PT1965787E - Tratamento de xerostomia com um antioxidante que contém enxofre - Google Patents
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Description
ΕΡ 1 965 787/ΡΤ
DESCRIÇÃO "Tratamento de xerostomia com vim antioxidante que contém enxofre"
Campo do Invento
Este invento refere-se ao tratamento de xerostomia, incluindo, sem limitação, a utilização dos agentes ativos e formulações na preparação de formulações para o tratamento de xerostomia induzida por radiação.
Antecedentes do Invento A xerostomia define-se como boca seca e/ou saliva espessa que resulta de um fluxo de saliva alterado, reduzido ou ausente. A saliva é um fluido limpido viscoso segregado a partir das glândulas salivares, que incluem, por exemplo, as glândulas parótidas, submaxilares, sublinguais e mucosas minores da cavidade oral. A saliva é composta por várias enzimas, proteínas, pequenas moléculas orgânicas, eletrólitos e constituintes de origem não salivar numa matriz aquosa. A saliva possui muitas funções importantes que incluem atividade antimicrobiana, propriedades de limpeza mecânica, mantendo o pH oral entre 6 e 7,4, remoção de alimentos da cavidade oral, lubrificação da cavidade oral, remineralização e manutenção da integridade da mucosa oral. A saliva também proporciona uma primeira defesa contra ataque químico, microbiano e infecioso.
As causas comuns de xerostomia incluem medicamentos, irradiação da cabeça e pescoço e doenças orgânicas e psicogénicas. Algumas classes de medicamentos que podem causar xerostomia incluem medicamentos anoréticos, anticolinérgicos, antidepressivos, anti-histamínicos, anti-hipertensores, antiparkinsonianos, antipsicóticos, antiespasmódicos, descongestionantes, diuréticos, sedativos/ hipnóticos, e analgésicos narcóticos. Relataram-se aproximadamente 1800 drogas, em 80 classes de drogas, por possuírem a capacidade de causar xerostomia. Das 50 drogas de marcas prescritas com maior frequência, em 2003, nos Estados Unidos, 64% eram xerogénicas. A xerostomia pode 2 ΕΡ 1 965 787/ΡΤ afetar pacientes em todos os grupos etários, no entanto, é importante salientar que é a população idosa (descrita como indivíduos com mais de 65 anos de idade) a mais afetada, devido à sua utilização proporcionalmente mais elevada desses tipos de drogas, frequentemente numa base diária. 0 Sindrome de Sjõgren (SS) é referido como a doença mais comum que causa xerostomia. 0 SS é uma doença inflamatória crónica que afeta principalmente mulheres na pós menopausa. Outras condições reumatoides que podem causar SS incluem a artrite reumatoide, o lúpus eritematoso sistémico e a esclerodermia. As doenças orgânicas que foram referidas por causarem xerostomia incluem a diabetes mellitus, a hipertensão, a fibrose cística e as doenças neurológicas como a paralisia de Bell, a paralisia cerebral e trauma. Também, qualquer condição que conduza a desidratação possui potencial para produzir xerostomia. A radioterapia desempenha um papel importante na gestão do cancro na cabeça e no pescoço. Ocorre, anualmente, nos Estados Unidos, uma estimativa de 39000 novos casos de cancro na cabeça e pescoço e a incidência de xerostomia nesses pacientes pode exceder os 80%. A mucosite oral aguda e a xerostomia crónica são as toxicidades mais comuns e clinicamente mais importantes que surgem da irradiação da cabeça e do pescoço. A xerostomia pode ser uma sequela para toda a vida de radiação de cabeça e pescoço. Pôs-se a hipótese de que a irradiação da cabeça e do pescoço pode causar alterações nas glândulas salivares que podem ser ou não permanentes. A xerostomia possui um impacto clinicamente adverso no paciente e interrompe a ingestão de alimentos e o sono, assim como causa náuseas.
