액내 진균의 존재에 의해 유발되는 염증을 감소시키는데 효과적인 양, 횟수 및 기간 동안 항진균제를 사용하면 성공적으로 치료될 수 있다는 발견에 따른 것이다. 또한, 본 발명은 비부비 점액내 진균을 감소된 양으로 유지하기에 효과적인 양, 횟수 및 기간 동안 항진균제를 사용하면 AFS 증후군을 예방할 수 있다는 발견에 따른 것이다. 구체적으로, 본 발명은 포유 동물의 점액에 항진균제를 접촉시켜 점액내 진균의 존재가 감소하도록 항진균제를 포유 동물에 투여하는 단계를 포함한다. AFS를 성공적으로 치료 및 예방하는 공지의 방법 외에도, 항진균제의 사용은 수술 및 스테로이드 요법과 같이 AFS에 통용되는 다른 의학적 시도와 비교해 볼 때 환자에게 특히 유리하다. 이러한 의학적 시도는 부작용이 있고, 비용도 많이 들며, 환자에게 불편함을 줄 수 있다.
또한, 본 발명은 전부는 아니더라도 대부분의 만성 비부비동염이 병인이 진균이고, 따라서 이 증상들이 비부비 점막내 진균의 존재를 감소시키기에 효과적인 양, 횟수 및 기간 동안 항진균제를 사용하면 치료될 수 있다는 발견에 따른 것이다. 또한, 비부비 점액내 진균의 감소량을 유지하기에 효과적인 양, 횟수 및 기간 동안 항진균제를 사용하면 만성 비부비동염 증후군을 예방할 수 있다.
이러한 발견은 현재 알려진 만성 비부비동염의 이해와는 대조적인 것으로, 의약계에 광범위한 영향을 미칠 것이다. 예컨대, 수많은 의약 연구 문헌들은 수술을 요하는 만성 비부비동염 증례의 약 3 % 내지 8 %가 병인이 비침입성 진균인 비부비동염 비부비동염 비부비동염AFS라고 보고하고 있다. 사실, 과거 15년 동안 문헌에 보고된 AFS 증례는 150 가지 미만이다. 만성 비부비동염 질환의 비침입성 진균 병인에 대한 이해 부족은 환자에게서 종종 박테리아 감염(즉, 침입성 박테리아)이 발견되었기 때문이다. 이것은 비침입성 진균류에 의한 염증에 의해 유발된 조직 손상부의 높은 박테리아 감염 발생률 때문인 것으로 추정된다. 따라서, 환자내 중복 박테리아 감염은 점액내 기본 원인균인 진균을 도포하고 있었을 것이다.
본 발명의 목적상, 본 명세서에 사용된 "비침입성 진균류에 의한 비부비동염"이란 AFS 뿐만 아니라 병인이 비침입성 진균인 기타 다른 비부비 점막염 질환을 포함한다.
AFS 또는 병인이 비침입성 진균인 기타 다른 비부비동염 질환으로 진단되었는지의 여부에 관계없이 항진균제를 이용한 비침입성 진균류에 의한 비부비동염의 치료 및 예방은 환자에게 상당한 동통과 고통을 주는 수술 및 스테로이드 요법의 필요성을 제거해준다. 또한, 비침입성 진균류에 의한 비부비동염의 치료 및 예방을 위한 항진균제의 사용은 수술, 스테로이드 요법 및 항균 치료법과 달리 병인 인자(즉, 진균)에 대해 사실상 직접적인 치료 역할을 한다.
본 명세서에 사용된 "만성"이란 용어는 최소한 3 개월 동안 존재하는 질병을 의미한다. 본 명세서에 기재된 바와 같이 치료되고 무증후성인 질병은 만성으로 분류될 수 있다. 따라서, 만성 질병은 증후성 또는 무증후성일 수 있다.
본 발명은 만성 천식 증후군이 기도 점액내의 진균의 존재를 감소시키기에 효과적인 양, 횟수 및 기간 동안 항진균제를 사용하여 성공적으로 치료 및 예방될 수 있다는 발견에 기초한 것이다. 따라서, 본 발명의 발견을 통해 항진균제가 만성 천식의 치료용으로 폐 기도로 직접 투여될 수 있다는 것은 자명하다. 이러한 발견 역시 현재의 만성 천식에 대한 이해와 상반되는 것으로 임상적으로 광범위하게 영향을 미칠 것이다. 종합해보면, 이러한 유의적인 발견을 통해 많은 사람들이 보다 행복하고 건강하며 보다 생산성이 있는 삶을 살아갈 수 있을 것이다.
구체적으로, 본 발명은 항진균제를 사용하여 다양한 점막염증 질환을 치료 및 예방하기 위한 물질 및 방법을 제공한다. 항진균제의 사용은 비침입성 진균류에 의한 점막염의 감소, 예방 또는 제거에 효과적인 양, 횟수 및 기간 동안 항진균제를 점액투여하는 것을 포함하는 안전하고 매우 효과적인 치료 방법을 제공한다. 본 명세서에 사용된 "점액투여"라는 용어는 투여된 제제가 점액에 접촉되게 위치시키는 모든 투여 형태를 의미한다. 또한, 본 발명은 점액을 포함하는 포유 동물의 각종 부분에 투여될 수 있는 특정 항진균 제제를 제공한다. 또한, 본 발명은 항진균 제제의 투여에 사용될 수 있는 의료 장치를 제공한다. 이 장치는 개체가 사용하여 신체의 적당한 부위에 유효량의 특정 항진균 제제를 투여할 수 있기 때문에 특히 유용하다. 또한, 본 발명은 점액 시료로부터 진균을 수집하여 배양하기 위한 개선된 방법 및 물질을 제공한다. 이 배양 기법을 사용하여 특정 항진균 치료 섭생 동안 점액내 진균 종의 수를 검사할 수 있다. 또한, 이러한 진균 수집 및 배양용 방법 및 물질은 비침입성 진균류에 의한 점막염을 유발하는 특정 진균의 유전자형과 표현형을 동정하는데 유용하다. 특정 개체의 점액내에서 발견되는 비침입성 진균의 동정 및 특성 규명은 임상가들에 의한 적당한 치료법과 예방법의 결정에 보조적 역할을 할 수 있다. 예컨대, 이러한 정보는 특정 항진균제, 투여량 및 투여 방식과, 사용해야 하는 투여 횟수 뿐만 아니라 스테로이드, 항균제 및 수술과 같은 기타 다른 의약 및 절차를 포함할 수 있는 가능한 조합 요법의 결정에 도움을 줄 수 있다.
일반적으로, 본 발명은 비침입성 진균류에 의한 비부비동염이 있는 포유 동물(예, 인간)의 치료 방법을 특징으로 한다. 이 방법은 비침입성 진균류에 의한 비부비동염을 경감 또는 제거하기에 효과적인 양, 횟수 및 기간 동안 제제를 포유 동물의 비부비 해부 구조 중 적어도 일부로 직접 점액투여하는 것을 포함한다. 이 제제는 항진균제 또는 복수의 항진균제를 포함하고, 고형, 액형 또는 에어로졸 형태(예, 분말, 결정형 물질, 젤, 페이스트, 연고, 납고, 크림, 용액제, 현탁제, 부분 액제, 스프레이, 분무제, 미스트, 분무화된 증기, 에어로졸 및 팅크제)일 수 있다. 또한, 제제는 인간에 의한 자가 점액투여에 적합한 형태일 수 있다.
또, 제제는 약학적 허용성 수성 부형제(예, 식염수 및 물)을 포함할 수 있 다. 예컨대, 제제의 액제 형태는 수성 부형제 부피 당 항진균제 중량으로 측정되는 경우 약 0.00001% 내지 약 20%의 항진균제를 포함할 수 있다. 또한, 제제는 본 발명의 일부 구체예로서 1 리터당 약 0.01 ng 내지 약 1000 ㎎의 항진균제(예, 암포테리신 B) 또는 다른 본 발명의 구체예로서 1 리터 당 약 1 ng 내지 약 500 ㎎의 항진균제, 또는 또 다른 구체예로서 1 리터 당 약 100 ㎎의 항진균제를 포함할 수 있다. 또한, 이러한 수성 제제의 유효량은 본 발명의 일부 구체예로서 비공당 제제 약 0.01 ㎖ 내지 약 1 L이거나, 다른 구체예로서 비공당 제제 약 5 ㎖ 내지 약 100 ㎖이거나, 또 다른 구체예로서 비공당 제제 약 40 ㎖일 수 있다. 대안적으로, 제제의 유효량은 본 발명의 일부 구체예로서, 포유 동물 체중 ㎏ 당 항진균제 약 0.01 ng 내지 약 1000 ㎎, 또는 본 발명의 다른 구체예로서 포유 동물 체중 ㎏ 당 항진균제 약 1 ng 내지 약 500 ㎎일 수 있다. 제제의 유효량은 유효 기간 동안 일정하게 지속되거나 변화될 수 있다. 직접 점액투여의 유효 횟수는 본 발명의 일부 구체예로서 1 일당 약 4회 내지 2주에 약 1회씩이거나, 또는 본 발명의 다른 구체예로서 1 일당 약 2회 내지 1주에 약 1회씩이거나, 또는 본 발명의 또 다른 구체예로서 1일에 약 2회씩일 수 있다. 또한, 직접 점액투여의 유효 횟수는 1일에 1회 이상 또는 1주에 1회 이상일 수 있다. 유효 기간은 약 7일, 14일, 30일, 60일 또는 90일 이상일 수 있다.
포유 동물은 아토피성 또는 비아토피성이고 면역적격성 또는 면역타협성일 수 있다. 또한, 비침입성 진균류에 의한 비부비동염은 용종 형성 또는 용종양 변화를 특징으로 한다. 또, 비침입성 진균류에 의한 비부비동염은 만성 질환일 수 있 다. 점액투여는 액제 형태 제제의 비부비 해부 구조 중 적어도 일부로의 관주법으로 실시될 수 있다. 또는, 점액투여는 비부비 해부구조 중 적어도 일부로 제제의 에어로졸 형태를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 항진균제는 고형, 액형 또는 에어로졸 형태일 수 있다. 또한, 항진균제는 폴리엔 마크롤라이드, 테트라엔 마크롤라이드, 펜타엔 마크롤라이드, 플루오르화된 피리미딘, 이미다졸, 아졸, 트리아졸, 할로겐화된 페놀 에테르, 티오카르바메이트, 알릴아민, 스테롤 억제제 및 진균 세포벽 성분에 삽입되는 제제일 수 있다. 이러한 항진균제로는 암포테리신 B, 플루시토신, 케토코나졸, 미코나졸, 이트라코나졸, 플루코나졸, 그리세오풀빈, 클로트리마졸, 에코나졸, 테르코나졸, 부토코나졸, 옥시코나졸, 설코나졸, 사퍼코나졸, 보리코나졸, 시클로피록스 올아민, 할로프로진, 톨나프테이트, 나프티핀, 테르비나핀 염산염, 모르폴린, 니스타틴, 나타마이신, 부테나핀, 운데실렌산, 화이트필드 연고, 프로피온산 및 카프릴산이 있다. 항진균제 외에도, 제제는 약학적 허용성 수성 부형제, 약학적 허용성 고형 부형제, 스테로이드, 점액용해제, 항균제, 소염제, 면역억제제, 확장제, 혈관수축제, 충혈제거제, 류코트리엔 억제제, 항콜린작용제, 항히스타민, 치료 화합물 및 이의 조합물을 포함할 수 있으며, 이것에 국한되는 것은 아니다.
또한, 이 방법은 항진균제, 항균제, 스테로이드, 점액용해제, 소염제, 면역억제제, 확장제, 혈관수축제, 충혈제거제, 류코트리엔 억제제, 항콜린작용제, 항히스타민, 치료 화합물 또는 이의 조합물 등을 포함하는 제2 제제의 투여 단계를 포함한다. 이와 마찬가지로, 이 방법은 직접 점액투여 후 부가 단계를 포함할 수 있 다. 이러한 부가 단계는 비침입성 진균류에 의한 비부비동염을 예방하기에 효과적인 양, 횟수 및 기간 동안 포유 동물에게 예방용 제제를 예방적으로 점액투여하는 것일 수 있다. 이 예방용 제제는 항진균제를 더 포함하고, 고형제, 액제, 에어로졸 형(예, 분말, 결정형 물질, 젤, 페이스트, 연고, 납고, 크림, 용액제, 현탁제, 부분 액제, 스프레이, 분무제, 미스트, 분무화된 증기, 에어로졸, 팅크제, 환제, 캅셀, 정제 및 젤캅셀)일 수 있다. 또한, 예방적 점액투여는 직접 또는 간접적 점액투여일 수 있다. 예컨대, 예방적 점액투여는 예방용 제제의 액형을 이용한 비부비 해부 구조 중 적어도 일부분으로의 관주법, 비부비 해부구조 중 적어도 일부분으로의 예방용 제제의 에어로졸 형태의 투여, 또는 고형 또는 액체 형태로의 포유 동물에 대한 예방용 제제의 경구 투여일 수 있다.
전술한 본 발명의 부가적인 특징들은 각각 다음과 같은 본 발명의 구체예 및 양태에도 적용될 수 있다. 예컨대, 비침입성 진균류에 의한 비부비동염으로의 진행 위험성이 있는 포유 동물을 예방적으로 치료하는 방법 및 천식 치료 방법에는 제제의 중량 또는 부피를 기준으로 하여 약 0.00001 % 내지 약 20 %가 항진균제인 제제 등을 이용할 수 있다.
또 다른 구체예로서, 본 발명은 비침입성 진균류에 의한 비부비동염으로의 진행 위험성이 있는 포유 동물을 예방적으로 치료하기 위한 방법을 특징으로 한다. 이 방법은 비침입성 진균류에 의한 비부비동염을 예방하기에 효과적인 양, 횟수 및 기간 동안 제제를 포유 동물에게 점액투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예로서, 비침입성 진균류에 의한 비부비동염이 있는 포유 동물을 치료하는 방법을 특징으로 한다. 이 방법은 포유 동물을 확인(예, 진단)하는 단계 및 비침입성 진균류에 의한 비부비동염을 경감 또는 제거하기에 효과적인 양, 횟수 및 기간 동안 포유 동물의 비부비 해부 구조 중 적어도 일부분으로 제제를 직접 점액투여하는 단계를 포함한다. 이 제제는 항진균제를 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 비침입성 진균류에 의한 비부비동염으로의 진행 위험성이 있는 포유 동물을 예방적으로 치료하는 방법을 특징으로 한다. 이 방법은 포유 동물을 확인(예, 진단)하는 단계 및 비침입성 진균류에 의한 비부비동염을 예방하기에 효과적인 양, 횟수 및 기간 동안 포유 동물의 비부비 해부구조 중 적어도 일부로 제제를 점액투여하는 단계를 포함한다. 이 제제는 항진균제를 포함한다.
또 다른 양태로, 본 발명은 천식이 있는 포유 동물을 치료하는 방법을 특징으로 한다. 이 방법은 천식 증상을 경감 또는 제거하기에 효과적인 양, 횟수 및 기간 동안 제제를 포유 동물의 기도 중 적어도 일부분(예, 비부비 기도 및 폐기도)으로 직접 점액투여하는 단계를 포함한다. 이 제제는 항진균제를 포함한다. 직접 점액투여는 액제 형태의 제제를 이용한 포유 동물의 비부비 해부구조로의 관주법일 수 있다. 또는, 직접 점액투여는 포유 동물의 입 또는 코를 통한 제제의 흡입일 수 있다. 또한, 이 방법은 직접 점액투여 후 부가 단계를 포함할 수 있다. 이 부가 단계는 천식 증후군의 예방에 효과적인 양, 횟수 및 기간 동안의 예방용 제제의 포유 동물로의 예방적 점액투여일 수 있다. 또한, 이 예방용 제제는 항균제를 포함한다.
또 다른 구체예로, 본 발명은 천식 진행의 위험성이 있는 포유 동물을 예방적으로 치료하는 방법을 특징으로 한다. 이 방법은 천식 증후군을 예방하기에 효과 적인 양, 횟수 및 기간 동안 제제를 포유 동물의 기도(예, 비부비 기도 및 폐 기도) 중 적어도 일부분으로 점액투여하는 것을 포함한다. 이 제제는 항진균제를 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 천식이 있는 포유 동물을 치료하는 방법을 특징으로 한다. 이 방법은 포유 동물을 확인(예, 진단)하는 단계, 및 천식 증후군을 경감 또는 제거하기에 효과적인 양, 횟수 및 기간 동안 포유 동물의 기도(예, 비부비 기도 및 폐기도) 중 적어도 일부분으로 직접 점액투여하는 단계를 포함한다. 이 제제는 항진균제를 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 천식으로 진행할 위험성이 있는 포유 동물을 예방적으로 치료하는 방법을 특징으로 한다. 이 방법은 포유 동물을 확인(예, 진단)하는 단계, 및 천식 증후군을 예방하기에 효과적인 양, 횟수 및 기간 동안 포유 동물의 기도(예, 비부비 기도 및 폐기도) 중 적어도 일부분으로 제제를 점액투여하는 단계를 포함한다. 이 제제는 항진균제를 포함한다.
또 다른 양태로서, 본 발명은 비침입성 진균류에 의한 장점막염(예, 만성 대장염 및 크론병)이 있는 포유 동물을 치료하는 방법을 특징으로 한다. 이 방법은 비침입성 진균류에 의한 장점막염 증후군을 경감 또는 제거하기에 효과적인 양, 횟수 및 기간 동안 제제를 포유 동물에게 점액투여하는 것을 포함한다. 이 제제는 항진균제를 포함하고, 서방형 캅셀(예, pH 또는 시간 조절 방출형 캅셀) 형태일 수 있다. 점액투여는 포유 동물의 소화관내로의 제제의 경구 투여일 수 있다. 또는, 점액투여는 관장을 통한 포유 동물 소화관내로의 제제의 투여일 수 있다.
또 다른 구체예로, 본 발명은 비침입성 진균류에 의한 장점막염(예, 만성 대장염 및 크론병)의 진행 위험성이 있는 포유 동물을 예방적으로 치료하는 방법을 특징으로 한다. 이 방법은 비침입성 진균류에 의한 장점막염 증후군을 예방하기에 효과적인 양, 횟수 및 기간 동안 제제를 포유 동물에게 점액투여하는 것을 포함한다. 이 제제는 항진균제를 포함한다.
또 다른 양태로, 본 발명은 비침입성 진균류에 의한 중이염이 있는 포유 동물을 치료하는 방법을 특징으로 한다. 이 방법은 비침입성 진균류에 의한 중이염을 경감 또는 제거하기에 효과적인 양, 횟수 및 기간 동안 제제를 포유 동물에게 점액투여하는 것을 포함한다. 이 제제는 항진균제를 포함한다. 점액투여는 포유 동물의 중이내로의 제제의 투여일 수 있다. 예컨대, 고막이 상승되거나 본래 상태가 아닌 경우 제제의 액제 형태를 중이로 관주 주입할 수 있다. 또는, 중이로 제제를 주사할 수도 있거나, 고막절개술을 사용하여 고막으로 관통시킬 수도 있다. 또한, 고막절개술을 사용하여 고막을 우회할 수도 있다. 또한, 코와 유스타키오관을 통해 중이로 제제를 점액투여할 수도 있다.
또 다른 구체예로서, 본 발명은 비침입성 진균류에 의한 중이염으로 진행될 위험성이 있는 포유 동물의 예방적 치료 방법을 특징으로 한다. 이 방법은 비침입성 진균류에 의한 중이염을 예방하기에 효과적인 양, 횟수 및 기간 동안 제제를 포유 동물에게 점액투여하는 것을 포함한다. 이 제제는 항진균제를 포함한다.
또 다른 양태로, 본 발명은 포장재(예, 박스, 포장, 바이엘 및 기타 용기)와 이 포장재에 함유된 제제를 포함하는 제조 물품을 특징으로 한다. 이 제제는 항진 균제를 포함한다. 이 포장재에는 제제가 비침입성 진균류에 의한 비부비동염을 경감 또는 제거하기에 효과적인 양, 횟수 및 기간 동안 비침입성 진균류에 의한 비부비동염이 있는 포유 동물의 비부비 해부구조 중 적어도 일부분으로 직접 점액투여될 수 있음을 나타내는 라벨이나 포장 삽입지가 포함된다.
또 다른 구체예로서, 본 발명은 포장재와 이 포장재 중에 함유된 제제를 포함하는 제조 물품을 특징으로 한다. 이 제제는 항진균제를 포함하고, 포장재에는 제제가 비침입성 진균류에 의한 비부비동염을 예방하기에 효과적인 양, 횟수 및 기간 동안 비침입성 진균류에 의한 비부비동염이 진행될 위험성이 있는 포유 동물의 비부비 해부구조 중 적어도 일부분으로 점액투여될 수 있음을 나타내는 라벨이나 포장 삽입지가 포함된다.
본 발명의 또 다른 구체예는 포장재와 이 포장재내에 함유된 제제를 포함하는 제조 물품을 특징으로 한다. 이 제제는 항진균제를 포함한다. 포장재에는 제제가 천식 증후군을 경감 또는 제거하기에 효과적인 양, 횟수 및 기간 동안 천식이 있는 포유 동물의 기도 중 적어도 일부분으로 직접 점액투여될 수 있음을 나타내는 라벨이나 포장 삽입지가 포함된다.
