SK5732000A3 - The use of an antifungal agent to reduce or eliminate non-invasive fungus induced rhinosinusitis, a pharmaceutical compostion, an antifungal formulation and industrial product comprising the same - Google Patents

The use of an antifungal agent to reduce or eliminate non-invasive fungus induced rhinosinusitis, a pharmaceutical compostion, an antifungal formulation and industrial product comprising the same Download PDF

Info

Publication number
SK5732000A3
SK5732000A3 SK573-2000A SK5732000A SK5732000A3 SK 5732000 A3 SK5732000 A3 SK 5732000A3 SK 5732000 A SK5732000 A SK 5732000A SK 5732000 A3 SK5732000 A3 SK 5732000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formulation
antifungal agent
antifungal
effective
nasal
Prior art date
Application number
SK573-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
Ponikau Jens
Original Assignee
Ponikau Jens
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ponikau Jens filed Critical Ponikau Jens
Publication of SK5732000A3 publication Critical patent/SK5732000A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075—Ethers or acetals
    • A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/201—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having one or two double bonds, e.g. oleic, linoleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0002—Fungal antigens, e.g. Trichophyton, Aspergillus, Candida
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/37—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from fungi
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/14—Fungi; Culture media therefor

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)

Description

Použitie antifungálnej látky na zníženie alebo elimináciu rinosinusitídy, vyvolanej neinvazívnymi hubami, farmaceutický prostriedok, antifungálna formulácia a priemyselný výrobok s jej obsahom
Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobov a materiálov vhodných na liečbu a prevenciu neinvazívnymi hubami vyvolaného zápalu slizničného tkaniva ako aj príznakov astmy.
Doterajší stav techniky
Mukozitída, zápal slizničného tkaniva, je vážny lekársky problém, ktorý ovplyvňuje milióny ľudí na celom svete. Skromný odhad udáva, že 20 až 40 miliónov Američanov trpí chronickou rinosinusitídou, zápalom nosnej dutiny a/alebo vedľajších nosových dutín.
Príčina chronickej rinosinusitídy je zväčša neznáma. Iba u malého percenta pacientov sa zdá, že v sliznici žije neinvazívny hubový organizmus. Pacient s týmto stavom, teraz známom ako alergická fungálna sinusitída (AFS) bol po prvý raz opísaný začiatkom osemdesiatych rokov 20. storočia (Miller J. W. a ďalší, Prod. Scot. Thor. Soc. 36, 710 (1981); Katzenstein ALA a ďalší, J. Allergy Clin. Immunol. 72, 83 až 93 (1983)). Podrobnejšie, približne tri až osem percent prípadov chronickej rinosinusitídy, vyžadujúcej chirurgický zákrok pre nazálnu obštrukciu, spôsobenú vznikom polypu je označovaných ako AFS. V stručnosti, AFS je diagnostikovaná prítomnosťou zahusteného slizu v nosových a vedľajších nosových dutinách. Tento sliz typicky obsahuje zhluky alebo plátky nekrotických eozinofilov, Charcotove-Leydenove kryštály a hýfý neinvazívnych húb. Ďalej, pacienti s AFS typicky majú históriu nazálnej-paranazálnej polypózy a mohli sa podrobiť viacerým chirurgickým zákrokom. Zápal môže ovplyvniť všetky nosové a vedľajšie nosové dutiny, ale môže byť tiež asymetrický, iba na jednej strane. Snímky z počítačovej tomografie (CT) majú charakteristický vzhľad a často vyhodnocujú v priľahlých štruktúrach kostnú eróziu. Udáva sa, že u približne od 19 do 80 percent pacientov nastáva deštrukcia kostí priľahlých k sínusu a nosnej oblasti.
-2Hoci sa hubové organizmy zdajú byť príčinou AFS, úspešná liečba doteraz chýba. Pacienti s AFS ako aj väčšina pacientov s chronickou rinosinusitídou sa podrobili chirurgickej liečbe s alebo bez steroidnej terapie. Chirurgický zákrok čistí nazálne a paranazálne dutiny, ak sú nepriechodné kvôli polypom a steroidná terapia pomáha zvládať zápalové odozvy o ktorých sa usudzuje, že sú príčinou deštrukcie tkaniva a kostí. Pacienti liečení iba chirurgicky nanešťastie takmer vždy trpia symptómami opakujúcej sa rinosinusitídy a pokračujúcim rastom polypov. Predĺžené užívanie steroidov je naviac spojené s významnými vedľajšími účinkami a ukončenie steroidnej terapie vedie tiež k recidívnym epizodám rinosinusitídy. Ľudia trpiaci stavmi chronickej rinosinusitídy z týchto dôvodov typicky zažívajú opakujúce sa intenzívne zápaly, chirurgický zákrok a steroidnú terapiu s následnou recidívou intenzívneho zápalu. Ani chirurgia, ani steroidná terapia tak nie sú mimoriadne účinné alebo vhodné na dlhodobú liečbu chronických stavov rinosinusitídy.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je použitie antifungálnej látky na výrobu liečiva na mukoadministráciu formulácie obsahujúcej antifungálnu látku, najmenej do časti nazálnej-paranazálnej oblasti cicavca v množstve, frekvencii a v trvaní, účinnými na zníženie alebo elimináciu rinosinusitídy, vyvolanej neinvazívnymi hubami.
Vynález sa vo všeobecnosti týka spôsobov a materiálov na liečbu a prevenciu mukozitídy, vyvolanej neinvazívnymi hubami. Výraz mukozitída sa v tomto spise používa vo význame zápalu sliznicovej membrány ako protikladu jej infekcie. Vynález je založený na zistení, že stav známy ako AFS sa môže úspešne liečiť použitím antifungálnej látky v množstve, frekvencii a v trvaní, účinných na potlačenie zápalu, spôsobeného prítomnosťou hubových organizmov v nazálnomparanazálnom hliene. Vynález je ďalej založený na zistení, že pri použití antifungálnej látky v množstve, frekvencii a v trvaní, účinných na udržiavanie (zachovanie) zníženej hladiny hubových organizmov v nazálnom-paranazálnom hliene, možno predchádzať príznakom AFS. Podrobnejšie, vynález zahŕňa podávanie antifungálnej látky cicavcovi tak, že je v styku s hlienom sliznice (mucus) a znižuje výskyt hubových organizmov v hliene. Uvedený spôsob je jediným
-3známym spôsobom na úspešnú liečbu a prevenciu AFS; použitie antifungálnej látky je pre pacienta naviac veľmi výhodné v porovnaní s inými, v súčasnosti dostupnými lekárskymi prístupmi k AFS, ako je chirurgická liečba a steroidné terapie. Posledne uvedené terapie môžu mať vedľajšie účinky, môžu byť finančne náročné a môžu byť pre pacienta nepohodlné.
Vynález je založený tiež na zistení, že väčšina, ak nie všetky, stavy chronickej rinosinusitídy majú fungálnu etiológiu a že väčšina, ak nie všetky prípady chronickej rinosinusitídy možno liečiť použitím antifungálnej látky v množstve, frekvencii a v trvaní, účinných na zníženie výskytu hubových organizmov v nazálnom-paranazálnom hliene. Použitím antifungálnej látky v množstve, frekvencii a v trvaní, účinných na udržiavaní zníženej hladiny hubových organizmov v nazálnom-paranazálnom hliene možno predchádzať príznakom AFS.
Toto zistenie je v rozpore s doterajším chápaním chronickej rinosinusitídy a má v oblasti medicíny ďalekosiahle dôsledky. Napríklad, početné články z lekárskych výskumov uvádzajú, že okolo troch až osem percent prípadov chronickej rinosinusitídy, vyžadujúcich chirurgický zákrok sú AFS, teda stavy rinosinusitídy s fungálnou etiológiou neinvazívnych húb. V skutočnosti sa v posledných 15 rokoch v literatúre opisuje menej ako 150 prípadov AFS. Treba poznamenať, že uvádzaný nízky počet stavov chronickej sinusitídy fungálnej etiológie mohol byť spôsobený tým, že postihnutí jedinci sú často považovaní za pacientov s bakteriálnymi infekciami (to znamená invazívnymi baktériami). Poškodenie tkaniva spôsobené zápalom vyvolaným neinvazívnymi hubami predpokladane vyúsťuje do vyššieho výskytu bakteriálnych infekcií v poškodených oblastiach. Tak bakteriálne infekcie môžu u postihnutých pacientov prekrývať alebo maskovať základnú príčinu, hubové organizmy v hliene.
Výraz rinosinusitída vyvolaná neinvazívnymi hubami zahŕňa AFS a všetky ďalšie nazálne-paranazálne mukozitídne stavy, ktoré majú neinvazívnu fungálnu etiológiu.
Liečba a prevencia neinvazívnymi hubami vyvolanej rinosinusitídy, či je diagnostikovaná ako AFS alebo ako iné stavy rinosinusitídy s neinvazívnou fungálnou etiológiou, použitím antifungálnej látky, obchádza potrebu chirurgických zákrokov a steroidných terapií, ktoré sú pre trpiaceho pacienta veľmi bolestivé.
-4Použitie antifungálnej látky na liečbu a prevenciu neinvazívnymi hubami vyvolanej rinosinusitídy naviac usmerňuje liečenie priamo na zdroj etiológie (to znamená na huby), na rozdiel od chirurgickej liečby, steroidných terapií a antibakteriálnej liečby.
Výraz chronický sa v tomto spise používa vo význame ochorení pretrvávajúcich najmenej tri mesiace. Ochorenie, ktoré sa lieči tu opísaným spôsobom a stáva sa asymptomatickým, treba chápať ako chronické. Potom chronické ochorenia môžu byť príznakové alebo bezpriznakové.
Vynález je založený tiež na ďalšom, rovnako dôležitom zistení, že príznaky chronickej astmy možno liečiť a úspešne preventívne proti nim pôsobiť použitím antifungálnej látky v množstve, frekvencii a v trvaní, účinných na zníženie výskytu hubových organizmov v hliene dýchacích ciest. Z tohto zistenia je tiež zrejmé, že na liečbu chronickej astmy možno antifungálne látky podávať priamo do pľúcnych ciest. Tieto zistenia sú opäť v rozpore s doterajším poznaním chronickej astmy a majú ďalekosiahle klinické implikácie. Súhrnom možno uviesť, že tieto významné a neočakávané zistenia môžu potenciálne umožniť veľkým populáciám stráviť šťastnejší, zdravší a produktívnejší každodenný život.
Podrobnejšie, vynález poskytuje spôsoby a materiály na liečbu a prevenciu najrôznejších mukozápalových ochorení použitím antifungálnej látky. Použitie antifungálnej látky je bezpečný a vysoko účinný liečebný prístup, ktorý zahŕňa mukoadministráciu antifungálnej látky v množstve, frekvencii a v trvaní, účinných na zníženie, prevenciu alebo eliminovanie neinvazívnymi hubami vyvolaných mukozitíd. Výraz mukoadministrácia sa tu používa na označenie akéhokoľvek spôsobu podávania liečiva, ktorý umiestňuje podávanú látku do styku s hlienom. Vynález zahŕňa tiež jednotlivé antifungálne formulácie, ktoré možno aplikovať na rôzne časti cicavca, ktoré obsahujú hlien. Vynález naviac zahŕňa lekárske pomôcky, ktoré sa môžu použiť na podávanie uvedených antifungálnych formulácií. Tieto pomôcky sú výhodné najmä preto, že ich môže použiť priamo sám jednotlivec na podanie účinnej dávky určitého antifungálnej formulácie na príslušnú plochu tela. Vynález ďalej zahŕňa zlepšené spôsoby a látky na oddelenie a kultiváciu hubových organizmov zo vzoriek hlienu. Tieto kultivačné techniky možno použiť na monitorovanie väčšieho počtu druhov húb v hliene počas osobitného antifungálneho liečebného režimu. Uvedené spôsoby oddeľovania a kultivácie húb a uvedené
-5materiály sú užitočné na identifikáciu genotypu a fenotypu jednotlivých hubových organizmov, ktoré spôsobujú neinvazívnymi hubami vyvolanú mukozitídu. Identifikácia a charakterizácia ne-invazívnych hubových organizmov, zistených v hlienoch jednotlivcov môže pomôcť lekárom stanoviť vhodný liečebný a profýlaktický prístup k pacientovi. Tieto informácie môžu napríklad pomôcť určiť špecifickú antifungálnu látku, množstvo a spôsob jej podávania, počet liečebných aplikácií ako aj možnosť kombinovaných terapií, ktoré môžu zahŕňať ďalšie liečiva a lekárske postupy ako sú steroidná terapia, podávanie antibakteriálnych látok a chirurgické zákroky.
Vo všeobecnosti vynález uvádza spôsob liečby cicavca (napríklad človeka), ktorý trpí rinosinusitídou, vyvolanou neinvazívnymi hubami. Spôsob zahŕňa priamu mukoadministráciu, najmenej na jednu časť nazálnej-paranazálnej oblasti formulácie v množstve, frekvencii a v trvaní, účinných na zníženie alebo elimináciu rinosinusitídy, vyvolanej neinvazívnymi hubami. Uvedená formulácia obsahuje antifungálnu látku, alebo viac antifungálnych látok a môže byť vo forme tuhej, tekutej, alebo môže mať formu aerosólu (môže to byť napríklad prášok, kryštalická látka, gél, pasta, masť, krém, roztok, suspenzia, čiastočne tekutá forma, sprej, forma rozprašovacej látky, forma hmly, forma atomizovaných pár a tinktúry). Uvedená formulácia môže byť naviac vo forme vhodnej na samopodávanie človekom.
Formulácia môže ďalej obsahovať farmaceutický prípustný vodný nosič (napríklad roztok soli alebo vodu). Tekutá forma formulácie môže napríklad obsahovať 0,00001 % až približne 20 % antifungálnej látky, vyjadrované v hmotnosti antifungálnej látky na objem vodného nosiča. V niektorých uskutočneniach podľa tohto vynálezu môže formulácia obsahovať približne 0,01 ng až približne 1 000 mg antifungálnej látky (napríklad amfotericínu B) na liter, alebo približne 1 ng až približne 500 mg antifungálnej látky na liter v iných uskutočneniach tohto vynálezu, alebo približne 100 mg antifungálnej látky na liter v ešte ďalších uskutočneniach tohto vynálezu. Účinné množstvo týchto vodných formulácií môže byť v niektorých uskutočneniach tohto vynálezu približne 0,01 ml do približne 1 litra formulácie per nostril, alebo 5 ml až 100 ml formulácie per nostril v iných uskutočneniach tohto vynálezu, alebo 40 ml formulácie per nostril v ešte iných uskutočneniach podľa tohto
-6vynálezu. V niektorých uskutočneniach vynálezu sa môže účinné množstvo zvoliť približne 0,01 ng až približne 1 000 mg antifungálnej látky na kilogram telesnej hmotnosti cicavca, alebo v iných uskutočneniach tohto vynálezu približne 1 ng až 500 mg antifungálnej látky na kilogram telesnej hmotnosti cicavca. Počas účinného trvania liečby sa účinné množstvo formulácie môže meniť alebo môže byť stále to isté. Účinná frekvencia priamej mukoadministrácie môže byť od približne štyrikrát denne do približne raz za týždeň v niektorých uskutočneniach podľa tohto vynálezu, alebo v iných uskutočneniach podľa tohto vynálezu od približne dvakrát denne do približne raz za týždeň, alebo v ešte iných uskutočneniach podľa tohto vynálezu dvakrát denne. Účinná frekvencia priamej mukoadministrácie môže byť naviac vyššia ako raz za deň, alebo väčšia ako raz za týždeň. Účinná doba môže byť dlhšia ako približne 7 dní, 14 dní, 30 dní, 60 dní alebo 90 dní.
Cicavec môže byť atopický alebo neatopický a môže byť imunokompetentný alebo imunokompromisný. Rinosinusitída, vyvolaná neinvazívnymi hubami môže byť charakterizovaná naviac vznikom polypov alebo polypoidnými zmenami. Rinosinusitída, vyvolaná neinvazívnymi hubami môže byť chronickým stavom. Mukoadministrácia môže byť výplach alebo nálev (irigácia) formuláciou v tekutej forme, najmenej do časti nazálnej-paranazálnej oblasti. Mukoadministrácia môže voliteľne zahŕňať použitie aerosólovej formy formulácie, najmenej do časti nazálnejparanazálnej oblasti. Antifungálna látka môže byť v tuhej forme, tekutej forme, alebo vo forme aerosólu. Antifungálnou látkou môže ďalej byť polyénový makrolid, tetraénový makrolid, pentaénový makrolid, fluórovaný pyrimidín, imidazol, azol, triazol, halogenovaný fenolový éter, tiokarbamát, alylamín, sterolový inhibítor a látka, ktorá preniká zložkami bunkovej steny huby. Uvedené antifungálne látky zahŕňajú amfotericín B, flucytozín, ketokonazol, miconazol, itrakonazol, fl úkon azol, grizeofulvin, klotrimazol, econazol, terconazol, butokonazol, oxikonazol, sulconazol, saperkonazol, vorikonazol, ciclopiroxolamin, haloprogin, tolnaftát, naftifín, natamycín, hydrochlorid terbinafinu, morfolíny, nystatín, natamycín, butenafin, undecylénovú kyselinu, Whitefieldovu masť, kyselinu propiónovú a kyselinu kaprylovú. Popri obsahu antifungálnej látky môže formulácia obsahovať (ale bez toho, aby tento zoznam akokoľvek obmedzoval rozsah vynálezu) farmaceutický prípustný vodný nosič, farmaceutický prípustný tuhý nosič, steroid, mukolytickú
-7látku, antibakteriálnu látku, protizápalovú látku, imunosupresant, dilatátor, vazokonstrikčnú látku, látku znižujúcu prekrvenie, leukotriénový inhibítor, anticholinergnú látku, antihistamín, terapeutickú látku, alebo ich kombinácie.
Spôsob môže tiež zahŕňať podávanie druhej formulácie, ktorá obsahuje (ale bez toho, aby tento výčet akokoľvek obmedzoval rozsah tohto vynálezu) antifungálnu látku, antibakteriálnu látku, steroid, mukolytickú látku, protizápalovú látku, imunosupresant, dilatátor, vazokonstrikčnú látku, látku znižujúcu prekrvenie, leukotriénový inhibítor, anticholinergnú látku, antihistamín, terapeutickú látku, alebo ich kombinácie. Podobne, po priamej mukoadministrácii môže uvedený spôsob zahŕňať ďalší krok. Tento ďalší krok môže byť profýlaktická mukoadministrácia profylaktickej formulácie cicavcovi v množstve, frekvencii a v trvaní, účinných na predídenie rinosinusitídy, vyvolanej neinvazívnymi hubami. Uvedená profylaktická formulácia tiež obsahuje antifungálnu látku a môže byť vo forme tuhej, kvapalnej alebo ako aerosól (napríklad ako prášok, kryštalická látka, gél, pasta, masť, krém, roztok, suspenzia, čiastočne v kvapalnej forme, sprej, látka na rozprašovanie, hmla, atomizovaná para, aerosól, tinktúra, pastilka, kapsula, tableta). Profylaktická mukoadministrácia môže naviac byť priama alebo nepriama mukoadministrácia. Napríklad, profylaktická mukoadministrácia môže byť v tekutej forme ako výplach alebo nálev profylaktickej formulácie, najmenej na časť nazálnej-paranazálnej oblasti, použitie vo forme aerosólu profylaktickej formulácie, najmenej na časť nazálne-paranazálnej oblasti, alebo môže byť ako tuhá alebo tekutá orálna forma profylaktickej formulácie na podanie cicavcovi.
Je zrejmé, že každý z hore uvedených znakov tohto vynálezu sa môže využiť v ďalej uvedených uskutočneniach z rôznych hľadísk tohto vynálezu. Napríklad, spôsoby profylaktickej liečby cicavca pri jeho ohrození vývojom neinvazívnymi hubami vyvolanej rinosinusitídy a spôsoby liečby astmy môžu obidva využiť formuláciu, v ktorej je antifungálna látka vo formulácii v koncentrácii približne 0,00001 % do približne 20 % (hmotnosť/objem) a podobne.
V inom uskutočnení vynález poskytuje spôsob profylaktickej liečby cicavca, rizikového z hľadiska vývoja neinvazívnymi hubami vyvolanej rinosinusitídy. Tento spôsob zahŕňa mukoadministráciu cicavcovi formulácie v množstve, frekvencii a v
-8trvaní, účinných na predídenie neinvazívnymi hubami vyvolanej rinosinusitídy. Táto formulácia obsahuje antifungálnu látku.
Iné uskutočnenie tohto vynálezu poskytuje spôsob liečby cicavca, ktorý má rinosinusitídu, vyvolanú neinvazívnymi hubami. Tento spôsob zahŕňa krok identifikácie (napríklad určenie diagnózy) cicavca a krok priamej mukoadministrácie formulácie, najmenej na časť nazálnej-paranazálnej oblasti cicavca v množstve, frekvencii a v trvaní, účinných na zníženie alebo elimináciu rinosinusitídy, vyvolanej neinvazívnymi hubami. Táto formulácia obsahuje antifungálnu látku.
Iné uskutočnenie vynálezu uvádza spôsob profylaktickej liečby cicavca pri ohrození vývojom rinosinusitídy, vyvolanej neinvazívnymi hubami. Tento spôsob zahŕňa krok identifikácie (napríklad diagnostikovania) cicavca a krok mukoadministrácie formulácie na najmenej časť nazálnej-paranazálnej oblasti v množstve, frekvencii a v trvaní, účinných na predídení rinosinusitídy, vyvolanej neinvazívnymi hubami. Táto formulácia obsahuje antifungálnu látku.
Z iného hľadiska vynález poskytuje spôsob liečby cicavca, trpiaceho astmou. Uvedený spôsob zahŕňa priamu mukoadministráciu, najmenej do časti dýchacích ciest (ako sú napríklad nazálne-paranazálne dýchacie cesty a pľúcne dýchacie cesty) cicavca, formulácie v množstve, frekvencii a v trvaní, účinných na zníženie alebo elimináciu príznakov astmy. Uvedená formulácia obsahuje antifungálnu látku. Priama mukoadministrácia môže byť výplach alebo nálev do nazálnej-paranazálnej oblasti cicavca kvapalnou formou formulácie. Priama mukoadministráciou môže voliteľne byť inhalácia formulácie ústami alebo nosom. Uvedený spôsob naviac zahŕňa ďalší krok po priamej mukoadministrácii. Tento ďalší krok môže byť profylaktická mukoadministrácia profylaktickej formulácie cicavcovi v množstve, frekvencii a v trvaní, účinných pri predchádzaní príznakov astmy. Uvedená profylaktická formulácia tiež obsahuje antifungálnu látku.
V ďalšom uskutočnení vynález uvádza spôsob profylaktickej liečby cicavca, rizikového z hľadiska vývoja astmy. Spôsob zahŕňa mukoadministráciu, najmenej do časti dýchacích ciest (ako sú napríklad nazálne-paranazálne dýchacie cesty a pľúcne dýchacie cesty) cicavca, formulácie v množstve, frekvencii a v trvaní, účinných na zníženie alebo elimináciu príznakov astmy. Uvedená formulácia obsahuje antifungálnu látku.
-9Ďalšie uskutočnenie podľa tohto vynálezu poskytuje spôsob liečby cicavca, trpiaceho astmou. Spôsob zahŕňa kroky identifikácie (napríklad určenie diagnózy) cicavca a krok priamej mukoadministrácie formulácie, najmenej do časti dýchacích ciest (ako sú napríklad nazálne-paranazálne dýchacie cesty a pľúcne dýchacie cesty) cicavca, formulácie v množstve, frekvencii a v trvaní, účinných na zníženie alebo elimináciu príznakov astmy. Uvedená formulácia obsahuje antifungálnu látku.
Iné uskutočnenie tohto vynálezu uvádza spôsob profylaktickej liečby cicavca, rizikového z hľadiska vývoja astmy. Spôsob zahŕňa kroky identifikácie (napríklad určenie diagnózy) cicavca a krok priamej mukoadministrácie formulácie, najmenej do časti dýchacích ciest (ako sú napríklad nazálne-paranazálne dýchacie cesty a pľúcne dýchacie cesty) cicavca, formulácie v množstve, frekvencii a v trvaní, účinných na zníženie alebo elimináciu príznakov astmy. Uvedená formulácia obsahuje antifungálnu látku.
Z iného hľadiska vynález poskytuje spôsob liečby cicavca, ktorý trpí inestinálnou mukozitídou, vyvolanou neinvazívnou hubou (trpiaceho napríklad chronickou kolitídou alebo Crohnovou chorobou). Tento spôsob zahŕňa mukoadministráciu cicavcovi formulácie v množstve, frekvencii a v trvaní, účinných na zníženie alebo elimináciu príznakov črevnej mukozitídy, vyvolanej neinvazívnymi hubami. Formulácia obsahuje antifungálnu látku a môže mať formu kapsuly s riadeným uvoľňovaním liečiva (napríklad pH alebo časovo riadené uvoľňovanie liečiva z kapsuly). Mukoadministrácia môže byť vo forme orálneho podávania formulácie cez zažívací trakt cicavca. Voliteľne môže mukoadministráciou byť aplikácia formulácie zažívacím traktom cicavca pomocou výplachu - klystíra.
V inom uskutočnení vynález poskytuje spôsob profylaktickej liečby cicavca, rizikového z hľadiska vývoja črevnej mukozitídy, vyvolanej neinvazívnymi hubami (ako je napríklad chronická kolitída a Crohnova choroba). Tento spôsob zahŕňa mukoadministráciu formulácie cicavcovi v množstve, frekvencii a v trvaní, účinných na predchádzanie symptómom ne-invazívnej, hubou vyvolanej črevnej mukozitídy. Formulácia obsahuje antifungálnu látku.
Z iného hľadiska vynález poskytuje spôsob liečby cicavca, trpiaceho neinvazívnym, hubou vyvolaným zápalom stredného ucha. Tento spôsob zahŕňa mukoadministráciu formulácie cicavcovi, v množstve, frekvencii a v trvaní, účinných
-10na zníženie alebo elimináciu ne-invazívneho, hubou vyvolaného zápalu stredného ucha. Formulácia obsahuje antifungálnu látku. Mukoadministráciou môže byť aplikácia formulácie do stredného ucha cicavca. Napríklad, ak je zvýšená bubienková membrána alebo je intaktná, môže sa na výplach stredného ucha použiť tekutá formulácia. Voliteľne sa formulácia môže vstrekovať do stredného ucha alebo sa na preniknutie bubienkovou membránou môže použiť myringotómia. Ďalej sa môžu ako by-pass k bubienkovej membráne použiť myringotomové rúrky. Ďalej, formulácia sa môže mukoadministrovať do stredného ucha nosom a Eustachovou trubicou.
V inom uskutočnení vynález poskytuje spôsob profylaktickej liečby cicavca, rizikového z hľadiska vývoja ne-invazívneho, hubou vyvolaného zápalu stredného ucha. Tento spôsob zahŕňa mukoadministráciu formulácie cicavcovi, v množstve, frekvencii a v trvaní, účinných na predchádzanie ne-invazívnemu, hubou vyvolanému zápalu stredného ucha. Formulácia obsahuje antifungálnu látku.
Z ďalšieho hľadiska vynález uvádza priemyselný výrobok, ktorý obsahuje obalový materiál (napríklad krabičky, obaly, liekovky a iné obaly) a formuláciu obsiahnutú v obalovom materiáli. Táto formulácia obsahuje antifungálnu látku. Uvedený obalový materiál obsahuje označenie alebo vloženú príbalovú informáciu, že formuláciu možno priamo mukoadministrovať, najmenej do časti nazálnejparanazálnej oblasti cicavca, ktorý trpí ne-invazívnou, hubou vyvolanou rinosinusitídou; mukoadministráciu možno vykonať v množstve, frekvencii a v trvaní účinných na zníženie alebo elimináciu ne-invazívnej, hubou vyvolanej rinosinusitídy.