Os sintomas iniciais de xerostomia incluem problemas na ingestão de alimentos, na fala e deglutição e uma constante necessidade de fluidos. A mastigação de alimentos secos pode também tornar-se difícil. Os pacientes com xerostomia queixam-se de distúrbios de paladar, dor de garganta, sensações de queimadura, aumento de cáries, inflamação nas gengivas, e fissuras nos lábios. Com xerostomia prolongada e severa, aumenta muito a probabilidade de perda de dentes com um risco de osteonecrose. À medida que a mucosa oral 3 ΕΡ 1 965 787/ΡΤ desidrata, os pacientes que usam próteses dentárias têm problemas com a retenção das próteses, desenvolvem feridas e queixam-se de aderência da línqua ao palato da boca: à medida que o pH diminui e a flora normal da boca se altera, a mucosa oral torna-se seca e pegajosa e vários microrganismos oportunistas aumentam em concentração, tais como a Candida albicans. 0 diagnóstico clínico de xerostomia é geralmente feito quando o paciente sente a boca seca, a saliva espessa, diminuição do fluxo salivar e um repentino aparecimento de cáries. A saliva pode parecer viscosa e espumosa nas superfícies dos dentes e raiz. 0 tratamento de xerostomia tem sido direcionado para o controle da cárie dentária, alívio de sintomas e aumento do fluxo de saliva. Os tratamentos disponíveis variam desde os medicamentos de venda livre (OTC) a drogas de prescrição. Compostos verdadeiramente eficazes parecem ser poucos. Como se observou anteriormente, um número maior de drogas de prescrição causa ou agrava a xerostomia. Lavagens e géis de flúor são usados para aumentar a resistência do dente às cáries, ao promoverem a remineralização do dente. Utilizam-se substituintes da saliva e saliva artificial na forma de soluções, aerossóis e pastilhas para repor a humidade e lubrificar a boca, no entanto, estes devem ser usados frequentemente e de forma consistente, pois não estimulam a função salivar. As drogas de prescrição disponíveis incluem pilocarpina, cevimelina, anetol tritiona, iolimbina, interferão alfa humano e amifostina. A Pilocarpina (Salagen) é um agente parassimpatomimético colinérgico, que pode estimular o fluxo salivar e produzir benefícios clínicos em alguns pacientes, assim como causar efeitos adversos com outras drogas. 0 Salagen dispensado em forma de comprimido estimula a secreção salivar, mas pode também aumentar a secreção de muitas outras glândulas. Estudou-se a pilocarpina quanto à sua utilização como tratamento para mucosite oral, mas verificou-se ser ineficaz na gestão da mucosite oral. A Cevimelina, um agonista colinérgico, é um outro agente sistémico que parece ajudar determinadas populações de pacientes. A Cevimelina dispensada em forma de comprimido estimula as secreções salivares, mas pode 4 ΕΡ 1 965 787/ΡΤ resultar numa sudação excessiva e em náuseas. A anetol tritiona é um colagogo que estimula o fluxo salivar em xerostomia induzida por drogas. Alguns pacientes que recebem a droga estimulante da secreção biliar observam melhorias nas taxas de fluxo salivar, experiências em pacientes com SS mostram resultados conflituantes. A iolimbina é um antagonista alfa-2 adrenérgico que pode aumentar o fluxo de saliva e pode ser mais eficaz do que a anetol tritiona em populações com SS. 0 interferão alfa humano encontra-se atualmente em ensaios cinicos quanto à utilização como tratamento primário para a SS. A amifostina (Ethyol) foi aprovada para utilização no tratamento de xerostomia induzida por radiação, contudo, um estudo deste composto para a indicação de mucosite oral verificou que a amifostina não reduz a mucosite oral. 0 pedido WO-A-02/092103 apresenta a utilização de amifostina e/ou o WR-1065 para o tratamento de xerostomia, mucosite, ou para ambas as condições. 