또 다른 구체예로서, 본 발명은 포장재와 이 포장재내에 함유되는 제제를 포함하는 제조 물품을 특징으로 한다. 이 제제는 항진균제를 포함하고, 포장재에는 제제가 천식 증후군을 예방하기에 효과적인 양, 횟수 및 기간 동안 천식의 진행 위험성이 있는 포유 동물의 기도 중 적어도 일부분으로 점액투여될 수 있음을 나타내는 라벨이나 포장 삽입지가 포함된다.
또 다른 구체예로서, 본 발명은 포장재와 이 포장재내에 함유되는 제제를 포함하는 제조 물품을 특징으로 한다. 이 제제는 항진균제를 포함한다. 이 포장재에는 제제가 비침입성 진균류에 의한 장점막염 증후군을 경감 또는 제거하기에 효과적인 양, 횟수 및 기간 동안 비침입성 진균류에 의한 장점막염이 있는 포유 동물에게 점액투여될 수 있음을 나타내는 라벨이나 포장 삽입지가 포함된다.
본 발명의 또 다른 구체예는 포장재와 이 포장재 내에 함유되는 제제를 포함하는 제조 물품을 특징으로 한다. 이 제제는 항진균제를 포함하고, 포장재에는 제제가 비침입성 진균류에 의한 장점막염 증후군을 예방하기에 효과적인 양, 횟수 및 기간 동안 비침입성 진균류에 의한 장점막염의 진행 위험성이 있는 포유 동물에게 점액투여될 수 있음을 나타내는 라벨이나 포장 삽입지가 포함된다.
본 발명의 또 다른 구체예는 포장재와 이 포장재내에 함유되는 제제를 포함하는 제조 물품을 특징으로 한다. 이 제제는 항진균제를 포함하고, 포장재에는 제제가 비침입성 진균류에 의한 중이염 증후군을 경감 또는 제거하기에 효과적인 양, 횟수 및 기간 동안 비침입성 진균류에 의한 중이염이 있는 포유 동물에게 점액투여될 수 있음을 나타내는 라벨이나 포장 삽입지가 포함된다.
본 발명의 또 다른 구체예는 포장재와 이 포장재내에 함유되는 제제를 포함하는 제조 물품을 특징으로 한다. 이 제제는 항진균제를 포함하고, 포장재에는 제제가 비침입성 진균류에 의한 중이염 증후군을 예방하기에 효과적인 양, 횟수 및 기간 동안 비침입성 진균류에 의한 중이염의 진행 위험성이 있는 포유 동물에게 점액투여될 수 있음을 나타내는 라벨이나 포장 삽입지가 포함된다.
또 다른 양태로, 본 발명은 비침입성 진균류에 의한 비부비동염의 치료 또는 예방용 제제의 제조에 사용되는 항진균제의 용도를 특징으로 한다.
또 다른 구체예로, 본 발명은 천식 증후군의 치료 또는 예방용 제제의 제조에 사용되는 항진균제의 용도를 특징으로 한다.
또 다른 구체예로, 본 발명은 비침입성 진균류에 의한 장점막염의 치료 또는 예방용 제제의 제조에 사용되는 항진균제의 용도를 특징으로 한다.
또 다른 구체예로, 본 발명은 비침입성 진균류에 의한 중이염의 치료 또는 예방용 제제의 제조에 사용되는 항진균제의 용도를 특징으로 한다.
또 다른 양태로, 본 발명은 항진균제, 향미제 및 물을 포함하는 항진균 제제를 특징으로 한다. 물은 제제의 약 50 % 이상을 차지한다. 예컨대, 물은 제제의 약 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % 또는 99 % 이상으로 포함될 수 있다.
또 다른 구체예로, 본 발명은 이트라코나졸과 물을 포함하는 항진균 제제를 특징으로 한다. 여기에서, 이트라코나졸은 약 25 ㎍/㎖ 이상의 농도로 제제 중에 용해된다. 예컨대, 이트라코나졸은 약 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170 또는 180 ㎍/㎖ 이상의 농도로 제제 중에 용해될 수있다. 또한, 물은 제제의 약 50 % 이상을 차지한다. 예컨대, 물은 제제의 약 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % 또는 99 % 이상으로 포함될 수 있다. 또한, 제제는 폴리에틸렌 글리콜(예, PEG-200, PEG-400, PEG-800 등)을 포함할 수 있다. 또, 제제는 향미제(예, 페퍼민트 오일, 체리 향미제, 시럽 등)를 포함 할 수 있다.
또 다른 구체예로, 본 발명은 이트라코나졸과 물을 포함하는 항진균 제제를 특징으로 한다. 여기에서, 이트라코나졸은 약 25 ㎍/㎖ 이상의 농도로 제제 중에 현탁된다. 예컨대, 이트라코나졸은 약 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170 또는 180 ㎍/㎖ 이상의 농도로 제제 중에 현탁될 수있다. 또한, 물은 제제의 약 50 % 이상을 차지한다. 예컨대, 물은 제제의 약 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % 또는 99 % 이상으로 포함될 수 있다. 또한, 제제는 폴리에틸렌 글리콜(예, PEG-200, PEG-400, PEG-800 등)을 포함할 수 있다. 또, 제제는 향미제(예, 페퍼민트 오일, 체리 향미제, 시럽 등)를 포함할 수 있다.
또 다른 구체예로, 본 발명은 항진균제, 향미제 및 물을 포함하는 항진균 제제를 특징으로 한다. 물은 제제의 약 50 % 이상을 차지한다. 예컨대, 물은 제제의 약 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % 또는 99 % 이상으로 포함될 수 있다. 또한, 항진균제는 암포테리신 B, 케토코나졸, 사퍼코나졸, 보리코나졸, 플루시토신, 미코나졸, 플루코나졸, 그리세오풀빈, 클로트리마졸, 에코나졸, 테르코나졸, 부토코나졸, 옥시코나졸, 설코나졸, 시클로피록스 올아민, 할로프로진, 톨나프테이트, 나프티핀, 테르비나핀 염산염, 모르폴린, 니스타틴, 나타마이신, 부테나핀, 운데실렌산, 화이트필드 연고, 프로피온산 및 카프릴산일 수 있다.
또 다른 양태로, 본 발명은 항진균 제제를 제조하는 방법을 특징으로 한다. 이 제제는 이트라코나졸과 물을 포함한다. 여기에서, 이트라코나졸은 약 25 ㎍/㎖ 이상의 농도로 제제 중에 용해된다. 예컨대, 이트라코나졸은 약 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170 또는 180 ㎍/㎖ 이상의 농도로 제제 중에 용해될 수 있다. 또한, 물은 제제의 약 50 % 이상을 차지한다. 예컨대, 물은 제제의 약 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % 또는 99 % 이상으로 포함될 수 있다. 이 방법은 이트라코나졸을 포함하는 스톡 용액에 물을 첨가하는 것을 포함한다.
또 다른 양태로, 본 발명은 포유 동물 점액 유래의 진균을 배양하는 방법을 특징으로 한다. 이 방법은 (1) 점액을 점액용해제와 접촉시켜 점액의 점도를 감소시키는 단계, (2) 이와 같이 점도 감소된 점액으로부터 진균을 분리하는 단계, (3) 분리된 진균을 진균 증식 배지와 접촉시켜 진균 배양물을 제조하는 단계 및 (4) 분리된 진균이 증식하도록 진균 배양물을 항온배양하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태로, 본 발명은 진균 항원을 얻는 방법을 특징으로 한다. 이 방법은 (1) 포유 동물의 점액을 점액용해제와 접촉시켜 점액의 점도를 감소시키는 단계, (2) 이와 같이 점도 감소된 점액으로부터 진균을 분리하는 단계, (3) 분리된 진균을 진균 증식 배지와 접촉시켜 진균 배양물을 제조하는 단계, (4) 분리된 진균이 증식하도록 진균 배양물을 항온배양하는 단계 및 (5) 진균 배양물로부터 항원을 분리하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태로, 본 발명은 진균 특이적 항체를 생성하는 방법을 특징으로 한다. 이 방법은 (1) 포유 동물의 점액을 점액용해제와 접촉시켜 점액의 점도를 감소시키는 단계, (2) 이와 같이 점도 감소된 점액으로부터 진균을 분리하는 단계, (3) 분리된 진균을 진균 증식 배지와 접촉시켜 진균 배양물을 제조하는 단계, (4) 분리된 진균이 증식하도록 진균 배양물을 항온배양하는 단계, (5) 진균 배양물로부터 진균 항원을 분리하는 단계 및 (6) 진균 항원으로 동물을 면역화하여 항체를 생성하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태로, 본 발명은 비측 점액 수집 장치를 특징으로 한다. 이 장치는 수집 용기, 수집관 및 연결부를 포함한다. 이 수집 용기는 점액을 보유하기에 적합하다. 수집관은 점액이 수집관의 원말단으로부터 수집 용기로 진행될 수 있도록 수집 용기로부터 연장되어 원말단과 루멘을 한정한다. 수집관은 일반적으로 이 관 길이의 적어도 일부분에 있어 가요성이어서, 수집 절차 동안 처치자에 의해 바람직한 형태로 선택적으로 조작될 수 있다. 또한, 수집관은 일반적으로 처치자가 다른 형태로 수집관을 변형시킬 때까지는 바람직한 형태를 보유할 정도로 가단성이다. 연결부는 수집 용기로부터 연장되어 수집 용기의 내부와 연통되는 제2 루멘을 한정한다. 연결부는 진공원을 수용하도록 개조된다. 또한, 이 장치는 제2 루멘의 개구부를 조정하는 밸브를 더 포함할 수 있다. 수집 용기는 수집관과 수집부로부터 분리될 수 있다.
또 다른 양태로, 본 발명은 항진균제를 포함하는 약학 조성물을 특징으로 한다.
또 다른 구체예로, 본 발명은 항진균제와 점액용해제를 포함하는 약학 조성물을 특징으로 한다.
또 다른 구체예로, 본 발명은 항진균제와 스테로이드를 포함하는 약학 조성 물을 특징으로 한다.
또 다른 구체예로, 본 발명은 항진균제와 충혈제거제를 포함하는 약학 조성물을 특징으로 한다.
또 다른 구체예로, 본 발명은 항진균제와 항생제를 포함하는 약학 조성물을 특징으로 한다.
또 다른 구체예로, 본 발명은 항진균제와 소염제를 포함하는 약학 조성물을 특징으로 한다.
또 다른 구체예로, 본 발명은 항진균제와 항히스타민을 포함하는 약학 조성물을 특징으로 한다.
또 다른 구체예로, 본 발명은 항진균제와 항콜린작용제를 포함하는 약학 조성물을 특징으로 한다.
또 다른 구체예로, 본 발명은 항진균제와 류코트리엔 억제제를 포함하는 약학 조성물을 특징으로 한다.
또 다른 양태로, 본 발명은 진균이 질병 부위로 호산구 이동을 활성화시키지 않는 한계량 이하로 진균을 제거 또는 감소시키기 위한 항진균 수단을 보유하고 포유 동물의 점액으로 직접 점액투여할 수 있도록 제제가 형성된 것을 특징으로 하는 포유 동물 중의 진균에 대한 면역 반응을 치료하기 위한 조성물을 제공한다.
또 다른 양태로, 본 발명은 본 명세서에 기재된 유효량의 항진균제를 포함하여, 포유 동물 환자의 비동 해부 구조, 폐 해부구조, 귀 해부구조 또는 장 해부구조 내의 진균 관련 질환을 치료하기 위한 약학 조성물을 특징으로 한다.
또 다른 양태로, 본 발명은 본 명세서에 기재된 유효량의 항진균제와 1종 이상의 다른 제제 또는 억제제를 포함하여, 포유 동물 환자의 비동 해부 구조, 폐 해부구조, 귀 해부구조 또는 장 해부구조 내의 진균 관련 질환을 치료하기 위한 약학 조성물을 특징으로 한다.
또 다른 양태로, 본 발명은 비동 해부구조내에서 장기간 동안 적합한 유효량의 항진균제를 포함하여, 포유 동물 환자의 비동 해부 구조, 폐 해부구조, 귀 해부구조 또는 장 해부구조 내의 진균 관련 질환을 치료하기 위한 약학 조성물을 특징으로 한다.
또 다른 양태로, 본 발명은 점액용해제와 본 명세서에 기재된 항진균 화합물을 포함하여, 환자의 비부비동염, 천식, 중이염 또는 대장염을 치료하기 위한 약제를 특징으로 한다.
또 다른 양태로, 본 발명은 진균의 존재에 의해 유발된 염증이 있는 환자의 비측 부위, 폐 부위, 귀 부위 또는 장 부위를 치료하기 위한 관주용 약제로서, 본 명세서에 기재된 유효량의 항진균 화합물과 스테로이드를 포함하는 약제를 특징으로 한다.
또 다른 양태로, 본 발명은 진균의 존재에 의해 유발된 염증이 있는 환자의 비측 부위, 폐 부위, 귀 부위 또는 장 부위를 치료하기 위한 관주용 약제로서, 본 명세서에 기재된 유효량의 항진균 화합물과 점액용해제를 포함하는 약제를 특징으로 한다.
또 다른 양태로, 본 발명은 진균의 존재에 의해 유발된 염증이 있는 환자의 비측 부위, 폐 부위, 귀 부위 또는 장 부위를 치료하기 위한 관주용 약제로서, 본 명세서에 기재된 유효량의 스테로이드와 점액용해제를 포함하는 약제를 특징으로 한다.
또 다른 양태로, 본 발명은 진균의 존재에 의해 유발된 염증이 있는 환자의 비측 부위, 폐 부위, 귀 부위 또는 장 부위를 치료하기 위한 관주용 약제로서, 본 명세서에 기재된 유효량의 항진균 화합물, 스테로이드 및 점액용해제를 포함하는 약제를 특징으로 한다.
또 다른 양태로, 본 발명은 진균의 존재에 의해 유발된 염증이 있는 환자의 비측 부위, 폐 부위, 귀 부위 또는 장 부위를 치료하기 위한 관주용 약제로서, 본 명세서에 기재된 유효량의 항진균 화합물, 스테로이드, 점액용해제 및 이것의 임의의 조합물로 구성된 군 중에서 선택되는 1종 이상의 약제를 유효량 포함하는 약제를 특징으로 한다.
다른 정의가 없는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술적 용어 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 당해 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자가 일반적으로 이해하고 있는 의미를 뜻하는 것이다. 또한, 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 균등의 역할을 하는 방법 및 재료는 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있으며, 적합한 방법과 재료는 이하 기재하는 바와 같다. 본 명세서에 인용된 모든 공보, 특허 출원 및 특허 공보와 기타 문헌은 그 전 내용이 본원에 참고인용되었다. 어떤 상반되는 부분이 있다면, 정의를 비롯한 본 명세서에 의해 해석되어야 한다. 또한, 재료, 방법 및 실시예는 단지 예시적인 내용으로 제한의 의도가 없다.
본 발명의 기타 특징 및 장점은 다음 상세한 설명과 청구의 범위로부터 명확해질 것이다.
본 발명은 비침입성 진균류에 의한 점막염을 치료 및 예방하는 방법 및 물질에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 비침입성 진균류에 의한 만성 비부비동염을 예방, 경감 또는 제거하는 데 효과적인 기간 동안 효과적인 횟수로 효과적인 양만큼 항진균제를 점액투여하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 비침입성 진균류에 의한 만성 비부비동염을 진단하고 포유 동물의 점액 시료로부터 취한 비침입성 진균류를 배양하기 위한 방법 및 물질뿐 아니라, 비침입성 진균류에 의한 비부비동염을 치료하고 예방하기 위한 특이적 항진균 제제 및 의료 장치에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 만성 중이염, 만성 대장염 및 크론병 등의 비침입성 진균류에 의한 다른 점막염 증상을 치료 및 예방하기 위한 방법 및 물질에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 만성 천식 증후군을 치료 및 예방하기 위한 방법 및 물질에 관한 것이다.
임의의 특정 작용 방식으로 제한하려는 것은 아니지만, 항진균제를 사용하여 비침입성 진균류에 의한 점막 조직의 염증을 치료 및 예방하는 것과 관련된 본 발명은 본 명세서에 보고된 내용으로부터 유도된 이하에 제시하는 질병 진행 매카니즘에 기초한 것이다. 통상적으로, 전부는 아니더라도 대부분의 개체는 그 점액에 진균 유기 생명체가 서식하고 있다. 대개, 대부분의 개체는 이들 비침입성 유기체에 내성을 가지며, 질병이 없는 정상 상태로 살고 있다. 일부 개체는 이들 진균류 유기체에 내성을 갖지 않으므로 이들에 대한 면역 반응을 개시하는데, 그 이유는 알려져 있지 않다. 면역 반응이 진행됨에 따라 국소 조직 내에는 호산구가 축적된다. 이러한 호산구의 축적은 폐색성 조직 종괴(예, 용종 및 용종양의 구조)의 형성 및 조직(체내)에서 점액(체외)으로의 활성화된 호산구의 유출을 야기시킬 수 있다. 이러한 폐색성 조직 종괴는 정상 강의 청소를 방해하여 추가의 진균 증식을 도모할 수 있다. 호산구가 점액 내에 존재하는 경우, 아마도 표면의 Fc 수용체가 활성화시 이들 호산구는 함유하고 있는 과립을 방출시킬 수 있다. 호산구 과립은 호산구 양이온 단백질(ECP), 호산구 퍼옥시다아제(EPO), 및 주요 염기성 단백질(MBP) 등의 많은 독성 분자를 함유한다. 이들 독성 분자는 방출시, 표적하는 외부 미생물(예, 진균류)과 자기 조직을 모두 손상시킬 수 있다. 호산구 축적 및 호산구 과립 방출에 의해 야기되는 손상도는 약간의 염증통 및 불편함에서부터 조직 및 뼈 파괴 등의 주요 구조적 이상 및 용종, 용종양의 구조와 다른 종양의 형성에 이르기까지 상당한 차이가 있다. 자기 조직이 일단 손상되면, 개체는 세균 감염에 대한 감수성도 역시 증가할 수 있다. 따라서, 전부는 아니더라도 대부분의 만성 비부비동염 환자 내에서 관찰되는 특징적인 염증 반응, 이에 따른 손상 및 세균 감염은 실제로 비침입성 진균류 유기체에 의해 야기되는 것이다.
조직 및 뼈 파괴 등의 심각한 점막염 증상이 있는 조직에서는, 단순히 체내 및 체외 사이의 차단체(즉, 상피 세포)가 파괴 또는 손상된 경우에도 조직 내에서 진균류 유기체가 관찰될 수 있음을 주목해야 한다. 이러한 상황에서, 국소적 조직 손상 부위 내에 소수 진균류 유기체의 존재가 관찰되는 것만으로, 질병이 감염이 아니라 비침입성 진균류에 의한 점막염이라는 사실을 부인할 수는 없다.
전부는 아니더라도 대부분의 만성 비부비동염의 사례가 비침입성 진균류 유기체에 의해 발생한 것이라고 밝혀진 사실은, 만성 중이염, 만성 대장염 및 크론병 등의 다른 만성 염증 증상이 점액 내에 생존하는 비침입성 진균류 유기체에 의해 가장 잘 발생하는 것이라는 점을 시사해준다. 또한, 항진균제를 유효 기간 동안 유효 횟수로 유효량 점액투여하면 비침입성 진균류에 의한 비부비동염을 성공적으로 치료하고 예방할 수 있다고 밝혀진 사실은, 항진균제를 본 명세서에 기재된 바와 같이 적절히 사용하면 이들 비침입성 진균류에 의한 다른 점막염 증상도 치료 및 예방할 수 있다는 점을 시사해준다. 또한, 항진균제를 비부비 관주 방식을 통해 기도에 직접 점액 투여하면 만성 천식 증상을 치료 및 예방할 수 있다고 밝혀진 사실은, 항진균제가 흡입에 의해 코 또는 입을 통해 기도로 직접 점액투여되어도 효과적일 수 있다는 점을 시사해준다. 따라서, 본 명세서에 기재된 방법 및 물질은 만성 비부비동염, 만성 중이염, 만성 대장염, 크론병 및 임의의 다른 비침입성 진균류에 의한 점막염 증상 뿐 아니라 만성 천식을 앓고 있는 수백만명의 환자를 치료할 수 있는 잠재성을 가지고 있다.
전술한 바와 같이, 비침입성 진균류에 의한 점막염은 감염이 아니라 염증이다. 통상적으로, 염증은 감염과는 기본적으로 그리고 임상적으로 다르다. 감염은 조직 내 유기체의 증식으로 정의된다. 또한, 감염은, 감염성 유기체가 숙주 조직 내로 유입된 후 숙주의 면역 반응을 야기시키고(야기시키거나) 손상을 유도하는 침입성 질환임을 특징으로 한다. 따라서, 감염성 유기체의 작용은 통상적으로 침입성 병원체의 작용과 동일하다. 또한, 환자는 면역 적격성 또는 면역 타협성을 가질 수 있다. 환자가 면역 타협성을 갖는 경우, 감염을 "기회 감염성" 감염으로 칭하기도 한다. 또한, 감염은 환자의 면역계의 적격성, 침입성 병원체의 성질, 및 의료 처치의 이용 가능성 등의 여러 인자에 따라 급성 또는 만성이 될 수 있다.