V inom uskutočnení vynález uvádza priemyselný výrobok, obsahujúci obalový materiál a formuláciu obsiahnutú v uvedenom obalovom materiáli. Táto formulácia obsahuje antifungálnu látku. Uvedený obalový materiál obsahuje označenie alebo vloženú príbalovú informáciu, že formuláciu možno priamo mukoadministrovať, najmenej do časti nazálnej-paranazálnej oblasti cicavca, ktorý je rizikový z hľadiska vývoja ne-invazívnej, hubou vyvolanej rinosinusitídy; mukoadministráciu možno vykonať v množstve, frekvencii a v trvaní účinných na predchádzanie ne-invazívnej, hubou vyvolanej rinosinusitíde.
V inom uskutočnení vynález uvádza priemyselný výrobok, obsahujúci obalový materiál a formuláciu obsiahnutú v uvedenom obalovom materiáli. Táto
-11 formulácia obsahuje antifungálnu látku. Uvedený obalový materiál obsahuje označenie alebo vloženú príbalovú informáciu, že formuláciu možno priamo mukoadministrovať, najmenej do časti dýchacích ciest cicavca, ktorý trpí astmou;
mukoadministráciu možno vykonať v množstve, frekvencii a v trvaní účinných na zníženie alebo elimináciu príznakov astmy.
V inom uskutočnení vynález uvádza priemyselný výrobok, obsahujúci obalový materiál a formuláciu obsiahnutú v uvedenom obalovom materiáli. Táto formulácia obsahuje antifungálnu látku. Uvedený obalový materiál obsahuje označenie alebo vloženú príbalovú informáciu, že formuláciu možno priamo mukoadministrovať, najmenej do časti dýchacích ciest cicavca, rizikového z hľadiska vývoja astmy; mukoadministráciu možno vykonať v množstve, frekvencii a v trvaní účinných na predchádzanie príznakov astmy.
V inom uskutočnení vynález uvádza priemyselný výrobok, obsahujúci obalový materiál a formuláciu obsiahnutú v uvedenom obalovom materiáli. Táto formulácia obsahuje antifungálnu látku. Uvedený obalový materiál obsahuje označenie alebo vloženú príbalovú informáciu, že formuláciu možno priamo mukoadministrovať cicavcovi, ktorý trpí ne-invazívnou, hubou vyvolanou črevnou mukozitídou; mukoadministráciu možno vykonať v množstve, frekvencii a v trvaní účinných na zníženie alebo elimináciu príznakov črevnej mukozitídy, vyvolanej neinvazívnymi hubami.
V inom uskutočnení vynález uvádza priemyselný výrobok, obsahujúci obalový materiál a formuláciu obsiahnutú v uvedenom obalovom materiáli. Táto formulácia obsahuje antifungálnu látku. Uvedený obalový materiál obsahuje označenie alebo vloženú príbalovú informáciu, že formuláciu možno mukoadministrovať cicavcovi, rizikovému z hľadiska vývoja črevnej mukozitídy, vyvolanej neinvazívnymi hubami; mukoadministráciu možno vykonať v množstve, frekvencii a v trvaní účinných na predchádzanie črevnej mukozitíde, vyvolanej neinvazívnymi hubami. V inom uskutočnení vynález uvádza priemyselný výrobok, obsahujúci obalový materiál a formuláciu obsiahnutú v uvedenom obalovom materiáli. Táto formulácia obsahuje antifungálnu látku. Uvedený obalový materiál obsahuje označenie alebo vloženú príbalovú informáciu, že formuláciu možno mukoadministrovať cicavcovi, ktorý trpí zápalom stredného ucha, vyvolaným
-12neinvazívnymi hubami; mukoadministráciu uvedenej formulácie možno vykonať v množstve, frekvencii a v trvaní, účinných na zníženie alebo elimináciu príznakov zápalu stredného ucha, vyvolaného neinvazívnymi hubami.
V inom uskutočnení vynález uvádza priemyselný výrobok, obsahujúci obalový materiál a formuláciu obsiahnutú v uvedenom obalovom materiáli. Táto formulácia obsahuje antifungálnu látku. Uvedený obalový materiál obsahuje označenie alebo vloženú príbalovú informáciu, že formuláciu možno mukoadministrovať cicavcovi, ktorý je rizikový z hľadiska vývoja zápalu stredného ucha, vyvolaného neinvazívnymi hubami; mukoadministráciu možno vykonať v množstve, frekvencii a v trvaní, účinných na predchádzanie príznakom zápalu stredného ucha, vyvolaného neinvazívnymi hubami.
Z iného hľadiska vynález zahŕňa použitie antifungálnej látky na výrobu liečiva na liečbu alebo prevenciu rinosinusitídy, vyvolanej neinvazívnymi hubami.
V inom uskutočnení tento vynález zahŕňa použitie antifungálnej látky na výrobu liečiva na liečbu alebo prevenciu príznakov astmy.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu zahŕňa použitie antifungálnej látky na výrobu liečiva na liečbu -alebo prevenciu črevnej mukozitídy, vyvolanej neinvazívnymi hubami.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu zahŕňa použitie antifungálnej látky na výrobu liečiva na liečbu alebo prevenciu zápalu stredného ucha, vyvolaného neinvazívnymi hubami.
Z iného hľadiska vynález poskytuje antifungálnu formuláciu, obsahujúcu antifungálnu látku, príchuť/arómu a vodu. Voda tvorí najmenej 50 % formulácie. Voda môže napríklad tvoriť najmenej 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, alebo 99 % formulácie.
V inom uskutočnení vynález zahŕňa antifungálny prostriedok, obsahujúci itrakonazol a vodu. itrakonazol sa rozpustí vo formulácii v koncentrácii vyššej ako približne 25 pg v 1 ml. Itrakonazol sa môže napríklad rozpustiť vo formulácii na koncentráciu vyššiu ako približne 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170 alebo 180 pg v 1 ml. Voda tvorí najmenej 50 % formulácie. Voda tvorí, napríklad, najmenej približne 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, alebo 99 % formulácie. Formulácia môže obsahovať tiež polyetylénglykol (napríklad PEG-13200, PEG-400, PEG-800 atď.). Formulácia môže tiež obsahovať príchuť/arómu (napríklad matový olej, višňovú príchuť, sirup a podobné).
V inom uskutočnení vynález zahŕňa antifungálnu formuláciu, obsahujúcu itrakonazol a vodu. Itrakonazol je vo formulácii dispergovaný v koncentrácii vyššej ako približne 25 pg v 1 ml. Itrakonazol môže byť napríklad dispergovaný vo formulácii v koncentrácii vyššej ako približne 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170 alebo 180 pg v 1 ml. Voda tvorí najmenej 50 % formulácie. Voda tvorí, napríklad, najmenej približne 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, alebo 99 % formulácie. Formulácia môže obsahovať tiež polyetylénglykol (napríklad PEG-200, PEG-400, PEG-800 atď.) Formulácia môže tiež obsahovať príchuť/arómu (napríklad matový olej, višňovú príchuť, sirup a podobné).
Z iného hľadiska vynález poskytuje antifungálnu formuláciu, obsahujúcu antifungálnu látku, príchuť/arómu a vodu. Voda tvorí najmenej 50 % formulácie. Voda môže tvoriť, napríklad, najmenej 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, alebo 99 % formulácie. Antifungálna látka môže byť amfotericín B, ketokonazol, itrakonazol, saperkonazol, vorikonazol, flucytozín, mikonazol, flukonazol, griseofulvín, clotrimazol, ekonazol, terkonazol, butokonazol, oxikonazol, sulkonazol, ciclopriroxolamín, haloprogin, tolnaftát, naftifín, hydrochlorid terbinafínu, morfolíny, nystatín, natamycín, butenafín, kyselina undecylénová, Whitefieldova masť, kyselina propiónová a kyselina kaprylová.
Z ďalšieho hľadiska vynález poskytuje spôsob prípravy antifungálnej formulácie. Formulácia obsahuje itrakonazol a vodu. Itrakonazol je vo formulácii dispergovaný v koncentrácii vyššej ako približne 25 pg v 1 ml. Itrakonazol môže byť napríklad dispergovaný vo formulácii v koncentrácii vyššej ako približne 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170 alebo 180 pg v 1 ml. Voda tvorí najmenej 50 % formulácie. Voda tvorí, napríklad, najmenej približne 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, alebo 99 % formulácie. Spôsob prípravy zahŕňa pridanie vody do zásobného roztoku, obsahujúceho itrakonazol.
Z iného hľadiska vynález zahŕňa spôsob kultivácie huby z hlienu cicavca.
Uvedený spôsob zahŕňa: (1) privedenie hlienu do styku s mukolytickou látkou aby sa znížila viskozita hlienu, (2) oddelenie huby z hlienu so zníženou viskozitou, (3) privedenie oddelenej huby do styku s rastovým prostredím, vhodným pre hubu na
-14vytvorenie hubovej kultúry a (4) inkubáciu kultúry huby tak, aby oddelená huba rástla.
Z iného hľadiska vynález poskytuje spôsob na prípravu fungálneho antigénu. Tento spôsob zahŕňa (1) privedenie hlienu do styku s mukolytickou látkou aby sa znížila viskozita hlienu, (2) oddelenie huby z hlienu so zníženou viskozitou, (3) privedenie oddelenej huby do styku s rastovým prostredím, vhodným pre hubu na vytvorenie hubovej kultúry a (4) inkubáciu kultúry huby tak, aby oddelená huba rástla a (5) izoláciu antigénu z kultúry huby.
Z ďalšieho hľadiska vynález zahŕňa spôsob na výrobu hubovo-špecifickej protilátky. Tento spôsob zahŕňa (1) privedenie hlienu do styku s mukolytickou látkou aby sa znížila viskozita hlienu, (2) oddelenie huby z hlienu so zníženou viskozitou, (3) privedenie oddelenej huby do styku s rastovým prostredím, vhodným pre hubu na vytvorenie hubovej kultúry a (4) inkubáciu kultúry huby tak, aby oddelená huba rástla a (5) izoláciu hubového antigénu z kultúry huby a (6) imunizáciu zvieraťa fungálnym antigénom na produkciu uvedenej protilátky.
Z iného hľadiska vynález zahŕňa zariadenie na odoberanie nazálneho hlienu. Uvedené zariadenie pozostáva zo zbernej nádobky, odbernej rúrky a spojovacej časti. Zberná nádobka je vhodná na zhromažďovanie hlienu. Odberná rúrka vyčnieva zo zbernej nádobky a určuje vzdialenosť konca a svetlosť priechodu, ktorým musí hlien prechádzať od konca odbernej rúrky do zbernej nádobky. Odberná rúrka je vo všeobecnosti aspoň v časti jej dĺžky pružná tak, aby lekár mohol odbernú rúrku počas odberu jednotlivo upravovať do vyžadovaného tvaru. Odberná rúrka je tak prispôsobivá, že si vo všeobecnosti zachováva vyžadovaný tvar až do ďalšej úpravy tvaru ošetrujúcim lekárom na iný vyžadovaný tvar. Spojovacia časť vyčnieva zo zbernej nádobky a určuje svetlosť druhého priechodu, ktorý spája rúrku s vnútrajškom zbernej nádobky. Spojovacia časť je prispôsobená na pripojenie k zdroju vákua. Zariadenie môže naviac obsahovať ventil, ktorým sa nastavuje otváranie druhého priechodu. Zberná nádobka môže byť oddeliteľná od odbernej rúrky a od spojovacej časti.
Z ďalšieho hľadiska vynález zahŕňa farmaceutický prostriedok, obsahujúci antifungálnu látku.
-16oblasti pľúc, v oblasti ucha alebo v oblasti vnútorných orgánov pacienta - cicavca, pričom farmaceutický prostriedok obsahuje účinnú dávku opísanej anti-fungálnej látky, vhodnej na dlhodobé užívanie v nazálnej-paranazálnej oblasti.
Z ďalšieho hľadiska vynález zahŕňa liečivo na liečbu sinusitídy, astmy, zápalu stredného ucha, alebo kolitídy pacienta, pričom liečivo obsahuje mukolytickú látku a opísanú antifungálnu zlúčeninu.
Z ďalšieho hľadiska vynález zahŕňa irigačnú medikáciu na liečbu zápalov v nosnej oblasti, pľúcnej oblasti, ušnej oblasti, alebo črevnej oblasti pacienta, pričom zápal v nosnej oblasti, pľúcnej oblasti, ušnej oblasti, alebo črevnej oblasti je spôsobený prítomnosťou huby; medikácia zahŕňa účinné dávky opísanej antifungálnej zlúčeniny a steroidu.
Z ďalšieho hľadiska vynález zahŕňa irigačnú medikáciu na liečbu zápalov v nosnej oblasti, pľúcnej oblasti, ušnej oblasti, alebo črevnej oblasti pacienta, pričom zápal v nosnej oblasti, pľúcnej oblasti, ušnej oblasti, alebo črevnej oblasti je spôsobený prítomnosťou huby; medikácia zahŕňa účinné dávky opísanej antifungálnej zlúčeniny a mukolytickej látky.
Z ďalšieho hľadiska vynález zahŕňa irigačnú medikáciu na liečbu zápalov v nosnej oblasti, pľúcnej oblasti, ušnej oblasti, alebo črevnej oblasti pacienta, pričom zápal v nosnej oblasti, pľúcnej oblasti, ušnej oblasti, alebo črevnej oblasti je spôsobený prítomnosťou huby; medikácia zahŕňa účinné dávky steroidu a mukolytickej látky.
Z ďalšieho hľadiska vynález zahŕňa irigačnú medikáciu na liečbu zápalov v nosnej oblasti, pľúcnej oblasti, ušnej oblasti, alebo črevnej oblasti pacienta, pričom zápal v nosnej oblasti, pľúcnej oblasti, ušnej oblasti, alebo črevnej oblasti je spôsobený prítomnosťou huby; medikácia zahŕňa účinné dávky opísanej antifungálnej zlúčeniny, steroidu a mukolytickej látky.
Z ďalšieho hľadiska vynález zahŕňa irigačnú medikáciu na liečbu zápalov v nosnej oblasti, pľúcnej oblasti, ušnej oblasti, alebo črevnej oblasti pacienta, pričom zápal v nosnej oblasti, pľúcnej oblasti, ušnej oblasti, alebo črevnej oblasti je spôsobený prítomnosťou huby; medikácia zahŕňa účinnú dávku najmenej jedného liečiva, vybraného zo skupiny, ktorá zahŕňa opísanú antifungálnu zlúčeninu, steroidu a mukolytickej látky alebo akékoľvek kombinácie uvedených látok.
-15Z ďalšieho hľadiska vynález zahŕňa farmaceutický prostriedok, obsahujúci antifungálnu látku a mukolytickú látku.
Z ďalšieho hľadiska vynález zahŕňa farmaceutický prostriedok, obsahujúci antifungálnu látku a steroid.
Z ďalšieho hľadiska vynález zahŕňa farmaceutický prostriedok, obsahujúci antifungálnu látku a látku znižujúcu prekrvenie.
Z ďalšieho hľadiska vynález zahŕňa farmaceutický prostriedok, obsahujúci antifungálnu látku a antibiotikum.
Z ďalšieho hľadiska vynález zahŕňa farmaceutický prostriedok, obsahujúci antifungálnu látku a protizápalovú látku.
Z ďalšieho hľadiska vynález zahŕňa farmaceutický prostriedok, obsahujúci antifungálnu látku a anti-histamín.
Z ďalšieho hľadiska vynález zahŕňa farmaceutický prostriedok, obsahujúci antifungálnu látku a anti-cholinergnú látku.
Z ďalšieho hľadiska vynález zahŕňa farmaceutický prostriedok, obsahujúci antifungálnu látku a leukotriénový inhibítor.
Z ďalšieho hľadiska vynález zahŕňa prostriedok na liečbu imunitnej odozvy na hubu u cicavca; prostriedok sa vyznačuje účinnou látkou, ktorá je uspôsobená na priamu mukoadministráciu do hlienu cicavca a ktorá má antifungálnu účinnosť na elimináciu alebo potlačenie huby pod prahovú hladinu, pri ktorej huba prestáva aktivovať migráciu eozinofilov do postihnutej oblasti.
Z ďalšieho hľadiska vynález zahŕňa farmaceutický prostriedok na liečbu stavov, príbuzných stavom vyvolaným hubami, v nazálnej-paranazálnej oblasti, v oblasti pľúc, v oblasti ucha alebo v črevnej oblasti pacienta - cicavca, pričom farmaceutický prostriedok obsahuje účinnú dávku opísanej antifungálnej látky.
Z ďalšieho hľadiska vynález zahŕňa farmaceutický prostriedok na liečbu stavov, príbuzných stavom vyvolaným hubami, v nazálnej-paranazálnej oblasti, v oblasti pľúc, v oblasti ucha alebo v črevnej oblasti pacienta - cicavca, pričom farmaceutický prostriedok pozostáva z účinnej dávky opísanej anti-fungálnej látky a najmenej jednej ďalšej látky alebo inhibítora, opísaných hore.
Z ďalšieho hľadiska vynález zahŕňa farmaceutický prostriedok na liečbu stavov, príbuzných stavom vyvolaným hubami, v nazálnej-paranazálnej oblasti, v
- 18hlienu (mimo telo). Uvedené obštrukčné tkaninové prejavy sa javia ako prekážky, zabraňujúce normálnemu čisteniu dutín a tak podporujú ďalší rast hubových organizmov. Ak už sú eozinofily v hliene, môžu uvoľňovať obsah granúl, predpokladane po aktivácii povrchu ich Fc receptorov. Eozinofilové granuly obsahujú veľa toxických molekúl, ako je napríklad eozinofilový katiónový proteín (ECP), eozinofilová peroxidáza (EPO) a prevládajúci základný proteín (major basic proteín, MBP). Toxické molekuly môžu po uvoľnení poškodiť zasiahnuté cudzie mikroorganizmy (napríklad huby) ale aj samotné tkanivá. Stupeň poškodenia spôsobený hromadením a degranuláciou eozinofilov môže byť významne rozdielny; od slabých zápalových bolestí a nepohody až po silné štrukturálne abnormality, ako je deštrukcia tkanív a kostí a vznik polypov, polypoidných štruktúr a ďalších nádorov. Keď už má jednotlivec poškodené vlastné tkanivo, môže mať tiež zvýšenú náchylnosť na bakteriálne infekcie. Podľa uvedeného sa potom charakteristické zápalové odozvy, výsledné poškodenia a výsledné bakteriálne infekcie, pozorované u väčšiny, ak nie u všetkých chronických pacientov s rinosinusitídou v skutočnosti spúšťajú neinvazivnymi hubovými organizmami.
Poznamenáva sa, že v extrémnych mukozitídnych stavoch tkanív a pri deštrukcii kosti môžu byť hubové organizmy v tkanive ľahko pozorovateľné, nakoľko bariéra (to znamená epitel) medzi vnútrajškom a vonkajšom tela je zničená alebo poškodená. V takých situáciách skutočne pozorovaná prítomnosť malého počtu hubových organizmov v lokalizovaných oblastiach poškodenia tkanív nebráni skutočnosti, že postihnutie je neinvazivnymi hubami vyvolaná mukozitída a nie infekcia.
Zistenie, že väčšina a možno všetky prípady chronickej rinosinusitídy sú spôsobené neinvazivnymi hubovými organizmami naznačuje, že aj ďalšie zápalové stavy ako je chronický zápal stredného ucha, chronická kolitída a Crohnova choroba sú s najväčšou pravdepodobnosťou spôsobené neinvazivnymi hubovými organizmami, prežívajúcimi v hliene. Zistenie, že neinvazívna, hubami vyvolaná rinosinusitída sa môže liečiť a môže sa jej predchádzať použitím antifungálnych látok, mukoadministrovaných v účinnom množstve, pri účinnej frekvencii podávania a účinne dlhú dobu vedie k názoru, že aj uvedené ďalšie neinvazívne, hubami vyvolané mukózne stavy možno tiež liečiť a predchádzať im pomocou
-17Pokiaľ sa neuvádza inak, všetky tu použité technické a vedecké výrazy majú rovnaký význam, ako ho chápe bežne skúsený v danej oblasti, ktorej sa vynález týka. Hoci sa v praxi alebo v skúšobníctve môžu podľa tohto vynálezu použiť spôsoby a materiály podobné alebo ekvivalentné opísaným spôsobom alebo materiálom, niektoré vhodné spôsoby a materiály sa opisujú v ďalšom texte. Všetky publikácie, prihlášky vynálezov, patenty a ďalšie tu uvádzané odkazy sa v celosti zahŕňajú týmto odkazom do tohto opisu. V prípade rozporu je určujúca táto špecifikácia, vrátane definícií. Materiály, spôsoby a príklady sú naviac iba ilustratívneho charakteru a nemajú za cieľ obmedziť rozsah vynálezu.
Vynález zahŕňa spôsoby a materiály na liečbu a prevenciu mukozitídy, vyvolanej neinvazívnymi hubami. Podrobnejšie, vynález zahŕňa mukoadministráciu antifungálnej látky v množstve, frekvencii a v trvaní, účinných na predchádzanie, zníženie alebo elimináciu rinosinusitídy, vyvolanej neinvazívnymi hubami. Vynález zahŕňa tiež spôsoby a materiály na diagnostikovanie chronickej rinosinusitídy, vyvolanej neinvazívnymi hubami a kultiváciu neinvazívnych húb zo vzoriek hlienu cicavca; vynález ďalej zahŕňa určité antifungálne formulácie a lekárske zariadenia na liečbu a prevenciu rinosinusitídy, vyvolanej neinvazívnymi hubami. Vynález ďalej zahŕňa spôsoby a materiály na liečbu a prevenciu ďalších stavov mukozitídy, vyvolanej neinvazívnymi hubami ako je zápal stredného ucha, chronická kolitída a Crohnova choroba. Vynález ďalej zahŕňa spôsoby a materiály na liečbu a prevenciu príznakov chronickej astmy. Vynález nie je obmedzený osobitným druhom účinku, ale zahŕňa liečbu a prevenciu zápalu slizničného tkaniva, vyvolaného neinvazívnymi hubami, použitím antifungálnej látky a je založený na nasledujúcom navrhovanom mechanizme postupu ochorenia, odvodeného z poznatkov, uvádzaných v tomto spise. Vo všeobecnosti sa v hliene väčšiny jednotlivcov, možno u všetkých jednotlivcov, nachádzajú hubové organizmy. Väčšina osôb normálne toleruje tieto neinvazívne organizmy a žije normálnym životom bez prejavov ochorenia. Z neznámych dôvodov niektorí jednotlivci netolerujú uvedené hubové organizmy a začína proti nim vznikať imunitná odozva. Keď imunitná odozva pokračuje, v tkanivách sa miestne hromadia eozinofily. Hromadenie eozinofilov môže prispievať k vzniku obštrukčných tkanivových prejavov (napríklad polypov a polypoidných štruktúr) ako aj k transmigrácii aktivovaných eozinofilov z tkaniva (vo vnútri tela) do
-19antifungálnych látok, ak sa príslušne použijú tak, ako sa uvádza v tomto opise. Ďalej, zistenie že príznaky chronickej astmy možno liečiť a predchádzať im pomocou antifungálnych látok, ak sa priamo mukoadministrujú do dýchacích ciest cestou nazálnej-paranazálnej irigácie naznačuje, že antifungálne látky môžu byť účinné pri priamej mukoadministrácii do dýchacích ciest inhaláciou nosom alebo ústami. Opísané spôsoby a materiály potom majú potenciál byť využité na liečbu miliónov ľudí, trpiacich chronickou rinosinusitídou, chronickým zápalom stredného ucha, chronickou kolitídou, Crohnovou chorobou a akýmkoľvek stavom mukozitídy, vyvolanej neinvazívnymi hubami ako aj chronickej astmy.
Už bolo uvedené, že neinvazívnymi hubami vyvolaná mukozitída je zápal, nie infekcia. Všeobecne, zápaly sú zásadne a klinicky rozdielne od infekcií. Infekcia je definovaná ako rast organizmu v tkanive. Infekcia je ďalej charakterizovaná ako invazívne ochorenie, čo znamená, že infekčný organizmus vniká do tkaniva hostiteľa a potom spúšťa imunitnú odozvu hostiteľa a/alebo spôsobuje poškodenie. Úloha infekčného organizmu je typicky taká, ako úloha invazívneho patogénu. Nakazený jednotlivec potom môže byť imunokompetentný alebo imunokompromisný. Keď jednotlivec je imunokompromisný, potom sa infekcia často označuje ako oportunistická infekcia. Ďalej, infekcie môžu byť akútne alebo chronické, v závislosti od mnohých faktorov ako napríklad sú kompentencia imunitného systému nakazeného jednotlivca, podstata invazívneho patogénu, dostupnosť odbornej liečby.
Na rozdiel od uvedeného sa zápal charakterizuje ako miestna ochranná odozva, ktorej úlohou je zničiť, zriediť a/alebo izolovať škodlivú alebo dráždivú látku. Zápalové odozvy naviac typicky prechádzajú do červenania, opuchliny, teploty a bolesti. V prípade mukozitídy, vyvolanej neinvazívnymi hubami sa jedná o miestnu ochrannú odozvu proti neinvazívnemu hubovému organizmu, ktorý žije mimo tkaniva (napríklad v hliene). Je typické, že viacerí jednotlivci, trpiaci neinvazívnou, hubami vyvolanou mukozitídou sú atopickí a/alebo imunokompententní. Škodlivá látka (to znamená hubový organizmus) je naviac v úlohe neinvazívneho alergénu. Potom mukozitída, vyvolaná neinvazívnymi hubami je alergická reakcia imunitného systému jednotlivca proti hubovému organizmu, žijúcemu mimo tkanivo postihnutého.
-20Bolo uvedené, že vynález zahŕňa spôsoby a materiály, ktoré znižujú prítomnosť hubových organizmov v hliene na úroveň a na časové obdobie tak, že sa charakteristické zápalové odozvy a z nich vyplývajúce poškodenia spojené s mukozitídou zastavia, liečia alebo sa im predchádza. Na vyjasnenie použitých výrazov, zníženie prítomnosti hubových organizmov v hliene s cieľom liečby alebo prevencie mukozitídy je podobné odstraňovaniu prítomnosti alergénu (napríklad peľu) jednotlivca, trpiaceho alergickou reakciou (napríklad sennou nádchou). Opäť, alergická reakcia proti napríklad peľu nie je infekcia ale zápal. Jednoduchosť tohto vynálezu zdôrazňuje ďalekosiahle klinické implikácie, ktoré vyplývajú z hore uvedených zistení. Napríklad, keď klinickí lekári poznajú, že väčšina - ak nie všetky - rinosinusitídy sú spôsobované hubovými organizmami a že zápalové ochorenia možno liečiť a predchádzať im znížením hladiny neinvazívnych hubových organizmov v nazálnom-paranazálnom hliene použitím spôsobov a materiálov podľa tohto vynálezu, potom milióny ľudí budú schopné mať zdravší, šťastlivejší a produktívnejší život.
Identifikácia mukozitídy, vyvolanej neinvazívnymi hubami
Mukozitída, vyvolaná neinvazívnymi hubami je definovaná ako zápal sliznicového tkaniva, vyvolaný neinvazívnym hubovým organizmom. Príklady sliznicového tkaniva zahŕňajú (bez toho, že by obmedzovali rozsah vynálezu ) mukózu úst, čriev, nosových ciest, paranazálneho sínusu, dýchacích ciest pľúc, priedušnice, stredného ucha, Eustachovy trubice, vagíny a močovej rúry. Zápal sliznicového tkaniva sa všeobecne môže určovať niektorým zo spôsobov, známych odborníkovi skúsenému v danej oblasti. Napríklad sa jednotlivec môže identifikovať na prítomnosť zápalu sliznicového tkaniva po vyšetrení tkanivovou biopsiou ako aj vizuálnym posúdením, endoskopickým vyšetrením a technikou analýzy obrazu (napríklad z rôntgenových snímkov, CT skenov, a zobrazovacích skenov z magnetickej rezonancie (MRI)), pretože rôzne zapálené sliznicové oblasti sa spravidla vyznačujú pozorovateľnými abnormálnymi charakteristikami.
Na stanovenie, či určitá mukozitída je neinvazívnou, hubami vyvolanou mukozitídou možno použiť viaceré diagnostické metódy. Uvedené diagnostické metódy vo všeobecnosti zahŕňajú (bez toho, aby sa obmedzil rozsah tohto
-21 vynálezu) posúdenie stavu postihnutého jednotlivca pred medikáciou a zhodnotenie doterajšej liečby, vyšetrenie a zhodnotenie postihnutého jednotlivca, odobratie biologických vzoriek postihnutého a analýzy uvedených vzoriek.
Posúdenie stavu postihnutého jednotlivca a histórie ochorenia môže byť užitočné pri určovaní, či skúmaná mukozitída je mukozitída, vyvolaná neinvazívnymi hubami, pretože také zápaly sú typicky vratné a chronické. Potom znaky prekonanej epizódy mukozitídy, vyvolanej neinvazívnymi hubami by nasvedčovali, že aj súčasná mukozitída je tiež mukozitídou, vyvolanou neinvazívnymi hubami. Ďalšie užitočné informácie z histórie zdravotného stavu vyšetrovaného jednotlivca môžu zahŕňať informácie o alergiách, chirurgických zákrokoch a ďalších chorobách ako je napríklad cystická fibróza a príznaky ciliárnej dismobility.