0 pedido WO-A-02/092103 também apresenta a utilização de amifostina e/ou o WR-1065 para proteção contra os efeitos adversos do tratamento com radiação ionizante, incluindo nesses efeitos adversos a xerostomia e a mucosite. 0 pedido WO-A-02/092103 não apresenta o composto N-acetilcisteina, nem a sua utilização. 0 pedido WO-A-02/41837 refere-se ao tratamento de mucosite e apresenta a N-acetilcisteina como um composto terapêutico preferido, exemplificado e experimentalmente testado. A radioterapia é apresentada como causa de mucosite oral, assim como a utilização de formulações com polímeros de gelificação térmica inversa. No pedido WO-A-02/41837 não é apresentado nenhum tratamento específico de xerostomia ou "boca seca" e não é mencionado no quadro de pontuações (Quadro 2) como um dos sintomas ou critérios. 0 pedido WO-A-2004/053097 apresenta a utilização de gaiato de epigalocatequina (EGCG)/ polifenóis do chá verde na proteção de células glandulares salivares contra a xerostomia causada por irradiação com luz ultravioleta. Especula-se também que o EGCG pode ser aplicável em quimioterapia e/ou radioterapia para proteger o tecido salivar normal. 5 ΕΡ 1 965 787/ΡΤ
Embora se tenha referido algum sucesso no tratamento da xerostomia, como anteriormente se mencionou, dado o grande número de pacientes que anualmente sofrem de xerostomia e o grande número de pacientes submetidos a terapia para cancro, que muitas vezes recebem vários ciclos de radioterapia e/ou quimioterapia, há uma necessidade significativa de melhores tratamentos para a xerostomia. 0 presente invento direciona--se para esta necessidade significativa.
Resumo do Invento 0 invento envolve a utilização de N-acetilcisteina na preparação de um medicamento para o tratamento de xerostomia induzida por radiação.
Breve descrição dos desenhos A Figura 1 é um diagrama de processo para a preparação de lotes de composições de entrega para um estudo clinico que é o assunto do Exemplo. A Figura 2 é um gráfico de incidência de xerostomia em sujeitos a tomar placebo ou composições que contêm 5 porcento em peso ou 10 porcento em peso de N-acetilcisteina durante o estudo clinico que é o assunto do Exemplo.
Descrição detalhada do Invento
Conforme é usado neste documento, "tratar" ou "tratamento", para xerostomia, inclui todas as administrações farmacêuticas concebidas para prevenir, reduzir a gravidade, curar ou aliviar os sintomas de xerostomia, incluindo sem limitação o tratamento profilático (preventivo) destinado a prevenir a ocorrência da condição, o tratamento curativo destinado a curar uma ocorrência da condição e o tratamento paliativo destinado a aliviar ou diminuir a gravidade dos sintomas da condição.
Conforme é usado neste documento, "NAC" significa N-acetilcisteina, que é a variante acetilada do aminoácido de ocorrência natural, L-cisteina. Um percursor de 6 ΕΡ 1 965 787/ΡΤ glutationa reduzida (GSH), o NAC converte-se em cisterna circulante por desacetilação que fica então disponível para a síntese de GSH conforme necessário.
Conforme é usado neste documento, "biocompatível" significa não possuir efeitos tóxicos ou prejudiciais na função biológica em humanos.
Conforme é usado neste documento, "temperatura de transição do gel térmico inverso" ou simplesmente "temperatura de transição" refere-se a uma temperatura à qual um material que possui propriedades de gelificação térmica inversa altera a forma física de liquido para gel, à medida que a temperatura do material aumenta de valores abaixo para valores acima dessa temperatura, e altera a forma física de gel para líquido à medida a temperatura diminui de valores acima para valores abaixo dessa temperatura.