반면, 염증은 유해 인자 또는 공격을 파괴하고, 희석시키고(희석시키거나) 격리시키는 기능을 하는 국소적 방어 반응임을 특징으로 한다. 또한, 염증 반응은 통상적으로 홍반, 팽윤, 열 및 동통을 야기시킨다. 비침입성 진균류에 의한 점막염의 경우, 국소적 방어 반응은 조직 외부(예, 점액 내)에 생존하는 비침입성 진균류 유기체에 대한 것이다. 통상적으로, 비침입성 진균류에 의한 점막염을 앓고 있는 일부 개체는 아토피성 및/또는 면역 적격성을 갖는다. 또한, 유해 인자(예, 진균류)의 작용은 비침입성 알레르기원의 작용과 동일하다. 따라서, 비침입성 진균류에 의한 점막염은 개체의 면역계가 개체의 조직 외부에 생존하는 진균류 유기체에 대해 발생시키는 알레르기 반응이다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 본 발명은 점막염과 관련된 특징적인 염증 반응 및 이로 인한 손상이 중지, 치료 또는 예방될 정도의 수준까지 그러한 기간 동안 점액 내 진균류 유기체의 존재수를 감소시키는 방법 및 물질을 제공한다. 명료성을 위해, 점막염을 치료 또는 예방하기 위해 점액 내 진균류 유기체의 존재수를 감소시키는 것은 알레르기 반응(예, 건초열)이 있는 개체로부터 알레르기원(예, 화분)을 제거하는 것과 유사하다. 또한, 예를 들어 화분에 대한 알레르기 반응은 감염이 아니라 염증이다. 또한, 본 발명의 간단성은 상기 밝혀진 사실에 뒤따르는 광범위한 임상적 관련성 측면에서 특히 중요하다. 예를 들어, 전부는 아니더라도 대부분의 만성 비부비동염은 비침입성 진균류 유기체에 의해 발생하고, 본원 명세서에 기재된 방법 및 물질을 사용하여 비부비 점액 내 비침입성 진균류 유기체의 수준을 감소시킴으로써 이 염증 질환을 치료 및 예방할 수 있다는 점을 임상의들이 알게 된다면, 수백만명의 사람들이 보다 건강하고 행복하며 보다 생산적인 삶을 살 수 있게 될 것이다.
비침입성 진균류에 의한 점막염의 확인
비침입성 진균류에 의한 점막염은 비침입성 진균류 유기체에 의해 야기되는 임의의 점막 조직의 염증으로 정의된다. 점막 조직의 예로는 구강, 장, 비강, 부비동, 폐 기도, 기관, 중이, 유스타키오관, 질 및 요도의 점막이 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다. 통상적으로, 점막 조직의 염증은 당업자에게 통상 알려진 임의의 방법을 이용하여 확인할 수 있다. 염증이 있는 다양한 점막 해부 구조는 관찰 가능한 이상적 특징을 나타내 보이므로, 예를 들어, 개체는 조직 생검의 검사 및 육안 검사, 내시경 분석 및 영상 분석 기술(예, X선, CT 스캔, 및 자기 공명상(MRI) 스캔)에 의해 점막 조직의 염증을 갖는 것으로 확인될 수 있다.
구체적 점막염이 비침입성 진균류에 의한 점막염인 지의 여부를 결정하는 데에는 여러 진단 방법을 이용할 수 있다. 통상적으로, 그러한 진단 방법으로는 환자의 이전 의학적 상태 및 치료 방법을 재고하는 방법, 환자와 상담하고 이 개체를 평가하는 방법, 및 환자로부터 생물학적 시료를 수거하여 분석하는 방법이 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
점막염은 통상적으로 재발성 및 만성이기 때문에, 환자의 의학적 병력을 재고하는 것은 구체적 점막염이 비침입성 진균류에 의한 점막염인지를 결정하는 데 도움을 줄 수 있다. 따라서, 이전에 비침입성 진균류에 의한 점막염을 앓은 병력이 있다는 것은, 현재 점막염 역시 비침입성 진균류에 의한 점막염이라는 것을 시사해준다. 개체의 의학적 병력에 포함되는 다른 유용한 정보로는 알레르기, 수술 경력, 그리고 낭포성 섬유증 및 섬모 무운동 증후군 등의 다른 질병을 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
또한, 환자와 상담하고 이들을 평가하는 방법 역시 비침입성 진균류에 의한 점막염을 확인하는 데 도움을 줄 수 있다. 예를 들어 만성 점막염 증상, 예를 들어 기도 폐색, 취각 상실, 청력 상실, 숨가품, 호흡 곤란, 기침, 두통 및 안면 압박 증상을 가진 개체는 비침입성 진균류에 의한 점막염을 가지고 있을 수도 있다. 또한, 감염 증상, 열, 진균류의 전염, 진균혈증, 다형핵성 백혈구 증가 및 급성적 발병 등의 감염 증상을 나타내는 개체에서는 비침입성 진균류에 의한 점막염이 제외될 수 있다. 만성 염증은 상피 세포의 파괴를 야기시키고 이에 따라 세균 감염에 대한 개체의 감수성을 증가시킬 수 있기 때문에, 재발성 세균 감염은 이미 존재하고 있는 비침입성 진균류에 의한 점막염 증상을 시사해줄 수 있다. 또한, 여러 진단 시험을 수행하는 것도 비침입성 진균류에 의한 점막염을 확인하는 데 도움이 될 수 있다. 비침입성 진균류에 의한 점막염의 일부 증례는 아토피성 개체와 연관이 있기 때문에, 예를 들어 진균류 및 비진균류 항원의 패널을 사용하는 통상의 알레르기 검색 방법을 이용하면 개체가 아토피성인 지를 확인할 수 있다. 또한, 항진균 항원 항체의 존재에 대한 면역계 시험, 메타콜린의 존재 또는 부재 하에 비정상적 폐 기능에 대한 시험, 청력 및 고실도에 대한 시험을 사용하여도 비침입성 진균류에 의한 점막염을 확인할 수 있다.
*환자로부터 생물학적 시료를 수거하고 분석하는 방법은 비침입성 진균류에 의한 점막염을 확인하는 데 도움을 줄 수 있다. 통상적으로, 점액, 대변, 소변, 타액 및 혈액 등의 생물학적 시료를 수거하고, 비침입성 진균류 유기체의 관련 여부를 시사하는 징후에 대해 분석할 수 있다. 그러한 징후로는 비침입성 진균류에 의한 점막염에 대한 임의의 항원 표시자의 존재; 점액, 대변, 소변 또는 타액 시료 내 호산구, 호산구 산물(예, MBP 및 ECP), 항체, 진균류 항원, 또는 진균류 유기체의 존재; 및 혈액 시료 내 진균류 유기체의 부재를 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다. 예를 들어, 알레르기성 점액(즉, 호산구 존재의 징후를 포함하는 점액)을 확인하면 비침입성 진균류에 의한 점막염이 시사될 수 있다. 그러한, 호산구 존재의 징후로는 미처리 호산구, 괴사성 호산구 및 호산구 산물의 존재를 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다. 생물학적 시료 내의 이들 다양한 징후 및 표시자의 존재를 검출하는 많은 방법은 당업계에 공지되어 있으며 사용 가능하다. 예를 들어, 알레르기성 점액 내 호산구의 존재는 헤마톡실린/에오신 염색 후 현미경 관찰을 통해 확인할 수 있다.
또한, 조직 생검을 수거하고, 침입성 진균류의 부재 여부에 대해 분석할 수 있다. 상기 주지한 바와 같이, 조직 및 뼈 파괴 등의 심각한 점막염 증상이 있는 조직에서는, 단순히 체내 및 체외 사이의 차단체(즉, 상피 세포)가 파괴 또는 손상된 경우에도 조직 내에서 진균류 유기체가 관찰될 수 있음을 주목해야 한다. 이러한 상황에서, 국소적 조직 손상 부위 내에 진균류 유기체가 소수 존재한다고 하여, 질병이 비침입성 진균류에 의한 점막염이 아니라고 단정할 수는 없다.
또한, 생물학적 시료 내 비침입성 진균류에 의한 점막염의 다양한 징후의 존재를 검출하는 데에는 면역계 분석 방법을 이용할 수 있다. 많은 면역계 분석 방법이 공지되어 있으며, 그 예로는 효소 결합된 면역 흡수 분석법(ELISA) 및 방사선 알레르기 흡수 시험(RAST)이 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다. RAST를 이용하는 방법은, 예를 들어 맥러리 제이 등의 문헌 [Clin . Exp Immunol 65: 631-638(1986)], 매브리 알엘 및 매닝 에스의 문헌 [Otolaryngol . Head Neck Surg . 113:721-723(1995)] 및 린취 엔알 등의 문헌 [Int Arch Allergy Immunol 114:59-67(1997)]에 기재되어 있다. 면역계 분석법에서는 비침입성 진균류에 의한 점막염에 대한 진단 표시자로서 사용할 수 있는 항원에 특이성을 가지는 폴리클로날 항체, 모노클로날 항체 또는 이들의 단편을 사용할 수 있다. 예를 들어, 비침입성 진균류에 의한 점막염을 야기시키는 것으로 알려진 진균류 유기체에 특이성을 가지는 모노클로날 항체를 제조하여, 생물학적 시료를 검색하는 데 사용할 수 있다. 그러한 항체는 다른 문헌, 즉 제이단 등의 문헌 [Experimental Approaches in Biochemistry and Molecular Biology, William C. Brown Publisher(1996)] 및 스캐이버의 문헌 [Commercial Production of Monoclonal Antibodies: A Guide for Scale-Up, Marcel Dekker Inc., New York, NY(1987)]에 기재된 방법을 이용하여 제 조할 수 있다. 간단하게 설명하면, 진균류 유기체 분리물 시료를 사용하여 마우스를 면역화시킬 수 있다. 수 주후, 면역화된 마우스의 비장으로부터 림프구를 수거하여 골수종 세포와 융합시켜 하이브리도마 세포를 형성시킬 수 있다. 그후, 면역화 진균류 분리물에 특이성을 나타내 보이는 하이브리도마 세포를 분리시켜 모노클로날 항체 제제를 제조할 수 있다.
비침입성 진균류에 의한 점막염을 확인하는 데 사용되는 구체적 방법 및 물질은 점막염의 구체적 부위에 따라 다를 수 있기 때문에, 이하에서는 몇개의 대표적인 점막 조직에 대해 보다 상세히 설명하였다.
1. 비부비 강
코의 뼈 골격은 2개의 직사각형 코뼈로 구성된다. 하나의 코뼈는 중앙선의 각측 상에 배치되고, 2개의 뼈는 아치형 횡단면을 형성한다. 코의 격벽은 비강을 반분한다. 코의 측벽은, 비강 또는 전정의 점막 표면적을 증가시키는 3개의 갑개골을 갖는다. 코 전정은 코의 격벽 및 측벽과 결합하고 있다. 이와 같이 갑개골 및 코 격벽의 큰 표면적은 흡입된 공기와 광범위하게 접촉하므로, 가습화, 입자의 제거 및 흡입된 공기의 온도 조절을 촉진시킨다.
부비동은 개구 또는 소공에 의해 비강을 연결시키는 공기 함유 공간이다. 부비동은 쌍으로 되어 있으나, 통상적으로 형태 및 위치는 비대칭적이고, 악골, 전두, 사골 및 접형골 동을 포함한다. 부비동의 제안된 기능으로는, 두개골의 뼈를 가볍게 하는 기능, 비강에 점액을 제공하는 기능, 소리의 발생을 위한 공명실로서 작용하는 기능이 있다. 악골 동은 가장 큰 부비동이다. 각 악골 동은 악골 내에 위 치하고 중앙 도관 내로 개방되어 있다. 전두강은 전두골 내에 위치하며, 눈의 안와 상부 및 중간에 있다. 전두 강 역시 중앙 도관 내로 개방되어 있다. 사골 강은 중앙 및 상부 도관 내로 개방되어 있는 불규칙 형태의 여러개의 공기 공간이다. 접형골 강은 접형골 내에 존재하며, 비강의 상부 및 눈 뒤 모두에 있다. 접형골 강은 상부 도관 내로 연결되어 있다.
점막 조직(점막)은 비강 및 부비동 모두의 내부에 존재하며, 통상적으로 상피세포 층, 결체 조직 및 점액 선을 포함한다. 점막은 통상적으로 점액층이 덮고 있다. 점막으로부터 분비되는 점액은 공기에 노출되는 코 및 부비 조직의 탈수를 방지하고 입자를 포획하는 작용을 한다. 점액은 대개 섬모에 의해 인두 내로 운반된 후 삼켜진다.
부비동염을 앓고 있는 개체는 당업계에 통상 알려져 있는 방법을 이용하여 확인할 수 있다. 비부비동염의 증상으로는 코 기도 폐색, 취각 상실, 안면 통증, 두통, 후비 습윤 및 비루가 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다. 검사시, 진한 점액의 존재 또는 점액 또는 용종에 의한 코 또는 부비 폐색의 육안 확인은 종종 비부비동염 증상으로 시사된다. 코의 용종은 통상적으로 부드럽고 젤라틴형이고, 반투명하고, 원형 또는 배(pear) 모양이며 흐린 상태로서, 비부비 점막으로부터 배출된다. 통상적으로 코의 용종은 코의 측벽 상, 통상적으로 중앙 도관, 또는 중앙 및 상부 갑개골을 따라 위치한다. 대부분의 코 용종은 사골 강으로부터 발생하나, 일부 용종은 악골 접형골 강에서 발생하기도 한다. 코의 용종 종괴는 주로 수종액과 성긴 섬유 세포 및 몇개의 점막 선으로 구성된다. 코 및 부비 용종의 표면 상피 세포는 통상적으로 편평 이형성을 나타내 준다. 호산구는 대개 중간 정도 내지 많은 정도의 수로 용종 내에 존재하고, 최근에는 코의 용종액이 정상 농도 이상의 IgA, IgE, IgG 및 IgM 항체, 그리고 호산구의 활성화 및 생존에 기여하는 사이토킨인 IL-5를 이상적으로 높은 농도로 함유하는 것으로 알려져 있다. 본 발명에서 입증된 바와 같이, 코 용종의 존재는 비부비동염의 위험 인자가 아니라, 오히려 만성 염증의 말기 단계이다.
비침입성 진균류에 의한 비부비동염을 앓고 있는 개체를 확인하는 데에는 다음의 방법 및 물질을 사용할 수 있다. 전술한 바와 같이, AFS로 알려진 증상은 비침입성 진균류에 의한 비부비동염 증상이다. 따라서, AFS를 확인하는 데 사용되는 당업계에 공지된 임의의 방법은 비침입성 진균류에 의한 비부비동염을 확인하는 데 사용할 수 있다{코디 디티 등의 문헌[Laryngoscope 104:1074-1079(1994)] 및 쿠퍼버그 에스 비 등의 문헌 [Otolaryngol . Head Neck Surg 117:35-41(1997)]}. 예를 들어, 비침입성 진균류에 의한 비부비동염은 종괴 또는 시트 형태의 괴사성 호산구, 샤르코-라이덴 결정, 및 비침입성 진균류 균사를 포함하는 농축된 점액의 존재에 의해 확인될 수 있다. 또한, 비침입성 진균류에 의한 비부비동염은 그 증상이 통상적으로 특징적인 외관으로 나타나고 인접 구조의 뼈 미란을 야기시키는 일이 종종 있으므로, MRI 및 CT 스캔 등의 상 분석을 사용하여 확인할 수도 있다{퀴라이시 등의 문헌 [Otolaryngol . Head Neck Surg. 117:29-34(1997)], 매닝 등의 문헌 [Laryngoscope 107:170-176(1997)], 킨셀라 등의 문헌 [Head & Neck 18:211-217(1996)], 앨버리 등의 문헌 [Radiographics 15:1311-1327(1959)], 로스 엠알의 문헌 [Ear, Nose & Throat J. 73:928-930(1994)] 및 바틴스키 등의 문헌 [Otolaryngol. Head Neck Surg. 103:32-39(1990)]}. 또한, 비침입성 진균류에 의한 비부비동염을 가진 개체는 비부비 용종증의 병력을 가질 수도 있으며, 여러 차례의 수술을 받을 수도 있다.
현재 이용할 수 있는 진단 방법을 사용한 결과에 의하면, 수술을 필요로 하는 만성 비부비동염 사례 중 약 3% 내지 8%는 AFS 사례로 시사되었다. 통상적으로, 이들 최근의 AFS 진단 방법은, CT 스캔 상의 특징적인 외관의 존재, 알레르기성 점액의 존재, 및 점액 시료 내 진균류 유기체의 존재 등의 기준을 사용하며, 이들은 병력 또는 배양체 중의 진균류 증식을 통해 확인된다. 본 발명에서는, 모든 만성 비부비동염 증례 중 약 90% 이상이 만성 비부비동염에 대한 보다 나은 이해, 개선된 진단 방법, 및 본 명세서에 기재된 항진균 치료 접근 방법의 상당한 성공율에 근거한 진균류의 병인론을 갖는다는 것을 입증하였다. 또한, 본 발명에서는, 전부는 아니더라도 대부분의 인간이 비부비 점액 내에 진균류 유기체를 가지고 있기 때문에(실시예 1 참조), 점액 시료 중의 진균류 병원균이 증식하는 능력이 비침입성 진균류에 의한 비부비동염 증상(예, AFS)을 진단하는 데 유용한 기준이 되지 못한다는 것을 입증하였다. 그러나, 비부비 점액 시료로부터 진균류 유기체를 수거하고, 분석하고/하거나 배양하는 것이 유용한 정보를 제공할 수 있다는 점은 주목해야 한다. 그러한 정보로는 구체적 점액 시료 내에 존재하는 다른 진균종의 수 및 진균류 유기체의 수준에 대한 정보를 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
만성 비부비동염 증상의 비침입성 진균류 병인론에 대한 이해 부족은 몇가지 이유에 기인하는 것으로 판단된다. 첫째, 부적합한 점액 수거 및 진균류 배양 기술에 의존함에 따라 부정적인 진균류 증식 결과가 잘못 해석되는 것으로 판단된다. 본 명세서에서 밝힌 바와 같이, 이러한 부정적인 결과는 가장 가능성있는 허위 음성 결과였는데, 그 이유는 진균류 유기체가 전부는 아니더라도 대부분의 인간으로부터 수거된 비부비 점액 시료로부터 증식할 수 있기 때문이다. 따라서, 비부비 점액 시료 중의 진균류 유기체가 증식하는 능력은 AFS를 비롯한 비침입성 진균류에 의한 비부비동염 증상에 대한 진단 기준으로서 거의 무의미하다. 둘째, 임상의들은 수술 중에 용종을 제거하여 알레르기성 점액의 존재 여부에 대해 검사하기 전에 비부비 강으로부터 점액을 관례적으로 세정 제거하거나 또는 폐기시킨다. 따라서, 알레르기성 점액을 검출하지 못하는 가장 그럴듯한 이유는, 검사하고자 하는 적당한 매질을 수거하지 못한 데 있는 것이다. 이것은 다시 용종증이 비부비 해부 구조의 특정 염증 증상의 원인이 된다고 하는 널리 인식되고 의학적으로 허용되는 이론으로 이어질 수도 있다. 전술한 바와 같이, 용종증은 만성 염증의 말기 결과로 간주될 수 있다. 셋째, 본 명세서에 기재된 바와 같이 만성 염증 증상은 이미 존재하는 비침입성 진균류에 의한 비부비동염 증상을 차폐시킬 수도 있는 재발성 세균 감염을 유발시킬 수 있다. 또한, 항균 처리 후 관찰되는 임의의 일시적 경감은 비침입성 진균류의 병인론을 가진 증상의 진단을 복잡하게 할 수도 있다.
그럼에도 불구하고, 본 발명에서는, 분석용 점액을 보존하는 데에는 특별한 주의를 기울여야 하고, 또한 알레르기성 점액의 존재 여부를 이용하여 비칩습성 진균류에 의한 비부비동염을 확인할 수 있다는 점을 교시하고 있다. 또한, 비부비 해 부 구조 내의 재발성 세균 감염은 비침입성 진균류에 의한 비부비동염을 시사해줄 수 있다.
과거 비부비동염 병력을 가진 개체는 누구나 비침입성 진균류에 의한 비부비동염이 발생할 위험이 있다. 또한, 중년 개체 뿐 아니라 낭포성 섬유증, 천식 및 코 문제 또는 알레르기의 가족력이 있는 개체는 비침입성 진균류에 의한 비부비동염이 발생할 위험이 있을 수 있다. 또한, 유의적인 수준의 알레르기원(예, 진균류 포자, 화분 및 화학 물질)에 노출된 개체는 비침입성 진균류에 의한 비부비동염이 발생할 위험이 있을 수 있다.
2. 중이( 中耳 )
귀는 외이, 중이 및 내이의 3부분으로 나눌 수 있다. 중이는 유스타키오관에 의해 비인강에 연결된 강(腔)이다. 또한, 중이는 고막에 의해 외이 개구로부터 분리되고, 내이와 고막을 연결하는 3개의 작은 뼈 사슬을 포함한다. 점막 조직이 대부분의 중이 공간을 채우고 있다.
중이 점막 조직의 염증(중이염)을 앓고 있는 개체는 중이 질병의 의학력, 육안 검사, 조직 생검과, 청각 상실, 이루(耳漏), 중이 삼출 등의 증상으로부터 확인할 수 있다.