Vyšetrenie a zhodnotenie stavu postihnutého jednotlivca môže tiež pomôcť identifikovať mukozitídu, vyvolanú neinvazívnymi hubami. Jednotlivec, trpiaci napríklad príznakmi chronickej mukozitídy ako je napríklad obštrukcia dýchacích ciest, strata chuti, strata sluchu, sípavosť, dýchavičnosť, kašeľ, bolesti hlavy a trpiaci lícnym tlakom môže mať mukozitídu, vyvolanú neinvazívnymi hubami. Mukozitída, vyvolaná neinvazívnymi hubami môže prevládať u jednotlivcov, ktorí majú príznaky infekcie ako sú horúčka, šírenie húb, fungémia, zvýšenie polymorfonukleárnych leukocytov a náhle vzplanutie choroby. Poznamenáva sa, že opakované bakteriálne infekcie môžu poukazovať na základný mukozitídou, vyvolanou neinvazívnymi hubami, spôsobený stav, pretože chronický zápal môže viesť k deštrukcii epitelu a tak k zvýšeniu vnímavosti jednotlivca na bakteriálnu infekciu. Ďalej možno vykonávať viaceré diagnostické skúšky; výsledky by mali pomôcť identifikovať neinvazívnymi hubami vyvolanú mukozitídu. Na určenie, či je jednotlivec atopický možno použiť napríklad bežný alergický skríning so skupinou hubových a nehubových antigénov, pretože niektoré prípady neinvazívnymi hubami vyvolaných mukozitíd vyžadujú atopického jednotlivca. Na identifikáciu neinvazívnymi hubami vyvolanej mukozitídy možno ďalej využiť skúšky, založené na imunite (na prítomnosť antifungálnych antigénových protilátok), skúšky abnormálnej pľúcnej funkcie s a bez metacholínu, audiogramy a tympanogramy.
Mukozitídu, vyvolanú neinvazívnymi hubami môže pomôcť identifikovať odobratie a analýzy biologických vzoriek postihnutého. Všeobecne sa biologické
-22vzorky, ako je hlien, stolica, sputum a krv môžu odobrať a analyzovať na znaky, ktoré poukazujú na účasť neinvazívnych hubových organizmov. Uvedené znaky môžu zahŕňať (bez obmedzenia rozsahu vynálezu) prítomnosť antigénových markerov pre mukozitídy, vyvolané neinvazívnymi hubami; prítomnosť eozinofilov, produktov eozinofilov (napríklad MBP a ECP), protilátok, hubových antigénov, alebo hubových organizmov v hliene, stolici, moči, alebo vo vzorke spúta; a neprítomnosť hubových organizmov vo vzorkách krvi. Na mukozitídu, vyvolanú neinvazívnymi hubami môže poukazovať napríklad identifikácia alergického hlienu (to znamená hlien, ktorý obsahuje dôkaz o prítomnosti eozinofilov). Taký dôkaz prítomnosti eozinofilov zahŕňa (bez obmedzenia rozsahu vynálezu) prítomnosť intaktných eozinofilov, nekrotických eozinofilov a produktov eozinofilov. Na detekciu prítomnosti uvedených rôznych znakov a markerov v biologických vzorkách je v odbore dobre známych veľa rôznych použiteľných spôsobov. Napríklad, prítomnosť eozinofilov v alergickom hliene možno určiť použitím hematoxylínovým/eozínovým farbením a následným mikroskopickým vyhodnotením.
Ďalej možno tiež odoberať tkaninové biopsie a analyzovať na prítomnosť neinvazívnych húb. Už bolo uvedené, že hubové organizmy možno v tkanive pozorovať v extrémnych stavoch mukozitídy pri deštrukcii tkaniva a kosti jednoduchým vyšetrením vzorky, pretože bariéra (to znamená epitel) medzi vnútrajšom a vonkajškom tela je narušená alebo zničená. V týchto situáciách prostá prítomnosť malého množstva hubových organizmov v oblasti poškodenia nevyhnutne neznamená, že postihnutie nie je mukozitída, vyvolaná neinvazívnymi hubami.
Na detekciu prítomnosti rôznych znakov mukozitídy, vyvolanej neinvazívnymi hubami v biologických vzorkách možno ďalej použiť rôzne imunitné skúšky. V odbore je dobre známych veľa skúšok, založených na imunite vrátane (bez obmedzenia rozsahu vynálezu) enzýmovej immunoabsorbentovej analýzy (ELISA) a rádioalergosorbentovej analýzy (RAST). Spôsoby s využitím RAST sa opisujú napríklad v McRury J. et al, Clin. Exp. Immunol. 65, 631 až 638 (1986), Mabry R. L., Manning S., Otolaryngol. Head Neck. Surg. 113, 721 až 723 (1995), a Lynch N. R. a ďalší, Int. Árch. Allergy Immunol. 114, 59 až 67 (1997). Na imunite založené skúšky môžu využívať polyklonové protilátky, monoklonové protilátky, alebo ich fragmenty,
-23ktoré sú špecifické pre antigén, ktorý sa môže použiť ako diagnostický marker na mukozitídu, vyvolanú neinvazívnymi hubami. Na vyhľadávanie a výber (skríning) biologických vzoriek možno pripraviť a použiť napríklad monoklonové protilátky, špecifické na hubové organizmy, ktoré spôsobujú mukozitídu, vyvolanú neinvazívnymi hubami. Uvedené protilátky sa môžu pripraviť použitím spôsobov, opísaných v literatúre (Zeidan a ďalší, Experimental Approaches in Biochemistry and Molecular Biology, William C. Brown Publisher (1996) a Seaver, Commercial Production of Monoclonal Antibodies: A Guide for Scale-up, Marcel Dekker inc., New York, NY (1987). V krátkosti: myš sa môže imunizovať vzorkou izolovaného hubového mikroorganizmu. Niekoľko týždňov neskoršie sa zo sleziny imunizovanej myši získajú iymfocyty, ktoré sa fúzujú s myelómovými bunkami za vzniku hybridómových buniek. Hybridómové bunky sú špecifické k imunizujúcim izolovaným hubovým organizmom; môžu sa potom izolovať a môžu sa tak vyrábať monoklonové protilátkové prípravky.
Pretože jednotlivé spôsoby a materiály, použité na identifikáciu mukozitídy, vyvolanej neinvazívnymi hubami sa môžu meniť podľa špecifického miesta mukozitídy, v ďalšom sa uvádza podrobný opis viacerých príkladoch s použitím rôznych slizničných tkanív.
1. Nazálne-paranazálne dutiny
Externá kostná stavba nosa pozostáva z dvoch podlhovastých nosových kostí. Vždy jedna nosová kosť je na jednej strane od stredu, dve kosti v reze tvoria klenbu. Nosová priehradka rozdeľuje nosovú dutinu na poloviny. Priečna nosová stena má tri priechody, ktoré zväčšujú povrch sliznice nosovej dutiny nosového vchodu. Nosový vchod je tvorený nosovou priehradkou a priečnou stenou. Veľký povrch priechodov a priehradky podporuje rozsiahly styk s vdychovaným vzduchom, čo uľahčuje jeho vlhčenie, odstraňovanie častíc a reguláciu teploty vdychovaného vzduchu.
Paranazálne sínusy a vzduch-obsahujúce priestory, spájajúce nosovú dutinu.
Hoci sú párované, paranazálne sinusy sú zvyčajne tvarovo aj polohovo asymetrické a zhŕňajú čeľustné, frontálne (čelové), etmoidálne a stenoidné sinusy.
Predpokladané funkcie paranazálnych sínusov zahŕňajú odľahčenie kostí lebky,
-24poskytujú hlien pre nosovú dutinu a pôsobia ako rezonančná komora na produkciu zvuku. Čeľustné sínusy sú najväčšie z paranazálych sínusov. Každý čeľustný sinus je umiestený v hornej čeľusti a je otvorený do stredného ucha. Čelové sínusy sa nachádzajú za obočím a lícami, v trojuholníku medzi očami a nosom. Čelové sínusy sú tiež v spojení priechodom do stredného ucha. Etmoidálne sínusy sú viaceré nepravidelne tvarované vzduchové priestory, otvorené do priechodu stredného ucha. Stenoidálny sinus je v klinovej kosti a za očami v hornej časti nosovej dutiny. Stenoidný sinus odteká do predného priechodu (meatus).
Slizničné tkanivo (sliznica) obidvoch nosových dutín a paranazálne sínusy vo všeobecnosti pozostávajú z epitelovej vrstvy, spojovacieho tkaniva a hlienových žliaz. Sliznicu bežne pokrýva vrstva hlienu. Hlien sa vylučuje zo sliznice a slúži na zachytávanie častíc a zabraňuje dehydratácii nosového aj paranazálneho tkaniva, ktoré sú vystavené vzduchu. Hlien je normálne dopravovaný riasinkami (cíliami) v smere nosohltana a potom je prehltnutý.
Jednotlivcov trpiacich rinosinusitídou možno identifikovať spôsobmi, ktoré sú v odbore známe. Príznaky rinosinusitídy zahŕňajú (bez obmedzenia rozsahu vynálezu) obštrukciu nosových dýchacích ciest, stratu čuchu, lícové bolesti, bolesti hlavy, postnazálne kvapkanie a výtok z nosa. Stavy rinosinusitídy pri vyšetrení často indikuje hustý hlien alebo viditeľná prítomnosť paranazálnej obštrukcie hlienom alebo polypmi. Nosové polypy sú výrastky z nazálnej-paranazálnej sliznice, ktoré sú typicky hladké, gélové, polopriesvitné, okrúhle alebo hruškového tvaru, a bledé. Nosové polypy sa vo všeobecnosti nachádzajú na priehradke nosa, zvyčajne v strede meatus alebo stredných a frontálnych priechodov. Najviac nosových polypov rastie z etmoidálneho sinusu, ale niektoré polypy vznikajú v maxiiárnom stenoidnom sínuse. Hmota nosového polypu je zložená najmä z edemoidnej tekutiny s roztrúsenými vláknitými bunkami a malým množstvom hlienových žliaz. Povrchový epitel nosových a paranazálnych polypov všeobecne prezrádza šupinatú metaplaziu. V polypoch sú zvyčajne prítomné eozinofily v strednom až veľkom počte a je známe, že tekutina nosového polypu obsahuje vyššie ako normálne koncentrácie IgA, IgE, IgG a IgM protilátok ak aj abnormálne vysoké koncentrácie IL-5, cytokínu, ktorý prispieva k aktivácii eozinofilov a ich prežívaniu. Prítomnosť
-25nosových polypov nie je rizikový faktor rinosinusitídy, ale skôr konečné štádium chronického zápalu.
Na identifikáciu jednotlivcov, trpiacich rinosinusitídou, vyvolanou neinvazívnymi hubami možno použiť ďalej uvedené spôsoby a materiály. Už bolo uvedené, že stav známy ako AFS je stav rinosinusitídy, vyvolanej neinvazívnymi hubami. Potom možno každý spôsob, známy a používaný v odbere na identifikáciu AFS použiť na identifikáciu rinosinusitídy, vyvolanej neinvazívnymi hubami (Cody D. T., a ďalší, Laryngoscope 104, 1074 až 1079 (1994) a Kupferberg S. B., a ďalší, Otolaryngol. Head Neck Surg. 117. 35 až 41 (1997). Napríklad neinvazívnymi hubami vyvolaná rinosinusitída sa môže identifikovať prítomnosťou zahusteného hlienu, ktorý obsahuje zhluky alebo plátky nekrotických eozinofilov, CharcotovyLeydenovy kryštály, a hýfy neinvazívnych húb. Na identifikáciu rinosinusitídy, vyvolanej neinvazívnymi hubami možno ďalej použiť MRI a CT skeny, pretože tieto stavy typicky vykazujú charakteristické prejavy a často spôsobujú eróziu kostí v priľahlých štruktúrach (Quraishi a ďalší, Otolaryngol. head Neck Surg. 117, 29 až 34 (1997); Manning a ďalší, Laryngoscope 107, 170 až 176 (1997); Kinsella a ďalší, Head & Neck 18, 211 až 217 (1996); Allbery a ďalší, Radiographics J5, 1311 až 1327 (1995); Roth M. R., Ear, Nose & Throat J. 73, 928 až 930 (1994); a Bartynski a ďalší, Otolaryngol. Head Neck Surg. 103. 32 až 39 (1990). Jednotlivci s rinosinusitídou, vyvolanou neinvazívnymi hubami môžu ďalej mať históriu nazálnejparanazálnej polypózy a s podrobením sa opakovaným chirurgickým zákrokom.
Výsledky s použitím doteraz dostupnej diagnostickej metodológie ukazujú, že približne tri až osem percent prípadov chronickej rinosinusitídy, vyžadujúcej chirurgický zákrok sú prípady AFS. Všeobecne, súčasné AFS diagnostické spôsoby zahŕňajú kritériá, ako je prítomnosť charakteristického javu na CT skene, prítomnosť alergického hlienu a prítomnosť hubových organizmov vo vzorkách hlienu, potvrdená histologický alebo rastom húb pri kultivácii. Tento vynález ukazuje, že viac ako približne 90 percent všetkých prípadov chronickej rinosinusitídy má hubovú etiológiu; tento poznatok je založený na lepšom pochopení chronickej rinosinusitídy, na zlepšených diagnostických postupoch a na impozantnom podieli úspechov použitím opísaného prístupu antifungálnej liečby. Tento vynález ďalej ukazuje, že schopnosť rastu hubových organizmov zo vzoriek hlienu nie je užitočné kritérium
-26pre diagnostikovanie stavov rinosinusitídy, vyvolanej neinvazívnymi hubami, ako je AFS, pretože u väčšiny, ak nie u všetkých ľudí v nazálnom-paranazálnom hliene sa hubové organizmy nachádzajú. Poznamenáva sa ale, že odoberanie, analyzovanie a/alebo kultivovanie hubových organizmov zo vzoriek nazálneho-paranazálneho hlienu môže poskytovať užitočné informácie. Také informácie môžu zahŕňať (bez obmedzenia rozsahu vynálezu) informácie o hladine hubových organizmov a o počte rôznych druhov húb, prítomných v jednotlivých vzorkách hlienu.
Nedostatok porozumenia odborníkov pre etiológiu neinvazívnch húb pri stavoch chronickej rinosinusitídy môže mať viac príčin. Po prvé, závislosť na nevhodnom odbere hlienu a na nevhodných kultivačných technikách húb môže viesť k nesprávnej interpretácii negatívnych výsledkov kultivácie na rast húb. V tomto spise sa ukazuje, že negatívne výsledky boli najpravdepodobnejšie iba zdanlivo negatívne, pretože hubové organizmy rastú zo vzoriek nazálnehoparanazálneho hlienu, odobratých od väčšiny, pravdepodobne od všetkých ľudí. Z toho vyplýva, že schopnosť rastu hubových organizmov zo vzoriek nazálnehoparanazálneho hlienu ako diagnostické kritérium pre stavy rinosinusitídy, vyvolanej neinvazívnymi hubami, vrátane AFS je bezvýznamná. Po druhé, lekári v priebehu chirurgického zákroku pred odstránením a vyšetrením polypov na prítomnosť alergického hlienu bežne vymývajú a odvádzajú hlien z nazálnych-paranazálnych dutín. Potom neúspešná detekcia alergického hlienu je najčastejšie následkom chybného odobratia vhodného média na vykonanie uvedenej skúšky. To zasa môže viesť k široko uznávanej a lekársky prijateľnej teórii, že polypóza je príčinou určitých zápalových stavov v nazálnej-paranazálnej oblasti. Už bolo uvedené, že polypózu možno považovať za konečný výsledok zápalu. Po tretie, stavy chronických zápalov, ako sa tu opisujú, môžu viesť k opakovaným bakteriálnym infekciám, ktoré môžu maskovať základný stav rinosinusitídy, vyvolanej invazívnymi hubami. Akákoľvek súčasná úľava, pozorovaná po antibakteriálnej liečbe, môže skomplikovať diagnózu stavu, ktorý má neinvazívnu hubovú etiológiu.
V tomto vynáleze sa uvádza, že treba venovať osobitnú pozornosť zachovaniu hlienu pre analýzu a že prítomnosť alergického hlienu môže byť využitá na identifikáciu rinosinusitídy, vyvolanej neinvazívnymi hubami. Opakujúce sa
-27bakteriálne infekcie v nazálnej-paranazálnej oblasti môžu naviac poukazovať na rinosinusitídu, vyvolanú neinvazívnymi hubami.
Každý jednotlivec, ktorý mal predchádzajúcu epizódu rinosinusitídy je rizikový z hľadiska vzniku rinosinusitídy, vyvolanej neinvazívnymi hubami. Vzhľadom na rinosinusitídu, vyvolanú neinvazívnymi hubami môžu byť ďalej rizikoví starší jednotlivci ako aj jednotlivci s cystickou fibrózou, astmou a s rodinnou históriou nazálnych problémov alebo alergií. Ďalej môžu byť rizikoví jednotlivci, ktorí sú vystavení významnej hladine alergénov (napríklad sporov, peľu alebo chemikálií).
2. Stredné ucho
Ucho možno deliť na tri časti: vonkajšie ucho, stredné ucho a vnútorné ucho. Stredné ucho je dutina, ktorá je spojená s nosohltanom Eustachovou trubicou. Stredné ucho je oddelené od vstupu vonkajšieho ucha bubienkovou blanou a obsahuje reťaz troch kostičiek, ktoré spájajú bubienkovú blanu s vnútorným uchom. Väčšinu priestoru stredného ucha vystiela slizničné tkanivo.
Jednotlivca postihnutého zápalom slizničného tkaniva stredného ucha (oitis média) možno identifikovať na základe zdravotnej histórie ochorenia stredného ucha, zrakovým vyšetrením, biopsiou tkaniva a podľa príznakov, ako sú strata sluchu, výtok z ucha a výtok zo stredného ucha.
Vo všeobecnosti možno stavy otitídy, vyvolanej neinvazívnymi hubami identifikovať (1) odberom a analyzovaním vzoriek tekutiny alebo hlienu zo stredného ucha na prítomnosť hubových organizmov alebo eozinofilov, (2) analýzou tkaniva z biopsie na hubové neinvazívne organizmy, (3) pomocou audiogramu a (4) nevýrazného tympanogramu. Na rozdiel od nazálneho-paranazálneho hlienu, pri identifikácii prítomnosti hubových neinvazívnych organizmov vo vzorkách odobratých zo stredného ucha môže ich prítomnosť preukazovať stav vyvolaný neinvazívnymi hubovými organizmami, nakoľko stredné ucho je normálne celkom sterilné.
Každý, kto mal predchádzajúcu epizódu zápalu stredného ucha je rizikovým z hľadiska vzniku zápalu stredného ucha, vyvolaného neinvazívnymi hubami. Podobne, z hľadiska zápalu stredného ucha, vyvolaného neinvazívnymi hubami
-28môžu byť rizikoví mladí jedinci (napríklad dojčatá a batoľatá) ako aj jedinci, u ktorých je rodinná história ušných problémov alebo alergií.
3. Črevá
Slizničné tkanivo vystiela hrubé aj tenké črevo. Jednotlivcov postihnutých zápalom čriev (napríklad vredovitou kolitídou a Crohnovou chorobou) možno identifikovať spôsobmi a materiálmi, ktoré sú v odbore bežné a známe. Na zistenie stavu črevnej sliznice, ako je napríklad črevná polypóza možno použiť napríklad analýzu vzoriek tkaniva z biopsie ako aj endoskopickú analýzu. Na zápal čriev môžu poukazovať aj príznaky ako sú hnačky, abdominálne kŕče, plynatosť a nevoľnosti.
Stavy črevnej mukozitídy, vyvolanej neinvazívnymi hubami sa všeobecne môžu identifikovať prítomnosťou hubových organizmov, eozinofilov alebo produktov eozinofilov vo vzorke stolice. Na stavy črevnej mukozitídy, vyvolanej neinvazívnymi hubami môže poukázať biopsia tkaniva, potvrdzujúca naviac prítomnosť neinvazívnych hubových organizmov vo vzorke.
Každý, kto mal predchádzajúcu epizódu stavu zápalu čriev je rizikovým z hľadiska vzniku črevnej mukozitídy, vyvolanej neinvazívnymi hubovými organizmami. Podobne, z hľadiska črevnej mukozitídy, spôsobenej neinvazívnymi hubami môžu byť rizikoví starší jedinci ako aj jedinci, u ktorých je rodinná história tráviacich problémov, črevnej polypózy alebo alergií.
Hubové organizmy
Každý hubový organizmus, žujúci v hliene cicavca môže byť neinvazívnym hubovým organizmom, ktorý je schopný vyvolať mukozitídu, pretože prostá prítomnosť organizmu v hliene netolerantného jedinca môže vyvolať zápaly. Napríklad všetky vo vzorkách hlienu AFS pacientov už identifikované hubové organizmy môžu byť neinvazívne hubové organizmy, schopné vyvolať mukozitídu, vyvolanú neinvazívnymi hubami, vrátane (bez obmedzenia rozsahu vynálezu) Absidia, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Aspergillus glaucus, Aspergillus nidulans, Aspergillus versicolor, Alternaria, Basidiobolus, Bipolaris, Candida albicans, Candida lypolytica, Candida parapsilosis, Cladosporium, Conidiobolus, Cunninahamella, Curvularia, Dreschlera, Exserohilum, Fusarium, Malbranchia,
-29Paecilomyces, Penicillium, Pseudallescheria, Rhizopus, Schizophylum a Sporothrix. Hubovými organizmami, ktoré doteraz neboli vo vzorkách hlienu pacientov pozitívne diagnostikovaných na AFS identifikované môžu byť neinvazívne hubové organizmy, schopné spôsobovať mukozitídu, vyvolanú neinvazívnymi hubami vrátane (bez obmedzenia rozsahu vynálezu) Acremonium, Arachniotus citrínus, Aurobasidioum, Beauveria, Chaetomium, Chryosporium, Epicoccum, Exophilia jeanselmei, Geotrichum, Oidiodendron, Phoma, Pithomyces, Rhinocladiella, Rhodoturula, Sagrahamala, Scolebasidium, Scopulariopsis, Ustilago, Trichoderma a Zygomycete. Zoznam ďalších hubových organizmov, ktoré môžu byť neinvazívnymi hubovými organizmami, schopnými vyvolať neinvazívnymi hubami spôsobenú mukozitídu možno nájsť vo väčšine učebníc systematickej mykológie.
Odber vzoriek hlienu
Hlien sa vo všeobecnosti odoberá z povrchu niektorého slizničného tkaniva pomocou zberného roztoku výplachom alebo nálevom dutiny, obsahujúcej hlien. Správna technika odberu hlienu musí zabezpečovať maximálnu výťažnosť zberného roztoku s obsahom hlienu tým, že zberný roztok preniká do príslušných anatomických dutín a že sa pritom minimalizuje pohltenie zberného roztoku samotným pacientom. Na zabezpečenie čo najväčšej výťažnosti hlienu do zberného roztoku sa môžu použiť vazokonstrikčné látky; na rozpustenie obštrukčného hlienu možno použiť mukolytické látky; týmito opatreniami sa zvýši prenikanie zberného roztoku do dutín.
Pred odberom vzorky hlienu sa tak môže jedinec ošetriť vazokonstričnou látkou a/alebo mukolytickou látkou tak, že sa v príslušnej oblasti dosiahne dostatočná vazokonstrikcia a mukolytický účinok. Vhodné vazokonstrikčné látky môžu zahŕňať (bez obmedzenia rozsahu vynálezu) hydrochlorid fenylefrínu (NeoSynephrine®; Sanofi Pharmaceuticals), kokaín a epinefrín. Mukolytické látka je každá látka, ktorá stekucuje hlien natoľko, že ho možno pacientovi odobrať. Vhodné mukolytické látky môžu zahŕňať (bez obmedzenia rozsahu vynálezu) A/-acetyl-Lcysteín (Mucosil™; Dey Laboratories) a rekombinantnú humánnu DNázu (Pulmozyme®; Genetech, Inc.). Po podaní vazokonstrikčnej látky alebo mukolytickej
-30látky treba vyčkať, až sa dostaví účinok; dostatočná doba býva spravidla dve až päť minút po podaní.
Na odber vzoriek nazálneho-paranazálneho hlienu možno použiť nasledujúce spôsoby a materiály. Po prvé, jednotlivec sa pripraví na prijatie zberného roztoku do najmenej jednej nosovej dierky alebo nazálnej alebo paranazálnej dutiny usmernením, aby inhaloval a aby znížením brady alebo iným spôsobom zamedzil úniku kvapaliny von z úst a dole do pažeráka. Ak pacient sedí alebo stojí vo zvislej polohe, umožňuje to minimalizovať straty zberného roztoku a jeho prehltávanie. Možno použiť aj iné spôsoby odberu, ak sa dosiahne vyžadovaný cieľ odberu. Po druhé, zostaví sa vstrekovací (injection) a odberný (collection) systém. Zostavenie je vo všeobecnosti také, aby sa odberný roztok podával do nosnej dierky pacienta a potom sa účinne zachytával do nádoby. Vstrekovací systém môže byť (bez obmedzenia rozsahu vynálezu) zostava tvorená injekčnou striekačkou so zakrivenou tupou ihlou alebo rúrkou. Nádobka môže byť akéhokoľvek druhu, ktorá pojme kvapalinu. Nádobkou môže byť (bez obmedzenia rozsahu vynálezu) napríklad zásobník, ktorý je vhodný ako prepravná lebo utesniteľná nádoba; odobranú vzorku potom možno priamo dopravovať alebo s ňou manipulovať. Tieto zásobníky môžu obsahovať tiež látky, ako sú konzervačné alebo antibakteriálne látky v závislosti od očakávaného použitia vzorky hlienu. Po tretie, odberný roztok sa podáva do nosovej dierky pacienta a po kontakte s príslušným tkanivom a/alebo hlienom sa zberá do nádobky. Pacient sa môže pred podaním poučiť, aby potom, čo kvapalinu ucíti v nazálnej-paranazálnej oblasti ju vytlačil. Alternatívne sa môže pacient poučiť, aby zberný roztok vytláčal už počas podávania. V priebehu podávania sa zberný roztok môže nútene vstrekovať do najmenej jednej nosnej dierky, alebo iba na jednu stranu nazálnej-paranazálnej oblasti. Objem zberného roztoku sa môže meniť podľa jednotlivca a stavu mukozitídy. Objem roztoku môže napríklad byť (bez obmedzenia rozsahu vynálezu) medzi 0,1 mi až do 100 ml alebo viac, bližšie medzi približne 0,1 až približne 25 ml. Zberný roztok môže byť (bez obmedzenia rozsahu vynálezu, roztok soli, voda a akýkoľvek iný vhodný roztok, ktorý možno použiť na styk so slizničným tkanivom. Zberný roztok môže obsahovať naviac ďalšie látky, ktoré môžu byť pri odbere hlienu užitočné, napríklad mukolytickú látku.
-31 Jednou úlohou zberného roztoku je uvoľniť a odstrániť hlien zo zahlienených dutín. Zberný roztok ďalej pôsobí ako prirodzený výplach a penetračný účinok mukolytickej látky v zbernom roztoku napomáha stekucovať hrubý obštrukčný hlien. Kombinácia núteného podávania roztoku s takmer súčasným vytláčaním pacientom napomáha uvoľňovať a odoberať hlien. Zberný roztok sa typicky môže podávať v priebehu menej ako približne 5 sekúnd na jednu stranu. Ďalej, zberný roztok možno podávať počas menej ako približne 3 sekúnd. Doba podávania zberného roztoku môže alternatívne presahovať 5 sekúnd v závislosti od špecifických faktorov ako je stupeň zápalu, prítomnosť obštrukcií, veľkosť pacienta. Podávanie dlhšie ako 5 sekúnd možno ďalej použiť keď sa vyžadujú veľmi malé objemy alebo prúdy zberného roztoku.
Na odber vzoriek hlienu možno použiť tiež iné spôsoby odberu, najmä ak pacient nie je schopný alebo je nedostatočne schopný podieľať sa na postupe odberu. Uvedené ďalšie spôsoby sú v odbore dobre známe a môžu zahŕňať (bez obmedzenia rozsahu vynálezu) chirurgické odstránenie hlienu, výter tampónom alebo mechanickú extrakciu hlienu, tlakové alebo vákuové systémy na extrakciu hlienu. Uvedené ďalšie spôsoby a opísané spôsoby a materiály možno upravovať na získanie biologických tekutín z ďalších oblastí tela, ako je oblasť stredného ucha alebo črevá.
Po odbere vzorky hlienu sa vzorka môže analyzovať na prítomnosť markerov, ktoré poukazujú na možnosť mukozitídy, vyvolanej neinvazívnymi hubami. Vzorka hlienu sa môže napríklad analyzovať a môže sa z nej stanovovať prítomnosť alergického hlienu. Zo vzorky hlienu možno ďalej kultivovať a analyzovať hubové organizmy s použitím uvedených postupov ako aj ďalších postupov, známych v danom odbore.
Obr. 3 a 4 znázorňujú príklad zariadenia 10 na ašpiráciu a odber hlienu a ďalších tekutín. Zariadenie 10 zahŕňa hornú časť 12, zbernú nádobu 14 a odbernú rúrku 16. Horná časť 12 má strednú časť 22, závitovú časť 24, spojovaciu časť 26 a rúrkový člen 28. Stredná časť 22 má otvor 29. Ventil 30 je umiestený v otvore 29. Závitová časť 24 môže smerom dole vyčnievať zo strednej časti 22. Spojovacia časť 26 vyčnieva radiálne zo strednej časti 22, v tomto uskutočnení je všeobecne v reze kruhová a určuje svetlosť otvoru 32. Otvorom 32 sa spája vonkajšok zariadenia 10 s