Conforme é usado neste documento, "propriedade de gelificação térmica inversa" refere-se a uma propriedade de um material, como por exemplo uma combinação de polímero de gelificação térmica inversa/veículo líquido ou a composição de entrega, conforme possa ser o caso, para alterar a forma física de liquido para gel com aumento de temperatura. Conforme é usado neste documento, um gel inclui materiais gelatinosos e semissólidos que geralmente não são significativamente fluidizáveis.
Conforme são usadas neste documento, as expressões "propriedade de viscosidade térmica inversa" e "comportamento de viscosidade térmica inversa" referem-se, cada uma, a uma propriedade de um componente ou componentes, e em particular a uma combinação de polímero biocompatível/ veículo líquido (normalmente água), numa composição de entrega para sofrer um aumento de viscosidade com o aumento de temperatura em toda a faixa de temperaturas de pelo menos algum intervalo de temperatura. Uma propriedade de gelificação térmica inversa é um tipo de comportamento de viscosidade térmica inversa no qual um componente ou componentes, e em particular uma combinação de polímero biocompatível/ veículo líquido (normalmente água), numa 7 ΕΡ 1 965 787/ΡΤ composição de entrega, muda da forma líquida para uma forma de gel à medida que a temperatura aumenta de valores abaixo para valores acima da temperatura de transição do gel térmico de inversão.
Conforme é usado neste documento, "polímero de gelificação térmica inversa" refere-se a um polímero capaz de interagir com um veículo líquido, e particularmente água, de modo a que a combinação do polímero/ veículo líquido exiba uma propriedade de gelificação térmica inversa quando o polímero e o veículo líquido estão combinados em pelo menos alguma proporção. Verificar-se-á que nem todas as combinações de um polímero de gelificação térmica inversa com o veículo líquido correspondente, em todas as proporções ou na presença de todos os outros aditivos, exibirão comportamento de viscosidade térmica inversa (incluindo uma propriedade de gelificação térmica inversa), de todo, ou dentro de um intervalo de temperaturas alvo de interesse, mas podem ser efetuadas experiências simples de triagem para qualquer par adequado de veículo líquido/ gelificação térmica inversa, para testar a formulação quanto ao comportamento de viscosidade térmica inversa, submetendo a formulação a temperaturas crescentes no intervalo de temperaturas de interesse. 0 agente terapêutico da xerostomia é uma substância farmacêutica que proporciona, sozinha ou em combinação com outros componentes, um efeito terapêutico para pelo menos um de prevenção, redução da gravidade, cura ou alívio de sintomas de xerostomia. Nesse sentido, o efeito terapêutico pode dever-se à ação direta da substância farmacêutica, ou pode dever-se a um ou mais outros materiais ativados pela substância farmacêutica ou dos quais a substância farmacêutica é percursora. 0 agente ativo, ou o agente terapêutico da xerostomia, é N-acetilcisteína (NAC), que quando formulado numa composição de entrega para usar, será eficaz para usar no tratamento de xerostomia induzida por radiação. A entrega do agente terapêutico de xerostomia pode ser efetuada por meio de uma variedade de vias e técnicas de 8 ΕΡ 1 965 787/ΡΤ administração. A administração pode ser sistémica ou local, usando qualquer técnica conveniente. A administração sistémica pode ser conseguida, por exemplo, através da ingestão de uma cápsula, comprimido ou de uma formulação liquida. A entrega local pode ser efetuada, por exemplo, por colocação subcutânea na vizinhança de pelo menos uma das glândulas salivares (de preferência por injeção) ou por entrega direta em pelo menos uma das glândulas salivares, como por exemplo por injeção de uma formulação de entrega diretamente na glândula. Uma via de administração preferida é a entrega via mucosa efetuada através de contacto direto de uma formulação de entrega com a mucosa de interesse, como por exemplo via mucosa nasal ou oral. Para a entrega na mucosa, a formulação de entrega está preferencialmente sob a forma de liquido quando administrada, que pode ser na forma de uma solução de lavagem oral para mucosa oral ou na forma de uma névoa de goticulas de administração intranasal para contacto com a mucosa nasal. Uma via de entrega particularmente preferida é a entrega na mucosa através de contacto direto com superfícies de mucosa na cavidade oral, referida neste documento como entrega na mucosa oral. 0 agente terapêutico