일반적으로, 비침입성 진균류에 의한 중이염 증상은 (1) 진균 유기체 또는 호산구의 존재에 대하여 중이 유래의 유체 또는 점막 시료의 수거 및 분석, (2) 비침입성 진균 유기체에 대한 조직 생검 분석, (3) 전음성 청각 상실과 일치하는 청력도, 및 (4) 무공명 고실도로 학인할 수 있다. 비부비 점액과는 달리, 중이로부터 수거한 시료내에서 진균 유기체의 존재를 확인하면 비침입성 진균류에 의한 염증 증상이 있다고 할 수 있는데, 그 이유는 통상적으로 중이는 매우 무균 상태이기 때문이다.
중이염의 이력이 있는 임의의 개체는 비침입성 진균류에 의한 중이염을 나타낼 위험이 있다. 또한, 어린 개체(예, 영아 및 유아) 뿐 아니라 귀 문제 또는 알러지의 가족력이 있는 개체는 비침입성 진균류에 의한 중이염을 일으킬 위험이 있다.
3. 장
점막 조직이 소장 및 대장을 채우고 있다. 당업계에 공지된 방법 및 재료를 사용하여 장염(예, 궤양성 대장염 및 크론병)을 앓고 있는 개체를 확인할 수 있다. 예를 들어, 조직 생검 분석 뿐 아니라 내시경검사 분석을 이용하여 장용종증과 같은 장 점막염 증상을 확인할 수 있다. 또한, 설사, 비정상적 경련, 가스 및 구역 등의 증상은 장에 염증이 있음을 나타내는 것일 수 있다.
일반적으로, 비침입성 진균류에 의한 장 점막염 증상은 대변 시료내 진균 유기체, 호산구 또는 호산성 생성물의 존재로 확인할 수 있다. 또한, 비침입성 진균류 유기체의 존재를 밝히는 조직 생검으로 비침입성 진균류에 의한 장 점막염 증상을 알 수 있다.
장 염증 증상의 이력이 있는 임의의 개체는 비침입성 진균류에 의한 장 점막염을 나타낼 위험이 있다. 또한, 나이가 많은 개체 뿐 아니라 소화 문제, 장 용종증 또는 알러지의 가족력이 있는 개체도 비침입성 진균류에 의한 장 점막염을 나타낼 위험이 있다.
진균 유기체
포유 동물의 점막에 서식하는 임의의 진균 유기체는, 과민성 개체의 점액에 단지 유기체가 존재함으로써 염증을 초래하기 때문에, 점막염을 유발할 수 있는 비침입성 진균류 유기체일 수 있다. 예를 들어, AFS 환자의 점액 시료에서 이미 확인된 진균 유기체는 모두 비침입성 진균류에 의한 점막염을 일으킬 수 있는 비침입성 진균 유기체일 수 있으며, 그의 비제한적인 예로는 압시디아(Absidia), 아스퍼질러스 플라버스(Aspergillus flavus), 아스퍼질러스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus), 아스퍼질러스 글라우커스(Aspergillus glaucus), 아스퍼질러스 니둘란스(Aspergillus nidulans), 아스퍼질러스 버시컬러(Aspergillus versicolor), 알터나리아(Alternaria), 바시디오볼루스(Basidiobolus), 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 칸디다 리포라이티카(Candida lypolytica), 칸디다 파랍실로시스(Candida parapsilosis), 클라도스포륨(Cladosporium), 코니디오볼루스(Conidiobolus), 컨니나하멜라(Cunninahamella), 커벌라리아 (Curvularia), 드레쉴레라(Dreschlera), 엑세로힐럼(Exserohilum), 푸사리움 (Fusarium), 말브란치아(Malbranchia), 파에실롬브시스(Paecilomvces), 페니실리움 (Penicillium), 슈달레스케리아(Pseudallescheria), 리조푸스(Rizopus), 쉬조필룸 (Schizophylum) 및 스포로트릭스(Sporothrix) 등이 있다. 또한, 지금까지 AFS에 대해 양성으로 진단된 환자의 점액 시료에서 확인되지 않은 진균 유기체는 비침입성 진균류에 의한 점막염을 유발할 수 있는 비침입성 진균 유기체일 수 있으며, 비제한적인 예로는 아크레모늄(Acremonium), 아라크니오투스 시트리누스(Arachniotus citrinus), 아우로바 시디이옴(Aurobasidioum), 뷰버리아(Beauveria), 카에토뮴(Chaetomium), 크리오스포륨(Chryosporium), 에피코쿰(Epicoccum), 엑소필라 진셀마이(Exophilia jeanselmei), 게오트리컴(Geotrichum), 오이디오덴드론(Oidiodendron), 포마(Phoma), 피토마이시즈(Pithomyces), 리노클라디엘라(Rhinocladiella), 로도투룰라 (rhodoturula), 사그라하말라(Sagrahamala), 스콜레바시디움(Scolebasidium), 스코풀라리옵시스(Scopulariopsis), 우스틸라고(Ustilago), 트리코더마(Trichoderma) 및 자이고마이세트(Zygomycete) 등이 있다. 비침입성 진균류에 의한 점막염을 초래할 수 있는 추가의 진균 유기체의 목록은 대부분의 생물분류학적 균류학 교본에서 찾아볼 수 있다.
점액 시료의 수거
일반적으로, 점액 함유 강을 세정하는 수거 용액을 사용하여 임의의 점막 조직 표면으로부터 점액을 수거할 수 있다. 적절한 점액 수거 기법은 적당한 해부 구조 강으로 충분히 침투시키면서 개체에 의한 수거 용액의 흡수는 최소화시켜 점액 함유 수거 용액의 회수를 최대화하여야 한다. 혈관수축제를 사용하여 점액 수거를 최대화하고, 점액용해제를 사용하여 폐색성 점액을 용해시킴으로써 수거 용액 침투를 증진시킨다.
따라서, 점액 시료를 수거하기 전에, 개체를 혈관수축제 및/또는 점액용해제로 처리하여 충분한 혈관수축 및/또는 점액용해 작용이 적절한 곳에서 유도되도록 할 수 있다. 적절한 혈관수축제의 비제한적인 예로는 페닐에프린 염산염(NEO-SYNEPHRINE(등록 상표); 사노피 파마슈티칼스), 코카인 및 에피네프린 등이 있다. 점액용해제는 환자로부터 점액을 회수할 수 있도록 점액을 액화시키는 임의의 제제이다. 적절한 점액용해제의 비제한적인 예로는 N-아세틸-L-시스테인(MUCOSILTM; 데이 래보러터리즈) 및 재조합 인간 DNase(PULMOZYME(등록 상표); 젠텍크 인코포레이티드) 등이 있다. 임의의 투여된 혈관수축제 또는 점액용해제는 투여 후 약 2∼5분 정도로 충분한 시간이 경과하면 효과를 나타내야 한다.
다음 방법 및 재료를 사용하여 비부비 점액 시료를 수거할 수 있다. 먼저, 개체가 점액을 흡입한 다음 뺨을 낮추게 하거나, 일부 다른 방법으로는 입 밖으로 및 식도 아래로 유체가 이동하는 것을 제한하여 1 이상의 비공 또는 비부비 강에 수거 용액을 수용하는 개체를 준비한다. 개체를 수직으로 앉게 하거나 또는 세우는 조치는 수거 용액의 손실 또는 섭취를 최소화시키는 경향이 있다. 목적을 달성할 수 있는 한 기타의 조치도 가능하다. 둘째, 주사 및 수거계를 형성한다. 일반적으로, 수거 용액을 개체의 비공으로 투여한 다음 용기내에 효과적으로 수거하도록 형성한다. 주사계는 제한은 없지만 만곡된 평활 바늘 또는 관 어셈블리를 구비한 주사기일 수 있다. 용기는 액체를 보유하는 임의 유형의 용기일 수 있다. 또한, 용기는 제한이 없지만 수거된 시료를 취급하거나 수송할 수 있도록 이송기 또는 밀봉성 장치로서 사용하기 적절한 저장 용기일 수 있다. 이들 용기는 점액 시료의 목적하는 용도에 따라 보존제 또는 항균제 등의 제제를 함유할 수 있다. 셋째, 수거 용액을 개체의 비공내로 투여하여 수거한다. 투여 전에, 개체는 비부비 해부 구조에서 유체를 감지하면 수거 용액을 방출할 수 있다. 대안적으로, 개체는 투여와 동시에 수거 용액을 방출하도록 할 수 있다. 투여 동안에, 수거 용액을 1이상의 비공 또는 비부비 해부 구조의 측면으로 강제로 주사할 수 있다. 수거 용액의 부피는 개체 및 점막염의 상태에 따라 다양할 수 있다. 예를 들어, 유체 부피는 제한이 없지만, 약 0.1 ㎖ 내지 약 100 ㎖ 이상, 특히 약 0.1 ㎖ 내지 약 25 ㎖이다. 수거 용액은 제한이 없지만, 식염수, 물 및 점막 조직과 접촉시키기에 적절한 임의의 기타 용액일 수 있다. 또한, 수거 용액은 점막분해제와 같은 점액 수거에 유용할 수 있는 기타 제제를 함유할 수 있다.
수거 용액의 목적은 점액 함유 강내의 점액을 이동시켜 제거하는 것이다. 수거 용액이 천연 액분출제(flushing agent) 등으로 작용하는 것 외에, 수거 용액내의 점액용해제의 침투 효과는 폐색성 농후한 점액의 액화를 보조할 수 있다. 또한, 투여할 때 생기는 힘과 거의 동시에 개체에 의해 가압되는 배제력을 조합하면 점액을 이동시켜 수거하는 것을 보조할 수 있다. 통상적으로 수거 용액은 측면 당 5초 미만의 시간내에 투여할 수 있다. 또한, 수거 용액은 약 3초 미만 동안 투여할 수 있다. 대안적으로 수거 용액을 투여하는 시간 간격은 염증 정도, 장애물의 존재 및 개체의 크기 등과 같은 특정 인자에 따라서 5초를 초과하여 연장할 수 있다. 또한, 매우 소량의 수거 용액 또는 수거 용액의 스트림이 바람직한 경우 5초 이상 동안 투여할 수 있다.
또한, 특히 개체가 액체 수거 절차에 순응 또는 대처하지 못할 때 기타 수거 절차를 사용하여 점막 시료를 수거할 수 있다. 이러한 추가의 절차는 당업계에 공지되어 있으며, 비제한적인 예로는 점액의 수술적 제거, 면봉 또는 기계적 점액 추 출 절차와 점액을 추출하는 압력 또는 진공계가 있다. 또한, 본원에 개시된 방법 및 재료 뿐 아니라 기타 수거 절차를 변형 또는 개조하여 중이 및 장과 같은 신체의 다른 영역에서 생물학적 유체를 얻을 수 있다.
점액 시료를 수거한 후에, 비침입성 진균류에 의한 점막염이 있음을 나타내는 마커의 존재에 대해 분석할 수 있다. 예를 들어, 점액 시료를 검사하여 알러지성 점액의 존재를 결정할 수 있다. 또한, 진균 유기체를 본원에 개시된 기법 뿐 아니라 당업계에 공지된 기법을 사용하여 점액 시료로부터 배양 및 분석할 수 있다.
도 3 및 도 4는 점액 및 기타 액체를 흡입 및 수거하는 예시적 장치(10)를 도시한다. 장치(10)는 상부 부재(12), 수집 용기(14) 및 수집관(16)을 포함한다. 또한 상부 부재(12)는 대체적으로 중심부(22), 나사부(24), 연결부(26) 및 관 수용 부재(28)를 포함한다. 중심부(22)는 일반적으로 그 내부의 개구(29)를 한정할 수 있다. 밸브(30)는 개구(29)내에 작동가능하게 배치된다. 나사부(24)는 중심부(22)로부터 하방으로 연장할 수 있다. 연결부(26)는 중심부(22)로부터 방사상으로 연장되고, 이 양태에서는 일반적으로 단면이 원형이며, 보어(32)를 한정한다. 보어(32)는 장치(10)의 외부와 내부를 연결시킨다. 관 수용 부재(28)는 일반적으로 중심부(22)로부터 방사상으로 연장된다. 이 양태에서 관 수용 부재(28)는 일반적으로 연결부(26)의 반대쪽에 배치한다. 관 수용 부재(28)는 보어(34)를 한정한다. 보어(32)에서와 같이, 보어(34)는 장치(10)의 외부와 내부를 연결한다.
이 양태에서, 용기(14)는 나사부(24)에 나사 연결로 수용된다. 그러나, 용기(14)는 기타 공지된 수단에 의해 중심부(22)에 고정할 수 있다. 원뿔형의 저부 구조가 도시되어 있지만, 용기(14)는 각종 구조일 수 있고, 이들은 본 발명에 포함된다. 수집관(16)은 확장되어 보어(34)내에 배치된다. 관(16)의 길이는 용기(14)의 내부에 두어 수거 물질의 배치를 용이하게 할 수 있도록 한다. 수집관(16)은 수거된 점액이 이동하는 루멘(36)을 한정한다. 이 양태에서, 관(16)은 가요성 메모리 수단을 포함하여 여러 환자의 해부 구조에 적응하기 용이하도록 한다. 즉, 관(16)은 도3의 가상선으로 도시한 바와 같이 목적하는 가요성 구조에 맞게 할 수 있다. 또한, 수집관 및 장치(10)를 통해서 점액을 이송시키기 용이하게 하는 수단은 점액의 부착을 최소화하도록 고안된 물질 특성을 보유한 관 또는 장치 라이너를 포함할 수 있다.
일양태에서, 장치(10)는 단일 용도로 고안된다. 장치(10)는 여러 재료로 만들 수 있지만, 폴리에틸렌과 같은 합성 수지를 사용할 수 있다. 연결부(26)는 장치(10)를 진공 호스(28)에 연결한다. 따라서, 연결부(26)의 외부 구조는 진공 호스(38)에 대해 기밀 상태로 꼭 맞게 할 수 있다. 밸브(30)는 루멘(36)을 통해서 전달되는 진공량을 조정한다. 밸브(30)를 조정하여, 진공량을 점차적으로 증가 또는 감소시킬 수 있다. 이 예에서, 밸브(30)는 점차적으로 신장되는 슬릿을 포함하는데, 이 슬릿은 슬라이딩 부재에 맞추어 형성된다. 슬라이딩 부재를 사용자가 조정하여, 신장된 슬릿을 전부 또는 부분적으로 노출시키거나 또는 노출시키지 않음으로써 루멘(36)에 전달되는 진공을 조정한다. 그러나, 진공을 조절하는 각종 기타 조정 수단은 본 발명에 포함된다. 또 다른 예로는 인발 또는 수집관을 조정가능하게 압축하는 롤러 밸브를 이용하는 "IV"형 밸브를 포함한다.
기타 장치와는 대조적으로, 관 수용 부재(28) 및 수집관(16)은 일반적으로 용기(14)의 세로 축으로부터 직각으로 연장된다. 이로서 사용자는 점액 및 기타 액체를 회수할 때 수집관(16)을 더 잘 배치할 수 있다. 환자의 안면 해부 구조에 편안하게 맞고, 환자나 건강 보호자가 적소에 쉽게 유지할 수 있는 기타 수거 용기도 본 발명의 범위에 속한다. 이러한 양태는 진공, 중력 또는 환자에서 유래한 유체 및 점액을 배수 또는 회수시키는 동시에 환자에게 주합한 유체가 쉽게 접근할 수 있도록 하는 기타 수거 기작에 좌우될 수 있다.
이 양태에서, 루멘(36)은 직경이 약 1∼10mm, 총 길이가 약 5∼50cm이다. 예시적 용기(14)는 일반적으로 직경이 약 "1" 내지 "3"이고 높이가 "3" 내지 "6"이지만 각종 다른 크기를 사용할 수 있다.
장치(10)는 환자의 비, 부비 또는 폐 해부 구조로부터 점액 또는 유체 시료를 얻는데 사용하는 것이 유리하다. 점액 또는 유체 시료를 얻는데 있어서, 장치(10)는 진공원에 연결되어 있고 밸브(30)는 필요에 따라 조정한다. 관(16)은 소정 위치에 맞추어 배치한다. 그 다음 점액 또는 유체를 얻고자 하는 환자의 해부 구조의 일부에 관(16)을 삽입한다. 밸브(30)는 시료를 얻지만 환자에게 안전하도록 필요에 따라 더 조정한다. 얻은 점액 또는 유체를 용기(14)에 수거한다. 일단 수거가 완료되면, 용기(14)는 상부 부재(12)로부터 분리한 뒤, 얻은 점막 또는 유체 시료를 저장 또는 이송할 수 있다.
점액 시료로부터 얻은 진균 유기체의 배양
N-아세틸-L-시스테인 또는 디티오트레이톨(DTT) 등의 점액용해제로 시료를 처리하여 추가의 점액 액화를 증가 또는 용이하게 함으로써 진균 유기체를 배양하기 위한 점액 시료를 제조할 수 있다. 점액용해제를 첨가한 후에, 점액시료를 혼합하고, 실온에서 항온처리하였다. 액화시켜 점액내에 존재하는 진균 유기체를 방출시킨다. 일단 액화되면, 점액은 통상적으로 기타 용액(즉, 수거 용액)으로부터 층 분리물을 형성하기 때문에, 점액을 원심분리 또는 기타 수단으로 분리할 수 있다. 일단 분리되면, 점액을 혼합하고, 그 분액을 증식 배지 아가 평판 등의 적절한 진균류 증식 배지와 접촉시킬 수 있다. 진균류 증식 배지는 진균 유기체의 성장을 지속시킬 수 있는 임의의 배지로서, 비제한적인 예로는 RPMI-1649, 둘베코 변형 이글 배지(DMEM), 억제 곰팡이 아가(IMA) 및 베이 아가 등이 있다. 진균류 증식 배지는 항균제(예, 클로람페니콜 및 시프로플록사신)를 포함하여 박테리아의 증식을 억제할 수 있다.
일단 액화된 적절한 점액은 적절한 진균류 증식 배지와 접촉하도록 하고, 배양물은 최적 온도, 예컨대 약 20℃∼37℃, 일부 경우 약 25∼35℃에서 항온처리할 수 있다. 최적 온도는 각종 온도에서 이중 배양시키고 증식율을 비교하여 평가할 수 있다. 통상적으로, 배양물은 약 2∼35일 동안 약 30℃에서 항온처리한다. 진균류 증식이 관찰되면, 진균 종류는 당업계에 공지된 절차를 사용하여 확인할 수 있으며, 각 진균 분리물의 표현형 및 유전자형을 특성 규명할 수 있다. 예를 들어, 진균 분리물을 검사하여 약물 내성 또는 약물 감수성을 결정할 수 있다.
비침입성 진균류에 의한 점막염의 치료 및 예방
비침입성 진균류에 의한 점막염을 치료 또는 예방하는데 효과적인 양, 횟수 및 기간 동안 항진균제를 포유 동물에게 점액투여할 수 있다. "항진균제"는 진균 유기체에 대하여 활성이 있는 임의의 제제이다. 예를 들어, 항진균제는 진균 유기체의 증식을 억제하거나 또는 죽이는 임의의 제제이다. 그 예로는 항진균 폴리엔 마크롤라이드, 테트라엔 마크롤라이드, 펜타에닉 마크롤라이드, 플루오르화된 피리미딘, 이미다졸, 트리아졸, 아졸, 할로겐화된 페놀 에테르, 티오카르바메이트 및 알릴아민 등이 있다. 또한, 항진균제는 진균의 세포벽 성분을 삽입하거나 스테롤 억제제로서 작용하는 제제일 수 있다. 본 발명의 범위에 속하는 특정 항진균제의 비제한적인 예로는 암포테리신 B, 플루시토신, 케토코나졸, 미코나졸, 이트라코나졸, 플루코나졸, 그리세오풀빈, 클로트리마졸, 에코나졸, 테르코나졸, 부토코나졸, 옥시코나졸, 설코나졸, 사퍼코나졸, 보리코나졸, 시클로피록스 올라민, 할로프로긴, 톨나프테이트, 나프티핀, 니스타틴, 나타마이신, 테르비나핀 염산염, 모르폴린, 부테나핀 운데실렌산, 화이트필드 연고, 프로피온산 및 카프릴산 뿐 아니라 당업계에 공지된 방법을 사용하여 항진균제로서 확인될 수 있는 기타 제제 등이 있다. 어떤 환자는 특정 항진균제에 내성이 있는 병인 인자로서 작용하는 진균 유기체를 보유할 수 있음을 주시해야 한다. 이 경우, 본 발명의 중요한 측면은 환자를 효과적인 항진균제(예, 병인 인자로서 작용하는 진균 유기체의 증식을 억제하거나 이를 죽이는 항진균제)로 치료하는 것이다. 병인 인자로서 작용하는 이러한 진균 유기체는 본원에 개시된 수거 및 배양 방법을 사용하여 확인할 수 있다.
본원에서 사용한 "점액투여(mucoadministraion)"는 투여된 제제가 점액과 접촉하도록 하는 유형의 투여를 의미한다. 따라서, 혈류 밖으로 방출되지 않는 임의 의 정맥 투여된 제제는 점액투여제로 간주되지 않는데, 그 이유는 점액과 제제가 접촉하지 않기 때문이다. 또한, "점액투여"는 "직접" 점액투여와 "간접" 점액투여로 나눌 수 있다. 본원에서 사용한 "직접 점액투여"라는 용어는 상피세포를 지나기 전에 표적 점액과 투여된 제제가 직접 접촉하게 하는 임의 유형의 투여를 의미한다. 본 발명의 목적을 위해서, 주사 수단(예, 바늘, 관 또는 카테터)을 사용하여 상피세포를 거치게 되더라도 제제가 점액과 접촉한다면 점액을 함유하는 강내로 제제를 주사하는 것은 직접 점액투여로 간주된다. 따라서, 고막을 우회하여 중이내로 제제를 주사하는 바늘을 사용하면 중이 점액을 표적으로 하는 직접 점액투여로 생각된다.