-32jeho vnútornou časťou. Rúrkový člen 28 vystupuje všeobecne radiálne zo stredovej časti 22. Rúrkový člen 28 tomto uskutočnení je umiestený všeobecne naproti spojovacej časti 26 . Rúrkový člen 28 určuje svetlosť otvoru 34. Podobne ako u 32, otvor 34 spája vonkajšok zariadenia 10 s jeho vnútrajškom.
V opísanom uskutočnení nádoba - zásobník 14 je naskrutkovateľný na závitovú časť 24. Zásobník 14 môže ale byť upevnený k strednej časti 22 aj inými známymi spôsobmi. Hoci je na Obr. 3 a 4 znázornené kónický tvarované dno nádoby - zásobníka 14, podľa tohto vynálezu zásobník môže mať najrôznejší tvar. Odberná rúrka 16 vyčnieva z, a je umiestená v otvore 34. Dĺžka rúrky 16 môže byť taká, že môže byť zasunutá do vnútra zásobníka 14 na ľahšie privedenie odobratého materiálu. Odberná rúrka 16 určuje svetlosť otvoru 36, ktorým sa dopravuje odobratý hlien. V jednom uskutočnení rúrka 16 pozostáva z materiálu s tvarovou pamäťou, čo uľahčuje prispôsobenie rúrky anatómii rôznych pacientov. To znamená, že rúrka 16 zostáva vo vyžadovanom a pružnom tvare, ako je napríklad znázornené prerušovanými čiarami na Obr. 3. Ďalšie pomôcky na uľahčenie dopravy hlienu odbernou rúrkou a zariadením 10 môžu zahŕňať rúrku alebo vložku do prístroja z materiálu, ktorý je navrhnutý, aby minimalizoval priľnavosť hlienu na uvedené časti zariadenia.
V jednom uskutočnení podľa tohto vynálezu je zariadenie 10 navrhnuté na jedno použitie. Zariadenie 10 sa môže vyrobiť z rôznych materiálov; môže sa ale použiť syntetická živica, napríklad polyetylén. Spojovacia časť 26 spája zariadenie 10 k vákuovej hadici. Potom spojovacia časť 26 môže mať vonkajší tvar taký, aby plynotesné dosadala do vákuovej hadice 38. Ventilom 30 sa upravuje výška vákua v odsávacej časti s otvorom 36. Nastavovaním ventilu 30 sa postupne zvyšuje alebo znižuje vákuum. V tomto príklade ventil 30 zahŕňa pozdĺžny výrez, ktorý je navrhnutý s posuvným členom. Posuvný člen sa môže nastaviť užívateľom tak, aby celý výrez, jeho časť, alebo žiadna časť pozdĺžneho výrezu bola odkrytá, čím sa nastaví vákuum spojené s otvorom 36. Do rozsahu tohto vynálezu sa zahŕňajú aj rôzne iné nastavovacie pomôcky na reguláciu vákua. Iný príklad zahŕňa typ IV ventilu, ktorý využíva valcový ventil na nastaviteľné stisnutie tubusu alebo odbernej rúrky.
-33Na rozdiel od iných zariadení vyčnieva časť 28 a 16 všeobecne kolmo na pozdĺžnu os zásobníka 14. To umožňuje užívateľovi lepšie nastaviť polohu odbernej rúrky 16 pri získavaní hlienu a ďalších tekutín. Je zrejmé, že v rozsahu vynálezu možno použiť ďalšie zberné nádoby, ktoré vhodne vyhovujú faciálnej anatómii pacienta a ktoré pacient alebo vykonávateľ zdravotnej starostlivosti môže ľahko držať na mieste. Uvedené uskutočnenia môžu byť založené na vákuu, hmotnosti alebo iných odberových mechanizmoch za predpokladu, že umožňujú ľahký prístup vstrekovaných tekutín do pacienta pričom súčasne umožňujú odvod alebo odoberanie tekutín a hlienu pacienta.
V tomto uskutočnení je svetlosť otvoru 36 medzi približne 1 mm a 10 mm a dĺžka priechodu medzi približne 5 cm až približne 50 cm. Zásobník 14 má v príklade všeobecne priemer 2,5 až 7,5 cm (1 až 3) a výšku 7,5 až 15 cm (3 až 6), hoci sa môžu použiť aj iné rozmery.
Zariadenie W sa výhodne použije na získanie vzoriek hlienu alebo iných tekutín z nazálnej, paranazálnej alebo pľúcnej oblasti. Na získanie vzoriek hlienu alebo tekutín sa zariadenie 10 spojí so zdrojom vákua a podľa potreby sa nastaví ventil 30. Rúrka 16 sa tvarovo upraví do vyžadovanej polohy. Rúrka 16 sa potom vloží do časti príslušnej oblasti pacienta, z ktorej sa má hlien alebo tekutina získať. Ďalej sa podľa potreby nastaví ventil 30 tak, aby sa získala vyžadovaná vzorka a pritom bola zaručená bezpečnosť pacienta. Získaný hlien alebo tekutina sa zhromaždí v nádobe - zásobníku 14. Po ukončení odberu sa nádoba 14 môže oddeliť od hornej časti 12 a použiť na uchovávanie vzorky alebo na jej prepravu.
Kultivácia hubových organizmov zo vzorky hlienu
Vzorka hlienu sa na kultiváciu hubových organizmov môže ďalej pripraviť spracovaním s mukolytickou látkou ako je napríklad /V-acetyl-L-cystein alebo ditiotreitol (DTT) na zvýšenie alebo uľahčenie ďalšieho stekutenia hlienu. Po pridaní mukolytickej látky sa vzorka hlienu premieša a inkubuje pri teplote miestnosti. Toto stekutenie umožňuje uvoľnenie hubových organizmov, ktoré sú prítomné v hliene. Po stekutení sa môže hlien oddeliť odstredením alebo iným spôsobom, pretože hlien typicky tvorí oddelenú vrstvu od ďalších roztokov (to znamená od zberného roztoku). Po izolácii sa hlien môže premiešať a alikvotná časť hlienu sa môže uviesť
-34do styku s príslušným rastovým prostredím pre huby, ako je napríklad rastové prostredie agarových platní. Rastové prostredie pre huby je ktorékoľvek rastové prostredie, ktoré môže podporovať rast hubového organizmu vrátane (bez obmedzenia rozsahu tohto vynálezu) prostredie RPMI-1649, Dolbeccovho upraveného prostredia (DMEM), inhibičné liateho agaru (IMA) a Bayovho agaru. Rastové prostredie pre huby môže obsahovať antibakteriálnu látku (napríklad chloramfenikol a ciprofloxacín) na zabránenie rastu baktérií.
Po uvedení stekuteného hlienu do styku s vhodným rastovým prostredím pre huby sa kultúry môžu inkubovať pri optimálnej teplote, napríklad pri teplotách medzi približne 20 °C a 37 °C a, v niektorých prípadoch, medzi 25 °C až 35 °C. Optimálna teplota sa zistí porovnaním rýchlostí rastu dvojmo naočkovaných kultúr, inkubovaných pri rôznych teplotách. Kultúry sa typicky inkubujú po dobu približne 2 až 35 dní pri 30 °C. Keď sa spozoruje rast hubového organizmu, môže sa druh huby vyhodnotiť; na vyhodnotenie sa použijú postupy, ktoré sú v odbore dobre známe a charakterizuje sa fenotyp a genotyp každej izolovanej huby. Hubový izolát možno napríklad skúšať s cieľom určenia odolnosti voči jednotlivým liečivám alebo citlivosť k liečivu.
Liečba a prevencia mukozitídy, vyvolanej neinvazívnymi hubami
Antifungálne látky možno cicavcovi mukoadministrovať v množstve, frekvencii a v trvaní, účinných na liečbu alebo prevenciu mukozitídy, vyvolanej neinvazívnymi hubami. Výraz antifungálna látka znamená každú látku, ktorá je účinná proti hubovému organizmu; antifungálna látka je napríklad akákoľvek látka, ktorá bráni rastu alebo ničí hubový organizmus, ako sú napríklad antifungálne polyénové makrolidy, tetraénové makrolidy, pentaénové makrolidy, fluórované pyrimidíny, imidazoly, triazoly, azoly, halogenované fenolové étery, tiokarbamáty a alylamíny. Antifungálne látky môžu ďalej byf látky, ktoré vnikajú zložkami steny hubovej bunky, alebo pôsobia ako sterolové inhibítory. Jednotlivé antifungálne látky v rozsahu tohto vynálezu zahŕňajú, ale nie sú iba na tieto obmedzené, amfotericín B, flucytozin, ketokonazol, mikonazol, itrakonazol, flukonazol, grizeofulvin, klotrimazol, econazol, terkonazol, butokonazol, oxikonazol, sulkonazol, saperkonazol, vorikonazol, ciclopiroxolamin, haloprogin, tolnaftát, naftifín, nystatín,
-35natamycín, hydrochlorid terbinafínu, morfolíny, butenfin, undecylénovú kyselinu, Whitefieldovu masť, kyselinu propiónovú a kyselinu kaprylovú a také látky, ktoré možno označiť ako antifungálne látky na základe spôsobov, dobre známych v odbore. Poznamenáva sa, že jednotliví pacienti môžu prechovávať hubové organizmy, pôsobiace ako etiologický faktor, ktoré sú rezistentné k určitej antifungálnej látke. V takom prípade je dôležitým hľadiskom tohto vynálezu liečba pacienta určitou antifungálnou látkou (napríklad antifungálnou látkou, ktorá zabraňuje rastu, alebo ničí hubový organizmus, pôsobiaci ako etiologický faktor). Uvedené hubové organizmy, pôsobiace ako etiologický faktor možno identifikovať použitím opísaných odberových a kultivačných spôsobov.
Výraz mukoadministrácia sa v tomto spise používa na označenie akéhokoľvek spôsobu podávania, ktorý umiestňuje podávanú látku do styku s hlienom. Tak každá intravenózne podávaná látka, ktorá neopúšťa krvný obeh sa nepovažuje ako mukoadministrovaná látka, pretože uvedená látka neprichádza do styku s hlienom. Výraz mukoadministrácia možno ďalej rozdeliť na priamu a nepriamu mukoadministráciu. Výraz priama mukoadministrácia sa v tomto spise používa na označenie akéhokoľvek typu podávania, ktoré umiestňuje látku do priameho styku s cieľovým hlienom pred prejdením epitelom. Na účely tohto vynálezu treba tomu rozumieť tak, že vstreknutia látky do dutiny obsahujúcej hlien sa považuje za priamu mukoadministráciu, ak látka príde do styku s hlienom, hoci prekonanie epitelu sa vykoná použitím injekčného prípravku (napríklad ihly, rúrky, hadičky alebo katétra). Použitie ihly na obídenie (bypass) bubienkovej blany a na vstreknutie látky do stredného ucha sa považuje za priamu mukoadministráciu, ktorá privedie vstrekovanú látku do styku s cieľovým hlienom stredného ucha.
Z toho vyplýva, že intravenózne podávaná látka, ktorá následne opúšťa krvný obeh preniká epitel a prichádza do styku s hlienom sa nepovažuje za priamo mukoadministrovanú látku, pretože látka preniká epitelom pred tým, ako príde do styku s hlienom. V tomto prípade je intravenózne podávaná látka považovaná za nepriamo mukoadministrovanú látku, pretože výraz nepriama mukoadministrácia znamená akýkoľvek typ podávania, pri ktorom sa podávaná látka umiesti do styku s cieľovým hlienom až po preniknutí epitolom. Znova, použitie injekčného prípravku ako je ihla, rúrka alebo katéter na dodanie látky cez epitel a do priameho styku s
-36hlienom nemusí nevyhnutne znamenať, že podávanie je nepriama mukoadministrácia.
Z uvedeného ďalej vyplýva, že orálne podávanie môže byť alebo priama alebo nepriama mukoadministrácia, v závislosti od cieľového hlienu. Látka sa môže napríklad prehltnúť a potom pohybovať cez hltan, žalúdok a tenké črevo, kde prichádza do styku s hlienom v hrubom čreve bez toho, že by prešla epitelom (to znamená priamu mukoadministráciu). Súčasne ale látka môže byť orálne podávaná a absorbovaná v črevách, systémovo akumulovaná a potom môže prenikať nosový epitel, čím príde do styku s nazálnym hlienom (to znamená nepriamu mukoadministráciu). Teda podstata priamej alebo nepriamej mukoadministrácie závisí od špecifického spôsobu podávania ako aj od špecifickej oblasti výskytu cieľového hlienu. Typické spôsoby priamej a nepriamej mukoadministrácie pre rôzne oblasti výskytu hlienu cicavcov sa opisujú ďalej.
Účinné množstvo antifungálnej látky alebo formulácie obsahujúcej antifungálnu látku môže byť akékoľvek množstvo, ktoré znižuje, zabraňuje alebo eliminuje mukozitíde, vyvolanej neinvazívnymi hubami po mukoadministrácii u cicavcov bez toho, aby vyvolalo významné toxické účinky u cicavca. Účinné množstvo môže typicky byť akékoľvek množstvo, väčšie alebo rovné najmenšej inhibičnej koncentrácii (minimum inhibítóry concentration, MIC) pre hubový organizmus alebo izolát, prítomný v hliene jednotlivého pacienta, pričom toto množstvo po mukoadministrácii nevyvoláva toxické účinky u pacienta. Niektoré antifungálne látky môžu mať pomerne veľkú koncentračnú oblasť, v ktorej sú účinné, zatiaľ čo iné majú pomerne úzku oblasť účinných koncentrácií. Účinné množstvo môže ďalej závisieť od špecifického hubového organizmu alebo izolátu, pretože určité organizmy a izoláty sú viac alebo menej citlivé na jednotlivé antifungálne látky. Účinné množstvá možno pre jednotlivé antifungálne látky určiť pomocou bežne dostupných alebo ľahko zistiteľných informácií, zahŕňajúcich antifungálne účinné koncentrácie, toxické koncentrácie pre zvieratá, a rýchlosti prieniku tkanivom. Napríklad, netoxické antifungálne látky sa typicky môžu priamo alebo nepriamo mukoadministrovať a v akomkoľvek množstve, ktoré v hliene vyvoláva antifungálny účinok. Antifungálne látky, ktoré neprenikajú slizničným epitelom môžu byť naviac typicky priamo mukoadministrované v akomkoľvek
-37množstve, ktoré vykazuje antifungálnu účinnosť v hliene. S použitím uvedených informácií možno účinné množstvo tiež stanoviť bežnými experimentálnymi postupmi in vivo a in vitro. Napríklad, pacient v stave s mukozitídou, vyvolanou neinvazívnymi hubami môže obdržať priamu mukoadministráciu antifungálnej látky v množstve blízkom MIC, vypočítanou z analýzy in vitro. Ak pacient nemá odozvu, potom dávku možno zvýšiť, napríklad, desaťkrát. Po podaní uvedenej vyššej koncentrácie môže byť pacient monitorovaný na reakcie k liečbe a na toxické príznaky a podľa výsledkov možno urobiť úpravy.
Účinné množstvo pre amfotericín B môže byť približne 0,01 ng až do približne 1 000 mg na kilogram telesnej hmotnosti cicavca na jedno podanie, ak sa jedná o priamu mukoadministráciu. Ak sa použije nazálny vyplachovací roztok, účinným množstvom môže byť objem približne 0,01 ml až do 1 litra na nosovú dierku a jedno podanie roztoku, obsahujúceho približne 0,01 mg amfotericínu B na liter až do približne 1 000 mg amfotericínu B na liter. Alternatívne účinné množstvo môže byť 20 ml na jednu nosovú dierku a jedno podanie (napríklad dva až štyri razy denne) vyplachovacieho roztoku, obsahujúceho približne 100 mg amfotericínu B v jednom litri roztoku soli alebo vody. Roztok soli alebo voda sú typicky sterilné. Účinné množstvo môže zostať rovnaké, alebo sa môže postupne upravovať alebo rôzne dávkovať podľa reakcií jednotlivého pacienta na liečbu. Účinné množstvá ďalších antifungálnych látok môže stanoviť osoba skúsená v danej oblasti bežným experimentovaním z hľadiska poznatkov, opísaných v tomto vynáleze.
Účinné množstvo niektorej priamo mukoadministrovanej látky (napríklad itrakonazolu, ketokonazolu alebo vorikonazolu) môže typicky byť približne 0,01 ng až približne 1 000 mg na kilogram telesnej hmotnosti cicavca a jedno podanie. Uvedené MIC hodnoty pre vorikonazol sú v rozmedzí približne 0,003 pg.mľ1 až približne 4 pg.mľ1 v závislosti od jednotlivého skúšaného hubového organizmu alebo izolátu. MIC hodnoty pre flukonazol sú v rozmedzí približne 0,25 pg.mľ1 až viac ako približne 64 gg.mľ1.
Užitočnou pomôckou na stanovovanie účinných množstiev rôznych antifungálnych látok môže byť porovnávanie vo forme ekvivalentu k účinnému množstvu, založené na známom účinnom množstve bežnej antifungálnej látky.
Základom na porovnávanie účinkov môže byť napríklad priama mukoadministrácia
-38približne 20 ml na nosovú dierku na jedno podanie (napríklad dvakrát za deň) amfotericínového vyplachovacieho roztoku, obsahujúceho približne 100 mg amfotericínu B v litri. Účinky, vyvolané týmto účinným množstvom možno použiť ako vzťažné hodnoty na porovnanie účinkov, pozorovaných u ďalších antifungálnych látok, použitých v rôznych koncentráciách. Po stanovení ekvivalentu možno potom stanovovať účinné množstvo jednotlivých antifungálnych látok. V takom prípade sa tieto jednotlivé množstvá označujú ako ekvivalenty účinného množstva amfotericínu
B.
Skutočné účinné množstvo v jednotlivých použitiach môžu ovplyvňovať rôzne faktory. Frekvencia mukoadministrácie, trvanie liečby, kombinácia s inými antifungálnymi látkami, cieľová oblasť podávania, stupeň zápalu a anatomická stavba liečenej oblasti môžu napríklad zvyšovať alebo znižovať reálne účinné množstvo mukoadministrovanej látky.
Frekvencia mukoadministrácie môže byť akákoľvek frekvencia, ktorou sa znižuje, zabraňuje alebo eliminuje mukozitída, vyvolaná neinvazívnymi hubami, u cicavcov bez toho, aby sa vyvolali významné prejavy toxickosti. Frekvencia mukoadministrácie môže napríklad byť od približne štyrikrát denne do približne raz za mesiac, alebo, podrobnejšie, od približne dva razy za deň do približne raz za týždeň. Frekvencia mukoadministrácie môže zostávať rovnaká, alebo sa môže počas trvania liečby meniť. Podobne ako u účinného množstva môžu na zvolenú skutočnú frekvenciu mukoadministrácie vplývať rôzne faktory. Účinné množstvo, trvanie liečby, kombinácia s inými antifungálnymi látkami, cieľová oblasť podávania, stupeň zápalu a anatomická stavba liečenej oblasti môžu napríklad zvyšovať alebo znižovať frekvenciu mukoadministrácie antifungálnej látky.
Účelné trvanie mukoadministrácie antifungálnej látky môže byť akákoľvek doba, počas ktorého sa zníži, zabráni alebo eliminuje mukozitída, vyvolaná neinvazívnymi hubami u cicavcov, bez toho, aby sa vyvolali významné prejavy toxickosti. Účelné trvanie mukoadministrácie môže byť rôzne od niekoľkých dní do niekoľkých týždňov, mesiacov alebo rokov. Účelné trvanie mukoadministrácie na liečbu mukozitídy, vyvolanej neinvazívnymi hubami môže všeobecne byť od niekoľkých dní do niekoľkých mesiacov. Po vysadení podávania antifungálnej látky sa ale mukozitída, vyvolaná neinvazívnymi hubami, môže vrátiť. Účelné trvanie
-39mukoadministrácie pri prevencii mukozitídy, vyvolanej neinvazívnymi hubami, môže tak v niektorých prípadoch byť až do konca života.
Pri liečbe alebo prevencii takých častí organizmu, ktoré sú menej vnímavé na repopulačné faktory hubových organizmov (napríklad ľudské stredné ucho s intaktnou bubienkovou blanou) môže účelné trvanie byť v rozmedzí od približne 10 dní do približne 30 dní. V menej sterilnom prostredí ako je napríklad v nazálnejparanazálne oblasti môže byť účelné trvanie mukoadministrácie od približne 30 dní do viac ako približne 80 dní. V dýchacom alebo tráviacom trakte môže účelné trvanie mukoadministrácie byť od približne 10 dní do viac ako približne 30 dní, alebo ešte dlhšie ako približne 90 dní. Profýlaktické liečby typicky trvajú dlhšie a môžu u jednotlivcov trvať celý život.
Na skutočnú dĺžku účelného trvania mukoadministrácie v režime liečby alebo prevencie môže vplývať veľa faktorov. Účelné trvanie môže byť rôzne napríklad podľa frekvencie podávania antifungálnej látky, účinného množstva antifungálnej látky, kombinácie viacerých antifungálnych látok, cieľovej oblasti podávania, stupňa zápalu a podľa anatomickej stavby liečenej oblasti. Skutočné účelné trvanie môže byť ďalej ovplyvňované druhom použitej antifungálnej látky. Účelné trvanie liečby rinosinusitídy, vyvolanej neinvazívnymi hubovými organizmami môže byť približne 30 dní pri použití amfotericínu B ale približne 7 dní pri použití itrakonazolu.
Poznamenáva sa, že na určenie alebo stanovenie príslušných účinných dávok, účelného trvania a frekvencií možno použiť algoritmy diagnostických metód.
Formulácie, obsahujúce najmenej jednu antifungálnu látku
Formulácia, obsahujúca antifungálnu látku môže byť v akejkoľvek liekovej forme za predpokladu, že môže byť mukoadministrovaná cicavcovi v množstve, frekvencii a v trvaní, účinných na predchádzanie, zníženie alebo elimináciu mukozitíd, vyvolaných neinvazívnymi hubami. Podľa tohto vynálezu môže byť formulácia vo forme tuhej, tekutej a/alebo vo forme aerosólu vrátane (bez obmedzenia rozsahu vynálezu) formy práškov, kryštalických látok, gélov, pást, mastí, krémov, roztokov, suspenzií, čiastočne tekutých látok, sprejov, rozprašovaných látok, hmiel, atomizovaných pár, tinktúr, piluliek, kapsúl, tabliet a želatínových prípravkov. Formulácia môže ďalej obsahovať kokteil antifungálnych
-40látok. Podľa tohto vynálezu môže formulácia obsahovať (bez obmedzenia rozsahu vynálezu) napríklad jednu, dve, tri, štyri, päť alebo viac rôznych antifungálnych látok. Podľa tohto vynálezu môže formulácia ďalej obsahovať ďalšie prísady ako sú (bez obmedzenia rozsahu vynálezu) farmaceutický prípustné vodné nosiče, farmaceutický prípustné tuhé nosiče, steroidy, mukolytické látky, antibakteriálne látky, protizápalové látky, imunosupresanty, dilatátory, vazokonstrikčné látky, látky znižujúce prekrvenie, leukotriénové inhibítory, anticholinergné látky, antihistamíny, terapeutické zmesi a ich kombinácie. Formulácia môže ďalej obsahovať niektorú alebo niektoré známe zlúčeniny, ktoré u cicavcov pôsobia ako účinné inhibítory reflexu zovretia úst.
Farmaceutický prípustný vodný nosič môže byť napríklad akýkoľvek tekutý roztok, ktorý je schopný rozpúšťať antifungálnu látku a nie je toxický pre osobu, prijímajúcu uvedenú formuláciu. Príklady farmaceutický prípustných vodných nosičov zahŕňajú (bez obmedzenia rozsahu tohto vynálezu) roztok soli, vodu a kyselinu octovú. Uvedené farmaceutický prípustné vodné nosiče sa typicky pripravia alebo použijú v sterilnej forme. Farmaceutický prípustný tuhý nosič možno formulovať tak, aby. antifungálna látka bola vhodná na orálne podávanie. Napríklad kapsule alebo tablety môžu obsahovať antifungálnu látku vo forme vhodnej, na uvoľnenie účinnej látky v črevách. Jednotlivou kapsulou alebo tabletou dodávaná dávka môže byť rôzna, pretože účinné množstvo látky možno dosiahnuť jednou alebo viacerými kapsulami alebo tabletami. Ako tuhý, farmaceutický prípustný nosič možno použiť ktorýkoľvek farmaceutický prípustný materiál ako je želatína alebo celulózové deriváty. Farmaceutický prípustný tuhý nosič môže ďalej byť tuhý nosič vrátane (bez obmedzenia rozsahu vynálezu) škrobu, cukrov alebo bentonitu. Formuláciu antifungálnej látky vo forme tablety alebo pilulky možno pripraviť bežnými spôsobmi, v ktorých sa využívajú tuhé nosiče, lubrikanty a podobné látky.
Steroidmi môže byť ktorákoľvek látka, ktorá v štruktúre obsahuje hydrocyklopentanofenantrénový kruh. Príklady steroidov zahŕňajú (bez obmedzenia rozsahu vynálezu) prednizon, dexametazon a hydrokortizon. Mukolytickou látkou môže byť ktorákoľvek zlúčenina, ktorá stekucuje hlien. Vhodné mukolytické látky môžu zahŕňať (bez obmedzenia rozsahu vynálezu) A/-acetyl-L-cysteín (Mucosil™, Dey Laboratories) a rekombinantnú ľudskú DNázu (Pulmozyme®, Genetech, Inc.).
-41 Antibakteriálnou látkou môže byť ktorákoľvek zlúčenina, ktorá účinne pôsobí proti baktériám, napríklad penicilín, erytromycín, neomycín, gentamycín a clindamycín. Protizápalovou látkou môže byť ktorákoľvek zlúčenina, ktorá pôsobí proti zápalom, napríklad ibuprofén a kyselina salicylová. Imunosupresant môže byť ktorákoľvek zlúčenina, ktorá potláča alebo interferuje s normálnou imunitnou funkciou, napríklad cyklosporín. Ako dilatátor sa môže použiť ktorákoľvek zlúčenina, ktorá spôsobuje rozšírenie otvorov, napríklad albuterol. Ako vazokonstrikčná látka sa môže použiť ktorákoľvek zlúčenina, ktorá spôsobuje zovretie alebo zúženie krvných ciev, napríklad hydrochlorid fenyleferínu (Neo-Synephine®, Sanofi Pharmaceuticals), kokaín a epinefrín. Dekongestant môže byť zlúčenina, ktorá spôsobí zníženie upchatia alebo opuchnutia nazálnej-paranazálnej oblasti, napríklad hydrochlorid pseudoefedrínu, fenylpropanolamín a oxymetazolín. Leukotriénový inhibítor môže byť ktorákoľvek zlúčenina, ktorá inhibuje funkciu alebo syntézu leukotriénu, napríklad Azelasti®. Anticholinergická látka môže byť ktorákoľvek zlúčenina, ktorá blokuje parasympatické nervové impulzy, napríklad ipratrópiumbromid. Ako antihistamín .možno použiť ktorúkoľvek zlúčeninu, ktorá pôsobí proti účinku histamínu alebo proti jeho uvoľňovaniu z buniek (napríklad zo žírnych buniek), napríklad terfenadín a astemizol.
Terapeutickou zmesou môže byť ktorákoľvek zlúčenina, ktorá má po podaní terapeutické účinky. Terapeutická zlúčenina môže napríklad byť ktorákoľvek zlúčenina, ktorá blokuje alebo interferuje s interakciou eozinofilu s imunoglobulínovou väzbou na fungálny antigén cielením, napríklad, na interakcie Fc receptora alebo receptora S-typu lektínového faktora (napríklad galektín-3). Tieto zlúčeniny môžu zahŕňať (bez obmedzenia rozsahu tohto vynálezu) protilátky ako je IgE, IgA, IgG, IgN a IgD ako aj protilátkové fragmenty ako je Fab, F(ab')2, FcyRI, FcyRII, FcaR, FceRII a FceRI.
Mukoadministrácia cielená do nazálnej-paranazálnej oblasti
Mukoadministrácia účinnej látky do nazálnej-paranazálnej oblasti môže byť ktorýkoľvek z typov podávania, ktorý umiestňuje látku do styku s nazálnymparanazálnym hlienom. Priama mukoadministrácia do nazálnej-paranazálnej oblasti môže zahŕňať (bez obmedzenia rozsahu tohto vynálezu) vyplachovanie a nálevy
-42nosových dutín, nosové spreje, nosové inhalácie a nosové tampóny napríklad s nasýtenou gázou za predpokladu, že podávaná látka prichádza do styku s nazálnym-paranazálnym hlienom pred tým, ako preniká epitelom. Za predpokladu, že podávaná látka prichádza do styku s nazálnym-paranazálnym hlienom pred tým, ako preniká epitelom považuje sa také podávanie za priamu mukoadministráciu; napríklad tiež vstrekovanie do nazálnach-paranazálnych dutín s použitím injekčnej ihly alebo katétrovej rúrky sa považuje za priamu mukoadministráciu. Na priamu mukoadministráciu do nazálnej-paranazálnej oblasti možno použiť akékoľvek zariadenie, vrátane (bez obmedzenia rozsahu tohto vynálezu) injekčnej striekačky, kvapkadla, irigátora, inhalátora, nádržky, spreja, rozprašovača a masky. Napríklad možno použiť 20 ml pružný irigátor na výplach nazálnej-paranazálnej oblasti tekutou formou formulácie, obsahujúcej antifungálnu látku. Uvedená tekutá forma formulácie sa môže uchovávať pri -20 °C, 0 °C alebo pri teplote miestnosti. Ak sa uchováva pri teplote nižšej ako je teplota miestnosti, potom je typické, že sa formulácia pred použitím do nazálnych-paranazálnych dutín zohreje.