para a xerostomia é administrado normalmente numa formulação de entrega, ou composição de entrega, adequada para a técnica de administração selecionada. A composição de entrega inclui o agente terapêutico para a xerostomia e um ou mais outros componentes formulados de forma consistente com a técnica de administração/ via de entrega selecionada, desde que os outros componentes não sejam incompatíveis com o desempenho pretendido do agente terapêutico de xerostomia. Exemplos de alguns outros componentes que podem ser incluídos numa composição de entrega incluem um ou mais dos seguintes: veículos líquidos, modificadores de reologia (por exemplo agentes espessantes ou polímeros de gelificação térmica inversa), potenciadores de penetração, agentes bioaderentes, estabilizantes para o agente terapêutico de xerostomia ou de um outro componente (por exemplo sucrose, sais e agentes reguladores de pH), conservantes (por exemplo antioxidantes como o hidroxitolueno butilado, antifúngicos, e antibacterianos), e componentes aromatizantes. A inclusão de componentes aromatizantes é particularmente desejada quando 9 ΕΡ 1 965 787/ΡΤ a administração é via entrega na mucosa oral. Exemplos de componentes aromatizantes incluem os aromas de frutas (e particularmente aromas de citrinos, como por exemplo o sabor a limão, proporcionado pela adição de sumo de limão ou de um extrato de limão), aromas de menta, sal ou açúcares. Estes exemplos destinam-se a proporcionar alguma orientação sobre alguns componentes possíveis de inclusão numa formulação de entrega. A composição de entrega pode estar sob qualquer forma conveniente, para a técnica de administração/ via de entrega pretendida. Numa concretização preferida, a composição de entrega é na forma de um meio fluido fluidizável no momento da administração. Por exemplo, para entrega na mucosa oral, a composição de entrega é, de preferência, suficientemente fluida em carácter para poder ser aceite na cavidade oral e bochechada como uma lavagem oral. Nesta situação, a composição de entrega incluirá normalmente como maior constituinte um transportador liquido, que dará a fluidez desejada à composição de entrega. 0 liquido transportador pode ser qualquer liquido conveniente, e pode incluir apenas um único componente liquido ou pode ser uma mistura liquida de múltiplos componentes. Na maioria das vezes, o transportador liquido será total ou largamente composto por água, que é frequentemente adicionada, por exemplo, na forma de uma solução de tampão salino ou alguma outra solução liquida aquosa conveniente. 0 transportador liquido pode ser de carácter orgânico, ou pode incluir componentes orgânicos e aquosos. 0 transportador liquido pode ser um solvente de meio de dispersão, por exemplo, um ou mais de água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propilenoglicol, e polietilenoglicol liquido), e suas misturas adequadas. Numa concretização preferida, o agente terapêutico da xerostomia é dissolvido num transportador liquido no momento da administração ao paciente.
Uma composição de entrega particularmente preferida e vantajosa, que é versátil para uma variedade de técnicas de administração e vias de entrega, e que se adequa particularmente bem à entrega na mucosa oral, inclui um copolimero de bloco de polioxialquileno, biocompativel. Numa implementação preferida desta concretização, o copolimero de 10 ΕΡ 1 965 787/ΡΤ bloco de polioxialquileno é um polímero de gelificação térmica inversa selecionado e incorporado na composição de entrega de modo a conferir-lhe comportamento de viscosidade térmica inversa (que pode ou não incluir uma propriedade de gelificação térmica inversa). Como reforço adicional, o comportamento de viscosidade térmica inversa é tal que a viscosidade da composição de entrega aumenta com o aumento da temperatura na vizinhança da temperatura fisiológica humana, que é normalmente cerca de 37°C. Desta forma, a composição de entrega pode ser administrada na forma de um meio fluido fluidizável de viscosidade inferior, numa temperatura fria, e a viscosidade da composição de entrega aumentará à medida que a composição de entrega aquece até à temperatura fisiológica. A composição de entrega que inclui um copolimero de bloco de polioxialquileno é referida, neste documento, muitas vezes, por conveniência, por "formulação de POA" e essa formulação de POA que inclui comportamento de viscosidade térmica inversa é por vezes referida, neste documento, por conveniência por "formulação de POA de viscosidade térmica inversa".