혈류로부터 유출되어 상피세포를 침투하여 점액과 접촉하는 연속 과정을 거치는 임의의 정맥 투여된 제제는 직접 점액 투여로서 간주되지 않는데 그 이유는 제제가 점액과 접촉하기 전에 상피 세포를 통과하기 때문이다. 그러나, 이 경우, 정맥내 투여된 제제는 간접 점액투여된 제제로 생각된다. 왜냐하면 "간접 점액투여"는 투여된 제제가 상피세포를 통과한 후에 표적 점액과 접촉하는 임의 유형의 투여를 의미하기 때문이다. 또한, 바늘, 관 또는 카테터와 같은 주사 수단을 사용하여 제제가 상피세포를 경유하도록 전달한 다음 점액과 직접 접촉시키는 것은, 반드시 투여가 간접 점액투여라는 것을 의미하는 것은 아니다.
경구 투여는 표적 점액에 따라 직접 또는 간접 점액투여일 수 있다. 예를 들어, 제제를 삼킨 다음 식도, 위 및 소장을 경유하여 상피 세포를 거치지 않고(즉 직접 점액투여) 대장내의 점액과 제제를 직접 접촉하게 할 수 있다. 동시에, 경구 투여된 제제는 위장이 흡수하여, 전신에 축적되고, 비강 상피세포를 침투하여 비강 점액과 접촉하게 할 수 있다(즉, 간접 점액투여). 따라서, 점액투여의 직접 및 간접 특성은 특정 투여 경로 뿐 아니라 표적화된 점막의 특정 부위에 좌우된다. 포유 동물의 각종 점액 위치에 대한 통상적인 직접 및 간접 경로는 후술되어 있다.
항진균제 또는 항진균제를 함유하는 제제의 유효량은 포유 동물에 유의할 만한 독성을 형성하지 않고 포유 동물에게 점액 투여시 비침입성 진균류에 의한 점막염을 경감, 예방 또는 제거하는 임의의 양일 수 있다. 통상적으로, 유효량은 점액투여시 개체에게 유의수준의 독성을 유발하지 않는 특정 개체의 점액내 존재하는 진균 유기체 또는 분리물에 대한 최소 억제 농도(MIC) 이상의 양일 수 있다. 일부 항진균제는 효과를 나타내는 농도 범위가 상대적으로 넓은 반면, 일부 제제는 효과적인 농도 범위가 상대적으로 작을 수 있다. 또한, 유효량은 특정 유기체 또는 분리물이 특정 항진균제에 대해 감수성이 더 크거나 또는 작기 때문에 특정 진균 유기체 또는 분리물에 따라 다양할 수 있다. 이러한 유효량은 통상적으로 이용가능하거나 쉽게 학인할 수 있는 정보, 예컨대 항진균 유효 농도, 동물 독성 농도 및 조직 침투율을 이용하여 개개 항진균제에 대해 측정할 수 있다. 예를 들어 비독성 항진균제는 통상적으로 점액내 항진균 활성을 나타내는 임의의 양으로 직접 또는 간접 점액투여할 수 있다. 또한, 점막 상피세포를 침투하지 않는 항진균제는 통상적으로 점액내 항진균 활성을 나타내는 양으로 직접 점액투여할 수 있다. 본원에 개시된 정보를 이용하여, 시험관내 또는 생체내에서 일상적인 실험으로 유효량을 결정할 수 있다. 예를 들어, 비침입성 진균류에 의한 점막염 증상이 있는 환자는 시 험관내 분석으로 부터 계산한 MIC와 유사한 양으로 항균제를 직접 점액투여받을 수 있다. 환자가 반응하지 않으면, 양을 증가시킨다(예컨대 10배). 고농도로 투여받은 후에, 치료에 대한 반응성 및 독성 증상에 대해 모니터링할 수 있으며, 이에 따라 양을 조정할 수 있다.
암포테리신 B의 경우, 유효량은 직접 점액투여할 때 1회 투여시 포유 동물 체중 1 kg 당 약 0.01 ng 내지 약 1000 ㎎일 수 있다. 비강 관주액으로 사용되는 경우, 유효량은 1ℓ 당 암포테리신 B 약 0.01 ㎎ 내지 약 1000 ㎎을 함유하는 용액 투여시 1개의 비공을 기준으로 약 0.01 ㎖ 내지 1 ℓ일 수 있다. 대안적으로, 유효량은 염수 또는 물 1ℓ당 암포테리신 B 약 100 ㎎을 함유하는 관주액 투여시(예, 매일 2∼4회) 비공 당 20 ㎖이다. 통상적으로, 염수 또는 물은 무균상태이다. 유효량은 일정하게 할 수 있다. 또는 치료에 대한 개체의 반응에 따라 슬라이딩 스케일 또는 가변량으로 조정할 수 있다. 기타 항진균제에 대한 유효량은 본원에 개시된 여러 교시문헌을 참고하여 일반적인 실험을 행함으로써 당업자가 결정할 수 있다.
통상적으로, 직접 점액투여되는 임의의 항균제(예, 이트라코나졸, 케토코나졸 및 보리코나졸)의 유효량은 투여 1회당 포유 동물의 체중 1 kg을 기준으로 약 0.01 ng 내지 약 1000 ㎎일 수 있다. 보리코나졸에 대한 MIC 값은 시험할 특정 진균 유기체 또는 분리물에 따라 약 0.003 ㎍/㎖ 내지 약 4 ㎍/㎖이다. 플루코나졸의 경우, MIC 값은 약 0.25 ㎍/㎖ 내지 약 64 ㎍/㎖ 이상이다.
상이한 항진균제의 유효량을 결정하는 것을 보조하기 위해서, 통상의 항진균제의 유효량을 기준으로 한 등가 유효량이 유용할 수 있다. 예를 들어, 1 ℓ당 암 포테리신 B 약 100 ㎎을 함유하는 암포테리신 B 관주액을 투여시(예, 매일 2회) 1개의 비공당 약 20 ㎖를 직접 점액투여하는 것이 유효량이다. 유효량이 생성하는 효과는 농도를 다양하게 하여 사용된 기타 항진균제에 대해 관찰된 효과와 비교하는데 있어서 기준점으로서 사용할 수 있다. 일단 동일한 효과가 관찰되면, 특정 항진균제에 대한 특정 유효량을 결정할 수 있다. 이 경우, 특정 양을 암포테리신 B 등가 유효량으로 한다.
각종 인자가 특정 용도에 사용되는 실제 유효량에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 점액투여의 횟수, 치료 기간, 기타 항균제와의 조합, 투여 부위, 염증 정도 및 치료하고자 하는 영역의 해부 구조에 따라 점액투여되는 실제 유효량이 증가 또는 감소될 수 있다.
점액투여 횟수는 동물에게 유의 수준의 독성을 유발하지 않고 비침입성 진균류에 의한 점막염을 경감, 예방 또는 제거하는 임의의 횟수로 한다. 예를 들어, 점액투여 횟수는 1일 약 4회 내지 1개월에 약 1회, 또는 더욱 구체적으로 1일 약 2회 내지 1주일에 약 1회일 수 있다. 또한, 점액투여 횟수는 일정하게 하거나, 또는 치료 기간 동안 다양하게 할 수 있다. 유효량을 사용했을 때, 각종 인자가 특정 용도에 사용되는 점액투여의 실제 횟수에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 유효량, 치료 기간, 기타 항균제와의 조합, 투여 부위, 염증 정도 및 치료하고자 하는 영역의 해부 구조에 따라 점액투여 횟수를 증가 또는 감소시킬 수 있다.
항진균제 점액투여의 유효 치료기간은 포유 동물에게 유의수준의 독성을 형성하지 않고 포유 동물내 비침입성 진균류에 의한 점막염을 감소, 예방 또는 제거 하는 임의의 기간일 수 있다. 따라서, 유효 치료기간은 수일에서부터 수주, 수개월, 또는 수년으로 다양할 수 있다. 일반적으로, 비침입성 진균류에 의한 점막염에 대한 유효 치료기간은 수일 내지 수개월일 수 있다. 그러나, 일단 항진균제의 사용을 중지하면 비침입성 진균류에 의한 점막염이 다시 나타날 수 있다. 따라서, 비침입성 진균류에 의한 점막염을 예방하기 위한 유효 치료기간은 일부 경우 개체가 살아있는 동안 지속된다.
진균 유기체의 재서식 인자에 감수성이 적은 해부 구조(예, 인간 중이와 완전한 고막)의 경우, 유효 치료기간은 약 10일 내지 약 30일일 수 있다. 그러나, 비부비 해부 구조와 같이 덜 무균상태인 경우, 유효 치료기간은 약 30일 내지 약 80일 이상일 수 있다. 호흡관 또는 소화관에서 유효 치료기간은 약 10일 내지 약 30일 이상, 심지어 약 90일 이상일 수 있다. 또한, 예방 치료는 통상적으로 기간이 더 길고 개체의 일생동안 지속될 수 있다.
다수의 요인들이 특정 치료법 또는 예방법에 사용되는 실제 유효 기간에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들면, 유효 기간은 항진균제 투여 횟수, 항진균제 유효량, 다수의 항진균제의 조합, 투여 부위, 염증의 정도 및 치료 부위의 해부학적 형태에 따라 달라질 수 있다. 더욱이, 사용되는 특이적인 항진균제가 실제 유효 기간에 영향을 줄 수 있다. 예컨대, 비침입성 곰팡이에 의한 비부비동염의 치료를 위한 유효 기간은 암포테리신 B의 경우 약 30일이고 이트라코나졸의 경우 약 7일일 수 있다.
적합한 유효량, 기간, 횟수를 결정하거나 반영하기 위한 진단 알고리듬 방법 을 고안할 수 있다.
하나 이상의 항진균제를 포함하는 제제
항진균제를 포함하는 제제는 비침입성 곰팡이에 의한 점막염을 예방하거나 경감시키거나 또는 제거시키는데 유효한 양으로, 유효한 횟수로, 그리고 유효한 기간 동안 제제를 포유 동물에 점액투여할 수 있는 어떤 형태일 수 있다. 예컨대, 본 발명의 범위내의 제제는 고형, 액형, 및/또는 에어로졸의 형태일 수 있다. 여기에는 분말, 결정 물질, 젤, 페이스트, 연고, 고약, 크림, 용액, 현탁액, 부분 액체, 스프레이, 분무제, 미스트, 분무화된 증기, 팅크제, 환제, 캅셀, 정제 및 젤캅셀 등이 포함되지만, 이것들에 제한되지는 않는다. 또한, 상기 제제는 항진균제의 칵테일을 포함할 수 있다. 예컨대, 본 발명의 범위내의 제제는 1, 2, 3, 4, 5 또는 그 이상의 다른 항진균제를 포함할 수 있다. 더욱이, 본 발명의 범위내의 제제는 추가 성분을 포함할 수 있다. 여기에는 약학적 허용성 수성 부형제, 약학적 허용성 고형 부형제, 스테로이드, 점액용해제, 항균제, 소염제, 면역억제제, 확장제, 혈관수축제, 충혈제거제, 류코트리엔 억제제, 항콜린작용제, 항히스타민제, 치료 화합물 및 그것의 조합이 포함되지만, 이것들에 제한되지는 않는다. 또한, 상기 제제는 포유 동물의 구토 억제에 효과적인 것으로 알려진 어떤 하나 이상의 화합물을 포함할 수 있다.
약학적 허용성 수성 부형제는 예컨대 항진균제를 용해시킬 수 있고 제제를 수용하는 특정 개체에 무독성인 어떤 액체 용액일 수 있다. 약학적 허용성 수성 부형제의 실례는 식염수, 물, 아세트산을 포함하지만 이것들에 제한되지는 않는다. 전형적으로, 약학적 허용성 수성 부형제는 멸균된 것이다. 약학적 허용성 고형 부형제는 항진균제가 경구투여에 적합하도록 조성될 수 있다. 예컨대, 캅셀 또는 정제는 장용성(腸溶性)형태로 항진균제를 포함할 수 있다. 각 캅셀 또는 정제에 의해 제공되는 투여량은 유효량이 하나 또는 다수의 캅셀 또는 정제를 투여함으로써 도달될 수 있기 때문에 다양할 수 있다. 젤라틴 및 셀룰로스 유도체와 같이 잘 알려진 약학적 허용성 물질을 약학적 허용성 고형 부형제로서 사용할 수 있다. 또한, 약학적 허용성 고형 부형제는 고형 담체를 포함할 수 있는데, 여기에는 전분, 당, 또는 벤토나이트가 포함되지만, 이들에 제한되지는 않는다. 더욱이, 항진균제의 정제 또는 환제 제제화는 고형 담체, 윤활제 등을 사용하는 종래의 방법을 이용할 수 있다.
스테로이드는 히드로시클로펜타노펜안트렌 고리 구조를 함유하는 모든 화합물일 수 있다. 스테로이드의 실례는 프레드니손, 덱사메타손, 및 히드로코르티손을 포함하지만, 이들에 제한되지는 않는다. 점액용해제는 점액을 액화하는 어떤 화합물일 수 있다. 적당한 점액용해제는 N-아세틸-L-시스테인(MUCOSILTM;Dey Laboratories) 및 재조합 인간 DNase(PULMOZYMETM;Genentech,Inc.)을 포함하지만, 이들에 제한되지는 않는다. 항균제는 페니실린, 에리트로마이신, 네오마이신, 젠타마이신, 클린다마이신 등과 같이 세균에 활성이 있는 어떤 화합물일 수 있다. 소염제는 이부프로펜 및 살리실산 등과 같이 염증에 대항하는 어떤 화합물일 수 있다. 면역억제제는 사이클로스포린 등과 같이 정상적인 면역기능을 억제하거나 방해하는 어떤 화합물일 수 있다. 확장제는 알부테롤과 같이 구멍의 확장을 일으키는 어떤 화합물일 수 있다. 혈관수축제는 페닐에프린 염산염(NEO-SYNEPHRINETM;Sanofi Pharmaceuticals), 코카인, 에피네프린 등과 같이 혈관을 수축시키거나 좁게 하는 어떤 화합물일 수 있다. 충혈제거제는 슈도에페드린 염산염, 페닐프로판올아민, 옥시메타졸린 등과 같이 비부비 충혈 또는 팽창을 감소시키는 작용을 하는 어떤 화합물일 수 있다. 류코트리엔 억제제는 아젤라스틴[Azelastine(등록상표)]과 같이 류코트리엔의 기능 또는 생성을 억제하는 어떤 화합물일 수 있다. 항콜린 작용제는 이프라트로피움 브로마이드와 같이 부교감 신경의 신경 충격을 차단하는 어떤 화합물일 수 있다. 항히스타민제는 테르펜아딘 및 아스테미졸과 같이 세포(예컨대 비만세포)로부터 히스타민의 방출 또는 히스타민의 작용을 방해하는 어떤 화합물일 수 있다.
치료 화합물은 투여시 치료 효과를 갖는 어떤 화합물일 수 있다. 예를 들면, 치료 화합물은 가령 Fc 리셉터 또는 S-타입 렉틴 인자 리셉터(가령, 갈렉틴-3) 상호작용을 표적으로 하는 진균 항원에 결합된 면역글로불린과 호산구와의 상호작용을 차단하거나 방해하는 어떤 화합물일 수 있다. 그러한 화합물에는 IgE, IgA, IgG, IgM, IgD 등과 같은 항체, 뿐만아니라 Fab, F(ab')2, FcγRI, FcγRII, FcαR, FcεRII 및 FcεRI 등과 같은 항체 단편이 포함될 수 있지만, 이들에 제한되지는 않는다.
비부비 헤부 구조를 표적으로 하는 점액투여
비부비 해부 구조로의 약제의 점액투여는 비부비 점액과 약제를 접촉하도록 위치시키는 어떤 투여 형태일 수 있다. 비부비 해부 구조로의 직접 점액투여는 비강 관주, 비강 스프레이, 비강 흡입, 및 예컨대 가아제를 포화시킨 비강 팩을 포함하지만, 이들에 제한되지는 않으며, 이때 투여된 약제가 상피를 가로지르기 전에 비부비 점액에 접촉해야 한다. 또한, 예컨대 바늘 또는 카테터 튜브를 사용하여 비부비 조직에 주사하는 것도 직접 점액투여로 간주되는데, 이때 투여된 약제는 바늘 또는 카테터 튜브를 떠나서 상피를 가로지르기 전에 비부비 조직의 점액에 접촉하게 된다. 주사기, 벌브, 흡입기, 카니스터, 스프레이 캔, 분무기 및 마스크를 포함하는 어떤 장치들도 비부비 조직에 약제를 직접적으로 점액투여하는데 사용할 수 있지만, 이들에 제한되지는 않는다. 예컨대, 20ml 벌브를 사용하여 항진균제를 포함하는 제제의 액체 형태를 비부비 조직에 관주할 수 있다. 그러한 액체 형태의 제제는 -20℃, 0℃ 또는 실온에서 보관할 수 있다. 실온 이하에서 보관되면, 이 제제는 전형적으로는 비부비 조직에 적용하기전에 데워진다.
비부비 조직으로의 간접 점액투여는 경구, 정맥내, 피부내, 복막내 투여를 포함하지만 이들에 제한되지는 않으며, 이때 투여된 약제는 비부비 조직의 점액에 접촉하게 된다. 또한, 주사기 및 조절형 방출 캅셀을 포함하는 어떤 장치들도 비부비 조직에 약제를 간접적으로 점액투여하는데 사용할 수 있지만, 이들에 제한되지는 않는다.
특정 투여 경로는 점액투여 횟수 뿐만아니라 항진균제 치료 기간, 유효량에 영향을 줄 수 있다는 것이 주지되어야 한다. 예를 들면, 경구적으로 점액투여된 항 진균제는 비강 관주에 의한 직접 점액투여 보다 비부비 조직에 유효량을 제공하는데 더 높은 농도를 필요로 할 수 있다.
폐 기도를 표적으로 하는 점액투여
기도(airway)는 입, 비강 통로, 기관, 기관지를 포함하는 호흡과정에서 공기가 통과하는 포유 동물 조직의 어떤 부분이다. 폐 기도는 기관지를 포함하는 점액으로 채워진 폐의 공기 통로이다. 약제의 폐 기도로의 점액투여는 약제를 폐 기도 점액에 접촉하도록 위치시켜주는 어떤 투여 형태일 수 있다. 폐 기도로의 직접 점액투여는 흡입, 비강 스프레이, 비강 관주를 포함하지만, 이들에 제한되지는 않으며, 이때 투여된 약제가 상피를 가로지르기 전에 기도 점액에 접촉하게 된다. 또한, 예컨대 바늘 또는 카테터 튜브를 사용하여 폐 기도에 주사하는 것도 직접 점액투여로 간주되는데, 이때 투여된 약제는 바늘 또는 카테터 튜브를 떠나서 상피를 가로지르기 전에 폐 기도 점액에 접촉하게 된다. 주사기, 벌브, 흡입기, 분무기, 에어로졸 카니스터, 스프레이 캔, 및 마스크를 포함하는 어떤 장치들도 폐 기도에 약제를 직접적으로 점액투여하는데 사용할 수 있지만, 이들에 제한되지는 않는다.
폐 기도로의 간접 점액투여는 경구, 정맥내, 피부내, 복막내 투여를 포함하지만 이들에 제한되지는 않으며, 이때 투여된 약제는 상피를 가로지르기 전에 폐 기도 점액에 접촉하게 된다. 또한, 주사기 및 조절형 방출 캅셀을 포함하는 어떤 장치들도 폐 기도에 약제를 간접적으로 점액투여하는데 사용할 수 있지만, 이들에 제한되지는 않는다.
특정 투여 경로는 점액투여 횟수 뿐만아니라 항진균제 치료 기간, 유효량에 영향을 줄 수 있다는 것이 주지되어야 한다. 예를 들면, 항진균제의 장 점액투여는 입이나 코를 통한 흡입에 의해 직접 점액투여하는 것 보다 폐 기도 점액에 유효량을 제공하는데 더 높은 농도를 필요로 할 수 있다.
기관, 비강 통로, 및 입을 포함하는 기도에 직접적으로 그리고 간접적으로 점액투여하는 것은 폐 기도에 대해서 여기서 개시된 방법 및 물질을 사용하여 수행할 수 있다는 것이 이해되어야 한다.
중이를 표적으로 하는 점액투여
약제의 중이로의 점액투여는 약제를 중이 점액에 접촉하도록 위치시키는 어떤 투여 형태일 수 있다. 중이로의 직접 점액투여는 이어 드롭(ear drop) 및 이어 플러시(ear flush)를 포함할 수 있지만, 이들에 제한되지는 않으며, 이때 투여된 약제는 상피를 가로지르기 전에 중이 점액에 접촉하게 된다. 예를 들면, 고막이 손상되거나 구멍이 뚫리게 되면, 이어 플러시가 직접 점액투여로 간주되는데, 이때 투여된 약제가 중이 점액에 접촉하게 된다. 또한, 예컨대, 바늘 또는 고막절제술용 튜브(myringotomy tube)를 사용한 중이로의 주사는 직접 점액투여로 간주되는데, 이때 투여된 약제는 바늘 또는 튜브를 떠나서 상피를 가로지르기 전에 중이 점액에 접촉하게 된다. 주사기 및 벌브를 포함하는 어떤 장치들도 중이에 약제를 직접적으로 점액투여하는데 사용할 수 있지만, 이들에 제한되지는 않는다.