Nepriama mukoadministrácia do nazálnych-paranazálnych oblastí zahŕňa (bez obmedzenia rozsahu tohto vynálezu) orálne, intravenózne, intradermálne a intraperitoneálne podávanie za predpokladu, že podávaná látka prichádza do styku s hlienom. Na nepriamu mukoadministráciu látky do nazálnej-paranazálnej oblasti možno použiť akékoľvek zariadenie vrátane (bez obmedzenia rozsahu tohto vynálezu) injekčnej striekačky a kapsúl s riadeným uvoľňovaním účinnej látky.
Poznamenáva sa, že určitý použitý spôsob podávania môže ovplyvniť účinné množstvo a trvanie liečby antifungálnou látkou ako aj frekvenciu mukoadministrácie. Napríklad orálne mukoadministrované antifungálne látky môžu vyžadovať vyššie koncentrácie na dodanie účinného množstva do nazálneho-paranazálneho hlienu ako pri priamej mukoadministrácii nosovým výplachom.
Mukoadministrácia cielená do pľúcnych dýchacích priechodov
Dýchacia cesta je časť anatómie cicavca, ktorou sa dopravuje vzduch počas dýchania, vrátane úst, nosových priechodov, priedušnice, priedušiek a priedušničiek. Pľúcna dýchacia cesta je pľúcny vzduchový priechod so slizničnou výstelkou, vrátane priedušiek a priedušničiek. Mukoadministrácia účinnej látky do
-43pľúcnych priechodov môže byť ktorýkoľvek typ podania, ktoré privádza účinnú látku do styku s hlienom pľúcnych ciest. Priama mukoadministrácia do pľúcnych priechodov môže zahŕňať (bez obmedzenia rozsahu vynálezu) inhalácie, nosové spreje a nosové výplachy za predpokladu, že podaná účinná látka príde do styku s hlienom pľúcnych priechodov pred tým ako preniká epitelom. Vstrekovanie do pľúcnych priechodov s použitím napríklad ihly alebo katétrovej rúrky sa považuje za priamu mukoadministráciu za predpokladu, že podaná účinná látka prichádza do styku s hlienom pľúcnych dýchacích ciest po vystreknutí z ihly alebo katétrovej rúrky a pred tým, ako preniká epitelom. Na priamu mukoadministráciu účinnej látky do pľúcnych priechodov možno použiť akékoľvek zariadenie, vrátane (bez obmedzenia rozsahu vynálezu) injekčnej striekačky, irigátora, inhalátora, rozprašovača, aerosólového zásobníka, spreja a masky.
Nepriama mukoadministrácia do pľúcnych dýchacích priechodov môže zahŕňať (bez obmedzenia rozsahu vynálezu) orálne, intravenózne, intradermálne a intraperitoneálne podávania za predpokladu, že podávaná účinná látka prichádza do styku s hlienom pľúcnych dýchacích priechodov po prejdení epitelom. Na nepriamu mukoadministráciu účinnej látky do pľúcnych priechodov možno použiť ktorékoľvek zariadenie vrátane (bez obmedzenia rozsahu tohto vynálezu) injekčnej striekačky alebo kapsúl s riadeným uvoľňovaním účinnej látky.
Poznamenáva sa, že určitý použitý spôsob podávania môže ovplyvniť účinné množstvo a trvanie liečby antifungálnou látkou ako aj frekvenciu mukoadministrácie. Napríklad entericky mukoadministrovaná antifungálna látka môže vyžadovať vyššie koncentrácie na dodanie účinného množstva do hlienu pľúcnych priechodov ako pri priamej mukoadministrácii ústami alebo nosom.
Je zrejmé, že priamu a nepriamu mukoadministráciu účinnej látky do dýchacích ciest vrátane priedušnice, nosových priechodov a úst možno vykonať spôsobmi a materiálmi, opísanými pre pľúcne priechody.
Mukoadministrácia cielená do stredného ucha
Mukoadministrácia účinnej látky do stredného ucha môže byť ktorýkoľvek typ podania, ktoré privádza do styku účinnú látku s hlienom stredného ucha. Priama mukoadministrácia do stredného ucha môže zahŕňať (bez obmedzenia rozsahu
-44tohto vynálezu) ušné kvapky a ušný výplach, za predpokladu že podaná účinná látka príde do styku s hlienom stredného ucha pred tým, ako prenikne epitelom. Napríklad, ak je poškodená alebo inak prepichnutá bubienková blana, potom ušný výplach možno považovať za priamu mukoadministráciu za predpokladu, že podaná účinná látka príde do styku s hlienom stredného ucha. Vstreknutie do stredného ucha s použitím napríklad ihly alebo myringtómickou rúrkou sa ďalej považuje tiež za priamu mukoadministráciu za predpokladu, že podaná účinná látka príde do styku s hlienom stredného ucha po vystreknutí z ihly alebo rúrky a pred tým, ako prenikne epitelom. Na priamu mukoadministráíciu účinnej látky do stredného ucha možno použiť akékoľvek vhodné zariadenie, vrátane (bez obmedzenia rozsahu tohto vynálezu) injekčnej striekačky a irigátora.
Nepriama mukadministrácia do stredného ucha môže zahŕňať (bez obmedzenia rozsahu tohto vynálezu) orálnu, intravenóznu, intradermálnu a intraperitoneálnu administráciu za predpokladu, že podaná účinná látka príde do styku s hlienom stredného ucha až po preniknutí epitelom. Na nepriamu mukoadministráciu účinnej látky do stredného ucha možno použiť ktorékoľvek zariadenie vrátane (bez obmedzenia rozsahu tohto vynálezu) injekčnej striekačky a kapsúl s riadeným uvoľňovaním účinnej látky.
Poznamenáva sa, že určitý použitý spôsob podávania môže ovplyvniť účinné množstvo a trvanie liečby antifungálnou látkou ako aj frekvenciu mukoadministrácie. Napríklad orálne mukoadministrovaná antifungálna látka môže vyžadovať vyššie koncentrácie na dodanie účinného množstva do hlienu stredného ucha ako pri priamej mukoadministrácii injekciou do stredného ucha.
Mukoadministrácia cielená do črevného traktu
Mukoadministrácia účinnej látky do čriev môže byť ktorýkoľvek typ podania, ktorý privádza účinnú látku do styku s hlienom čriev. Priama mukoadministrácia do čriev môže zahŕňať (bez obmedzenia rozsahu tohto vynálezu) orálne a enemálne podania za predpokladu, že podávaná účinná látka príde do styku s hlienom čriev pred tým, ako prenikne epitelom. Injekcie do tráviaceho traktu použitím napríklad ihly alebo katétrovej rúrky sa považujú za priamu mukoadministráciu za predpokladu, že podávaná účinná látka príde do styku s hlienom čriev po opustení
-45ihly alebo katétrovej rúrky a pred preniknutím epitelom. Na priamu mukoadministráciu účinnej látky možno použiť ktorékoľvek zariadenia vrátane (bez obmedzenia rozsahu tohto vynálezu) injekčnej striekačky alebo kapsuly s riadeným uvoľňovaním účinnej látky. Antifungálna látka sa môže napríklad formulovať do formy kapsuly s riadeným uvoľňovaním tak, aby sa antifungálna látka uvoľňovala po priechode napríklad žalúdkom (napríklad kapsuly s reguláciou uvoľňovania vplyvom pH a časovo závislé uvoľňovanie z kapsúl).
Nepriama mukoadministrácia do črevnej oblasti zahŕňa (bez obmedzenia rozsahu tohto vynálezu) intravenózne, intradermálne a intraperitoneálne podávania za predpokladu, že podávaná účinná látka prichádza do styku s intestinálnym hlienom. Na nepriamu mukoadministráciu účinnej látky do črevného traktu možno použiť ktorékoľvek zariadenie vrátene (bez obmedzenia rozsahu tohto vynálezu) injekčnej striekačky.
Poznamenáva sa, že určitý použitý spôsob podávania môže ovplyvniť účinné množstvo a trvanie liečby antifungálnou látkou ako aj frekvenciu mukoadministrácie. Napríklad intravenózne mukoadministrované antifungálne látky môžu vyžadovať vyššie koncentrácie na dodanie účinného množstva do intestinálneho traktu ako pri priamej mukoadministrácii injekciou nálevom.
Ďalšie druhy liečby
V kombinácii s formuláciou obsahujúcou antifungálnu látku možno použiť aj iné druhy liečby, čím sa podporí liečba alebo prevencia stavov mukozitídy, vyvolanej neinvazívnymi hubami. Ďalšie druhy liečby môžu zahŕňať (bez obmedzenia rozsahu tohto vynálezu) chirurgické zákroky a podávanie druhej formulácie. Chirurgické zákroky môžu zahŕňať (bez obmedzenia rozsahu tohto vynálezu) odstránenie polypoidných výrastkov alebo iných nádorov, fýzikálne otvorenie dutiny, vloženie katétrovej rúrky a podobné. Druhá formulácia môže zahŕňať (bez obmedzenia rozsahu tohto vynálezu) antifungálne látky, mukolytické látky, antibakteriálne látky, protizápalové látky, imunosupresanty, dilatátory, vazokonstriktory, dekongestanty, steroidy, anticholinergiká, leukotriénové inhibítory, antihistamíny, terapeutické zlúčeniny a ich kombinácie. Druhá formulácia môže byť cicavcovi podávaná akýmkoľvek spôsobom. Na dodanie druhej formulácie cicavcovi možno napríklad
-46použiť orálne, intraperitoneálne, intradermálne, intravenózne, subkutánne, intramuskulárne, topikálne, intranazálne a intrabronchiálne podávanie.
Liečba a prevencia astmy
Astmu možno charakterizovať ako paradoxné zúženie priedušiek (pľúcnych dýchacích priechodov) tak, že sa dýchanie stáva namáhavým. Pacienti trpiaci astmou môžu mať príznaky ako je sipenie, ťažkosti dýchania (najmä pri vydychovaní), dýchavičnosť a tesnosť v hrudi. Faktory, ktoré môžu podráždiť astmu zahŕňajú rýchle zmeny teploty alebo vlhkosti prostredia, alergie, infekcie horných ciest dýchacích, námahu, stres a fajčenie. Pacientov trpiacich astmou možno identifikovať v odbore známymi spôsobmi. Vo všeobecnosti sa astma môže (bez obmedzenia rozsahu tohto vynálezu) diagnostikovať objektívne skúškou pľúcnej funkcie (zvýšený odpor vzduchových priechodov) s alebo bez dráždenia dýchacích ciest (napríklad metacholínová expozičná skúška), rôntgenom hrudníka a auskultáciu hrudníka.
Rizikoví jednotlivci z hľadiska astmy môžu zahŕňať (bez obmedzenia rozsahu tohto vynálezu) jednotlivcov, ktorí už mali epizódy astmy. Ďalej, rizikoví z hľadiska rozvoja astmy môžu byť starší jednotlivci, jednotlivci s cystickou fibrózou, chronickou rinosinusitídou s alebo bez veľkých nazálnych-paranazálnych polypov, s precitlivelosťou na aspirín, alebo s rodinnou históriu dýchacích problémov alebo alergií a jednotlivci, ktorí sú vystavení významnej hladine alergénov (napríklad sporám húb, peľu a chemických alergénov) alebo dráždidiel.
Chronickí astmatickí jednotlivci sa môžu liečiť priamou mukoadministráciou antifungálnej látky, najmenej do časti dýchacích priechodov v množstve, frekvencii a v trvaní, účinných na zníženie alebo elimináciu príznakov astmy. Uvedená priama mukoadministrácia môže byť podobná spôsobmi a materiálmi podávaniu, opísanému pre liečbu a prevenciu rinosinusitídy, vyvolanej neinvazívnymi hubami, pretože nazálne-paranazálne dutiny sú obdobné dýchacie priechody. Napríklad na priamu mukoadministráciu antifungálnej látky do hlienu dýchacích priechodov možno použiť nosové spreje a nosové nálevy. Jednotlivci s chronickou astmou sa môžu liečiť priamou mukoadministráciou antifungálnej látky, najmenej do časti pľúcnych dýchacích ciest v množstve, frekvencii a v trvaní, účinných na zníženie
-47alebo elimináciu príznakov astmy. Na priamu mukoadministráciu do pľúcnych dýchacích priechodov možno napríklad použiť aerosólovú formu alebo práškové formy antifungálnej látky, inhalované ústami alebo nosom.
Ďalej, jednotlivci s rizikom vývoja chronickej astmy sa môžu profylaktický liečiť mukoadministráciou antifungálnej látky, najmenej do časti dýchacích ciest v množstve, frekvencii a v trvaní, účinnými na prevenciu príznakov astmy. Uvedená profylaktická liečba môže byť podobná spôsobmi a materiálmi podávaniu, opísanému pre liečbu a prevenciu rinosinusitídy, vyvolanej neinvazívnymi hubami.
Ďalšie znaky a prednosti tohto vynálezu budú zrejmé z nasledujúceho podrobného opisu a z nárokov.
Vynález sa v ďalšom opisuje príkladmi, ktoré ale neobmedzujú rozsah vynálezu, určený nárokmi.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obr. 1 je CT sken pacienta s obojstrannou chronickou rinosinusitídou.
Obr. 2 je CT sken pacienta z Obr.1 o 4 mesiace neskoršie, po liečbe antifungálnou irigáciou.
Obr. 3 je nákres, znázorňujúci zariadenie na odber hlienu.
Obr. 4 je nákres, znázorňujúci zariadenie na odber hlienu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 - Odber a analýza vzoriek hlienu
Na odber a analýzu hlienu od 202 pacientov sa použili ďalej uvedené spôsoby a materiály. Pred odberom hlienu bol každý pacient usmernený, aby inhaloval a potom znížil svoju bradu smerom na hruď na minimalizáciu alebo zabránenie odtekania zberného roztoku z nazálnych-paranazálnych priechodov normálnou drenážou zadnou časťou hltanu. Zberný roztok bol sterilný roztok soli alebo sterilná voda. Ďalej, každý pacient bol uvedený do takej polohy, aby sa minimalizoval alebo zabránilo výtoku zbernej tekutiny z nazáinych priechodov.
-48Niektorým pacientom bol podaný vazokonstriktor, napríklad hydrochlorid fenylefrínu (1 až 2 nástreky do nosovej dierky), alebo kokaín (topikáina tekutina alebo prášok; menej ako 4 mg na kilogram telesnej hmotnosti). Niektorí pacienti obdržali nástrek 3 ml 20 % roztoku /V-acetyl-L-cysteínu. Pacientom, ktorým boli podané obidve látky, sa najprv podal vazokonstriktor a potom, po dvoch minútach, sa podal /V-acetyl-Lcysteín.
Po príprave pacienta sa odberná nádobka umiestnila pod nosový otvor alebo nosové otvory, z ktorých sa mala odobrať vzorka hlienu. Do jedného nosového otvoru alebo do paranazálnej oblasti pacienta sa čiastočne vložilo injekčnej striekačke podobné zariadenie s rúrkou alebo tupou zohnutou ihlou tak, aby sa zberný roztok mohol pretlačiť nazálnou-paranazálnou oblasťou pacienta. V niektorých prípadoch sa do nosového otvoru v priebehu približne 0,5 až 5 sekúnd injektovalo približne 5 ml až do 30 ml zberného roztoku. Vo väčšine prípadov sa do nosového otvoru injektovalo približne 20 ml zberného roztoku v priebehu približne 0,5 až 3 sekúnd.
Vo všeobecnosti každý pacient vyfúkol alebo prudko vytesnil zberný roztok súčasne s tým, ako bol roztok vstrekovaný, alebo potom, ako pacient ucítil vstup roztoku do nosového otvoru. Prudké vytesnenie zberného roztoku významne prispelo k uvoľneniu hlienu z nazálnych-paranazálnych priechodov pacienta. Veľké úsilie sa vynaložilo opäť na predídenie stratám alebo na zabezpečenie čo najmenších strát zberného roztoku. Vytesnený zberný roztok s obsahom hlienu sa odobral od pacientovho nosového otvoru do zbernej nádoby, umiestenej pod nozdrami. Po odobratí nazálneho-paranazálneho hlienu sa hlien kultivoval použitím jedného z dvoch nasledujúcich spôsobov. V prvom spôsobe sa pridal 1 ml 20 % roztoku /V-acetyl-L-cysteínu do približne 10 ml získaného zberného roztoku, obsahujúceho hlien. Zmes sa potom 30 sekúnd homogenizovala pomocou zariadenia Vortex a inkubovala sa 15 minút pri teplote miestnosti. Po inkubácii sa zmes 5 minút odstreďovala pri 4 800 otáčkach za minútu v 20 ml odstredivkových skúmavkách. Po oddelení sa supernatant odlial a ostávajúci hlien sa znova 30sekúnd homogenizoval pomocou zariadenia Vortex. Na dve kultivačne platne sa naniesla alikvotná časť po 0,5 ml izolovaného hlienu; jedna IMA platňa obsahovala chloramfenikol a jedna IMA platňa obsahovala ciprofloxazín. Uvedené platne sa
-49inkubovali pri 30 °C prečítali ako u bežných hubových kultúr. Rast jednotlivých izolátov sa pozoroval od približne dvoch dní do približne 35 dní.
V druhom spôsobe sa 10 ml DTT zriedilo s 90 ml sterilnej destilovanej vody. Z tohto čerstvo zriedeného roztoku DTT sa pridal rovnaký objem do získaného zberného roztoku s hlienom a zmes sa 30 sekúnd homogenizovala na zariadení Vortex. Zmes sa potom inkubovala 15 minút pri teplote miestnosti. Po inkubácii sa zmes v 50 ml odstredivkových skúmavkách odstreďovala 10 minút pri 3 000 x g. Po oddelení sa supernatant odlial a zvyšný hlien sa 30 sekúnd homogenizoval (Vortex). Na dve kultivačné platne sa naniesli 0,5 ml alikvotné časti izolovaného hlienu, jedna IMA platňa obsahovala chloramfenikol a druhá, Bay agarová platňa obsahovala ciprofloxacín. Platne sa potom inkubovali pri 30 °C a prečítali ako u bežných hubových kultúr. Rast jednotlivých izolátov sa pozoroval od približne dvoch dní do približne 35 dní.
Keď sa spozoroval rast, nasledovala identifikácia organizmu použitím bežných mykologických techník vrátane vizuálneho, histologického a imunologického hodnotenia. Identifikované rody a druhy húb zahŕňali mnohé hubové organizmy, už pred tým izolované od AFS pacientov, ako sú Absidia, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Aspergillus glaucus, Aspergillus nidulans, Aspergillus versicolor, Alternaria, Basidiobolus, Bipolaris, Candida albicans, Candida lypolytica, Candida parapsilosis, Cladosporium, Conidiobolus, Cunninahamella, Curvularia, Dreschlera, Exserohilum, Fusarium, Malbranchia, Paecilomyces, Penicillium, Pseudallescheria, Rhizopus, Schizophylum a Spomthrix. Ďalej sa identifikovali hubové organizmy, ktoré doteraz neboli identifikované vo vzorkách hlienu pacientov, pozitívne diagnostikovaných na AFS, ako sú Acremonium, Arachniotus citrinus, Aurobasidioum, Beauveria, Chaetomium, Chryosporium, Epicoccum, Exophilia jeanselmei, Geotrichum, Oidiodendron, Phoma, Pithomyces, Rhinocladiella, Rhodoturula, Sagrahamala.Scolebasidium, Scopularíopsis, Ustilago, Trichoderma a Zygomycete.
Na stanovenie optimálnej teploty kultivácie hubových organizmov, ktoré spôsobujú mukozitídu, vyvolanú neinvazívnymi hubami sa vzorky stekuteného hlienu odobrali od dvoch pacientov a kultivovali na IMA platniach, obsahujúcich alebo chloramfenikol alebo ciprofloxacín. Z každej vzorky sa potom vždy dve misky
-50(jedna s obsahom chloramfenikolu, druhá s obsahom ciprofloxacínu) inkubovali pri 25 °C, 28 °C, 30 °C, 32 °C, 33 °C, 35 °C a 37 °C. Každá platňa sa vizuálne posudzovala z hľadiska rastu húb a vývoja každý ďalší deň v časovom rozmedzí od približne dvoch dní do približne 35 dní od začiatku kultivácie. Výsledky pre každú teplotu sa spriemerovali, čo umožnilo stanoviť optimálnu teplotu germinácie spór a následného rastu alebo vývoja hubových organizmov. Výsledky ukázali, že optimálna teplota pre rast húb sa menila v závislosti od jednotlivých druhov húb alebo izolátov. Vo všeobecnosti sa zistilo, že teplota 30 °C podporuje rast najväčšieho podielu druhov húb a izolátov.
Na určenie účinnej antifungálnej látky ako aj účinných koncentrácii antifungálnych látok sa použil taký spôsob odberu, že sa hubovým organizmom, izolovaným od pacientov zabránilo v raste alebo boli zabité.
Od 8 pacientov s rinosinusitídou sa odobralo sedemnásť izolátov húb a izoláty sa skúšali na citlivosť proti amfotericínu B, ketokonazolu a itrakonazolu. Každá antifungálna látka sa skúšala na uvedených izolátoch použitím techniky makrozriedenia výživného prostredia podľa protokolu National Committee on Clinical Laboratory Standards (NCCLS). Zaznamenali sa 48-hodinové MIC a interpretovali podľa pokynov NCCLS; kultúry sa hodnotili ako citlivé, prechodné, alebo odolné k antifungálnej látke pri skúšanej koncentrácii. Výsiedky tohto postupu poskytli hodnoty účinnosti antifungálnych látok proti jednotlivým izolátom in vitro. Zistilo sa, že hodnoty MIC sú vo všeobecnosti pre každú z uvedených antifungálnych látok v širokom rozmedzí, približne medzi 0,03 a 100 μg.mΓ1 (Tab. I).
-51 Tabuľka I
Hubové organizmy, izolované od 64 z 66 hodnotených rinosinusitídových pacientov vrátane 17 hodnôt MIC (pre amfotericín B, ketokonazol a itrakonazol) vybraných izolátov od 8 rinosinusitídových pacientov
Hubový organizmus Počet druhov/izolátov MIC (gg.mľ1) pre amfotericín B MIC (gg.mľ1) pre ketokonazol MIC (gg.mľ1) pre itrakonazol
Acremonium 1
Alternaria 40 0,2 1,56 neg*
0,8 3,13 neg
>5 12,5 neg
Arachiotus citrinus 2
Aspergillus 21
Aurobasidium 2
Candida 13 0,2 50 0,03
0,4 1,56 neg
0,1 0,39 neg
0,2 >100 neg
Cladosporium 21 3 1,56 neg
0,4 0,05 neg
0,1 0,05 0,125
Chryosporium 1
Epicoccum 6
Exophilium Jeanslmei 2
Fusarium 18 >5 >100 37 °C **
2 100 1
>5 12,5 >16
Geotrichum 5 0,1 0,05 37 °C
Mucor 2
Oididendron 1
-52Tabuľka I - pokračovanie
Hubový organizmus Počet druhov/izolátov MIC (gg.mľ1) pre amfotericín B MIC (gg.mľ1) pre ketokonazol MIC (pg.mľ) pre itrakonazol
Paecilomyces Lilacinus 2
Papularia 1
Penicillium 30 0,4 3,13 0,5
1 1,56 0,25
Phoma 1
Pithomyces 2
Rhodoturula 1
Scolebasidium 1
trichoderma 3 4 50 37 °C
Ustilago 2
neidentifikované (2 monila, 3 dermaticeous) 7
Poznámka: *, neg znamená, že organizmus v skúšobnom prostredí (PEG 400) nerástol; 37 °C znamená, že pri 37 °C organizmus nerástol
Výskum sa ďalej viedol na stanovenie frekvencie rinosinusitídových stavov s neinvazívnou hubovou etiológiou. Na stanovenie, či pacient má rinosinusitídu, vyvolanú neinvazívnymi hubami sa použili nasledujúce kritériá: (1) prítomnosť pozorovateľného ochorenia v nazálnej-paranazálnej oblasti; (2) prítomnosť alergického hlienu; (3) prítomnosť hubových organizmov v nazálnom-paranazálnom hliene. U každého pacienta sa vykonal CT sken s použitím bežného postupu na stanovenie prítomnosti pozorovateľného ochorenia v nazálnej-paranazálnej oblasti. Na stanovenie alergického hlienu sa od každého pacienta odobrali chirurgické vzorky a histologický sa vyhodnotili. Poznamenáva sa, že sa venovala osobitná pozornosť každému chirurgickému odberu vzorky, aby sa zabezpečilo, že sa hlien nevymyje mimo vzorky. Na stanovenie prítomnosti hubových organizmov v nazálnom-paranazálnom hliene sa použili spôsoby a materiály na odber a kultiváciu hubových organizmov z hlienu pacienta, opísané hore.
-53Do štúdia bolo zahrnutých sedemdesiattri pacientov s rinosinusitídou. Vek uvedených pacientov bol v rozmedzí od 13 do 73 rokov, priemerne 50,1 roka. Tridsaťdeväť z 73 pacientov boli ženy a 34 muži. Počet predchádzajúcich chirurgických zákrokov vo vzťahu k rinosinusitíde u každého pacienta bol v rozmedzí od 0 do 25, s priemerom 3,41 zákrokov na pacienta. Sedemdesiati z 73 pacientov mali predošlé skúsenosti s návratom polypóz a s rinosinusitídou.
Zo štúdia bolo vylúčených sedem pacientov pre nedostatok vhodnej vzorky hlienu. Z ostávajúcich 66 pacientov bolo 66 (100 %) diagnostikovaných ako CTsken-pozitívni, 62 (94 %) boli diagnostikovaní na prítomnosť alergického hlienu a 64 (97 %) malo pozitívne hubové kultúry. Spolu 60 z 66 (91 % prípadov rinosinusitídy malo všetky tri kritériá. Inými slovami, 91 % z 66 hodnotených rinosinusitídových pacientov malo podľa hore uvedených kritérií rinosinusitídu, vyvolanú neinvazívnymi hubami. Tento 91 % podiel predstavuje dramatické zvýšenie počtu prípadov rinosinusitídy, zahŕňajúcej neinvazívne hubové organizmy. Napríklad mnohé články z lekárskych výskumov uvádzajú, že približne tri až päť percent prípadov chronickej rinosinusitídy vyžadujúcej chirurgický zákrok sú prípady AFS, stavy rinosinusiídy, ktoré majú etiológiu neinvazívnych húb. Výsledky uvádzané v tomto štúdiu potom poukazujú, že účasť neinvazívnych hubových organizmov v stavoch rinosinusitídy je oveľa viac rozšírená ako sa doteraz uvádzalo.
Zo vzoriek hlienu uvedených pacientov s rinosinusitídou, vyvolanou neinvazívnymi hubami sa spolu identifikovalo 25 rôznych druhov húb. V 64 vzorkách hlienu bolo určených šestnásť organizmov schopných rastu, ktoré neboli doteraz opísané v koincidencii s AFS. Rozmedzie týchto organizmov bolo približne od jedného do siedmych hubových organizmov na pacienta, priemerne približne 2,9 druhov húb na pacienta. Šesťdesiattri percent kultúr zahŕňalo Altemaria, 47 % kultúr zahŕňalo Penicillium, 33 % kultúr zahŕňalo Cladosporium, 33 % kultúr zahŕňalo Aspergillus, 28 % kultúr zahŕňalo Fusarium a 20 % kultúr zahŕňalo Candida.
V osobitnej štúdii sa odobrali vzorky hlienu dvanástim zdravým osobám (to znamená osobám, ktoré nemali chronickú rinosinusitídu) a vzorky sa analyzovali hore uvedeným spôsobom. Všetkých 12 (100 %) malo pozitívne hubové kultúry.
Podrobnejšie, spolu sa kultivovalo sedem rôznych hubových organizmov s priemerom 2,25 rôznych hubových organizmov na osobu v rozmedzí od 1 do 4.
-54Päťdesiat percent kultúr zahŕňalo Cladosporium, 42 % kultúr zahŕňalo Alternaria, 33 % kultúr zahŕňalo Geotrichum, 33 % kultúr zahŕňalo Aspergillus, 25 % kultúr zahŕňalo Penicillium, 8 % kultúr zahŕňalo Acremonium a 8 % kultúr zahŕňalo Candida. Výsledky ukazujú, že hubové organizmy žijú v nazálanom-parnazálnom hliene väčšiny, ak nie všetkých ľudí.
Príklad 2 - Liečba a prevencia rinosinusitídy, vyvolanej neinvazívnymi hubami
Na zhodnotenie použitia antifungálnej látky na liečbu rinosinusitídy, vyvolanej neinvazívnymi hubami sa pozorovalo stotridsaťdva rinosinusitídových pacientov. Po diagnostickej analýze malo 125 pacientov (95 %) z 132 pacientov nasledujúce kritériá: (1) prítomnosť pozorovateľného ochorenia v nazálne-paranazálnej oblasti, potvrdená CT-skenom, (2) prítomnosť alergického hlienu podľa dôkazu z histologického hodnotenia chirurgických vzoriek a (3) prítomnosť hubových organizmov v nazálnom-paranazálnom hliene, preukázaná možnosťou kultivácie hubových organizmov zo vzoriek hlienu. Uvedených 125 pacientov s rinosinusitídou, vyvolanou neinvazívnymi hubami začalo s liečbou približne 20 ml roztoku amfotericínu B na nosový otvor, dva až štyri razy za deň, po dobu najmenej troch mesiacov. Koncentrácia roztoku amfotericínu B bola približne 100 mg na liter roztoku soli alebo vody. Na mukoadministráciu roztoku amfotericínu B do nazálnejparanazálnej oblasti pacienta sa použil 20 ml irigátor. Údaje sa vyhodnotili u 53 pacientov, ktorí sa po trojmesačnej liečbe dostavili k analýzam .