Como um outro reforço, ainda, uma formulação de POA de viscosidade térmica inversa é formulada de forma a exibir comportamento de viscosidade térmica inversa num intervalo de temperatura que possui um limite inferior selecionado do grupo constituído por 1°C e 2°C e um limite superior selecionado do grupo constituído por 37°C, 25°C, 20°C, 15°C, 10°C e 8°C. Por exemplo, a formulação de POA de viscosidade térmica inversa pode ser refrigerada até à temperatura reduzida desejada imediatamente antes da administração. Por exibição de comportamento de viscosidade térmica inversa no intervalo de temperatura entenda-se apenas que a viscosidade da formulação de POA de viscosidade térmica inversa aumenta com temperaturas crescentes, em algumas temperaturas no intervalo, e não que a formulação de POA de viscosidade térmica inversa deva exibir o comportamento de viscosidade térmica inversa em todas as temperaturas do intervalo. Quando o comportamento de viscosidade térmica inversa inclui uma propriedade de gelificação térmica inversa, a formulação de POA de viscosidade térmica inversa inclui, de 11 ΕΡ 1 965 787/ΡΤ preferência, uma temperatura de transição do gel térmico inverso no intervalo de temperaturas salientado.
Poderá verificar-se que, se desejado, na composição de entrega se poderá incorporar um polímero de gelificação térmica inversa e um veiculo liquido em proporções tais que a composição de entrega não possui uma propriedade de gelificação térmica inversa, ou não exibe mesmo comportamento de viscosidade térmica inversa. Para a maioria das situações, no entanto, é preferível que as composições de entrega que incluem um polímero de gelificação térmica inversa também exibam comportamento de viscosidade térmica inversa.
Com comportamento de viscosidade térmica inversa (que pode ou não envolver gelificação térmica inversa) , a formulação de POA de viscosidade térmica inversa pode ser administrada a um paciente a uma temperatura fria, como se observou anteriormente, que proporciona um sentimento benéfico de "poder" sobre o tecido, como na cavidade oral ou esófago, do paciente após a administração. Também a formulação de POA de viscosidade térmica inversa tende a tornar-se mais viscosa, e possivelmente até mesmo gelatinosa, dependendo da concentração de copolímero de bloco de polioxialquileno usado, à medida que a formulação de POA de viscosidade térmica inversa aquece até à temperatura fisiológica, dependendo da rapidez com que os fluidos biológicos diluem a formulação de POA de viscosidade térmica inversa.
Os copolímeros de bloco de polioxialquileno preferidos para utilizar em composições de entrega para a terapêutica de xerostomia são copolímeros de bloco de polioxietileno-polioxipropileno. Exemplos de alguns copolímeros de bloco de polioxialquileno incluem Pluronic™ F68 (um poloxamero 188), Pluronic™ F127 (um poloxamero 407), Pluronic™ L121 (um poloxamero 401), e Pluronic™ L101 (um poloxamero 331), e Tetronic™ T1501 (uma poloxamina). Pluronic™ e Tetronic™ são marcas registadas da BASF Corporation. Além disso, na composição de entrega podem ser incluídos mais de um destes e/ou de outros copolímeros de bloco de polioxialquileno. 12 ΕΡ 1 965 787/ΡΤ
Além disso, na composição de entrega podem ser também incluídos outros polímeros e/ou outros aditivos na medida em que essa inclusão não seja incompatível com as características desejadas da composição de entrega. Para além disso, esses polímeros podem ser misturados com outros polímeros ou com outros aditivos, tais como açúcares, para variar o intervalo de temperatura de transição, geralmente em soluções aquosas, em que ocorre comportamento de viscosidade térmica inversa.