중이로의 간접 점액투여는 경구, 정맥내, 피부내, 복막내 투여를 포함하지만 이들에 제한되지는 않으며, 이때 투여된 약제는 상피를 가로지르기 전에 중이의 점액에 접촉하게 된다. 또한, 주사기 및 조절형 방출 캅셀을 포함하는 어떤 장치들도 중이에 약제를 간접적으로 점액투여하는데 사용할 수 있지만, 이들에 제한되지는 않는다.
특정 투여 경로는 점액투여 횟수 뿐만아니라 항진균제 치료 기간, 유효량에 영향을 줄 수 있다는 것이 주지되어야 한다. 예를 들면, 경구적으로 점액투여된 항진균제는 중이 주사에 의한 직접 점액투여 보다 중이 점액에 유효량을 제공하는데 더 높은 농도를 필요로 할 수 있다.
장(腸)을 표적으로 하는 점액투여
약제의 장으로의 점액투여는 약제를 장 점액에 접촉하도록 위치시키는 어떤 투여 형태일 수 있다. 장으로의 직접 점액투여는 경구 투여 및 관장 투여를 포함할 수 있지만, 이들에 제한되지는 않으며, 이때 투여된 약제는 상피를 가로지르기 전에 장 점액에 접촉하게 된다. 또한, 예컨대, 바늘 또는 카테터 튜브를 사용한 소화관 주사는 직접 점액투여로 간주되는데, 이때 투여된 약제는 바늘 또는 카테터 튜브를 떠나서 상피를 가로지르기 전에 장 점액에 접촉하게 된다. 주사기 및 조절형 방출 캅셀을 포함하는 어떤 장치들도 장에 약제를 직접적으로 점액투여하는데 사용할 수 있지만, 이들에 제한되지는 않는다. 예컨대, 항진균제가 조절형 방출 캅셀에 제제화되어, 항진균제가 예를 들면 위를 통과한 후에 방출되도록 할 수 있다(가령, pH 조절형 방출 캅셀 및 시간 조절형 방출 캅셀).
장으로의 간접 점액투여는 경구, 정맥내, 피부내, 복막내 투여를 포함하지만 이들에 제한되지는 않으며, 이때 투여된 약제는 장 점액에 접촉하게 된다. 또한, 주사기를 포함하는 어떤 장치들도 장에 약제를 간접적으로 점액투여하는데 사용할 수 있지만, 이들에 제한되지는 않는다.
특정 투여 경로는 점액투여 횟수 뿐만아니라 항진균제 치료 기간, 유효량에 영향을 줄 수 있다는 것이 주지되어야 한다. 예를 들면, 정맥내로 점액투여된 항진균제는 관장에 의한 직접 점액투여 보다 장 점액에 유효량을 제공하는데 더 높은 농도를 필요로 할 수 있다.
추가 처리
비침입성 진균에 의한 점막염의 치료 또는 예방의 증강에 도움을 주기 위해서 항진균제를 포함하는 제제와 조합하여 다른 처리를 이용할 수 있다. 그러한 추가 처리에는 수술 및 제2 제제의 투여가 포함될 수 있지만, 이들에 제한되지는 않는다. 수술에는 용종상 생장 또는 다른 종양의 제거, 강(腔)의 물리적인 개방 및 카테터 튜브의 삽입 등이 포함될 수 있지만, 이들에 제한되지는 않는다. 제2 제제는 항진균제, 점액용해제, 항균제, 소염제, 면역억제제, 확장제, 혈관수축제, 충혈제거제, 스테로이드, 항콜린 작용제, 류코트리엔 억제제, 항히스타민제, 치료 화합물 및 그것의 조합이 포함될 수 있지만, 이것들에 제한되지는 않는다. 또한, 제2 제제는 어떤 경로에 의해서도 포유 동물에 투여될 수 있다. 예를 들면, 경구, 복막내, 경피, 정맥내, 피하내, 근육내, 국소, 비강내, 기관지내 투여를 이용하여 포유 동물에 제2 제제를 투여할 수 있다.
천식의 치료 및 예방
천식은 기관지(폐 기도)가 역설적으로 좁아져서 호흡이 곤란해지는 것을 특징이라고 말할 수 있다. 천식으로 고생하는 환자들은 헐떡거림, 호흡 곤란(특히 숨 을 내쉴 때), 가슴의 답답함 등의 증후를 나타낼 수 있다. 천식을 악화시킬 수 있는 요인에는 온도 또는 습도의 급격한 변화, 알레르기, 상부 호흡기 감염, 운동, 스트레스, 흡연이 포함된다. 천식으로 고생하는 환자들은 당업계에서 알려진 방법을 이용하여 확인할 수 있다. 일반적으로, 천식은 기도 유발 존재 또는 부재시의 폐 기능 테스트(증가된 기도 저항성)(가령, 메타콜린 공격 테스트), 가슴 X선, 및 가슴의 청진으로 객관적으로 진단할 수 있지만, 이들에 제한되지는 않는다.
천식이 발생될 위험이 있는 개체는 이전에 천식이 있었던 개체를 포함할 수 있지만, 이들에 제한되지는 않는다. 또한, 나이가 든 개체; 낭포성 섬유증, 육안적 비부비 용종이 있는 또는 없는 만성 비부비동염, 아스피린 민감증, 또는 호흡기 문제 또는 알레르기의 가계를 갖는 개체; 상당한 수준의 알레르기 항원(가령, 곰팡이 포자, 화분, 화학물질) 또는 자극제에 노출된 개체도 천식이 발생될 위험이 있을 수 있다.
만성 천식 환자는 천식 증후를 감소시키거나 또는 제거시키는데 유효한 기간동안, 그리고 유효한 횟수로, 그리고 유효한 양으로 적어도 기도의 일부분에 항진균제를 직접 점액투여함으로써 치료할 수 있다. 그러한 직접 점액투여는 비부비 조직이 기도이기 때문에 비침입성 진균에 의한 비부비동염의 치료 및 예방에 대해서 여기서 기술된 방법 및 물질과 유사할 수 있다. 예를 들면, 비강 스프레이 및 비강 관주를 사용하여 직접 항진균제를 기도 점액에 점액투여할 수 있다. 또한, 만성 천식 환자는 천식 증후를 감소시키거나 또는 제거시키는데 유효한 기간동안, 그리고 유효한 횟수로, 그리고 유효한 양으로 적어도 폐 기도의 일부분에 항진균제를 직접 점액투여함으로써 치료할 수 있다. 예를 들면, 항진균제의 에어로졸 또는 분말 형태는 입이나 코를 통한 흡입에 의해 폐 기도 점액에 직접 점액투여하는데 사용될 수 있다.
더욱이, 만성 천식이 발생될 위험이 있는 환자는 천식 증후를 예방하는데 유효한 기간동안, 그리고 유효한 횟수로, 그리고 유효한 양으로 적어도 기도의 일부분에 항진균제를 점액투여함으로써 예방적으로 치료할 수 있다. 또, 그러한 예방 치료는 비침입성 진균에 의한 비부비동염의 예방적 치료에 대해서 여기서 기술된 방법 및 물질과 유사할 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에서 상세히 설명될 것이다. 이 실시예는 청구 범위에 개시된 발명의 범위를 제한하지 않는다.
[실시예]
실시예 1 - 점액 시료의 수거 및 분석
202 명의 환자로부터 점액을 수거하고 분석하기 위하여 다음과 같은 방법을 사용하였다. 점액을 수거하기 전에, 각 환자에게 숨을 들이쉬게 한 후 가슴 쪽으로 턱을 내리게 하므로써 비부비에서 수거되는 용액이 목뒤의 정상적인 배액물을 통해 유동되는 것을 최소화하거나 방지하였다. 수거 용액은 멸균 식염수 용액이거나 멸균수였다. 또한 비공으로부터 수거한 유체가 유동되는 것을 최소화하거나 또는 방지할 수 있는 위치로 환자를 위치시켰다. 일부 환자에게 페닐에페드린 염산염(비공 한쪽당 1-2회 분무) 또는 코카인(국소용 액체 또는 국소용 분말; 1kg의 체중에 대해 4mg 미만의 양)과 같은 혈관 수축제를 투여하였다. 또 일부 환자에게 약 3ml의 20% N-아세틸-L-시스테인 용액을 분무 투여하였다. 상기 두가지를 투여받은 환자에게 처음에 혈관 수축제를, 2분 경과후에 N-아세틸-L-시스테인을 투여하였다.
일단 환자로부터의 점액 수거 준비가 끝나면, 수거 용기를 비공(들)아래 놓아 점액 시료가 수거되도록 하였다. 튜브 에셈블리나 또는 뭉툭한 커브형태의 주사 바늘이 달린 주사기형 장치와 같은 주사기를 환자의 비공중 한 쪽내로 또는 부비공 해부구조내로 일부가 들어가게 위치시켜 수거용 용액이 환자의 비부비 해부 구조내로 들어가도록 하였다. 일부 경우에는 약 5ml내지 약 30ml의 수거용 용액을 약 0.5 내지 5초 동안 비공에 주사했지만, 대부분의 경우는 약 10ml 내지 20ml의 수거 용액을 약 0.5 내지 3초동안 비공내로 주사하였다.
일반적으로, 수거 용액이 주사되는 것과 동시에 또는 이것이 비공에 주입된 것을 환자가 인식하는 때에 각 환자로 하여금 코를 풀게 하거나 또는 수거용액을 강제적으로 배출되게 하였다. 이렇게 주사된 수거 용액의 강제 배출은 환자의 비공과 부비공의 루멘내에서 점액이 잘 나오게 하기 위한 것이었다. 다시, 수거 용액의 부피가 손실되는 것을 감소 또는 방지하기 위해서 특별한 조치를 취하였다. 비부비 점액을 수거한 후 , 다음에 기술되는 2가지 방법중 하나의 방법을 사용하여 점액을 배양하였다. 처음의 방법은, 1ml의 20% N-아세틸-L-시스테인 용액을 약 10ml의 회수된 점액 함유의 수거 용액에 가한 후 산출된 혼합물을 30초간 진탕하고, 실온에서 15분간 항온배양하고, 혼합물을 50ml의 튜브중에서 5분간 4800rpm으로 원심분리시키며, 이 후에 상청액을 따라 버리고 남은 점액을 30초간 진탕하고, 0.5ml의 분리된 점액 일정량을 클로람페니콜을 함유하는 IMA 배양 플레이트 하나와 시프로플 록사신을 함유하는 IMA 배양 플레이트 하나에 각각 가하고, 이후 플레이트를 30℃에서 항온배양한 후, 통상의 진균 배양물로서 판독한 결과 개개의 분리물 성장이 약 2일 내지 약 35일에 걸쳐 관찰된 방법이다.
두번째 방법은, 10ml의 DTT를 90ml의 멸균 증류수로 희석하고, 새로 희석한 DTT 용액 동량을 점액 함유의 회수된 수거 용액에 첨가한 뒤 이 혼합물을 30초간 진탕하고, 15분간 실온에서 항온배양한 후에, 혼합물을 3000 x g하에서 10분간 50ml튜브에 넣고 원심분리하며, 상청액을 폐기하고 남은 점액을 30초간 진탕하여 0.5ml의 일정량의 분리된 점액을 클로람페니콜을 함유하는 IMA 배양 플레이트 하나와 시프로플록사신을 함유하는 하나의 Bay 아가 배양 플레이트 하나에 각각 가하고, 이후 배양플레이트를 30℃에서 항온 배양한 후, 이를 통상의 진균성 배양물로 판독한 결과 개체 분리물의 성장이 약 2일 내지 약 35일간 관찰된 방법이다.
진균의 성장이 일단 관찰되면, 육안 기술, 조직학 기술, 및 면역 기술을 비롯한 표준 균류학 기술을 사용하여 그 진균류를 확인하였다. 확인된 진균의 속과 종은 AFS 환자로부터 이전에 분리된 많은 진균성 미생물을 포함하였다. 그 예는 다음과 같다: 아브시디아( Absidia ), 아스파질러스 플라부스( Aspergillus flavus ), 아스파질러스 푸미가투스( Aspergillus fumigatus ), 아스퍼질러스 니둘란스( Aspergillus nidulans ), 아스퍼질러스 베르시콜러( Aspergillus versicolor ), 알테르나리아( Alternaria ), 바시디오볼러스 ( Basidiobolus ), 비오폴라리스 (Bipolaris), 캔디다 알비칸 (Candida albicans ), 캔디다 리포리티카 ( Candida lypolytica), 캔디다 파라vm시로시스 ( Candida parapsilosis ), 칼도스포륨 (Caldosporium), 코니디오볼로스 ( Conidiobolus ), 쿠니나하멜라 ( Cunninahamella ), 쿠르불라리아 ( Curvularia ), 드레크레라 ( Dreschlera ), 엑스세로히륨 (Exserohilum), 푸사륨 ( Fusarium ), 말브란키아 ( Malbranchia ), 패실롬세스 (Paecilomvces), 페니실리움( Penicillium ), 슈드 알레에스케리아 (Pseudallescheria), 리조퍼스 ( Rhizopus ), 쉬조필럼 ( Schizophylum ), 스로로트릭스 ( Sporothrix ). 또한, AFS에 대해 양성으로 진단받은 환자의 점액 시료중에서 사전에 확인되지 않았던 진균류도 확인되었다. 예를 들면 아크레모늄( Acremonium ), 아라크니오투스 시트리너스( Arachiniotus citrinus ), 아우로바시디오움( Aurobasidioum ), 뷰베리아( Beauveria ), 카에토뮴( Chaetomium ), 크리오스포륨( Chryosporium ), 에피코컴( Epicoccum ), 엑소필리아 젠셀메이( Exophilia jeanselmei), 고어트리쿰( Geotrichum ), 오이디어덴드론( Oidiodendron ), 포마( Phorma ), 피토마이세스( Pithomyces ), 리노크라디엘라( Rhinocladiella ), 로도투룰라( Rhodoturula ), 사그라하말라( Sagrahamala ), 스코레바시듐( Scolebasidium ), 스코푸아리옵시스( Scopulariopsis ), 우스틸라고(Ustilago ), 트리코덜마( Trichoderma ), 및 지고미세트(Zygomycete)등이 있다.
비침입성 진균류 유발에 의해 점막염을 일으키는 진균류를 배양하는 최적 온도를 결정하기 위해서, 2명의 환자로부터 수거한 액화성 점액 시료를 클로람페니콜 또는 시프로플록사신을 함유하는 IMA 플레이트상에 배양하였다. 각 시료당 두개의 플레이트(클로람페니콜을 함유하는 것 하나와 시프로플록사신을 함유하는 것 하나)을 25℃, 28℃, 30℃, 32℃, 33℃, 35℃ 및 37℃에서 항온 배양하였다. 각 플레이 트에서 진균류의 성장과 발육이 있었는 지를 배양한지 2일 내지 약 35일까지 격일로 육안 관찰하여 평점을 매겼다. 각 온도의 평점을 평균내어 포자 발아 및 이후의 진균류의 성장 또는 발육의 최적 온도를 평가하였다. 산출된 결과는 진균 성장의 최적 온도가 특정 진균 종 또는 진균 분리물에 따라 가변적임을 보여 주었다. 일반적으로, 30℃에서 진균 종 및 분리물이 가장 많은 성장을 하는 것으로 나타났다.
환자로부터 분리한 진균류가 성장되거나 사멸되는 것을 방지할 수있도록 다음의 절차를 사용하여 효과적인 항진균제와 항균제의 효과적인 농도를 결정하였다.
17개의 진균 분리물을 8명의 비부비동염 환자로부터 얻은 후 암포테리신 B, 케토코나졸 및 니트라코나졸에 대한 감수성을 테스트하였다. NCCLS(National Committee on Clinical Laboratory Standards protocol)를 기타 다른 마크로 브로쓰 희석 기술을 사용하여 이들 진균에 대해 각각의 항균제를 테스트 하였다. 48 시간의 MIC 판독을 기록하고 NCCLS 가이드라인을 사용하여 테스트 되는 농도에서 각 배양물이 항균제에 대해 감수성, 중간정도의 감수성, 또는 내성이 있는 지를 평가하였다. 이로부터 얻은 결과는 생체내에서 특이적 진균 분리물에 대해 항균제의 효능을 평가한 것이었다. 일반적으로, 각 분리물의 이들 항균 제의 MIC 값은 0.03 내지 100㎕/ml의 범위로 광범위하게 변화되는 것으로 나타났다.
[표 I]
비부비동염 환자 66명중 64명에서 분리한 진균류 및 8명의 비부비동염 환자에게 선택한 17개의 분리물에 대한 암포테리신 B, 케토코나졸 B, 및 이트라코나졸 MIC 값의 연구 결과
진균류 종/분리물의 수 암포테린 B MIC(㎍/ml) 케토코나졸 MIC(㎍/ml) 이트라코나졸 MIC(㎍/ml)
Acremonium 1
Alternaria 40 0.2 1.56 음성*
0.8 3.13 음성
>5 12.5 음성
Arachniotus citrinus 2
Aspergillus 21
Aurobasidium 2
Candida 13 0.2 50 0.03
0.4 1.56 음성
0.1 0.39 음성
0.2 >100 음성
Cladosporium 21 3 1.56 음성
0.4 0.05 음성
0.1 0.05 0.125
Chryosporium 1
Epicoccum 6
Exophilium Jeanselmei 2
Fusarium 18 >5 >100 37℃**
2 100 1
>5 12.5 >16
Geotrichum 5 0.1 0.05 37℃
Mucor 2
Oididendron 1
Paecilomyces Lilacinus 2
Papularia 1
Penicillium 30 0.4 3.13 0.5
1 1.56 0.25
Phoma 1
Pihomyces 2
Rhodoturula 1
Scolebasidium 1
Trichoderma 3 4 50 37℃
Ustilago 2
확인안됨(2 7 모닐라, 3 피부성) 7
상기표에서 음성*란 미생물이 테스트 배지(PEG 400)에서 성장하지 않은 것을 의미하고, 37℃**는 미생물이 37℃에서 성장하지 않은 것을 의미한다.
하기의 연구를 수행하여 비침입성의 진균 병인을 가진 비부비동염 증상의 빈발도를 측정하였다. 이 연구를 위해서 다음의 기준을 사용하여 환자가 비침입성 진 균에 의한 비부비동염인지를 측정하였다: (1) 비부비 해부 구조에서의 관찰가능한 질환의 존재, (2) 알레르기성 점액의 존재, (3) 비부비의 점액내에서의 진균류의 존재. 각 환자에게 표준 기술을 사용하는 CT 스캔을 시행하여 비부비 해부학 구조내에서 관찰가능한 질환의 존재를 측정하였다. 알레르기성 점액이 존재하는지를 측정하기 위해서, 각 환자로부터 외과적 표본을 수거한 후 이를 조직학적으로 평가하였다. 점액물이 세척으로 인해 씻겨나가지 않도록 하기 위해 각각의 외과적 표본을 수거하기 위해 특별한 조치를 사용하였다. 비부비 점액내에서의 진균류의 존재를 측정하기 위해서 상술된 환자의 점액으로부터 진균류를 수거 및 배양하는 방법과 재료를 사용하였다.
73명의 비부비동염환자를 대상으로 연구에 들어갔다. 이들 환자의 나이는 13 세에서 73세로서 평균 연령은 50.1세 였다. 73명의 환자중 39명의 환자는 여성이고 나머지 34명은 남성이었다. 각 환자의 경우 비부비동염과 관련하여 전에 외과 처치를 받은 사람의 수는 0-25 명으로서 환자 1명당 평균 3.41회의 외과 수술을 받았다. 73명중 70명이 용종증과 비부비동염의 재발을 이전에 경험한 적이 있다.
사용가능한 점액 표본이 부족했기 때문에 7명의 환자는 이후에 연구에서 제외시켰다. 남은 66명의 환자 중에서 66명(100%)의 환자를 CT-스캔한 결과 양성으로 진단되었고, 62명(94%)은 알레르기 점액의 존재에 대해 양성으로 진단되었으며, 64(97%)명은 양성의 진균 배양체를 지녔다. 66명의(91%) 비부비동염 증례중 60명이 모두 상술한 3개의 기준에 부합했다. 즉, 상기 기준에 의하면 평가된 66명의 비부비동염 환자중 91%가 비침입성 진균에 의한 비부비동염을 나타냈다. 이러한 91% 비율은 비침입성 진균류과 관련하여 비부비동염 증례 수가 상당히 증가했음을 보여준다. 예를 들면, 수많은 의료 연구 기사는 외과 치료를 필요로 하는 약 3% 내지 약 8%의 만성 비부비동염이 AFS 증례로서 비침입성 진균 병인을 가진 비부비동염 상태였다. 그러므로, 제시된 결과는 비부비동염 상태의 비침입성 진균류가 관여되었다는 것은 예전에 생각했던 것보다 훨씬 더 강력함을 의미한다.
전체 25종의 기타 다른 진균 전체가 이들 비침입성 진균에 의한 비부비동염 환자로부터의 점액 표본으로 부터 확인되었다. AFS와 현재 일치하는 것으로서 전에는 개시되지 않은 16종의 미생물은 진균 성장을 나타낸 64개의 점액 시료로부터 검출되었다. 이러한 범위는 환자 1명당 약 1종의 진균류 내지 7종의 진균류로서 평균 환자 1명당 약 2.9종의 진균이었다. 배양체의 63%는 Alternaria를 포함하였고, 47%는 Peninillium, 33%는 Cladosporium, 33%는 Aspergillus, 28%는 Fusarium, 20%는 Candida였다.