Popri pohovore s pacientom, CT skenovacej analýze, vizuálnom vyšetrení a kultivačnej analýze so zameraním na hubové organizmy sa na hodnotenie úspešnosti liečby použili ešte dva typy vyšetrení: endoskopické vyšetrenie a hodnotenie príznakov ochorenia pacientom. Hodnotenia sa vyjadrovali nasledovne: Endoskopické vyšetrenie:
stupeň 0: bez dôkazu ochorenia stupeň 1: polypoidné zmeny / polypy vidno iba endoskopicky stupeň 2: polypy v strednom nosnom priechode stupeň 3: polypy vypĺňajú nosnú dutinu.
-55Príznaky hodnotené pacientom:
stupeň -2: veľmi zlé / oveľa horšie stupeň -1: zlé / horšie stupeň 0: základná úroveň / bez zmeny stupeň 1: dobré / zlepšený stav stupeň 2: veľmi dobré / bez príznakov.
Z endoskopického vyšetrenia vyplynulo, že 33 z 53 pacientov po troch mesiacoch prešlo zo stupňa 2 alebo 3 do stupňa 0. V šiestich z týchto 33 prípadov sa ochorenie nepodarilo potvrdiť CT skenom. Príklad zmien, spôsobených liečbou: jeden pacient, ktorý sa dovtedy nepodrobil chirurgickému zákroku, neužíval steroidy, bol diagnostikovaný s obojstrannou rinosinusitídou, nakoľko CT sken potvrdil bilaterálne ochorenie (Obr. 1); potom sa pacient podrobil liečbe roztokom 20 ml amfotericínu B (100 mg.dm'3) na nosovú dierku dva razy denne; po štyroch mesiacoch neprerušenej antifungálnej liečby sa zaznamenal CT sken, ktorý ukázal, že opacita a príznaky charakteristické pre rinosinusitídu celkom ustúpili (Obr. 2).
Jedenásť z uvedených 53 pacientov po troch mesiacoch podľa endoskopického hodnotenia prešlo zo stupňa 2 alebo 3 do stupňa 1. Ďalších deväť pacientov nemalo na liečbu odozvu. Päť z týchto jedenástich pacientov bez odozvy mali pred liečbou odobraté vzorky hlienu, ktoré sa analyzovali. Analýzy týchto piatich dostupných vzoriek potvrdili, že všetci piati pacienti majú v hliene hubové organizmy, ktoré sú rezistentné voči amfotericínu B, teda voči antifungálnej látke, použitej na liečbu.
Z hodnotenia príznakov pacientmi po liečbe vyplýva, že 44 z 53 pacientov sa hodnotilo stupňom 2, traja z 53 označili svoj stav 1 a šiesti z 53 sa hodnotili stupňom 0. Deväť pacientov, ktorí sa hodnotili stupňom 1 a 0 boli tí istí pacienti, ktorí nemali žiadnu odozvu pri endoskopickom hodnotení; ukázalo sa, že piati z nich mali hubové organizmy odolné voči amfotericínu B. V ďalšej analýze inej skupiny pacientov sa zistilo niekoľko pacientov bez odozvy, ktorí ale nemali hubové organizmy rezistentné voči amfotericínu B.
Ďalej, viacerí pacienti mali odobraté a analyzované vzorky hlienu pred aj po antifungálnej liečbe. Porovnaním výsledkov hodnotenia vzoriek (technikou kultivácie hubových organizmov) hlienu pred a po antifungálnej liečbe sa zistilo, že u
-56liečených pacientov sa významne znížil počet rôznych druhov húb. Pacienti s rinosinusitídou boli bez príznakov a po liečbe antifungálnou látkou mali v hliene menej hubových organizmov.
V inej štúdii bol pacient diagnostikovaný rinosinusitídou v ľavom paranazálnom sínuse podľa CT skenu, ktorý ukázal zápalové ochorenie s charakteristickou opacifikáciou príbuznou rinosinusitide v ľavom paranazálnom sínuse. Skúška RAST na Altemaria ukázala 6,23 kilojednotiek na liter (KU/I) a obojstranné hubové kultúry potvrdili rast Altemaria v každom nosovom otvore. Ale iba ľavá nazálna-paranazálna strana bola ošetrená chirurgickým zákrokom a intraoperačnou a post-operačnou liečbou s približne 20 ml roztoku amfotericínu (100 mg.dm'3), dva až štyri razy za deň. Pri každej post-operačnej kontrole bol ľavý paranazálny sínus čistý bez choroby. Výsledok hodnotenia skúškou RAST po 8 až 10 týždňoch po zmiznutí príznakov rinosinusitídy v ľavom sinuse pacienta bol ale 7,16 KU/I. Táto hodnota predstavuje zvýšenie v porovnaní s prvým výsledkom. Šesť mesiacov po operácii bol pacient podľa CT skenu diagnostikovaný s rinosinisitídou v pravom nazálnom sinuse a hodnotou 10,0 KU/I pri skúške RAST na Altemaria. Po chirurgickom zákroku v pravom pacientovom sínuse a antifungálnej liečbe na oboch stranách po 20 ml roztoku amfotericínu B (100 mg.dm*3) do každého nosového otvoru dva až štyri razy denne, po dobu približne 7 týždňov, ostal pacient bez príznakov a mal výsledok skúšky RAST 4,47 KU/I. Šesť mesiacov neskôr bol pacient podľa CT skenu bez príznakov a bez ochorenia.
Súhrnom možno uviesť, že uvedené výsledky poukazujú na skutočnosť, že vhodný výplach s vhodne podávanou antifungálnou látkou do nosových ciest na jednej strane vyúsťuje do prevencie zápalových príznakov na tejto strane. Ďalej, stanovené pôvodné zaťaženie hubovými organizmami na pôvodne neliečenej strane bolo dostatočné, aby mohlo spôsobiť prítomnosť viditeľných alebo hmatateľných symptómov na tejto strane. Ďalej, hubové organizmy, prítomné na pôvodne neliečenej strane (pravá strana) vyvolali vysoké IgE titre, čo sa preukázalo IgE odčítaním zo skúšky RAST, nezávisle od konkurenčného zníženia hubových organizmov antifungálnou liečbou, použitou na ľavej strane. V tomto prípade sa zníženie IgE zo skúšky RAST zaznamenalo iba po výplachoch obidvoch strán
-57antifungálnou látkou. Zníženie IgE a prevencia príznakov ochorenia tak koinciduje s liečbou antifungálnou látkou na obidvoch stranách.
Na ďalšie hodnotenie použitia antifungálnej látky na liečbu rinosinusitídy, vyvolanej neinvazívnymi hubami sa použili informácie od každého pacienta, ktorý v priebehu jedného týždňa opäť navštívil lekára. Do tejto štúdie boli zahrnutí iba tí pacienti, ktorým bolo predpísané použitie antifungálnych nosových výplachov amfotericínom B.
V priebehu týždňa s vrátilo k lekárovi 20 pacientov (Tab. II). Priemerný vek týchto pacientov bol 47 rokov (v rozmedzí 16 až 74 rokov). Pacienti užívali výplachy amfotericínom B priemerne počas približne 6 mesiacov (v rozmedzí 1 až 16 mesiacov). Niekoľko pacientov bolo najmenej mesiac po chirurgickom zákroku v nosovej oblasti, ostatní nemali nikdy obdobný chirurgický zákrok. Ďalej, niektorí pacienti užívali topikálnu a systémovú steroidnú terapiu. Ďalej, niektorí pacienti užívali popri antifungálnom výplachu aj nosový výplach antibiotikami. Antibakteriálny roztok obsahoval 80 mg gentamycínu v jednom litri roztoku soli (Wilsonov roztok). Niektorí pacienti miešali antibakteriálny roztok s antifungálnym roztokom a po zmiešaní roztok použili na nosový výplach, zatiaľ čo iní užívali uvedené roztoky oddelene a postupne. Niektorí pacienti mali aj iné choroby vrátane astmy (15 z 20 pacientov) a kolitídu (2 z 20 pacientov).
Podľa endoskopického hodnotenia u väčšiny pacientov sa zaznamenalo pozorovateľné zlepšenie stavu sinosinusitídy, vyvolanej neinvazívnymi hubami. Tieto pozorovateľné zlepšenia stavu boli v súlade so zlepšením, vyhodnoteným pacientami podľa hodnotenia príznakov. Jeden pacient po dvoch mesiacoch zastavil nosový výplach amfotericínom B. Osem mesiacov neskoršie tento pacient mal recidívu príznakov stavu rinosinusitídy, vyvolanej neinvazívnymi hubami. Dvaja ďalší pacienti zmenili roztok amfotericínu B (trvanie: 3 mesiace; frekvencia: dva razy za deň) za roztok itrakonazolu (trvanie: 1 mesiac; frekvencia dva razy denne). Jeden udával zlepšenie pri používaní itrakonazolového roztoku už po siedmych dňoch. Súhrnom, uvedené výsledky poukazujú na to, že na liečbu rinosinusitídy, vyvolanej neinvazívnymi hubami možno účinne použiť antifungálne látky.
-58Tabuľka II
Údaje o pacientoch, získané počas jedného týždňa
Vek Trvanie (amfo) Frekvencia Posledný chirurgický zákrok Terapia steroidmi Ďalšie choroby Výsledky endoskópie Hodnotenie príznakov
pred PO pred PO
59 3 mes.1 2xdenne 2 mes. nie astma - - -1 1
40 1 mes. 2xdenne nebol áno“ astma, kolitis 2 1 -1 +2
63 4 mes. Ixdenne 4 mes. nie kolitis 1 0 -1 +1
16 12 mes/ Ixdenne 26 mes. topikálne astma 2 0 -1 +2
44 12 mes? 2xdenne 9 mes. nie astma 3 0 -1 +1
40 2 mes? 2xdenne 12 mes. nie žiadne 3 3 -1 0
23 16 mes. 2xdenne 10 mes. nie astma 3 0 -1 +1
48 4 mes. 2xdenne >10 rokov topikálne žiadne 2 0 -1 0
50 4 mes. 2xdenne 4 mes. nie astma 1 0 -1 +1
45 2 mes. 2xdenne nebol topikálne astma 1 - -1 0
74 2 mes. 2xdenne >4 roky topikálne žiadne 2 - -1 +1
57 2 mes. 2xdenne 1 mes. systémová a topikálna astma 2 0 -1 +2
16 12 mes/ Ixdenne 12 mes. žiadna astma1* 3 0 -1 +2
71 7 mes. 2xdenne >6 rokov žiadna astma 3 3 -2 -2
38 12 mes. 2xdenne >6 rokov áno“ astma 3 3 -1 0
38 5 mes. 2xdenne 28 mes. žiadna astma 0 0 -2 +2
66 13 mes. 2xdenne >4 roky topikálne žiadne 3 3 -2 0
70 3 mes. 2xdenne >2 roky systémovo'“ topikálne astma 3 3 -2 +1
32 3 mesb 2xdenne 5 mes. žiadna astma 3 1 -2 +2
47 2 mes. 2xdenne >3 roky systémovo topikálne astma 3 0 -2 0
-59Poznámky:
pred = pred antifungálnou liečbou; po = po antifungálnej liečbe, vyplachované tiež Wlsonovým roztokom (80 mg gentamycínu v I litri roztoku soli) dvakrát denne občasný výplach Wilsonovým roztokom pred 8 mesiacmi prestal s výplachom nosa a ochorenie sa vrátilo tiež vyplachované Wlsonovým roztokom (80 mg gentamycínu v I litri roztoku soli) raz za deň citil sa lepšie siedmy deň po zámene amfotericínového výplachu (v trvaní 3 mesiace, frekvencii dvakrát denne) za výplach s itrakonazolom (trvanie 1 mesiac, frekvencia dvakrát denne) po 3 mesiacoch amfotericínových výplachov zmenené na výplachy s itrakonazolom (trvanie 1 mesiac, frekvencia dvakrát denne) vyplachoval tiež Wlsonovým roztokom (trvanie 1 rok) pred mesiacom dostal Kenalog 40 IM Medval Dose Pack pred šiestimi mesiacmi dostal injekciu Kenalogu týždeň mal prednizón
3 roky dostával systémovú steroidnú liečbu prestal užívať teofylín a tylade, pretože začal s antifungáinymi výplachmi
Príklad 3 - Liečba a prevencia rinosinusitídy, vyvolanej neinvazivnymi hubami, u pacientov bez predchádzajúcej nosovej chirurgie
Ďalej uvedení traja pacienti s rinosinusitídou, vyvolanou neinvazivnymi hubami, nemali chirurgický zákrok v nazálnej-paranazálnej oblasti.
ročný muž bol diagnostikovaný s rinosinusitídou, vyvolanou neinvazivnymi hubami a mal predpísané dvakrát denne amfotericí nové výplachy (s amfotericínom B). Pred začiatkom liečby sa endoskopickým vyšetrením zistili polypy, vypĺňajúce nosnú dutinu (endoskopický stupeň 3) a pacient sa hodnotil stupňom 1. Po 14 mesačnom vyplachovaní roztokom amfotericínu B sa endoskopickým vyšetrením nezistili prejavy ochorenia (endoskopický stupeň 0) a pacient sa sám hodnotil podľa príznakov stupňom +2.
-6064 ročná žena bola diagnostikovaná s rinosinusitídou, vyvolanou neinvazívnymi hubami a mala predpísané vykonávať výplachy roztokom amfotericínu B dvakrát denne, čo bolo neskoršie zmenené na štyri razy za deň. Pred začiatkom liečby sa endoskopickým vyšetrením zistili dôkazy polypoidných zmien (endoskopický stupeň 1) a pacientka sa podľa príznakov sama hodnotila stupňom -1. Po 16 mesiacoch výplachov s roztokom amfotericínu B sa endoskopickým vyšetrením nezistili prejavy ochorenia (endoskopický stupeň 0) a pacientka sa podľa príznakov sama hodnotila stupňom +2.
ročný muž bol diagnostikovaný s rinosinusitídou, vyvolanou neinvazívnymi hubami a mal predpísané dvakrát denne výplachy s roztokom amfotericínu B. Tomuto pacientovi boli podané intramuskulárne steroidné injekcie každých 3 až 8 mesiacov, pričom posledná injekcia bola podaná približne sedem mesiacov pred začiatkom liečby výplachmi roztokom amfotericínu B. Pred začiatkom antifungálnej liečby sa endoskopickým hodnotením nezistili príznaky ochorenia (endoskopický stupeň 0), ale pacient si príznaky ochorenia sám hodnotil stupňom -1. Po štyroch mesiacoch výplachov roztokom amfotericínu B sa endoskopickým vyšetrením opäť nezistili žiadne príznaky ochorenia (endoskopický stupeň 0), ale pacient si príznaky hodnotil stupňom +1.
Príklad 4 - Zníženie eozinofílie použitím antifungálnej liečby ročná pacientka bola diagnostikovaná s rinosinusitídou, vyvolanou neinvazívnymi hubami a mala predpísané vykonávať dvakrát denne výplachy roztokom amfotericínu B. Po deviatich mesiacoch výplachov s amfotericínom B sa pacientka podrobila chirurgickému zákroku s cieľom ďalšieho zlepšenia stavu. V priebehu chirurgického zákroku sa odobrali mukózne biopsie a stanovoval sa počet eozinofilov a porovnal sa s počtom z biopsií odobratých pacientovi pri chirurgickom zákroku pred antifungálnou liečbou.
Po antifungálnej liečbe sa vo všetkých mukóznych biopsiách zo všetkých sínusov s výnimkou biopsie z frontálneho sínusu počet eozinofilov znížil (<5 %).
Počet eozinofilov v frontálnej sínusovej biopsii bol 10 %. Vo frontálnom sínuse sa naviac zdal byť prítomný alergický hlien, pravdepodobne pre to, že výplachy
-61 roztokom amfotericínu B sa nedostali do čelového (frontálneho) sínusu pre jeho obštrukciu. Pred antifungálnou liečbou pozorovaná hypereozinofília sa liečbou vo všetkých liečených sínusových oblastiach znížila na normálnu úroveň.
Príklad 5 - Liečba a prevencia príznakov chronickej astmy
Tridsaťsedem z 53 pacientov v štúdii opísanej v Príklade 2 malo pred liečbou diagnózu astmy. Po troch mesiacoch antifungálnej liečby deklarovalo 28 z 37 astmatických pacientov zlepšenie alebo úplnú elimináciu príznakov astmy. Štyria z týchto pacientov boli ďalej hodnotení skúškou funkčnosti pľúc po antifungálnej liečbe, nakoľko sa podrobili tejto skúške aj pred antifungálnou liečbou. Porovnanie výsledkov skúšok pred a po antifungálnej liečbe potvrdilo, že všetci štyria pacienti mali zlepšenú činnosť pľúc. Naviac 26 z uvedených 28 pacientov prestalo užívať lieky na astmu, pretože už nemali astmatické príznaky. Dvadsať tri z týchto 26 pacientov pred antifungálnou liečbou užívalo na astmu systémové steroidy, ale žiadny z nich potom, čo sa začala antifungálna liečba, už steroidy neužíval.
V osobitnej štúdii sa od siedmych astmatických pacientov odobrali vzorky hlienu z pľúc. Kultivačným rozborom týchto vzoriek sa potvrdila prítomnosť hubových organizmov v každej vzorke. Kultiváciou sa zistila prítomnosť Candida albicans, Penicillium, Fusarium, Scopulariopsis, Cryptococcus, Cladosporium, Aspergillus, Aspergillus fumigans, Aspergillus nidulans a kvasiniek. Počet rôznych druhov húb v kultúrach každej vzorky hlienu bol v rozmedzí od 1 do 5.
Príklad 6 - Itrakonazolové formulácie
Itrakonazolové formulácie sa pripravili rozpustením itrakonazolu v poyletylénglykole (PEG) na zásobný roztok. Itrakonazol sa získal z 100 mg itrakonazolových kapsúl (Janssen Pharmaceutica, Inc.). Na rozpustenie sa typicky použil PEG 400. Po rozpustení sa zásobný roztok filtroval na odstránenie nerozpustného materiálu. Na použitie sa zásobný roztok potom pripravil zriedením sterilnou vodou.
-62Podrobnejšie, otvorilo sa dvadsať 100 mg kapsúl a itrakonazolové guličky sa vložili do odmerného valca. Do odmerného valca s itrakonazolom sa pridal liter zahriateho (70 °C) PEG-400. Zmes sa potom na miešačke s ohrevom udržiavala 30 minút pri 70 °C. Po 30 minútach sa horúca suspenzia filtrovala filtrom (používaným na oddeľovanie močových kamienkov) do sklenej nádoby a nechala sa vychladnúť na teplotu miestnosti. Po vychladnutí sa 100 ml sfiltrovaného roztoku nalialo do prázdnej plastovej fľaše. Potom sa pridalo 900 ml sterilnej vody a roztok sa premiešal. Po premiešaní sa pridala kvapka príchute (mätový olej). Týmto spôsobom sa typicky pripravil roztok, obsahujúci približne 98,8 až 111 pg itrakonazolu v jednom mililitri roztoku.
V jednotlivých roztokoch sa stanovili koncentrácie itrakonazolu (HPLC) (Tab. III).
Tabuľka III
Koncentrácie itrakonazolu v roztoku
Roztok Koncentrácia rozpusteného itrakonazolu (pg.mľ1)
2 000 mg itrakonazolu z kapsúl do litra PEG-400 (zásobný roztok); 1 839
100 ml zásobného roztoku zriedené s 900 ml sterilnej vody 113
500 mg itrakonazolového prášku AS do 250 ml PEG-400 (zásobný roztok); 1 951
100 ml zásobného roztoku zriedené 900 ml sterilnej vody 85
2 000 mg itrakonazolu z kapsúl do litra PEG-400 (zásobný roztok); 100 ml zásobného roztoku plus 150 ml PEG-400 zriedené 750 ml sterilnej vody 179
2 000 mg itrakonazolu z kapsúl do litra PEG-400 (zásobný roztok); 100 ml zásobného roztoku plus 25 ml PEG-400 zriedené 875 ml sterilnej vody 155
-63Pripraviia sa tiež formulácia, ktorá obsahovala itrakonazol a steroid. Podrobnejšie, obsah dvoch inhalačných dávok Pulmicortu 200 gg (približne 91 μς budesonidu spolu) sa pridal do PEG-400 zásobného roztoku pri 70 °C; teplota sa udržiavala asi 15 minút. Budesonit sa do zásobného roztoku pridal až asi po 5 minútach po rozpustení itrakonazolu. Po ochladení na teplotu miestnosti sa vylúčila malá časť tuhého podielu. Nerozpustný materiál sa odstránil filtráciou roztoku papierovým filtrom s pomocou vákua. Filter sa sušil a zachytený precipitát sa odvážil (36 až 40 μg). Potom teda v roztoku/jemnej suspenzii ostalo 54 až 50 μg steroidu.
Príklad 7 - Liečba a prevencia rinosinusitídy, vyvolanej neinvazívnymi hubami, použitím itrakonazolu
Traja pacienti s rinosinusitídou, vyvolanou neinvazívnymi hubami (33 ročný muž a 57 ročná žena) mali predpísané vykonať nosové výplachy roztokom itrakonazolu. Itrakonazolový roztok obsahoval približne 100 mg itrakonazolu v litri roztoku (10 % PEG-400 v sterilnej vode); roztok sa pripravil spôsobom, uvedeným hore. Uvedeným dvom pacientom boli predpísané itrakonazolové nosové výplachy preto, lebo výplachy roztokom amfotericínu B boli u nich bez odozvy. Obidvaja pacienti uvádzali v priebehu dvoch týždňov od začiatku liečby itrakonazolovými výplachmi významné zlepšenie z hľadiska príznakov (pacienti svoj stav hodnotili stupňami: z -1 na +2 a z -1 na +1). Šestnásť dní po začatí itrakonazolových výplachov, jeden z uvedených pacientov mal zlepšenie potvrdené endoskopickým vyšetrením (endoskopický stupeň: z 1 na 0 na pravej strane a z 1 na 1 na ľavej strane). Tento pacient naviac uvádzal, že sa jeho astmatické príznaky radikálne zlepšili a preto znížil liečenie protiastmatickými liekmi (Flovent a Servent) z dvakrát denne na jedenkrát denne.
Tretí pacient mal predpísané itrakonazolové výplachy, pretože mal miestnu nepriaznivú reakciu na amfotericín B (pocit zápalu). Po liečbe itrakonazolom pacient udával zlepšenie z hľadiska príznakov (z -1 na 0). Pacient nemal žiadnu nepriaznivú miestnu reakciu alebo ťažkosti, spojené s itrakonazolovými výplachmi.
-64Príklad 8 - Liečba a prevencia príznakov chronickej astmy, použitím itrakonazolu ročný biely pacient bez histórie alebo príznakov chronickej rinosinusitídy vykazoval napriek liekovej terapii systémovými a topikálnymi steroidmi a napriek častému užívaniu bronchodilatátora významné príznaky astmy. Pacientovi sa odobrali vzorky spúta a nazálneho-paranazálneho hlienu a analyzovali. Kultivačný rozbor potvrdil prítomnosť Candida albicans v spute a druhy Penicillium, Geotrichum, Altemaria a Cladosporium v nazálanom-paranazálnom hliene.
Pacient začal antifungálnu liečbu 20 ml itrakonazolového roztoku na jeden nosný otvor dvakrát denne. Itrakonazolový roztok mal koncentráciu približne 100 mg na liter roztoku. Po niekoľko málo týždňoch pacient užil svoju poslednú dávku systémových steroidov. Po asi dvoch mesiacoch čo prestal užívať systémové steroidy, zastavil používanie aj topikálnych steroidov ako aj bronchodilatátora. Hoci pacient zastavil celú steroidovú terapiu, z hľadiska príznakov ochorenia sa pacientov stav významne zlepšil. Podrobnejšie, pacient udával, že počas 4 až 5 mesačného obdobia po ukončení steroidnej terapie nenastala žiadna epizóda dýchacej nedostatočnosti ani žiadne sípenie.
Objektívna analýza tiež potvrdila radikálne zlepšenie. V štúdii konanej pred antifungálnou liečbou pacient mal abnormálnu funkciu pľúc. Po siedmych mesiacoch nepretržite uskutočňovaných opísaných antifungálnych výplachov a napriek ukončení steroidnej terapie po 4 až 5 mesiacoch, mal pacient zlepšenú funkciu pľúc. Podrobnejšie, nútená vitálna kapacita (forced vital capacity, FVC) pľúc sa zlepšila z 3,99 litra pred liečbou na 4,80 litra po liečbe, teda zlepšenie o 20,30 %; nútený expiračný objem za 1 sekundu (forced expiratory volume, FEV 1), ktorý je mierou stupňa odporu dolných dýchacích priechodov sa zlepšil z 3,34 litra pred liečbou na 4,27 litra po liečbe, čo je zvýšenie o 27,84 %; najväčší nútený výdychový tok (maximal forced expiratory flow, FEFmax) sa zlepšil z 9,1 litra za sekundu pred liečbou na 12,6 litra za sekundu po liečbe, čo znamená 38,46 % zvýšenie; a najväčšie voľné dýchanie (maximum voluntary ventilation, MW) sa zlepšilo z 119 litrov za minútu pred liečbou na 156 litrov za minútu po liečbe, čo je zlepšenie o 31,90%.
-65Súhrnom, objektívne údaje potvrdili zlepšenie pľúcnych funkcií medzi 20,3 a 38,46 % napriek tomu, že sa v priebehu 4 až 5 mesiacov nepoužila iná liečba ako antifungálne nazálne výplachy. Výsledky ukazujú, že príznaky chronickej astmy možno liečiť a predchádzať im mukoadministráciou antifungálnych látok do dýchacích priechodov.
Niekedy, keď tento pacient mal zlepšené príznaky astmy, pacient zastavil používanie itrakonazolových výplachov. Po štyroch až šiestich týždňoch bez itrakonazolových výplachov sa pacientovi príznaky astmy vrátili. V tom čase pacient opäť inhaloval steroidy a to iba na zvládnutie astmatických príznakov. Po približne štyroch až šiestich týždňoch pacient prešiel z používania inhalácie steroidov na inhaláciu práškového itrakonazolu. Podrobnejšie, pacient mal predpísané inhalovať približne 400 pg čistého itrakonazolu za deň pomocou práškového inhalátora. Itrakonazolový prášok bola autentická látka AS (Janssen Pharmaceutica, Inc.). Inhalátor bol Pulmicort 200 gg TURBOHALER®, vyrábaný firmou Astra Pharmaceuticals. Inhalačný prístroj bol konštruovaný na meranie dávok budenosidového prášku, ale bol prispôsobený na podávanie itrakonazolu. Po štyroch týždňoch bol pacient bezpríznakový a pokračoval v itrakonazolovej práškovej liečbe. Pacient mal pred liečbou najmenej jeden nazálny polyp. V druhom týždni liečby sa životaschopnosť polypu významne znížila.
Ďalší pacient s astmou mal tiež predpísanú inhaláciu 200 pg čistého itrakonazolu za deň na prispôsobenom zariadení Pulmicort 200 pg TURBOHALER®. Po približne dvoch týždňoch sa stav pacienta významne zlepšil. Pacient ostal na liečbe.
Astmatický pacient s rinosinusitídou, vyvolanou neinvazívnymi hubami bol liečený itrakonazolom s použitím rozprašovača. Podrobnejšie, každý deň sa použili približne 2 ml itrakonazolového roztoku (približne 10 mg itrakonazolu v jednom mililitri PEG-400) pomocou rozprašovača. Rozprašovač bol výrobok PULMO-MATE, vyrábaný spoločnosťou DeViilbis a pracoval so stlačeným vzduchom. Po dvoch týždňoch sa pacientov stav zlepšil ako z hľadiska astmy, tak aj z hľadiska rinosinusitídy, vyvolanej neinvazívnymi hubami, čo sa potvrdilo aj vyjadrením pacienta vlastným hodnotením v stupňoch. Zlepšenie bolo badateľné aj po jednotýždňových časových úsekoch.
-66Príklad 9 - Identifikácia zápalu stredného ucha (otitis média), vyvolaného neinvazívnymi hubami
Pacientom stredného veku s diagnózou chronického zápalu stredného ucha sa odobrali vzorky hlienu zo stredného ucha; použilo sa odsávacie zariadenie. Kultivačnou analýzou sa vo vzorkách preukázala prítomnosť hubových organizmov. Podrobnejšie, vzorky hlienu prvého pacienta boli pozitívne na prítomnosť druhov Candida a Trichophyton rubrum, vzorky hlienu druhého pacienta boli pozitívne na prítomnosť druhu Penicillium a vzorky hlienu tretieho pacienta boli pozitívne na prítomnosť druhu Aspergillus. Mikroskopické vyšetrenie vzoriek hlienu naviac potvrdilo veľký počet degenerovaných eozinofilov. Tieto výsledky ukazujú, že zápal stredného ucha je najpravdepodobnejšie spôsobený neinvazívnymi hubovými organizmami. Ďalej sa zdá, že chronický zápal stredného ucha je mukozitída, vyvolaná neinvazívnymi hubami, ktorú možno liečiť a predchádzať jej, použitím opísanej antifungálnej liečby a preventívnych prístupov.
Príklad 10 - Liečba črevnej mukozitídy, vyvolanej neinvazívnymi hubami
Traja z piatich pacientov s udávanou chronickou rinosinusitídou mali históriu s kolitídou. Dvaja pacienti začali antifungálnu liečbu užívaním jednej kapsuly itrakonazolu (výrobok Janssen Pharmaceutica, Inc.) za deň. Kapsula obsahovala 100 mg itrakonazolu. Pacientom bolo predpísané, aby kapsuly užívali pred spaním a najmenej dve hodiny po poslednom jedle bez akéhokoľvek kola-nápoja. Jedlo a nápoje s kolou zvyšujú absorpciu liečiva. Ak sa liečivo podávalo podľa predpisu, potom sa malo približne 50 % itrakonazolu dostať do črevných priechodoch na liečbu príznakov intestinálnej mukozitídy, vyvolanej neinvazívnymi hubami.
Ďalšie uskutočnenia
Je zrejmé, že hoci bol vynález opísaný aj v spojení s jeho podrobným opisom, opis má slúžiť na objasnenie vynálezu a nie na obmedzenie jeho rozsahu; rozsah vynálezu je určený rozsahom pripojených nárokov.