Conforme será verificado, pode existir, agora ou daqui por diante, qualquer número de copolímeros de bloco de polioxialquileno capazes de serem utilizados nas composições de entrega, e esses polímeros destinam-se especificamente a pertencer ao âmbito do presente invento quando incorporados na composição de entrega.
Um copolímero de bloco de polioxialquileno é um polímero que inclui pelo menos um bloco (isto é, um segmento de polímero) de um primeiro polioxialquileno e pelo menos um bloco de um segundo polioxialquileno, embora possam estar presentes, também, outros blocos. Os copolímeros de bloco de polioxietileno-polioxipropileno (por vezes referidos neste documento, por conveniência, como "copolímeros de bloco de POE-POP") são uma classe de copolímeros de bloco de polioxialquileno preferidos em formulações de POA. Também, para as formulações de POA de viscosidade térmica inversa, o polímero de gelificação térmica inversa é preferencialmente um copolímero de bloco de POE-POP. Os copolímeros de bloco de POE-POP incluem pelo menos um bloco de polioxietileno e pelo menos um bloco de um polioxipropileno, embora possam estar presentes, também, outros blocos. Um bloco de polioxietileno pode geralmente ser representado pela fórmula (C2H40)b quando b é um número inteiro. Um bloco de polioxipropileno pode geralmente ser representado pela fórmula (C3H60)a quando a é um número inteiro. 0 bloco de polioxipropileno pode ser por exemplo (CH2CH2CH2O) a, ou pode ser CH3
I <chch2o)8 13 ΕΡ 1 965 787/ΡΤ
Sabe-se que vários copolímeros de bloco de POE-POP exibem propriedades de gelificação térmica inversa, e esses polímeros são particularmente preferidos para conferir viscosidade térmica inversa e/ou propriedades de gelificação térmica inversa à formulação de POA de viscosidade térmica inversa. Exemplos de copolímeros de bloco de POE-POP incluem Pluronic™ F68 (um poloxamero 188), Pluronic™ F127 (um poloxamero 407) , Pluronic™ L121 (um poloxamero 401) ,
Pluronic™ L101 (um poloxamero 331), e Tetronic™ T1501 (uma poloxamina). O Tetronic™ T1501 é um exemplo de um copolímero de bloco que possui pelo menos um segmento de polímero, além dos segmentos de polioxietileno e de polioxipropileno. A BASF Corporation reporta que o Tetronic™ T1501 é um copolímero de bloco de POE-POP que inclui segmentos de polímero, ou blocos, de óxido de polietileno, óxido de polipropileno e etilenodiamina, e encontra-se numa classe de polímeros conhecidos por poloxaminas.