*분리된 연구에서, 12명의 대조 환자(즉, 만성 부비동염을 가지지 않은 환자)는 상술된 바와 같이 수거하고 분석된 점액 시료를 지녔다. 12명(100%) 모두가 양성 진균 배양체를 가졌다. 좀 더 구체적으로는, 전체 7개의 다른 진균류를 배양하였는 데 이들은 평균 한 사람당 약 2.25종의 기타 다른 진균류를 가졌고, 1-4의 범위를 가졌다. 배양체 50%가 Cladosprium, 42%가 Alternaria, 33%가 Geotrichum, 33%가 Aspergillus, 25%가 Penicillium, 8%가 Acremonium, 8%가 Candida를 포함하였다. 이러한 결과는 전부는 아니지만 대부분의 환자의 비부비 조직 점액에서 진균 성 미생물이 살아있음을 나타내었다.
실시예 2 - 비침입성 진균에 의한 부비동염을 치료 및 예방하는 법
132명의 비부비동염 환자를 대상으로 비침입성 진균에 의한 비부비동염을 치료하기 위해 항진균제를 사용하는 것을 평가하였다. 진단 분석후에, 132명의 환자중 125명(95%)이 다음의 기준을 가지는 것으로 나타났다: (1) CT 스캔에 의해 입증된 바와 같이 비부비의 해부 조직내에서 관찰가능한 질환의 존재, (2) 외과적 표본의 조직 평가에 의해 입증된 바와 같이 알레르기성 점액의 존재, (3) 점액 시료로부터 진균류를 배양하기 위해서 역량으로 입증한 바와 같이 비부비 점액내에 진균류의 존재. 125명의 비침입성 진균에 의한 비부비동염 환자에 대해 적어도 3개월 동안 매일 2-4회 비공 하나당 암포테리신 B 용액 약 20ml로 항 진균 치료를 시작하였다. 암포테리신 B 용액의 농도는 식염수 또는 물 1리터당 약 100mg이었다. 20ml의 벌브를 사용하여 암포테리신 B 용액을 환자의 비부비 해부조직내로 점액 투여하였다. 3 달동안의 추적 분석을 통해서 회복된 환자중 53명의 데이터를 구축하였다.
환자를 상담하는 것이외에, CT 스캔 분석, 육안 검사, 및 진균 배양 분석, 2종류의 평가로서 내시경 검사와 환자의 증후군 평가를 사용하여 치료 성공에 대한 평점을 매겼다: 이들 평가에 대한 평점은 다음과 같다:
내시경 평가
0기: 질환의 증후군이 없음
1기: 내시경으로만 보았을때 용종 변화/ 용종이 관찰됨
2기: 중간 도관에서의 용종
3기; 비강을 채우는 용종
환자 증후군 평가
2기: 매우 나쁨/더욱 악화됨
1기: 나쁨/악화
0기: 기본/무변화
1기: 양호/개선됨
2기; 매우 양호/증후군이 없음
내시경 평가는 53명의 환자중 33명이 3달후에 2기 또는 3기 내지 1기가 되었다. 아무런 질환도 나타내지 않는 33개의 증례중 6개가 CT 스캔에 의해 확인되었다. 예를 들면, 최근의 외과 치료를 받지 않고 스테로이드를 먹지 않은 환자는 양측 비부비동염으로 진단되었는데, 이는 CT 스캔이 양측과 관련있음을 나타냈기 때문이다(도1). 이후 환자에게 하루에 2회씩 비공에 암포테리신 B용액 20ml(100mg/l)을 투여하였다. 4달동안 연속적으로 항 진균 처리를 한후 CT 스캔을 촬영한 결과 비부비동염의 증후군과 스캔상의 불투명성이 완전히 사라졌음을 보여주었다(도2).
53명의 환자중 11명이 3달후에 2기 또는 3기 내지 1기의 내시경 검사결과를 나타냈다. 다른 9명의 환자들은 이 치료에 반응하지 않았다. 9명의 반응하지 않은 환자들중 5명은 검사에 유용하게 사용될 수있는 사전에 수거한 점액 시료를 가지고 있었다. 5명의 유용한 시료를 분석한 결과 모든 5명의 환자는 이들의 점액내에서 진균류를 가지고 있었는데, 이들은 이 치료에 사용되는 암포테리신 B라는 항진균제에 내성이 있었다.
53명의 환자중 44명이 치료후에 2기를, 53중 3명은 1기를, 53명중 6명은 0기를 나타내었다. 0기 또는 1기의 평점을 가진 9명의 환자들은 내시경 평가에 의해 측정한 바와 같이 어떠한 반응도 갖지 않는 9명의 환자와 동일하였는데, 이들 중 5명은 암포테리신 B에 내성인 진균류를 함유하는 것으로 나타났다. 다른 환자 그룹을 추후에 관찰해보면, 몇몇 비반응성 환자들은 암포테리신 B-내성 진균류를 함유하는 것으로 나타났다.
또한, 항진균 처리 전후에 몇몇 환자들은 수거하여 분석한 점액시료를 가지고 있다. 항진균 처리전후에 점액 시료를 평가한 결과를 비교해보면, 이들 환자에서 다른 진균 종의 수가 진균류 배양 기술에 의해 측정한 바와 같이 항진균 처리후에 상당히 감소되었다. 그러므로, 비부비동염 환자는 무증후군을 나타냈고, 항진균제 치료후에 그 점액물중에 적어진 진균을 함유하였다.
별개로 행해진 연구에서, 환자는 좌측 부비동에서 비부비동염을 가진 것으로 진단되었는데, 이는 CT 스캔이 좌측 부비동에서 비부비동염 관련하여 불투명하게 나타났기 때문이다. Alternaria의 RAST 분석한 결과 1리터당 6.23 킬로 유니트(KU/L)와 양측 진균 배양물이 각 비공에서 Alternaria가 성장하는 것으로 나타났다. 하지만, 좌측 비부비 면에는 외과 수술을 받았을 뿐 아니라 하루에 2-4회동안 20ml의 암포테리신 B 용액(100mg/l)으로 외과수술중 또는 외과수술후 치료를 받았다. 외과 수술후 매번 의사를 방문한 결과 환자의 좌측 부비동 질환이 없어졌음을 알 수있다. 하지만, 환자의 좌측 동에서 비부비동염 증후군의 증상이 사라진후 8-10주동안 RAST를 판독한 결과 7.16 KU/L이었다. 이것은 처음에 RAST 판독에 비해 많이 증가되었다는 것을 의미한다. 외과 수술후 6개월째에 환자에 CT 스캔 및 Alternaria에 대한 10.0 KU/L RAST 판독을 기준으로 오른쪽 부비동에서 비부비동염을 진단하였다. 약 7주간 매일 2-4회로 비공 하나당 20ml의 암포테리신 B 용액(100ml/L) 을 사용하여 양측상에서 환자의 우측 부비동 수술 및 항진균 치료를 행한 후 환자는 증상이 없어졌으며, 4.47 KU/L의 RAST 판독을 가졌다. 마지막으로, 외과수술한지 6개월 후에 환자는 CT 스캔으로 촬영한 결과 증상이 없었고, 질환이 사라졌다.
이 결과는 비공 한 면에 적당량의 항 진균제를 투여했을 때 나타나는 적당한 자극이 그 면에서 소염 증후군을 예방하는 것을 보여준 것이다. 또한, 초기에 치료되지 않은 측면(우측 면)에서 사전에 검출된 진균량은 처음에 치료되지 않은 쪽에서 육안으로 볼때도 또는 촉각으로 느낄때도 알 수있는 비부비동염을 일으켰다. 또한, 처음에 치료되지 않은 측면(우측 면)에 존재하는 진균류는, 좌측 비공에 항 진균제를 치료한 진균류의 감소와는 무관하게 RAST 분석의 IgE 판독을 사용했을 때 높은 IgE 역가를 나타내었다. 이러한 경우, RAST 분석으로부터 IgE 판독이 감소된 것은 항 진균제로 양쪽 비공을 자극한 후에만 관찰되었다. 그러므로, 양측면을 항진균제로 처리하는 것과 동시에 질환 증후군이 예방되었으며 IgE가 감소되었다.
비침입성 진균이 유발한 비부비동염을 치료하기 위한 항진균제의 사용을 평가하기 위해서 1주내에 의사의 병원에 찾아온 각각의 환자로부터 환자의 정보를 수집하였다. 항진균 암포테리신 B 비공 자극을 사용하도록 지시를 받은 사전 진료 환자를 이 연구에 사용하였다.
1주내에 20명의 환자를 병원에 오게 했다(표 II). 찾아온 환자의 평균 연령은 46살(16-74세)이었다. 약 6개월(1-6개월)의 평균 지속기간중 환자에게 암포테리신 B 자극을 사용하였다. 다른 사람은 외과 수술을 받지 않았지만 일부 환자는에 최근 1달동안 비공 수술을 받았다. 또한, 일부 환자에 대해 국소 스테로이드 요법 및 전신성 스테로이드 요법을 사용하였다. 더 나아가 일부의 환자에 대해서 항진균제에 의한 자극외에도 항생제를 사용하여 비공을 자극하였다. 항균용액은 1L의 염수에 대해 80mg의 젠타마이신을 함유하였다. 다른 사람들이 순차적으로 각각의 항균 용액를 투여받는 동안 일부 환자에게 항 진균 용액과 항균 용액을 혼합 투여하여 비공 자극을 행하였다. 천식(20명중 15명) 및 대장염(20 명중 2명)을 비롯한 다른 질환을 가지고 있었다.
내시경 평가의 경우, 이들의 비칩입성 진균에 의한 비염 상태에서 관찰할 만한 개선이 나타났다. 이러한 관찰할 만한 개선은 각 환자에게서 주어진 증후군 개선 평점과 관련이 있다. 한 명의 환자는 2달후에 비공 암포테리신 B 자극을 멈추었다. 8개월후에 환자는 비 침입성 진균에 의한 비부비동염 상태를 반복하는 증상을 나타내었다. 암포테리신 B 용액을 3개월간 1일 2회 투어한 후 이트라코나졸 용액를 1달동안 1일에 2회 투여하였다. 7일 동안만 이크라코나졸 용액을 사용한 후에 기분이 좋아졌을 뿐이다. 이러한 결과는 비 침입성 진균에 의한 비부비동염을 치료하는 데 효과적인 항 진균제를 사용한 것으로 인함이었다.
[표 II]
1주일 동안 수집한 환자 데이터
연령 지속기간 (암포테 리신) 빈도 최종 수술시기 스테로이드 요법 다른 질병 내시경 검사 등급 증상 등급
B A B A
59 3개월1 2회/일 2개월전 × 천식 NA NA -1 1
40 1개월 2회/일 받지 않음 08 천식 대장염 2 1 -1 +2
63 4개월 1회/일 4개월 전 × 대장염 1 0 -1 +1
16 12개월2 1회/일 26개월 전 국소 천식 2 0 -1 +2
44 12개월2 2회/일 9개월 전 × 천식 3 0 -1 +1
40 2개월3 2회/일 12개월 전 × 없음 3 3 -1 0
23 16개월 2회/일 10개월 전 × 천식 3 0 -1 +1
48 4개월 2회/일 ＞10년 전 국소 없음 2 0 -1 0
50 4개월 2회/일 4개월 전 × 천식 1 0 -1 +1
45 2개월 2회/일 받지 않음 국소 천식 1 NA -1 0
74 2개월 2회/일 ＞4년 전 국소 없음 2 NA -1 +1
57 2개월 2회/일 1개월 전 전신 국소 천식 2 0 -1 +2
16 12개월4 1회/일 12개월 전 × 천식12 3 0 -1 +2
71 7개월 2회/일 ＞6년 전 × 천식 3 3 -2 -2
38 12개월 2회/일 ＞6년 전 09 천식 3 3 -1 0
38 5개월 2회/일 28개월 전 × 천식 0 0 -2 +2
66 13개월 2회/일 ＞4년 전 국소 없음 3 3 -2 0
70 3개월5 2회/일 ＞2년 전 전신10 국소 천식 3 3 -2 +1
32 3개월6 2회/일 5개월 전 × 천식 3 1 -2 +2
47 2개월7 2회/일 ＞3년 전 전신11 국소 천식 3 0 -2 0
B는 항진균 처리 전; A는 항진균 처리 후. 1은 윌슨 용액(젠타마이신 80 ㎎/염수(ℓ ))도 1일 2회 관주함. 2는 간헐적으로 윌슨 용액도 관주함. 3는 8개월 전에 비강 관주를 중단하였으며 질병이 재발하였음. 4는 윌슨 용액(젠타마이신 80 ㎎/염수(ℓ ))도 1일 1회 관주함. 5는 암포테리신 B 비강 관주(지속 기간: 3개월; 빈도: 2회/일)에서 이트라코나졸 비강 관주 (지속 기간: 1개월; 빈도: 2회/일)로 바꾼지 7일 후 더 좋게 느껴짐. 6는 암포테리신 B 관주 3개월 후 이트라코나졸 관주로 바꿈(지속 기간: 1개월; 빈도: 2회/일). 7은 윌슨 용액도 관주함(지속 기간: 1년). 8은 케날로그 40 IM 메드발 투여 팩을 1개월 전에 투여함. 9는 케날로그 숏을 6개월 전에 투여함. 10은 프레드디손을 1주일 동안 투여함. 11은 전신성 스테로이드 치료를 3년 동안 받음. 12는 항진균 관주를 개시한 이후 테오필린과 틸라드의 투여를 중단함.
실시예 3 - 사전 비강 수술을 하지 않은 환자의 비침입성 진균류에 의한 비 부비동염 치료 및 예방
하기 3명의 비침입성 진균류에 의한 비부비동염 환자는 사전에 비강 수술을 하지 않았다.
61세의 한 남성은 비침입성 진균류에 의한 비부비동염이라는 진단을 받고 1일 2회 암포테리신 B 관주를 실시하라는 지시를 받았다. 치료를 개시하기 전에 내시경 검사를 수행한 결과, 비강을 채우고 있는 용종을 발견하였고(내시경 검사 등급 3), 환자 자신은 증상 등급을 -1로 메겼다. 14개월 동안 암포테리신 B 관주를 실시한 후에 내시경 검사를 한 결과, 질병의 증거는 전혀 보이지 않았으며(내시경 검사 등급 0), 환자 자신은 증상 등급을 +2로 메겼다.
64세의 한 여성은 비침입성 진균류에 의한 비부비동염이라는 진단을 받고 1일 2회 암포테리신 B 관주를 실시하라는 지시를 받았으며, 그 후 횟수를 1일 4회로 증가시켰다. 치료를 개시하기 전에 내시경 검사를 수행한 결과, 다배체 변화의 증가가 보였고(내시경 검사 등급 1), 환자 자신은 증상 등급을 -1로 메겼다. 16개월 동안 암포테리신 B 관주를 실시한 후에 내시경 검사를 한 결과, 질병의 증거는 전혀 보이지 않았으며(내시경 검사 등급 0), 환자 자신은 증상 등급을 +2로 메겼다.
54세의 한 여성은 비침입성 진균류에 의한 비부비동염이라는 진단을 받고 1일 2회 암포테리신 B 관주를 실시하라는 지시를 받았다. 이 환자는 3 내지 8개월마다 스테로이드 근육 주사를 맞았고 최종 주사는 암포테리신 B 관주를 개시하기 약 7개월 전에 투여하였다. 항진균 치료를 개시하기 전에 내시경 검사를 수행한 결과, 질병의 증거가 전혀 보이지 않았고(내시경 검사 등급 0), 환자 자신은 증상 등급을 -1로 메겼다. 4개월 동안 암포테리신 B 관주를 실시한 후에 내시경 검사를 한 결과, 질병의 증거는 전혀 보이지 않았으며(내시경 검사 등급 0), 환자 자신은 증상 등급을 +1로 메겼다.
실시예 4 - 항진균 치료를 이용한 호산구 증가증의 경감
67세의 한 여성은 비침입성 진균류에 의한 비부비동염이라는 진단을 받고 1일 2회 암포테리신 B 관주를 실시하라는 지시를 받았다. 암포테리신 B 관주를 9개월 실시한 후, 환자는 병세를 더 호전시키기 위해 동(sinus) 수술을 받았다. 수술 중에, 점액 생검 조직을 채취하고 그것의 호산구 수를 항진균 치료 전 수술 중의 환자에서 채취한 생검 조직으로부터 얻은 호산구 수와 비교하였다.
전두 동을 제외하고, 모든 동에서 얻은 모든 점액 생검 조직의 호산구 수는 항진균 치료 후 감소(<5%)되었다. 전두 동의 호산구 수는 10%였다. 또한, 알레르기성 점액은 전두 동에 존재하는 것으로 나타났는데, 이것은 암포테리신 B 관주가 전두 동의 폐색으로 인해 전두 동까지 전달되지 못하였기 때문인 것으로 추정된다. 따라서, 앞서 관찰된 과호산구증은 치료를 실시한 모든 정맥동 부위에서 정상으로 줄어 들었다.
실시예 5 - 만성 천식 증상의 치료 및 예방
실시예 2에 기재한 연구에서 53명의 환자 중 37명은 이미 만성 천식으로 진단받았다. 항진균 치료 3개월 후 문진 검사 시에, 37명의 천식 환자 중 28명은 천식 증상이 호전되거나 완전히 없어졌다고 대답하였다. 그 28명 중 4명은 항진균 치료 후 폐기능 검사를 이용하여 분석하였는데, 이들은 항진균 치료 전에도 유사한 검사를 받았던 사람들이었다. 항진균 치료 전과 후의 결과를 비교한 결과, 천식 환자 4명 모두 폐기능이 개선된 것으로 확인되었다. 또한, 28명의 환자 중 더 이상 천식 증상을 보이지 않는 26명에 대해서는 천식 약물의 투약을 중단하였다. 그 26명의 환자 중 23명은 항진균 치료 전에 천식용 전신성 스테로이드를 투약했던 사람들이었으나, 항진균 치료를 개시한 후에는 바로 스테로이드 투약을 중단하였다.
별도의 시험으로, 7명의 천식 환자의 폐에서 가래 시료를 채취하였다. 이 시료의 배양 분석 결과, 각 시료에 진균류 유기체가 존재하는 것으로 나타났다. 구체적으로, 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 페니실륨(Penicillium), 푸사륨(Fusarium), 스코풀라리옵시스(Scopulariopsis), 크립토코쿠스 (Cryptococcus), 아스페르길러스(Aspergillus), 아스페르길러스 푸미가투스 (Aspergillus fumigatus), 아스페르길러스 니두란스(Aspergillus nidulans) 및 효모가 배양되었다. 각 가래 시료로부터 배양된 다른 진균 종의 수는 1 내지 5였다.
*실시예 6 - 이트라코나졸 제제
이트라코나졸을 폴리에틸렌 글리콜(PEG)에 용해하여 이트라코나졸 스톡 용액을 형성시켜서 이트라코나졸 제제를 제조하였다. 이트라코나졸은 100 mg 이트라코나졸 캡슐(얀센 파마슈티카, 인코포레이티드)에서 얻었다. 이트라코나졸을 용해시키는 데에는 전형적으로 PEG 400가 사용되었다. 용해되었을 때, 스톡 용액을 여과하여 임의의 불용성 물질을 제거하였다. 그리고나서, 스톡 용액은 멸균수로 용해시켜 사용할 있도록 조제하였다. 구체적으로, 20개의 100 mg 이트라코나졸 캡슐을 열어 이트라코나졸이 들어 있는 구체를 눈금 실린더에 넣었다. 이트라코나졸이 들어있는 눈금 실린더에 1ℓ의 고온(70℃) PEG-400을 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 고온의 교반 플레이트에 올려 놓고 70℃에서 30분 동안 유지시켰다. 30분 후, 고온 현탁액을 요석 여과기를 통해 여과하여 유리 용기에 담고 실온으로 냉각시켰다. 냉각되었을 때, 여과 용액 100 ㎖를 빈 플라스틱 병에 담았다. 이어서 멸균수 900 ㎖를 첨가하고 용액을 혼합하였다. 혼합된 다음, 한 방울의 향료(페퍼민트 오일)를 첨가하였다. 그러한 절차에 따라 전형적으로 1 ㎖당 약 98.8 ㎍ 내지 약 111 ㎍의 이트라코나졸을 함유하는 용액을 얻었다.
하기 표 III에는 여러 용액의 조성과 HPLC에 의해 구한 각 용액의 이트라코나졸 농도를 표시하였다.