Claims (124)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použitie antifungálnej látky na výrobu liečiva na mukoadministráciu formulácie obsahujúcej antifungálnu látku, najmenej do časti nazálnej-paranazálnej oblasti cicavca v množstve, frekvencii a v trvaní, účinnými na zníženie alebo elimináciu rinosinusitídy, vyvolanej neinvazívnymi hubami.
  2. 2. Použitie podľa nároku 1, v ktorom cicavcom je človek.
  3. 3. Použitie podľa nároku 1, v ktorom cicavec je ne-atopický.
  4. 4. Použitie podľa nároku 1, v ktorom cicavec je imunokompetentný.
  5. 5. Použitie podľa nároku 1, v ktorom rinosinusitída, vyvolaná neinvazívnymi hubami sa vyznačuje vznikom polypov alebo polypoidných zmenami.
  6. 6. Použitie podľa nároku 1, v ktorom rinosinusitída, vyvolaná neinvazívnymi hubami je chronická.
  7. 7. Použitie podľa nároku 1, v ktorom formulácia je v tuhej, tekutej alebo aerosólovej forme.
  8. 8. Použitie podľa nároku 1, v ktorom formulácia je vo forme vybranej zo skupiny, zahŕňajúcej prášok, kryštalickú látku, gél, pastu, masť, krém, roztok suspenziu, čiastočne kvapalnú formu, sprej, rozprašovaciu formu, hmlu, atomizovanú paru, aerosól a tinktúru.
  9. 9. Použitie podľa nároku 1, v ktorom mukoadministrácia je priama mukoadministrácia.
  10. 10. Použitie podľa nároku 9, v ktorom priama mukoadministrácia zahŕňa irigáciu nazálnej-paranazálnej oblasti tekutou formou formulácie.
    -6911. Použitie podľa nároku 9, v ktorom priama mukoadministrácia zahŕňa použitie aerosólovej formy formulácie do nazálnej-paranazálnej oblasti.
  11. 12. Použitie podľa nároku 9, v ktorom priama mukoadministrácia zahŕňa použitie práškovej formy formulácie do nazálnej-paranazálnej oblasti.
  12. 13. Použitie podľa nároku 1, v ktorom antifungálna látka pozostáva z makrolidu.
  13. 14. Použitie podľa nároku 1. v ktorom antifungálna látka zahŕňa azol.
  14. 15. Použitie podľa nároku 1, v ktorom antifungálna látka preniká zložkami steny bunky huby.
  15. 16. Použitie podľa nároku 1, v ktorom antifungálna látka zahŕňa sterolový inhibítor.
  16. 17. Použitie podľa nároku 1, v ktorom antifungálna látka zahŕňa antifungálnu látku zo skupiny: amfotericín B, ketokonazol, itrakonazol, saperkonazol, vorikonazol, flucytozín, mikonazol, flukonazol, grizeofuivín, klotrimazol, ekonazol, terkonazol, butokonazol, ox i kon azol, sulkonazol, ciclopiroxolamín, haloprogín, tolnaftát, naftifín, hydrochlorid terbinafínu, morfolíny, nystatín, natamycín, butenafín, undecylénová kyselina, Whitefieldova masť, kyselina propiónová a kyselina kaprylová.
  17. 18. Použitie podľa nároku 17, v ktorom antifungálna látka zahŕňa antifungálnu látku, vybranú zo skupiny: amfotericín B, ketokonazol, itrakonazol, saperkonazol a vorikonazol.
  18. 19. Použitie podľa nároku 17, v ktorom antifungálna látka zahŕňa amfotericín B.
  19. 20. Použitie podľa nároku 17, v ktorom antifungálna látka zahŕňa itrakonazol.
    -7021. Použitie podľa nároku 1, v ktorom formulácia zahŕňa farmaceutický prípustný vodný nosič.
  20. 22. Použitie podľa nároku 21, v ktorom formulácia obsahuje približne 0,01 ng až približne 1 000 mg uvedenej antifungálnej látky v jednom litri.
  21. 23. Použitie podľa nároku 22, v ktorom účinné množstvo formulácie je približne 0,01 ml až približne 1 liter na jeden nosový otvor cicavca.
  22. 24. Použitie podľa nároku 22, v ktorom účinné množstvo formulácie je približne 5 ml až po 100 ml na jednu nosovú dierku cicavca.
  23. 25. Použitie podľa nároku 22, v ktorom účinné množstvo formulácie je približne 20 ml na jednu nosovú dierku cicavca.
  24. 26. Použitie podľa nároku 21, v ktorom formulácia obsahuje približne 1 ng až približne 500 mg antifungálnej látky v jednom litri.
  25. 27. Použitie podľa nároku 21, v ktorom formulácia obsahuje približne 100 mg antifungálnej látky v jednom litri.
  26. 28. Použitie podľa nároku 1, v ktorom formulácia zahŕňa viac antifungálnych látok.
  27. 29. Použitie podľa nároku 1, v ktorom účinné množstvo formulácie zahŕňa približne 0,01 ng až približne 1 000 mg antifungálnej láky na kilogram telesnej hmotnosti cicavca.
  28. 30. Použitie podľa nároku 1, v ktorom účinné množstvo formulácie zahŕňa približne 1 ng až približne 500 mg antifungálnej láky na kilogram telesnej hmotnosti cicavca.
    -71
  29. 31. Použitie podľa nároku 1, v ktorom účinné množstvo formulácie zostáva rovnaké počas účinného trvania liečby.
  30. 32. Použitie podľa nároku 1, v ktorom účinná frekvencia mukoadministrácie je od približne štyrikrát za deň až po raz za týždeň.
  31. 33. Použitie podľa nároku 1, v ktorom účinná frekvencia mukoadministrácie je od približne dvakrát denne po raz za týždeň.
  32. 34. Použitie podľa nároku 1, v ktorom účinná frekvencia mukoadministrácie je vyššia ako raz denne.
  33. 35. Použitie podľa nároku 1, v ktorom účinná frekvencia mukoadministrácie je vyššia ako raz za týždeň.
  34. 36. Použitie podľa nároku 1, v ktorom účinné trvanie liečby je dlhšie ako 7 dní.
  35. 37. Použitie podľa nároku 1, v ktorom účinné trvanie liečby je dlhšie ako 14 dní.
  36. 38. Použitie podľa nároku 1, v ktorom účinné trvanie liečby je dlhšie ako 30 dní.
  37. 39. Použitie podľa nároku 1, v ktorom účinné trvanie liečby je dlhšie ako 60 dní.
  38. 40. Použitie podľa nároku 1, v ktorom účinné trvanie liečby je dlhšie ako 90 dní.
  39. 41. Použitie podľa nároku 1, v ktorom formulácia zahŕňa zložku, vybranú zo skupiny: farmaceutický prípustný vodný nosič, farmaceutický prípustný tuhý nosič,
    -72mukolytické látky, antibakteriálne látky, protizápalové látky, imunosupresanty, dilatátory, vazokonstriktory, steroidy a terapeutické zlúčeniny.
  40. 42. Použitie podľa nároku 1, ktoré zahŕňa podávanie druhej formulácie cicavcovi.
  41. 43. Použitie podľa nároku 42, v ktorom druhá formulácia zahŕňa zložku, vybranú zo skupiny: antifungálne látky, farmaceutický prípustný vodný nosič, farmaceutický prípustný tuhý nosič, mukolytické látky, antibakteriálne látky, protizápalové látky, imunosupresanty, dilatátory, vazokonstriktory, steroidy a terapeutické zlúčeniny.
  42. 44. Použitie antifungálnej látky na výrobu liečiva na profylaktickú mukoadministráciu formulácie, ktorá obsahuje antifungálnu látku cicavcovi po mukoadministrácii, v množstve, frekvencii a v trvaní, účinných na prevenciu rinosinusitídy, vyvolanej neinvazívnymi hubami.
  43. 45. Použitie podľa nároku 44, v ktorom profýlaktická mukoadministrácia zahŕňa priamu mukoadministráciu.
  44. 46. Použitie antifungálnej látky na výrobu liečiva na mukoadministráciu formulácie, ktorá obsahuje antifungálnu látku cicavcovi v množstve, frekvencii a v trvaní, účinných na prevenciu rinosinusitídy, vyvolanej neinvazívnymi hubami.
  45. 47. Použitie antifungálnej látky na výrobu liečiva na priamu mukoadministráciu formulácie obsahujúcej antifungálnu látku, najmenej do časti nazálnejparanazálnej oblasti cicavca po identifikácii v množstve, frekvencii a v trvaní, účinnými na zníženie alebo elimináciu rinosinusitídy, vyvolanej neinvazívnymi hubami.
  46. 48. Použitie podľa nároku 47, v ktorom identifikácia zahŕňa určenie diagnózy.
    -7349. Použitie antifungálnej látky na výrobu liečiva na priamu mukoadministráciu formulácie obsahujúcej antifungálnu látku, najmenej do časti nazálnejparanazálnej oblasti cicavca po identifikácii v množstve, frekvencii a v trvaní, účinnými na prevenciu rinosinusiotídy, vyvolanej neinvazívnymi hubami.
  47. 50. Použitie antifungálnej látky na výrobu liečiva na mukoadministráciu formulácie obsahujúcej antifungálnu látku, najmenej do časti dýchacích ciest cicavca v množstve, frekvencii a v trvaní, účinnými na zníženie alebo elimináciu príznakov astmy.
  48. 51. Použitie podľa nároku 50, v ktorom mukoadministrácia zahŕňa priamu mukoadministráciu.
  49. 52. Použitie podľa nároku 51, v ktorom priama mukoadministrácia zahŕňa irigáciu nazálanej-paranazálnej oblasti cicavca tekutou formou formulácie.
  50. 53. Použitie podľa nároku 51, v ktorom priama mukoadministrácia zahŕňa inhalovanie formulácie ústami alebo nosom cicavca.
  51. 54. Použitie podľa nároku 50, v ktorom časť dýchacích ciest zahŕňa nazálne dýchacie priechody.
  52. 55. Použitie podľa nároku 50, v ktorom časť dýchacích ciest zahŕňa pľúcne dýchacie priechody.
  53. 56. Použitie podľa nároku 50, ktoré po mukoadministrácii zahŕňa profylaktickú mukoadministráciu formulácie obsahujúcej antifungálnu látku cicavcovi v množstve, frekvencii a v trvaní, účinnými na prevenciu príznakov astmy.
  54. 57. Použitie antifungálnej látky na výrobu liečiva na mukoadministráciu formulácie obsahujúcej antifungálnu látku, najmenej do časti dýchacích ciest cicavca v množstve, frekvencii a v trvaní, účinnými na prevenciu príznakov astmy.
    -7458. Použitie antifungálnej látky na výrobu liečiva na priamu mukoadministráciu formulácie obsahujúcej antifungálnu látku, najmenej do časti dýchacích ciest cicavca po identifikácii v množstve, frekvencii a v trvaní, účinnými na zníženie alebo elimináciu príznakov astmy.
  55. 59. Použitie antifungálnej látky na výrobu liečiva na priamu mukoadministráciu formulácie obsahujúcej antifungálnu látku, najmenej do časti dýchacích ciest cicavca po identifikácii v množstve, frekvencii a v trvaní, účinnými na zníženie alebo elimináciu príznakov astmy.
  56. 60. Použitie antifungálnej látky na výrobu liečiva na mukoadministráciu formulácie obsahujúcej antifungálnu látku cicavcovi v množstve, frekvencii a v trvaní, účinnými na zníženie alebo elimináciu intestinálnej mukozitídy, vyvolanej neinvazivnymi hubami.
  57. 61. Použitie antifungálnej látky na výrobu liečiva na mukoadministráciu formulácie obsahujúcej antifungálnu látku cicavcovi v množstve, frekvencii a v trvaní, účinnými na prevenciu intestinálnej mukozitídy, vyvolanej neinvazivnymi hubami.
  58. 62. Použitie antifungálnej látky na výrobu liečiva na mukoadministráciu formulácie obsahujúcej antifungálnu látku, najmenej do časti tráviaceho traktu cicavca po identifikácii v množstve, frekvencii a v trvaní, účinnými na zníženie alebo elimináciu intestinálnej mukozitídy, vyvolanej neinvazivnymi hubami.
  59. 63. Použitie podľa nároku 62, v ktorom identifikácia zahŕňa určenie diagnózy.
  60. 64. Použitie antifungálnej látky na výrobu liečiva na mukoadministráciu formulácie obsahujúcej antifungálnu látku, najmenej do časti tráviaceho traktu cicavca po identifikácii v množstve, frekvencii a v trvaní, účinnými na prevenciu intestinálnej mukozitídy, vyvolanej neinvazivnymi hubami.
    -7565. Použitie antifungálne látky na výrobu liečiva na mukoadministráciu formulácie obsahujúcej antifungálnu látku cicavcovi v množstve, frekvencii a v trvaní, účinnými na zníženie alebo elimináciu zápalu stredného ucha, vyvolaného neinvazívnymi hubami.
  61. 66. Použitie antifungálnej látky na výrobu liečiva na mukoadministráciu formulácie obsahujúcej antifungálnu látku cicavcovi v množstve, frekvencii a v trvaní, účinnými na prevenciu zápalu stredného ucha, vyvolaného neinvazívnymi hubami.
  62. 67. Použitie antifungálnej látky na výrobu liečiva na mukoadministráciu formulácie obsahujúcej antifungálnu látku, najmenej do časti stredného ucha cicavca po identifikácii v množstve, frekvencii a v trvaní, účinnými na zníženie alebo elimináciu zápalu stredného ucha, vyvolaného neinvazívnymi hubami.
  63. 68. Použitie podľa nároku 67, v ktorom identifikácia zahŕňa určenie diagnózy.
  64. 69. Použitie antifungálnej látky na mukoadministráciu fomulácie obsahujúcej antifungálnu látku, najmenej do časti stredného ucha cicavca po identifikácii v množstve, frekvencii a v trvaní, účinnými na prevenciu zápalu stredného ucha, vyvolaného neinvazívnymi hubami.
  65. 70. Priemyselný výrobok zahŕňajúci obalový materiál a formuláciu, obsiahnutú v obalovom materiáli, vyznačujúci sa tým, že formulácia obsahuje antifungálnu látku a obalový materiál má označenie alebo vloženú príbalovú informáciu, poukazujúcu na to, že formulácia sa môže priamo mukoadministrovať, najmenej do časti nazálnej-paranazálnej oblasti cicavca, ktorý má rinosinusitídu, vyvolanú neinvazívnymi hubami, v množstve, frekvencii a v trvaní, účinnými na zníženie alebo elimináciu uvedenej rinosinusitídy, vyvolanej neinvazívnymi hubami.
    -7671. Priemyselný výrobok, zahŕňajúci obalový materiál a formuláciu, obsiahnutú v obalovom materiáli, vyznačujúci sa tým, že formulácia obsahuje antifungálnu látku a obalový materiál má označenie alebo vloženú príbalovú informáciu, poukazujúcu na to, že formulácia sa môže priamo mukoadministrovať, najmenej do časti nazálnej-paranazálnej oblasti cicavca, rizikového z hľadiska vývoja rinosinusitídy, vyvolanej neinvazívnymi hubami, v množstve, frekvencii a v trvaní, účinnými na prevenciu rinosinusitídy, vyvolanej neinvazívnymi hubami.
  66. 72. Priemyselný výrobok, zahŕňajúci obalový materiál a formuláciu, obsiahnutú v obalovom materiáli, vyznačujúci sa tým, že formulácia obsahuje antifungálnu látku a obalový materiál má označenie alebo vloženú príbalovú informáciu, poukazujúcu na to, že formulácia sa môže priamo mukoadministrovať, najmenej do časti dýchacích ciest cicavca, ktorý má astmu, v množstve, frekvencii a v trvaní, účinnými na zníženie alebo elimináciu príznakov astmy.
  67. 73. Priemyselný výrobok, zahŕňajúci obalový materiál a formuláciu, obsiahnutú v obalovom materiáli, vyznačujúci sa tým, že formulácia obsahuje antifungálnu látku a obalový materiál má označenie alebo vloženú príbalovú informáciu, poukazujúcu na to, že formulácia sa môže mukoadministrovať, najmenej do časti dýchacích ciest cicavca, rizikového z hľadiska vývoja astmy, v množstve, frekvencii a v trvaní, účinnými na prevenciu príznakov astmy.
  68. 74. Priemyselný výrobok, zahŕňajúci obalový materiál a formuláciu, obsiahnutú v obalovom materiáli, vyznačujúci sa tým, že formulácia obsahuje antifungálnu látku a obalový materiál má označenie alebo vloženú príbalovú informáciu, poukazujúcu na to, že formulácia sa môže mukoadministrovať cicavcovi, ktorý má intestinálnu mukozitídu, vyvolanú neinvazívnymi hubami, v množstve, frekvencii a v trvaní, účinnými na zníženie alebo elimináciu intestináinej mukozitídy, vyvolanej neinvazívnymi hubami.
    -7775. Priemyselný výrobok, zahŕňajúci obalový materiál a formuláciu, obsiahnutú v obalovom materiáli, vyznačujúci sa tým, že formulácia obsahuje antifungálnu látku a obalový materiál má označenie alebo vloženú príbalovú informáciu, poukazujúcu na to, že formulácia sa môže mukoadministrovať cicavcovi, ktorý je rizikový z hľadiska intestinálnej mukozitídy, vyvolanej neinvazívnymi hubami, v množstve, frekvencii a v trvaní, účinnými na prevenciu intestinálnej mukozitídy, vyvolanej neinvazívnymi hubami.
  69. 76. Priemyselný výrobok, zahŕňajúci obalový materiál a formuláciu, obsiahnutú v obalovom materiáli, vyznačujúci sa tým, že formulácia obsahuje antifungálnu látku a obalový materiál má označenie alebo vloženú príbalovú informáciu, poukazujúcu na to, že formulácia sa môže mukoadministrovať cicavcovi, ktorý má zápal stredného ucha, vyvolaný neinvazívnymi hubami, v množstve, frekvencii a v trvaní, účinnými na zníženie alebo elimináciu zápalu stredného ucha, vyvolaného neinvazívnymi hubami.
  70. 77. Priemyselný výrobok, zahŕňajúci obalový materiál a formuláciu, obsiahnutú v obalovom materiáli, vyznačujúci sa tým, že formulácia obsahuje antifungálnu látku a obalový materiál má označenie alebo vloženú príbalovú informáciu, poukazujúcu na to, že formulácia sa môže mukoadministrovať cicavcovi, ktorý je rizikový z hľadiska zápalu stredného ucha, vyvolaného neinvazívnymi hubami, v množstve, frekvencii a v trvaní, účinnými na prevenciu zápalu stredného ucha, vyvolaného neinvazívnymi hubami.
  71. 78. Použitie antifungálnej látky na výrobu liečiva na liečenie alebo prevenciu rinosinusitídy, vyvolanej neinvazívnymi hubami.
  72. 79. Použitie podľa nároku 78, v ktorom sa liečivo mukoadministruje, najmenej do časti nazálnej-paranazálnej oblasti cicavca v množstve, frekvencii a v trvaní, účinnými na zníženie, elimináciu lebo prevenciu rinosinusitídy, vyvolanej neinvazívnymi hubami.
    -7880. Použitie podľa nároku 79, v ktorom mukoadministrácia je priama mukoadministrácia.
  73. 81. Použitie podľa nároku 80, v ktorom priama mukoadministrácia zahŕňa irigáciu uvedenej nazálnej-paranazálnej oblasti tekutou formou uvedeného liečiva.
  74. 82. Použitie podľa nároku 80, v ktorom priama mukoadministrácia zahŕňa použitie aerosólovej formy uvedeného liečiva do nazálnej-paranazálnej oblasti.
  75. 83. Použitie podľa nároku 80, v ktorom priama mukoadministrácia zahŕňa použitie práškovej formy uvedeného liečiva do nazálnej-paranazálnej oblasti.
  76. 84. Použitie podľa nároku 79, v ktorom účinné množstvo zahŕňa približne 0,01 ml až 1 liter uvedeného liečiva na jeden nosový otvor cicavca.
  77. 85. Použitie podľa nároku 79, v ktorom účinné množstvo liečiva ostáva rovnaké počas trvania účinnej liečby.
  78. 86. Použitie podľa nároku 79, v ktorom účinná frekvencia mukoadministrácie je od približne štyrikrát denne až po raz za týždeň.
  79. 87. Použitie podľa nároku 79, v ktorom účinné trvanie mukoadministrácie je dlhšie ako 7 dní.
  80. 88. Použitie podľa nároku 78, v ktorom rinosinusitída, vyvolaná neinvazívnymi hubami sa vyznačuje tvorbou polypov alebo polypoidnými zmenami.
  81. 89. Použitie podľa nároku 78, v ktorom rinosinusitída, vyvolaná neinvazívnymi hubami je chronická.
  82. 90. Použitie podľa nároku 78, v ktorom liečivo je vo forme tuhej, tekutej alebo vo forme aerosólu.
    -7991. Použitie podľa nároku 78, v ktorom liečivo je vo forme, vybranej zo skupiny, zahŕňajúcej prášok, kryštalickú látku, gél, pastu, masť, krém, roztok, suspenziu, čiastočne tekutú formu, sprej, rozprašovaciu látku, hmlu, atomizovanú paru látky, aerosól a tinktúru.
  83. 92. Použitie podľa nároku 78, v ktorom antifungálnou látkou je makrolid.
  84. 93. Použitie podľa nároku 78, v ktorom antifungálnou látkou je azol.
  85. 94. Použitie podľa nároku 78, v ktorom antifungálna látka zahŕňa antifungálnu látku, vybranú zo skupiny látok: amfotericín B, ketokonazol, itrakonazol, saperkonazol, vorikonazol, flucytozin, mikonazol, flukonazol, griseofulvín, clotrimazol, ekonazol, terkonazol, butokonazol, oxikonazol, sulkonazol, cicklopriroxolamín, haloprogin, tolnaftát, naftifín, hydrochlorid terbinafínu, morfolíny, nystatín, natamycín, butenafín, kyselina undecylénová, Whitefieldova masť, kyselina propiónová a kyselina kaprylová.
  86. 95. Použitie podľa nároku 78, v ktorom liečivo zahŕňa farmaceutický prípustný vodný nosič.
  87. 96. Použitie podľa nároku 95, v ktorom liečivo zahŕňa približne 1 ng až do 500 mg uvedenej antifungálnej látky v 1 litri.
  88. 97. Použitie podľa nároku 95, v ktorom liečivo zahŕňa približne 100 mg uvedenej antifungálnej látky v 1 litri.
  89. 98. Použitie podľa nároku 78, v ktorom liečivo zahŕňa približne 0,01 ng až do 1 000 mg antifungálnej látky v 1 litri.
  90. 99. Použitie podľa nároku 78, v ktorom liečivo zahŕňa viac antifungálnych látok.
    -80100. Použitie podľa nároku 78, v ktorom liečivo zahŕňa zložku, vybranú zo skupiny, pozostávajúcej z farmaceutický prípustného vodného nosiča, farmaceutický prípustného tuhého nosiča, mukolytickej látky, antibakteriálnej látky, protizápalovej látky, imunosupresora, dilatátora, vazokonstrikčnej látky, steroidu a terapeutickej zlúčeniny.
  91. 101. Použitie antifungálnej látky na výrobu liečiva na liečenie alebo prevenciu astmy.
  92. 102. Použitie podľa nároku 101, v ktorom liečivo sa mukoadministruje najmenej do časti dýchacích ciest v množstve, frekvencii a v trvaní, účinnými na zníženie, elimináciu alebo prevenciu príznakov astmy.
  93. 103. Použitie antifungálnej látky na výrobu liečiva na liečenie alebo prevenciu intestinálnej mukozitídy, vyvolanej neinvazívnymi hubami.
  94. 104. Použitie podľa nároku 103, v ktorom liečivo sa mukoadministruje cicavcovi v množstve, frekvencii a v trvaní, účinnými na zníženie, elimináciu alebo prevenciu príznakov intestinálnej mukozitídy, vyvolanej neinvazívnymi hubami.
  95. 105. Použitie antifungálnej látky na výrobu liečiva na liečenie alebo prevenciu zápalu stredného ucha, vyvolaného neinvazívnymi hubami.
  96. 106. Použitie podľa nároku 105, v ktorom sa liečivo mukoadministruje cicavcovi v množstve, frekvencii a v trvaní, účinnými na zníženie, elimináciu alebo prevenciu príznakov zápalu stredného ucha, vyvolaného neinvazívnymi hubami.
  97. 107. Antifungálna formulácia, vyznačujúca sa tým, že zahŕňa antifungálnu látku, príchuť a vodu, pričom voda tvorí najmenej 50 % uvedenej formulácie.
    -81
  98. 108. Antifungálna formulácia podľa nároku 107, v y z n a č u j ú c a sa t ý m, že voda tvorí najmenej 75 % formulácie.
  99. 109. Antifungálna formulácia podľa nároku 107, vyznačujúca sa t ý m, že voda tvorí najmenej 85 % formulácie.
  100. 110. Antifungálna formulácia, vyznačujúca sa tým, že zahŕňa
    - antifungálnu látku, príchuť a vodu, pričom voda tvorí najmenej 50 % formulácie a antifungálna látka zahŕňa antifungálnu látku, vybranú zo skupiny látok: amfotericín B, ketokonazol, saperkonazol, vorikonazol, flucytozín, mikonazol, flukonazol, griseofulvín, clotrimazol, ekonazol, terkonazol, butokonazol, oxikonazol, sulkonazol, cicklopriroxolamín, haloprogin, tolnaftát, naftifín, hydrochlorid terbinafínu, morfolíny, nystatín, natamycín, butenafín, kyselina undecylénová, Whitefieldova masť, kyselina propiónová a kyselina kaprylová.
  101. 111. Antifungálna formulácia, vyznačujúca sa tým, že zahŕňa itrakonazol a vodu, pričom itrakonazol je vo formulácii rozpustený v koncentrácii vyššej ako približne 25 pg.mľ1 a voda tvorí najmenej 50 % formulácie.
  102. 112. Antifungálna formulácia podľa nároku 111,vyznačujúca sa e t ý m, že zahŕňa polyetylénglykol.
  103. 113. Antifungálna formulácia podľa nároku 111, vyznačuj úca sa t ý m, že obsahuje vonnú a/alebo chuťovú prísadu.
  104. 114. Antifungálna formulácia, vyznačujúca sa tým, že zahŕňa itrakonazol a vodu, v ktorej itrakonazol je dispergovaný vo formulácii v koncentrácii vyššej ako 25 pg.mľ1 a voda tvorí najmenej 50 % formulácie.
  105. 115. Spôsob prípravy antifungálnej formulácie, ktorá zahŕňa itrakonazol a vodu, pričom itrakonazol je vo formulácii dispergovaný v koncentrácii vyššej ako 25
    -82gg.mľ1 a voda tvorí najmenej 50 % formulácie, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa pridanie vody do zásobného roztoku, obsahujúceho itrakonazol.
  106. 116. Spôsob kultivácie hubových organizmov z hlienov cicavcov, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa:
    a) privedenie hlienu do styku s mukolytickou látkou na zníženie viskozity hlienu,
    b) oddelenie húb z hlienu so zníženou viskozitou,
    c) privedenie oddelených hubových organizmov do styku s prostredím, vhodným na rast húb, aby sa vytvorila kultúra,
    d) inkubácia hubových kultúr tak, aby oddelené hubové organizmy rástli.
  107. 117. Spôsob prípravy hubového antigénu, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa:
    a) privedenie hlienu cicavca do styku s mukolytickou látkou na zníženie viskozity hlienu,
    b) oddelenie hubových organizmov z hlienu so zníženou viskozitou,
    c) privedenie oddelených hubových organizmov do styku s rastovým prostredím na vytvorenie hubových kultúr,
    d) inkubáciu hubových kultúr tak, aby oddelené hubové organizmy rástli, a
    e) izoláciu antigénu z vypestovaných kultúr hubových organizmov.
  108. 118. Spôsob výroby protilátky, špecifickej k hubám, vyznačujúci sa t ý m, že zahŕňa:
    a) privedenie hlienu cicavca do styku s mukolytickou látkou na zníženie viskozity hlienu,
    b) oddelenie hubových organizmov z hlienu so zníženou viskozitou,
    c) privedenie oddelených hubových organizmov do styku s rastovým prostredím na vytvorenie hubových kultúr,
    d) inkubáciu hubových kultúr tak, aby oddelené hubové organizmy rástli, a
    e) izoláciu antigénu z vypestovaných kultúr hubových organizmov
    f) imunizáciu zvieraťa uvedeným antigénom na produkciu protilátky.
    -83119. Zariadenie na odber nazálneho hlienu, v y z n a č u j ú c e sa tým, že pozostáva zo:
    a) zbernej nádoby; nádoba je vhodná aj na uchovávanie hlienu;
    b) odbernej rúrky, vyčnievajúcej z uvedenej zbernej nádoby; odberná rúrka určuje vzdialenosť koncov a svetlosť priechodu pre hlien od konca odbernej rúrky do zbernej nádoby; odberná rúrka je vo všeobecnosti najmenej v časti jej dĺžky ohybná tak, že lekár s ňou počas odberu hlienu môže manipulovať do vyžadovaného tvaru; odberná rúrka je prispôsobivá tak, že si vo všeobecnosti zachová vyžadovaný tvar kým lekár jej manipuláciou neupraví tvar inak, a
    c) spojovacej časti, vyčnievajúcej z uvedenej zbernej nádoby, pričom spojovacia časť určuje druhý priechod, ktorý je spojený s vnútrajškom zbernej nádoby; spojovacia časť je prispôsobená na pripojenie zdroja vákua.
  109. 120. Zariadenie podľa nároku 119, vyznačujúce sa tým, že zahŕňa ventil, ktorým sa nastavuje otvor druhého priechodu.
  110. 121. Zariadenie podľa nároku 119, vyznačujúce sa tým, že zberná nádoba sa dá od spojovacej časti a od odbernej rúrky oddeliť.
  111. 122. Farmaceutický prostriedok, vy z n a č u j ú c i sa tým, že zahŕňa antifungálnu látku.
  112. 123. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci antifungálnu látku a mukolytickú látku.
    sa t ý m, že zahŕňa
  113. 124. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa antifungálnu látku a steroid.
  114. 125. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa antifungálnu látku a látku znižujúcu prekrvenie.
  115. 126. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa antifungálnu látku a antibiotikum.
    t ý m, že zahŕňa t ý m, že zahŕňa t ý m, že zahŕňa
    -84127. Farmaceutický prostriedok, vy z n a č u j ú c i sa t ý m, že zahŕňa antifungálnu látku a protizápalovú látku.
  116. 128. Prostriedok na liečbu imunitnej odozvy cicavca na hubové organizmy, vyznačujúci sa tým, že obsahuje látku vhodnú na priamu mukoadministráciu do hlienu cicavca a má antifungáiny prostriedok na elimináciu alebo zníženie húb pod hraničnú úroveň, pri ktorej hubové organizmy prestávajú aktivovať migráciu eozinofilov do postihnutej oblasti organizmu cicavca.
  117. 129. Farmaceutický prostriedok na liečbu stavov spojených s hubovými organizmami v nazálnej-paranazálnej oblasti, pľúcnej oblasti, ušnej oblasti alebo črevnej oblasti pacienta-cicavca, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinnú dávku antifungálnej látky.
  118. 130. Farmaceutický prostriedok na liečbu stavov spojených s hubovými organizmami v nazálnej-paranazálnej oblasti, pľúcnej oblasti, ušnej oblasti alebo črevnej oblasti pacienta-cicavca, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinnú dávku antifungálnej látky a najmenej jednu ďalšiu látku alebo inhibítor.
  119. 131. Farmaceutický prostriedok na liečbu stavov spojených s hubovými organizmami v nazálnej-paranazálnej oblasti, pľúcnej oblasti, ušnej oblasti alebo črevnej oblasti pacienta-cicavca, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinnú dávku antifungálnej látky, vhodnej na dlhodobé použitie v nazálnej-sinusovej oblasti.
  120. 132. Použitie mukolytickej látky a antifungálnej zložky na výrobu liečiva na iiečinie sinusitídy, astmy, zápalu stredného ucha alebo kolitídy pacienta.
  121. 133. Použitie antifungálnej zložky a steroidu na výrobu liečiva na liečenie zápalov nosnej oblasti, pľúcnej oblasti, ušnej oblasti alebo intestinálnej oblasti pacienta, pričom zápal nosnej oblasti, pľúcnej oblasti, ušnej oblasti alebo intestinálnej oblasti je spôsobený prítomnosťou húb.
    -85134. Použitie antifungálnej zložky a mukolytickej látky na výrobu liečiva na liečenie zápalov nosnej oblasti, pľúcnej oblasti, ušnej oblasti alebo intestinálnej oblasti pacienta, pričom zápal nosnej oblasti, pľúcnej oblasti, ušnej oblasti alebo intestinálnej oblasti je spôsobený prítomnosťou húb.
  122. 135. Použitie steroidu a mukolytickej látky na výrobu liečiva na liečenie zápalov nosnej oblasti, pľúcnej oblasti, ušnej oblasti alebo intestinálnej oblasti j pacienta, pričom zápal nosnej oblasti, pľúcnej oblasti, ušnej oblasti alebo i intestinálnej oblasti je spôsobený prítomnosťou húb.
    í
  123. 136. Použitie antifungálnej zložky, steroidu a mukolytickej látky na výrobu liečiva na liečenie zápalov nosnej oblasti, pľúcnej oblasti, ušnej oblasti alebo intestinálnej oblasti pacienta, pričom zápal nosnej oblasti, pľúcnej oblasti, ušnej oblasti alebo intestinálnej oblasti je spôsobený prítomnosťou húb.
  124. 137. Použitie antifungálnej látky, steroidu a mukolytickej látky, alebo účinných dávok akejkoľvek kombinácie uvedených látok na výrobu liečiva na liečenie zápalov nosnej oblasti, pľúcnej oblasti, ušnej oblasti alebo intestinálnej oblasti pacienta, pričom zápal nosnej oblasti, pľúcnej oblasti, ušnej oblasti alebo intestinálnej oblasti je spôsobený prítomnosťou húb.
SK573-2000A 1997-10-22 1998-10-22 The use of an antifungal agent to reduce or eliminate non-invasive fungus induced rhinosinusitis, a pharmaceutical compostion, an antifungal formulation and industrial product comprising the same SK5732000A3 (en)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6270997P 1997-10-22 1997-10-22
US6341497P 1997-10-28 1997-10-28
US6341897P 1997-10-28 1997-10-28
US8327298P 1998-04-28 1998-04-28
US8639798P 1998-05-22 1998-05-22
PCT/US1998/022403 WO1999020261A2 (en) 1997-10-22 1998-10-22 Use of antigunal agents for the topial treatment of fungus-induced mucositis