[표 III]
용액의 이트라코나졸 농도
용액 가용성 이트라코나졸 농도(㎍/㎖)
캡슐로부터 얻은 이트라코나졸 2000 mg을 PEG-400 1ℓ에 용해한 스톡 용액 스톡 용액 100 ㎖를 멸균수 900 ㎖로 희석한 용액 1839 113
이트라코나졸 분말 "AS" 500 mg을 PEG-400 250 ㎖에 용해한 스톡 용액 스톡 용액 100 ㎖를 멸균수 900 ㎖로 희석한 용액 1951 85
캡슐로부터 얻은 이트라코나졸 2000 mg을 PEG-400 1ℓ에 용해한 스톡 용액 스톡 용액 100 ㎖와 멸균수 750 ㎖로 희석한 PEG-400 150 ㎖의 혼합 용액 179
캡슐로부터 얻은 이트라코나졸 2000 mg을 PEG-400 1ℓ에 용해한 스톡 용액 스톡 용액 100 ㎖를 멸균수 875 ㎖로 희석한 PEG-400 25 ㎖의 혼합 용액 155
스테로이드를 함유하는 이트라코나졸 제제도 조제하였다. 구체적으로, 2개 의 풀미코트(PUMICORT) 200 ㎍ 흡입기의 내용물(부데소나이드 총량 약 91 ㎍)을 70℃의 이트라코나졸 PEG-400 스톡 용액에 약 15분에 걸쳐 첨가하였다. 부데소나이드는 이트라코나졸 분말을 PEG-400에 용해한지 약 5분 후에 첨가하였다. 실온으로 냉각된 후, 약간의 침전이 일어났다. 이 불용성 물질은 진공 상태에서 미세 여과지를 통해 상기 용액을 여과함으로써 제거하였다. 여과지를 건조시키고 수집된 침전물을 평량하였다(36∼40 ㎍). 즉, 용액/미세 현탁액 중에는 약 54 내지 50 ㎍의 스테로이드가 남아 있었다.
실시예 7 - 이트라코나졸을 이용한 비침입성 진균류에 의한 비부비동염의 치료 및 예방
3명의 비침입성 진균류에 의한 비부비동염 환자(33세의 남성, 70세의 남성, 그리고 57세의 여성)에게 이트라코나졸 용액으로 비강 관주를 실시하라고 지시하였다. 이트라코나졸 용액은 용액(멸균수 중의 10% PEG-400) 1 ℓ당 이트라코나졸 약 100 ㎎을 함유하는 것으로, 본 명세서에 설명된 바와 같이 제조한 것이었다. 2명의 환자에게는 이트라코나졸 관주를 실시하라고 지시하였는데, 이들은 암포테리신 B 관주에 아무런 반응도 보이지 않았기 때문이다. 그들 각 환자는 이트라코나졸 관주를 개시한지 2주 내에 증상이 현저하게 호전되었음을 보고하였다(증상 등급:-1에서 +2로, 그리고 -1에서 +1로). 이트라코나졸 관주를 개시한지 16일 후, 상기 2명의 환자 중 1명은 내시경 검사 결과, 증상이 호전된 것으로 나타났다(내시경 등급: 우측은 1에서 0으로, 그리고 좌측은 1에서 1로). 또한, 그 환자는 자신의 천식 증상이 상당히 호전되었다고 밝혔고, 천식 약물 투약(플로벤트 및 세르벤트)을 1일 2회에서 1일 1회로 줄였다.
세번째 환자는 암포테리신 B에 대해 국소적인 부작용(작열감)을 보였기 때문에 그 환자에게는 이트라코나졸 관주를 실시하라고 지시하였다. 또한, 그 환자는 이트라코나졸 관주에 대해서는 아무런 국소적 부작용 또는 문제를 나타내 보이지 않았다.
실시예 8 - 이트라코나졸에 의한 급성 천식 증상의 치료 및 예방
만성 비부비동염의 병력 또는 증상이 전혀 없는 32세의 백인 남성 환자는 전신성 및 국소성 스테로이드 약물 요법과 기관지 확장제의 고빈도 사용에도 불구하고 유의적인 천식 증상을 나타냈다. 가래와 비강-부비강 점액 시료를 채취하여 분석하였다. 배양 분석 결과, 가래 중에는 칸디다 알비칸스(Candida albicans)가 존재하고, 비강-부비강 점액 중에는 페니실륨(Penicillium), 게오트리쿰(Geotrichum), 알테르나리아(Alternaria), 그리고 클라도스포륨(Cladosporium)이 존재하는 것으로 확인되었다.
상기 환자는 비공마다 이트라코나졸 용액 약 20 ㎖를 1일 2회 투여하는 항진균 치료를 시작하였다. 이트라코나졸 용액의 농도는 1 ℓ당 약 100 ㎎이었다. 며칠 후, 그 환자에게 마지막의 전신성 스테로이드 투약을 실시하였다. 전신성 스테로이드를 중단한지 약 2개월 후에, 그 환자는 국소성 스테로이드와 기관지 확장제도 중단하였다. 모든 스테로이드 요법을 중단한 이후, 환자의 증상은 눈에 띄게 호전되었다. 구체적으로, 환자는 모든 스테로이드 요법을 중단한 이후 4 내지 5개월 동안 짧은 호흡 현상과 천명 현상을 전혀 보이지 않은 것으로 보고하였다.
객관적 분석에서도 현격한 호전을 보였다. 항진균 치료 전에 수행한 연구에서, 그 환자는 비정상적인 폐기능을 나타냈었다. 연속적 항진균 관주를 전술한 바와 같이 7개월간 실시하되, 후반 4 내지 5개월은 모든 스테로이드 요법을 중단채 실시한 결과, 그 환자는 개선된 폐기능을 나타내 보였다. 구체적으로, 폐의 강제 폐활량(FVC)은 치료 전 3.99 리터에서 치료 후 4.80 리터로 증가하여 20.30%의 증가율을 나타냈고, 하부 기도 저항 정도의 표시자인 1초 동안의 강제 호식 부피(FEV1)는 치료전 3.34 리터에서 치료 후 4.27 리터로 증가하여 27.84%의 증가율을 나타냈으며, 최대 강제 호식 유량(FEPmax)은 치료 전 초당 9.1 리터에서 치료 후 초당 12.6 리터로 증가하여 38.46%의 증가율을 나타냈고, 최대 자발 환기량(MVV)은 치료 전 분당 119 리터에서 치료 후 분당 156 리터로 증가하여 31.90%의 증가율을 나타냈다.
요컨대, 객관적 표시자는 사전 4 내지 5개월 동안 항진균 비강 관주 이외에 다른 약물 요법을 전혀 실시하지 않음에도 불구하고 폐기능이 20.3% 내지 38.46% 개선됨을 나타내었다. 이러한 결과는 항진균제를 기도에 점액 투여하는 것에 의해 만성 천식 증상을 치료 및 예방할 수 있음을 말해 주는 것이다.
환자의 천식 증상이 호전된 후 어느 때에, 그 환자에게 이트라코나졸 관주를 중단시켰다. 이트라코나졸 관주를 실시하지 않은지 4 내지 6주 후에, 환자의 천식 증상은 재발하였다. 그 때, 환자에게 스테로이드만을 흡입시켜 천식 증상을 통제하였다. 약 4 내지 6주 후에, 환자에게 스테로이드 흡입기를 이트라코나졸 분말 흡입기로 교체하게 하였다. 구체적으로, 환자에게 분말 흡입기를 사용하여 매일 순수 이트라코나졸 약 400 ㎍을 흡입하도록 지시하였다. 이트라코나졸 분말은 진품 "AS"(얀센 파마슈티카, 인코포레이티드)이었다. 흡입기는 아스트라 파마슈티칼스에서 제조한 풀미코트 200 ㎍ TURBOHALER(등록상표)이었다. 이 흡입기는 계량된 용량의 부테소나이드 분말을 흡입하도록 고안된 것이지만, 이트라코나졸을 투여할 수 있도록 개작하였다. 환자는 4주 동안 증후를 나타내지 않았고, 이트라코나졸 분말 치료는 계속하였다. 환자는 또한 처음에 하나 이상의 비강 용종을 갖고 있었다. 그 용종은 2주간의 치료에 의해 생육력이 현저히 줄어 들었다.
다른 천식 환자에게도 개작한 풀미코트 200 ㎍ TURBOHALER(등록상표)을 사용하여 매일 순수한 이트라코나졸 약 200 ㎍을 흡입하라고 지시하였다. 약 2주 후에, 환자의 상태는 현저히 호전되었다. 환자는 계속 치료하였다.
비침입성 진균류에 의한 비부비동염으로 진단된 천식 환자를 분무기를 사용하여 이트라코나졸로 치료하였다. 구체적으로, 약 2 ㎖의 이트라코나졸 용액(PEG-400 1 ㎖당 이트라코나졸 약 10 ㎎)을 분무기로 매일 투여하였다. 분무기는 드빌비스(DeVillbis)에 의해 제조된 공기 가압식 PULMO-MATE 브랜드였다. 약 2주 후에, 환자는 천식과 비침입성 진균류에 의한 비부비동염 증상 모두 호전되었음이 증상 등급의 전반적 개선에 의해 확인되었다. 개선 정도는 1주 간격으로 확인하였다.
실시예 9 - 비침입성 진균류에 의한 중이염의 확인
만성 중이염으로 진단된 3명의 환자로부터 흡인 트랩을 사용하여 중이에서 점액 시료를 채취하였다. 시료를 배양 분석한 결과, 진균 유기체가 존재하는 것으로 나타났다. 구체적으로, 첫 번째 환자로부터의 점액 시료는 칸디다(Candida) 종과 트리코피톤 루브룸(Trichophyton rubrum) 종에 양성이었고, 두 번째 환자로부터의 점액 시료는 페니실륨(Penicillum) 종에 양성이었으며, 세 번째 환자로부터의 점액 샘픔은 아스페르길러스(Aspergillus) 종에 양성이었다. 또한, 현미경 검사 결과 각 점액 시료 내에 퇴화되는 다수의 호산구가 보였다. 즉, 그러한 결과는 만성 중이염의 가장 주된 원인이 비침입성 진균 유기체임을 시사하는 것이다. 더욱이, 만성 중이염은 본 명세서에 기재된 항진균 치료 및 예방 방법을 이용하여 치료 및 예방할 수 있는 비침입성 진균류에 의한 점막염임을 나타내는 것이다.
실시예 10 - 비침입성 진균류에 의한 장 점막염
만성 비부비동염에 걸린 앞에서의 환자 5명 중 3명은 대장염의 병력이 있음을 보고하였다. 2명의 환자에게 매일 한 개의 이트라코나졸 캡슐(얀센 파마슈티카, 인코포레이티드)을 투여하는 항진균 치료를 개시하였다. 캡슐은 이트라코나졸 100 ㎎을 함유하는 것이었다. 각 환자들에게 콜라 음료는 조금도 음용하지 말고 최종적으로 음식물을 섭취한지 최소 2시간 후 잠자리에 들기 전에 캡슐을 복용하라고 지시하였다. 음식물과 콜라 음료는 약물의 흡수를 증가시킨다. 위와 같이 투여하였을 때, 이트라코나졸의 약 50%는 비침입성 진균류에 의한 장 점막염 증상의 치료를 위해 장 내강에 남아 있어야 한다.
이상 본 발명을 구체적인 설명을 덧붙여 상세하게 설명하였지만, 전술한 설명들은 본 발명을 예시하기 위한 것이지 한정을 목적으로 하는 것이 아니며, 본 발 명의 범위는 첨부된 청구의 범위에 의해 한정되는 것이다. 본 발명의 다른 실시 양태, 이점 및 변경예도 첨부된 청구의 범위에 포함되는 것이다.
본 발명은 포유 동물의 점액에 항진균제를 접촉시켜 점액내 진균의 존재가 감소하도록 항진균제를 포유 동물에 투여하는 단계를 포함한다. AFS를 성공적으로 치료 및 예방하는 공지의 방법 외에도, 항진균제의 사용은 수술 및 스테로이드 요법과 같이 AFS에 통용되는 다른 의학적 시도와 비교해 볼 때 환자에게 특히 유리하다. 이러한 의학적 시도는 부작용이 있고, 비용도 많이 들며, 환자에게 불편함을 줄 수 있다.

Claims (52)

  1. 비침입성 진균류에 의한 비부비동염이 있는 포유 동물의 치료 방법에 사용되는 것인 항진균제를 포함하는 약학 조성물로서, 상기 방법은 포유 동물의 비부비(nasal-paranasal) 해부구조 중 일부 또는 전부로, 비침입성 진균류에 의한 비부비동염을 경감 또는 제거하기에 효과적인 양, 횟수 및 기간 동안 상기 조성물을 점막 투여하는 것을 포함하는 것인 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 포유 동물은 인간인 것이 특징인 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 포유 동물은 비아토피성인 것이 특징인 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 포유 동물은 면역적격성인 것이 특징인 약학 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 비침입성 진균류에 의한 비부비동염은 용종 형성 또는 용종양 변화의 특징을 나타내는 것이 특징인 약학 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 비침입성 진균류에 의한 비부비동염은 만성인 것이 특징인 약학 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 조성물은 고체, 액체 또는 에어로졸 형태인 것이 특징인 약학 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 조성물은 분말, 결정형 물질, 젤, 페이스트, 연고, 납고, 크림, 용액제, 현탁제, 부분 액제, 스프레이, 분무제, 미스트, 분무화된 증기, 에어로졸 및 팅크제로 구성된 군 중에서 선택되는 것이 특징인 약학 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 점막 투여는 직접 점막 투여인 것이 특징인 약학 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 직접 점막 투여는 액체 형태의 상기 조성물을 비부비 해부구조로 관주 주입하는 것을 포함하는 것이 특징인 약학 조성물.
  11. 제9항에 있어서, 직접 점막 투여는 에어로졸 형태의 상기 조성물을 비부비 해부구조로 투여하는 것을 포함하는 것이 특징인 약학 조성물.
  12. 제9항에 있어서, 직접 점막 투여는 분말 형태의 상기 조성물을 비부비 해부구조로 투여하는 것을 포함하는 것이 특징인 약학 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 항진균제는 마크롤라이드를 포함하는 것이 특징인 약학 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 항진균제는 아졸을 포함하는 것이 특징인 약학 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 항진균제는 진균 세포벽 성분에 삽입되는 것이 특징인 약학 조성물.
  16. 제1항에 있어서, 항진균제는 스테롤 억제제를 포함하는 것이 특징인 약학 조성물.
  17. 제1항에 있어서, 항진균제는 암포테리신 B, 케토코나졸, 이트라코나졸, 사퍼코나졸, 보리코나졸, 플루시토신, 미코나졸, 플루코나졸, 그리세오풀빈, 클로트리마졸, 에코나졸, 테르코나졸, 부토코나졸, 옥시코나졸, 설코나졸, 시클로피록스 올라민, 할로프로진, 톨나프테이트, 나프티핀, 테르비나핀 염산염, 모르폴린, 니스타틴, 나타마이신, 부테나핀, 운데실렌산, 화이트필드 연고, 프로피온산 및 카프릴산으로 구성된 군 중에서 선택되는 항진균제를 포함하는 것이 특징인 약학 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 항진균제는 암포테리신 B, 케토코나졸, 이트라코나졸, 사퍼코나졸 및 보리코나졸로 구성된 군 중에서 선택되는 항진균제를 포함하는 것이 특징인 약학 조성물.
  19. 제17항에 있어서, 항진균제는 암포테리신 B를 포함하는 것이 특징인 약학 조성물.
  20. 제17항에 있어서, 항진균제는 이트라코나졸을 포함하는 것이 특징인 약학 조성물.
  21. 제1항에 있어서, 조성물은 약학적 허용성 수성 부형제를 포함하는 것이 특징인 약학 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 조성물은 1 리터당 0.01 ng 내지 1000 ㎎의 항진균제 유효량을 포함하는 것이 특징인 약학 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 유효량은 포유 동물 비공당 0.01 ㎖ 내지 1 L의 조성물을 포함하는 것이 특징인 약학 조성물.
  24. 제22항에 있어서, 유효량은 포유 동물 비공당 5 ㎖ 내지 100 ㎖의 조성물을 포함하는 것이 특징인 약학 조성물.
  25. 제22항에 있어서, 유효량은 포유 동물 비공당 20 ㎖의 조성물을 포함하는 것이 특징인 약학 조성물.
  26. 제21항에 있어서, 조성물은 1 리터당 1 ng 내지 500 ㎎의 항진균제를 포함하는 것이 특징인 약학 조성물.
  27. 제21항에 있어서, 조성물은 1 리터당 100 ㎎의 항진균제를 포함하는 것이 특징인 약학 조성물.
  28. 제1항에 있어서, 조성물은 복수의 항진균제를 포함하는 것이 특징인 약학 조성물.
  29. 제1항에 있어서, 조성물의 유효량은 포유 동물 체중 ㎏당 0.01 ng 내지 1000 ㎎의 항진균제를 포함하는 것이 특징인 약학 조성물.
  30. 제1항에 있어서, 조성물의 유효량은 포유 동물 체중 ㎏당 1 ng 내지 500 ㎎의 항진균제를 포함하는 것이 특징인 약학 조성물.
  31. 제1항에 있어서, 조성물의 유효량은 유효 기간 동안 일정하게 유지되는 것이 특징인 약학 조성물.
  32. 제1항에 있어서, 점막 투여의 유효 횟수는 1일에 4회 내지 2주에 1회인 것이 특징인 약학 조성물.
  33. 제1항에 있어서, 점막 투여의 유효 횟수는 1일에 2회 내지 1주에 1회인 것이 특징인 약학 조성물.
  34. 제1항에 있어서, 점막 투여의 유효 횟수는 1일 1회 내지 1일 4회인 것이 특징인 약학 조성물.
  35. 제1항에 있어서, 점막 투여의 유효 횟수는 1주 1회 내지 1일 4회인 것이 특징인 약학 조성물.
  36. 제1항에 있어서, 유효 기간은 7일 내지 사망시까지인 것이 특징인 약학 조성물.
  37. 제1항에 있어서, 유효 기간은 14일 내지 사망시까지인 것이 특징인 약학 조성물.
  38. 제1항에 있어서, 유효 기간은 30일 내지 사망시까지인 것이 특징인 약학 조성물.
  39. 제1항에 있어서, 유효 기간은 60일 내지 사망시까지인 것이 특징인 약학 조성물.
  40. 제1항에 있어서, 유효 기간은 90일 내지 사망시까지인 것이 특징인 약학 조성물.
  41. 제1항에 있어서, 조성물은 약학적 허용성 수성 부형제, 약학적 허용성 고형 부형제, 점액용해제, 항균제, 소염제, 면역억제제, 확장제, 혈관수축제, 스테로이드 및 치료 화합물로 구성된 군 중에서 선택되는 화합물을 포함하는 것이 특징인 약학 조성물.
  42. 제1항에 있어서, 상기 방법은 상기 포유 동물에게 다른 제제를 투여하는 것을 포함하는 것이 특징인 약학 조성물.
  43. 제42항에 있어서, 다른 제제는 항진균제, 약학적 허용성 수성 부형제, 약학적 허용성 고형 부형제, 점액용해제, 항균제, 소염제, 면역억제제, 확장제, 혈관수축제, 스테로이드 및 치료 화합물로 구성된 군 중에서 선택되는 화합물을 포함하는 것이 특징인 약학 조성물.
  44. 제1항에 있어서, 상기 방법은 상기 점막 투여 후 상기 포유 동물에게 항진균 제를 포함하는 예방용 제제를 비침입성 진균류에 의한 비부비동염을 예방하기에 효과적인 양, 횟수 및 기간 동안 예방적으로 점막 투여하는 것을 포함하는 것이 특징인 약학 조성물.
  45. 제44항에 있어서, 예방적 점막 투여는 직접 점막 투여를 포함하는 것이 특징인 약학 조성물.
  46. 제1항에 있어서, 점막 투여는 수술 기간과 일치하지 않는 기간 중에 시작하고, 상기 수술 기간은 코 수술을 받는 시기인 것이 특징인 약학 조성물.
  47. 제1항에 있어서, 포유 동물은 상기 점막 투여 전에 코 수술을 받은 것이 특징인 약학 조성물.
  48. 제1항에 있어서, 포유 동물은 상기 점막 투여 전에 코 수술을 받지 않은 것이 특징인 약학 조성물.
  49. 비침입성 진균류에 의한 비부비동염의 발병 위험성이 있는 포유 동물의 예방적 치료 방법에 사용되는 것인 항진균제를 포함하는 약학 조성물로서, 상기 방법은 비침입성 진균류에 의한 비부비동염의 예방에 효과적인 양, 횟수 및 기간 동안 상기 조성물을 상기 포유 동물에게 점막 투여하는 것을 포함하는 것인 약학 조성물.
  50. 비침입성 진균류에 의한 비부비동염이 있는 포유 동물의 치료 방법에 사용되는 것인 항진균제를 포함하는 약학 조성물로서, 상기 방법은
    a) 비침입성 진균류에 의한 비부비동염이 있는 포유 동물을 확인하는 단계, 및
    b) 상기 포유 동물의 비부비 해부구조 중 일부 또는 전부로, 상기 비침입성 진균류에 의한 비부비동염의 경감 또는 제거에 효과적인 양, 횟수 및 기간 동안 상기 조성물을 직접 점막 투여하는 단계를 포함하는 것인 약학 조성물.
  51. 제50항에 있어서, 확인 단계는 진단 단계를 포함하는 것이 특징인 약학 조성물.
  52. 비침입성 진균류에 의한 비부비동염의 발병 위험성이 있는 포유 동물의 예방적 치료 방법에 사용되는 것인 항진균제를 포함하는 약학 조성물로서, 상기 방법은
    a) 비침입성 진균류에 의한 비부비동염의 발병 위험성이 있는 포유 동물을 확인하는 단계, 및
    b) 상기 포유 동물의 비부비 해부구조 중 일부 또는 전부로, 상기 비침입성 진균류에 의한 비부비동염의 예방에 효과적인 양, 횟수 및 기간 동안 상기 조성물을 점막 투여하는 단계를 포함하는 것인 약학 조성물.
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