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK5732000A3 true SK5732000A3 (en) 2000-10-09

Family

ID=27535591

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK573-2000A SK5732000A3 (en) 1997-10-22 1998-10-22 The use of an antifungal agent to reduce or eliminate non-invasive fungus induced rhinosinusitis, a pharmaceutical compostion, an antifungal formulation and industrial product comprising the same

Country Status (28)

Country Link
US (9) US20010006944A1 (sk)
EP (2) EP1857113A3 (sk)
JP (3) JP2001520188A (sk)
KR (4) KR100883149B1 (sk)
CN (1) CN1143679C (sk)
AP (1) AP2000001805A0 (sk)
AT (1) ATE371457T1 (sk)
AU (1) AU1195999A (sk)
BG (1) BG104371A (sk)
BR (1) BR9814615A (sk)
CA (1) CA2308201C (sk)
DE (1) DE69838338T2 (sk)
DK (1) DK1024814T3 (sk)
EA (1) EA200000439A1 (sk)
EE (1) EE200000253A (sk)
ES (1) ES2292210T3 (sk)
HK (1) HK1029935A1 (sk)
HU (1) HUP0004170A3 (sk)
ID (1) ID26104A (sk)
IL (2) IL135774A0 (sk)
IS (1) IS5463A (sk)
NO (1) NO325714B1 (sk)
OA (1) OA11351A (sk)
PL (1) PL340606A1 (sk)
PT (1) PT1024814E (sk)
SK (1) SK5732000A3 (sk)
TR (1) TR200001117T2 (sk)
WO (1) WO1999020261A2 (sk)

Families Citing this family (140)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6844004B2 (en) 1997-08-15 2005-01-18 Board Of Regents, The University Of Texas System Topical formulations of natamycin/pimaricin
US6045815A (en) * 1997-08-15 2000-04-04 Board Of Regents, The University Of Texas System Parenteral pimaricin as treatment of systemic infections
PT1024814E (pt) * 1997-10-22 2007-11-29 Mayo Foundation Utilização de agentes antifúngicos para o tratamento tópico de mucosite induzida por fungo
GB9826656D0 (en) 1998-12-03 1999-01-27 Novartis Ag Organic compounds
WO2001001955A1 (en) * 1999-07-02 2001-01-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Nasal formulation of an antifungal
US6576224B1 (en) 1999-07-06 2003-06-10 Sinuspharma, Inc. Aerosolized anti-infectives, anti-inflammatories, and decongestants for the treatment of sinusitis
US20020061281A1 (en) * 1999-07-06 2002-05-23 Osbakken Robert S. Aerosolized anti-infectives, anti-inflammatories, and decongestants for the treatment of sinusitis
SE521431C2 (sv) * 1999-12-02 2003-11-04 Sca Hygiene Prod Ab Användning av en pH-buffrande substans för att förhindra hudinfektioner orsakade av Candida Albicans
US6930125B2 (en) * 2000-01-14 2005-08-16 John F. Hunt Airway alkalinization as a therapy for airway diseases
WO2001060395A2 (en) * 2000-02-18 2001-08-23 Eli Lilly And Company Methods of treatment for non-invasive fungus-induced mucositis with cyclohexapeptide antifungal agents
US7048953B2 (en) * 2000-04-03 2006-05-23 Inhalation, Inc. Methods and apparatus to prevent, treat and cure infections of the human respiratory system by pathogens causing severe acute respiratory syndrome (SARS)
US7150888B1 (en) 2000-04-03 2006-12-19 Inhalation, Inc. Methods and apparatus to prevent colds, influenzaes, tuberculosis and opportunistic infections of the human respiratory system
US8404217B2 (en) * 2000-05-10 2013-03-26 Novartis Ag Formulation for pulmonary administration of antifungal agents, and associated methods of manufacture and use
US6767537B2 (en) 2000-05-26 2004-07-27 Phil Arnold Nicolay Composition and method for the treatment of sinusitis
WO2002007682A1 (en) * 2000-07-26 2002-01-31 Vyden John K Methods for treating atopic disorders
WO2002022118A1 (de) * 2000-09-14 2002-03-21 Waldemar Gottardi Fungizides mittel enthaltend n-chlortaurin sowie dessen verwendung
WO2002041837A2 (en) * 2000-11-22 2002-05-30 Rxkinetix, Inc. Treatment of mucositis
CA2432319A1 (en) 2000-12-21 2002-07-18 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery of polyene antifungal agents
US7770577B2 (en) * 2001-05-15 2010-08-10 Gregory E Conner Methods and devices for treating lung dysfunction
JPWO2002098463A1 (ja) * 2001-06-05 2004-09-16 財団法人新産業創造研究機構 抗真菌組成物
US7244703B2 (en) * 2001-06-22 2007-07-17 Bentley Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for peptide treatment
AUPS017702A0 (en) * 2002-01-25 2002-02-14 Atopic Pty Ltd Methods and compositions for the treatment of asthma and related disorders
US20040019316A1 (en) * 2002-03-13 2004-01-29 Morris John K. Nasal airway delivery, decongestion system (NADDS)
AU2003259028A1 (en) * 2002-06-10 2003-12-22 Combinatorx, Incorporated Combinations for the treatment of rheumatoid arthritis
NZ537186A (en) * 2002-06-20 2006-10-27 Novartis Consumer Health S Nasal compositions comprising a mucopolysaccharide and propylene glycol
US20050032896A1 (en) * 2002-06-21 2005-02-10 Liisa Neumann Use of synthetic retinoic acid in form of 13-cis vitamin A for treatment of autism
WO2004004700A1 (en) * 2002-07-02 2004-01-15 Novartis Ag Methods for the treatment of sinusitis
US20040029893A1 (en) * 2002-07-23 2004-02-12 Lane Edward M. Method of treatment of non-invasive mucositis
PT1539157E (pt) 2002-09-18 2013-10-04 Univ Pennsylvania Rapamicina para utilização na inibição ou prevenção de neovascularização coroidal
US7879351B2 (en) * 2002-10-29 2011-02-01 Transave, Inc. High delivery rates for lipid based drug formulations, and methods of treatment thereof
SI2363114T1 (sl) * 2002-10-29 2015-07-31 Insmed Incorporated Zadržano sproščanje antiinfektivov
US7718189B2 (en) 2002-10-29 2010-05-18 Transave, Inc. Sustained release of antiinfectives
WO2005000195A2 (en) * 2002-11-13 2005-01-06 Rosenberg Yvonne J A pretreatment or post exposure treatment for exposure to a toxic substance by pulmonary delivery (inhaler) of a bioscavenger
US6890323B1 (en) * 2002-12-03 2005-05-10 University Of Florida Small volume effusion trap
AU2003302274A1 (en) * 2002-12-31 2004-07-29 Novartis Ag Aerosolizable pharmaceutical formulation for fungal infection therapy
WO2004082525A2 (en) * 2003-03-14 2004-09-30 Sinexus, Inc. Sinus delivery of sustained release therapeutics
US7811606B2 (en) * 2003-04-16 2010-10-12 Dey, L.P. Nasal pharmaceutical formulations and methods of using the same
US9808471B2 (en) 2003-04-16 2017-11-07 Mylan Specialty Lp Nasal pharmaceutical formulations and methods of using the same
US8912174B2 (en) 2003-04-16 2014-12-16 Mylan Pharmaceuticals Inc. Formulations and methods for treating rhinosinusitis
US20050043251A1 (en) * 2003-08-20 2005-02-24 Fairfield Clinical Trials, Llc Method of treatment of otitis externa
US20070078116A1 (en) * 2003-08-20 2007-04-05 Fairfield Clinical Trials, Llc Method of treatment of otitis externa
US20050159369A1 (en) * 2003-08-20 2005-07-21 Qtm Llc Method of treatment of otitis externa
US8192733B2 (en) 2003-08-29 2012-06-05 Cobb & Associates Probiotic composition useful for dietary augmentation and/or combating disease states and adverse physiological conditions
US7731976B2 (en) * 2003-08-29 2010-06-08 Cobb And Company, Llp Treatment of irritable bowel syndrome using probiotic composition
US20060177424A1 (en) * 2003-08-29 2006-08-10 Cobb Mark L Treatment of disease states and adverse physiological conditions utilizing anti-fungal compositions
US7759105B2 (en) * 2003-08-29 2010-07-20 Cobb & Company, Llp Probiotic composition useful for dietary augmentation and/or combating disease states and adverse physiological conditions
US7749509B2 (en) * 2003-08-29 2010-07-06 Cobb And Company, Llp Treatment of autism using probiotic composition
AU2004270266B2 (en) * 2003-09-09 2011-02-10 3M Innovative Properties Company Concentrated antimicrobial compositions and methods
EP1662873B1 (en) * 2003-09-09 2016-01-13 3M Innovative Properties Company Antimicrobial compositions and methods
US20050058673A1 (en) 2003-09-09 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Antimicrobial compositions and methods
US9072728B2 (en) * 2003-09-18 2015-07-07 Children's Medical Center Corporation Treatment of severe distal colitis
KR100978717B1 (ko) * 2003-12-08 2010-08-30 씨펙스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 인슐린 치료를 위한 약제 조성물 및 방법
US20070190124A1 (en) * 2004-06-07 2007-08-16 Jie Zhang Two or more solidifying agent-containing compositions and methods for dermal delivery of drugs
US20070196325A1 (en) * 2004-06-07 2007-08-23 Jie Zhang Compositions and methods for dermally treating infections
US20070189978A1 (en) * 2004-06-07 2007-08-16 Jie Zhang Compositions and methods for dermally treating musculoskeletal pain
US20070196452A1 (en) * 2004-06-07 2007-08-23 Jie Zhang Flux-enabling compositions and methods for dermal delivery of drugs
US8741332B2 (en) * 2004-06-07 2014-06-03 Nuvo Research Inc. Compositions and methods for dermally treating neuropathic pain
US20070196457A1 (en) * 2004-06-07 2007-08-23 Jie Zhang Two or more volatile solvent-containing compositions and methods for dermal delivery of drugs
US20070196293A1 (en) * 2004-06-07 2007-08-23 Jie Zhang Compositions and methods for treating photo damaged skin
US8907153B2 (en) 2004-06-07 2014-12-09 Nuvo Research Inc. Adhesive peel-forming formulations for dermal delivery of drugs and methods of using the same
US20070196453A1 (en) * 2004-06-07 2007-08-23 Jie Zhang Two or more non-volatile solvent-containing compositions and methods for dermal delivery of drugs
US20080019927A1 (en) * 2004-06-07 2008-01-24 Jie Zhang Compositions and methods for dermally treating neuropathy with minoxidil
US8741333B2 (en) * 2004-06-07 2014-06-03 Nuvo Research Inc. Compositions and methods for treating dermatitis or psoriasis
US20060009424A1 (en) * 2004-07-06 2006-01-12 Anatoly Kogan Nasaleaze
UA89793C2 (uk) * 2004-08-13 2010-03-10 Шерінг-Плау Лтд. Фармацевтична композиція, яка містить антибіотик, триазол і кортикостероїд
US20060051384A1 (en) * 2004-09-07 2006-03-09 3M Innovative Properties Company Antiseptic compositions and methods of use
US8198326B2 (en) * 2004-09-07 2012-06-12 3M Innovative Properties Company Phenolic antiseptic compositions and methods of use
US9028852B2 (en) * 2004-09-07 2015-05-12 3M Innovative Properties Company Cationic antiseptic compositions and methods of use
US8109981B2 (en) 2005-01-25 2012-02-07 Valam Corporation Optical therapies and devices
KR100675379B1 (ko) * 2005-01-25 2007-01-29 삼성전자주식회사 프린팅 시스템 및 프린팅 방법
EP1848431B1 (en) 2005-02-09 2016-02-03 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Liquid formulations for treatment of diseases or conditions
EP3025704B1 (en) * 2005-03-10 2019-01-16 3M Innovative Properties Company Methods of reducing microbial contamination
WO2006099325A2 (en) * 2005-03-10 2006-09-21 3M Innovative Properties Company Methods of treating ear infections
US20060204558A1 (en) * 2005-03-10 2006-09-14 Kantner Steven S Antimicrobial pet wipes and methods
US20060229364A1 (en) * 2005-03-10 2006-10-12 3M Innovative Properties Company Antiviral compositions and methods of use
WO2006099358A2 (en) * 2005-03-10 2006-09-21 3M Innovative Properties Company Antimicrobial compositions comprising esters of hydroxycarboxylic acids
CN101189016B (zh) 2005-04-04 2013-03-27 因特尔赛克特耳鼻喉公司 治疗鼻窦病症的装置
WO2006119292A2 (en) * 2005-04-29 2006-11-09 Henkin, Robert Methods for detection of biological substances
US8506934B2 (en) 2005-04-29 2013-08-13 Robert I. Henkin Methods for detection of biological substances
WO2007038466A2 (en) * 2005-09-27 2007-04-05 Cobb & Company Treatment of bipolar disorder utilizing anti-fungal compositions
ITRM20050561A1 (it) * 2005-11-10 2007-05-11 D M G Italia S R L Soluzione otologica e metodo per la sua preparazione.
PT1965787E (pt) * 2005-11-30 2013-07-05 Endo Pharmaceuticals Inc Tratamento de xerostomia com um antioxidante que contém enxofre
PL1962805T3 (pl) 2005-12-08 2017-01-31 Insmed Incorporated Kompozycje środków przeciwzapalnych oparte na lipidach do leczenia infekcji płucnych
WO2007070661A2 (en) * 2005-12-13 2007-06-21 Naryx Pharma, Inc. Methods of measuring symptoms of chronic rhinosinusitis
WO2007092620A2 (en) 2006-02-09 2007-08-16 Macusight, Inc. Stable formulations, and methods of their preparation and use
US20070219600A1 (en) * 2006-03-17 2007-09-20 Michael Gertner Devices and methods for targeted nasal phototherapy
ES2563288T3 (es) 2006-03-23 2016-03-14 Santen Pharmaceutical Co., Ltd Rapamicina en dosis bajas para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la permeabilidad vascular
US20100190735A1 (en) * 2006-03-28 2010-07-29 Myrex Pharmaceuticals Inc. Mouthwash and Method of Using Same for the Treatment of Mucositis or Stomatitis
ES2668554T3 (es) * 2006-04-06 2018-05-18 Insmed Incorporated Métodos para la encapsulación liposomal inducida por coacervación y sus formulaciones
US20070280972A1 (en) * 2006-04-25 2007-12-06 Zars, Inc. Adhesive solid gel-forming formulations for dermal drug delivery
US20070286812A1 (en) * 2006-06-09 2007-12-13 Toutounghi Camille Nasal formulation
US20070286813A1 (en) * 2006-06-09 2007-12-13 Toutounghi Camille Nasal formulation
US8535707B2 (en) 2006-07-10 2013-09-17 Intersect Ent, Inc. Devices and methods for delivering active agents to the osteomeatal complex
WO2008008494A2 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 Accentia Biopharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating mucosal inflammation
US20080075793A1 (en) * 2006-09-21 2008-03-27 Dunshee Wayne K Antiviral compositions and methods of use
US20080107723A1 (en) * 2006-09-28 2008-05-08 Perkins Walter R Methods of Treating Pulmonary Distress
EP2079306A4 (en) * 2006-10-03 2009-12-30 Accentia Biopharmaceuticals In NON-MOLECULE-BREAKING AMPHOTERICIN B FORMULATIONS AND METHOD FOR TREATING NON-INVASIVE PULSE-INDUCED MUCOSITIS
BRPI0716325A2 (pt) 2006-10-27 2014-03-04 3M Innovative Properties Co Composição antimicrobianas
US20110146671A1 (en) * 2006-12-01 2011-06-23 James Zhou Liu Pharmaceutical compositions and methods of delivering the same
WO2008095136A2 (en) 2007-01-31 2008-08-07 Henkin Robert I Methods for detection of biological substances
ES2492943T3 (es) * 2007-04-30 2014-09-10 Glaxosmithkline Llc Procedimientos de administración de anticuerpos anti-IL5
WO2008137717A1 (en) 2007-05-04 2008-11-13 Transave, Inc. Compositions of multicationic drugs for reducing interactions with polyanionic biomolecules and methods and uses thereof
US9333214B2 (en) 2007-05-07 2016-05-10 Insmed Incorporated Method for treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations
US9119783B2 (en) 2007-05-07 2015-09-01 Insmed Incorporated Method of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations
US9114081B2 (en) * 2007-05-07 2015-08-25 Insmed Incorporated Methods of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations
DK2231065T3 (da) 2007-12-18 2021-02-01 Intersect Ent Inc Selvekspanderende anordninger
CN101214221A (zh) * 2007-12-27 2008-07-09 黄明 治疗鼻炎鼻窦炎药物制剂
US9314524B2 (en) * 2007-12-31 2016-04-19 Calla Therapeutics Llc Topical formulations of Flucytosine
AU2009228163B2 (en) 2008-03-28 2012-08-30 Glaxosmithkline Llc Methods of treatment
WO2009146104A1 (en) * 2008-04-02 2009-12-03 Accentia Biopharmaceuticals, Inc. Formulations, devices and methods for treating and preventing mucositis
US11969501B2 (en) 2008-04-21 2024-04-30 Dompé Farmaceutici S.P.A. Auris formulations for treating otic diseases and conditions
RU2499592C2 (ru) 2008-04-21 2013-11-27 Отономи, Инк. Фармацевтическая композиция для лечения ушных заболеваний
RU2469726C2 (ru) 2008-05-14 2012-12-20 Отономи, Инк. Композиции с контролируемым высвобождением на основе кортикостероидов для лечения ушных болезней
KR101367479B1 (ko) * 2008-07-21 2014-03-14 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 귀 질병 치료를 위한 제어 방출형 항미생물성 조성물 및 방법
US8318817B2 (en) 2008-07-21 2012-11-27 Otonomy, Inc. Controlled release antimicrobial compositions and methods for the treatment of otic disorders
US8580801B2 (en) * 2008-07-23 2013-11-12 Robert I. Henkin Phosphodiesterase inhibitor treatment
AU2009276505B2 (en) 2008-08-01 2015-04-23 Intersect Ent, Inc. Methods and devices for crimping self-expanding devices
EP2429624B1 (en) 2009-05-15 2014-04-02 Intersect ENT, Inc. A combination of an expandable device and a delivery device.
WO2011100170A1 (en) * 2010-02-10 2011-08-18 Albert Cha Nasal irrigation systems
US20120003300A1 (en) * 2010-06-30 2012-01-05 Pangaea Laboratories Ltd Composition Comprising Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) for the Treatment of Hair Loss
US9669044B2 (en) 2010-12-14 2017-06-06 Utah State University Aminoglycoside and azole compositions and methods
CN110075310A (zh) * 2011-12-20 2019-08-02 维奥姆治疗有限公司 用于治疗真菌感染的局部油组合物
CN108743537B (zh) 2012-05-21 2021-06-11 英斯麦德公司 治疗肺部感染的系统
RU2018135921A (ru) 2012-11-29 2019-02-05 Инсмед Инкорпорейтед Стабилизированные составы ванкомицина
EP3636227A1 (en) 2013-03-14 2020-04-15 Intersect ENT, Inc. Systems and devices for treating a sinus condition
EP2996471A4 (en) * 2013-05-17 2016-12-28 Univ Utah State AMINOGLYCOSIDE AND AZOL COMPOSITIONS AND METHODS
CN104208701A (zh) * 2013-05-29 2014-12-17 天津金耀集团有限公司 含有抗真菌药物的复方吸入制剂
FR3009622B1 (fr) * 2013-08-09 2015-08-07 Novacyt Procede et dispositif de lavage d'un dispositif de pipetage-distribution
CA2921816A1 (en) 2013-08-27 2015-03-05 Otonomy, Inc. Treatment of pediatric otic disorders
US10598672B2 (en) 2014-02-18 2020-03-24 Cyrano Therapeutics, Inc. Methods and compositions for diagnosing and treating loss and/or distortion of taste or smell
ES2755941T3 (es) 2014-05-15 2020-04-24 Insmed Inc Métodos para tratar infecciones pulmonares micobacterianas no tuberculosas
LT3221308T (lt) * 2014-11-21 2018-12-27 F2G Limited Priešgrybeliniai agentai
US20180071281A1 (en) * 2016-08-19 2018-03-15 Gerbe Labs Inc. Treating chronic rhinosinusitis
EP3512513A4 (en) 2016-09-16 2020-04-15 Otonomy, Inc. GEL FORMULA FOR THE EAR FOR TREATING OTITIS EXTERNA
CA3064859A1 (en) 2017-06-06 2018-12-13 Glaxosmithkline Llc Biopharmaceutical compositions and methods for pediatric patients
JP2021517558A (ja) * 2018-03-19 2021-07-26 シェオ ファーマスーティカルズ 特発性肺線維症を治療するための方法および組成物
WO2019191627A1 (en) 2018-03-30 2019-10-03 Insmed Incorporated Methods for continuous manufacture of liposomal drug products
CN111249219B (zh) * 2018-11-30 2023-08-11 中南大学湘雅三医院 治疗耳道真菌的滴耳液及其制备方法
CA3130138A1 (en) * 2019-02-27 2020-09-03 Oticara, Inc. Method for treating nasal, sinonasal, and nasopharyngeal tissue infection and/or inflammation
US11819503B2 (en) 2019-04-23 2023-11-21 F2G Ltd Method of treating coccidioides infection

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA737247B (en) 1972-09-29 1975-04-30 Ayerst Mckenna & Harrison Rapamycin and process of preparation
DE2350315C2 (de) * 1973-10-06 1984-01-12 Johnson & Johnson GmbH, 4000 Düsseldorf Pharmazeutische und kosmetische Präparate zur äußerlichen Anwendung
US4209447A (en) 1975-01-27 1980-06-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Imidazole derivatives and intermediates in their preparation
US3991750A (en) 1975-04-28 1976-11-16 Syntex Corporation Dromostanolone propionate implant pellet useful for producing weight gains in animals and suppressing estrus in female animals
US4402957A (en) 1979-04-04 1983-09-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic derivatives of [4-(piperazin-1-ylphenyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4334538A (en) 1979-12-12 1982-06-15 Juhn Steven K Aspirator for collecting liquid samples
US4432991A (en) 1981-07-13 1984-02-21 American Cyanamid Company Therapeutically active 3-amino-1-phenyl(and substituted phenyl)-2-pyrazolines
US4883785A (en) 1984-07-27 1989-11-28 Chow Wing Sun Complex of anti-fungal agent and cyclodextrin and method
US4916134A (en) 1987-03-25 1990-04-10 Janssen Pharmacuetica N.V. 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-azolylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]me]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]triazolones
US5487739A (en) 1987-11-17 1996-01-30 Brown University Research Foundation Implantable therapy systems and methods
US5075309A (en) 1989-06-09 1991-12-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Antifungal 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-azolylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]triazolones and imidazolones
US5080899A (en) 1991-02-22 1992-01-14 American Home Products Corporation Method of treating pulmonary inflammation
US5310545A (en) * 1991-04-11 1994-05-10 Drore Eisen Method of treatment using mouthwashes containing steroids and antifungal agents and compositions of matter
US5248504A (en) 1992-03-02 1993-09-28 Friedman William H Method of treatment for nasal and sinus dysfunction
ATE210969T1 (de) 1992-09-10 2002-01-15 Childrens Medical Center Biodegradierbare polymeren matrizen mit verzoegerter freisetzung von lokalanaesthetika
CA2106034A1 (en) 1992-09-24 1994-03-25 Ralph J. Russo 21-norrapamycin
US5654293A (en) 1993-01-21 1997-08-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Topical oil-in-water emulsion compositions containing ketoconazole and an acetonide glucocorticosteroid
RU2128053C1 (ru) 1993-03-19 1999-03-27 Налепо Лидия Филимоновна Средство для лечения бронхиальной астмы (варианты)
PH31594A (en) 1993-09-30 1998-11-03 Janssen Pharmaceutica Nv Oral formulations on an antifungal.
US5582167A (en) 1994-03-02 1996-12-10 Thomas Jefferson University Methods and apparatus for reducing tracheal infection using subglottic irrigation, drainage and servoregulation of endotracheal tube cuff pressure
US5952314A (en) * 1994-04-01 1999-09-14 Demichele; Stephen Joseph Nutritional product for a person having ulcerative colitis
CA2194049A1 (en) * 1994-06-28 1996-01-11 Georgi Stankov Novel clinical uses of polyene macrolides
US5599795A (en) * 1994-08-19 1997-02-04 Mccann; Michael Method for treatment of idiopathic inflammatory bowel disease (IIBD)
US5658881A (en) 1994-10-14 1997-08-19 Twk, Inc. Method for topical inhibition of the metabolic activity of cytochrome P450
US5679648A (en) * 1994-11-30 1997-10-21 The University Hospital Methods for the treatment and prevention of fungal infections by administration of 3'-deoxypurine nucleosides
US5614206A (en) 1995-03-07 1997-03-25 Wright Medical Technology, Inc. Controlled dissolution pellet containing calcium sulfate
JP3434396B2 (ja) * 1995-06-30 2003-08-04 株式会社日立ユニシアオートモティブ 鼻腔用投薬器
GB9514878D0 (en) 1995-07-20 1995-09-20 Danbiosyst Uk Vitamin E as a solubilizer for drugs contained in lipid vehicles
DE19541815B4 (de) * 1995-11-09 2008-04-10 Bannert, Christian, Dr. Verwendung einer Lösung von Polyethylenglykol in Wasser als wässrige Spüllösung zur Prävention oder Behandlung von zähem Schleim, der in Verbindung mit Strahlen- oder/und Chemotherapie-induzierten Erkrankungen der Schleimhäute auftritt
US5756127A (en) 1996-10-29 1998-05-26 Wright Medical Technology, Inc. Implantable bioresorbable string of calcium sulfate beads
RU2139707C1 (ru) 1996-12-24 1999-10-20 ОАО Нижегородский химико-фармацевтический завод Суппозитории, обладающие противогрибковым действием (варианты)
PT1024814E (pt) * 1997-10-22 2007-11-29 Mayo Foundation Utilização de agentes antifúngicos para o tratamento tópico de mucosite induzida por fungo
US5897872A (en) 1997-11-12 1999-04-27 Picciano; Dante J. Iodine-containing nasal moisturizing saline solution
CA2318264A1 (en) 1998-01-30 1999-08-05 Wilk Patent Development Corporation Transmyocardial coronary artery bypass and revascularization

Also Published As

Publication number Publication date
US20050124561A1 (en) 2005-06-09
US6207703B1 (en) 2001-03-27
WO1999020261A3 (en) 2000-02-17
US20010002400A1 (en) 2001-05-31
KR20060066753A (ko) 2006-06-16
IL135774A (en) 2006-08-20
PL340606A1 (en) 2001-02-12
US20020052390A1 (en) 2002-05-02
PT1024814E (pt) 2007-11-29
CA2308201A1 (en) 1999-04-29
DE69838338D1 (de) 2007-10-11
OA11351A (en) 2003-12-18
CN1282251A (zh) 2001-01-31
ES2292210T3 (es) 2008-03-01
NO20002069L (no) 2000-06-21
US20090253645A1 (en) 2009-10-08
DE69838338T2 (de) 2008-05-21
JP2001520188A (ja) 2001-10-30
NO20002069D0 (no) 2000-04-19
JP2007008951A (ja) 2007-01-18
KR20070069220A (ko) 2007-07-02
US20010006944A1 (en) 2001-07-05
JP2006096770A (ja) 2006-04-13
TR200001117T2 (tr) 2000-09-21
EP1857113A2 (en) 2007-11-21
WO1999020261A2 (en) 1999-04-29
HUP0004170A2 (hu) 2001-05-28
ATE371457T1 (de) 2007-09-15
IL135774A0 (en) 2001-05-20
KR20060002015A (ko) 2006-01-06
KR100883149B1 (ko) 2009-02-10
CN1143679C (zh) 2004-03-31
CA2308201C (en) 2010-09-28
EP1024814B1 (en) 2007-08-29
HUP0004170A3 (en) 2001-12-28
IS5463A (is) 2000-04-19
AP2000001805A0 (en) 2000-06-30
EP1857113A3 (en) 2007-12-19
US20030153516A1 (en) 2003-08-14
ID26104A (id) 2000-11-23
BG104371A (en) 2000-12-29
US6555566B2 (en) 2003-04-29
US20030091510A1 (en) 2003-05-15
US20010031779A1 (en) 2001-10-18
HK1029935A1 (en) 2001-04-20
EP1024814A2 (en) 2000-08-09
BR9814615A (pt) 2001-10-16
EE200000253A (et) 2001-06-15
KR20010031363A (ko) 2001-04-16
AU1195999A (en) 1999-05-10
EA200000439A1 (ru) 2000-12-25
DK1024814T3 (da) 2008-01-02
NO325714B1 (no) 2008-07-07
US6291500B2 (en) 2001-09-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6555566B2 (en) Methods and materials for treating and preventing inflammation of mucosal tissue
KR101801864B1 (ko) 인플루엔자, 감기 및 염증의 치료에서 레보세티리진 및 몬테루카스트의 용도
TWI236905B (en) Pharmaceutical composition for treating and preventing inflammation of mucosal tissue
US20090258000A1 (en) Mucosally non-irritative amphotericin b formulations and methods for treating non-invasive fungus-induced mucositis
AU2005202469C1 (en) Methods and materials for treating and preventing inflammation of mucosal tissue
MXPA00003909A (en) Methods and materials for treating and preventing inflammation ofmucosal tissue
CZ20001476A3 (cs) Materiály pro léčbu a prevenci zánětu mukózní tkáně
AU2008229980A1 (en) Methods and materials for treating and preventing inflammation of mucosal tissue
WO2024033946A1 (en) Compositions and use in methods for treating a cognitive deficit
JP2005538067A (ja) 副鼻腔炎の処置方法
WO2009102814A2 (en) Mucosally non-irritative liquid amphotericin b formulations and methods for treating non-invasive fungus-induced mucositis