Alguns copolímeros de bloco de POE-POP preferidos são geralmente de fórmula:
HO (C2H40)b(C3H60)a(C2H40)bH I cujos copolímeros de bloco desta Fórmula I são geralmente da classe de polímeros conhecidos por poloxameros. Os pesos moleculares de poloxameros são frequentemente de 1000 a 16000 ou mais, dependendo do polímero em particular. Numa concretização preferida, o copolímero de bloco de POE-POP é de Fórmula I e na presença de água e nas proporções certas possui a propriedade de estar na forma líquida à temperatura ambiente ou a temperaturas baixas, e existir na forma de um gel semissólido às temperaturas do corpo de mamíferos, e com mais preferência onde a e b são números inteiros, respetivamente, nos intervalos de 15 a 80 e 50 a 150. Um copolímero de bloco de POE-POP particularmente preferido, que é um polímero de gelificação térmica inversa, para utilizar com o presente invento possui a seguinte fórmula:
HO (CH2CH20) b (CH2 (CH3) CHO) a (CH2CH20) bH II onde a e b são os números inteiros para que a base hidrófoba do polioxipropileno representada por (CH2 (CH3)CHO)a tenha um 14 ΕΡ 1 965 787/ΡΤ peso molecular de 4000, conforme determinado pelo número de hidroxilo; para que a cadeia de polioxietileno constitua cerca de 70 porcento do número total de unidades monoméricas na molécula e onde o copolímero tenha um peso molecular médio de cerca de 12600. O Pluronic™ F-127, também conhecido por poloxamero 407, é um desses materiais. Para além disso, quando se deseja um polímero de gelificação térmica inversa pode também utilizar-se um Pluronic™ F-68 estruturalmente semelhante.
Numa concretização preferida, dissolve-se pelo menos um copolímero de bloco de polioxialquileno no transportador líquido, na composição de entrega, quando a composição de entrega está na forma de meio fluidizável para administração. Com esta concretização preferida, o copolímero de bloco de polioxialquileno é selecionado de modo a ser suficientemente solúvel no veículo líquido, a ser completamente solubilizado à temperatura de administração. Para a água como veículo líquido, preferem-se os copolímeros de bloco de POE-POP que contenham uma proporção relativamente grande do POE hidrofílico e uma proporção relativamente pequena do POP hidrofóbico, como seria o caso refletido nos valores subscritos para os polímeros de fórmulas I e II anteriores. Numa concretização preferida usando copolímeros de bloco de POE-POP, os blocos de POE compreendem pelo menos 50 porcento em peso, e mais preferencialmente pelo menos 60 porcento em peso do copolímero de bloco de POE-POP. Com muitos dos copolímeros de bloco de polioxialquileno úteis com o presente invento, no entanto, pelo menos algum do polímero irá aderir às superfícies da mucosa na cavidade oral à medida que a composição de entrega vai aquecendo após a introdução no paciente. Isto é frequentemente, mas nem sempre, o caso, por exemplo, quando a composição de entrega exibe uma temperatura de transição do gel térmico inverso à temperatura fisiológica ou inferior. Em alguns casos, a composição de entrega é diluída pela saliva na cavidade oral, ou noutra pelos outros fluidos biológicos noutros locais da mucosa, a uma velocidade tão rápida e de uma tal forma, para impedir totalmente a gelificação, ou mesmo evitar que ocorra aumento de viscosidade. No entanto, mesmo quando não ocorre gelificação ou um aumento de viscosidade, algum do copolímero de bloco de polioxialquileno e polímero terapêutico de xerostomia irá 15 ΕΡ 1 965 787/ΡΤ aderir às superfícies da mucosa. Na maior parte das situações, o copolímero de bloco de polioxialquileno será substancialmente dissolvido na totalidade no transportador líquido quando a temperatura da composição está a uma temperatura de 5°C. Existem, no entanto, algumas situações onde possa ser desejável ter a composição de entrega numa forma de gel mesmo a temperaturas tão baixas. A concentração do copolímero de bloco de polioxialquileno na composição variará de acordo com o copolímero de bloco de polioxialquileno específico e com a situação específica. Na maior parte das situações, no entanto, a composição de entrega incluirá uma concentração de copolímero de bloco de polioxialquileno que está num intervalo com um limite inferior selecionado do grupo que consiste em 1% em peso, 5% em peso, 7% em peso e 10% em peso e com um limite superior selecionado do grupo que consiste em 30% em peso, 25% em peso, 20% em peso e 18% em peso. Por exemplo, particularmente preferido para a utilização de poloxamero 407 (por exemplo, Pluronic® F-127) e copolímeros de bloco de polioxialquileno semelhantes com uma elevada proporção de polioxietileno está num intervalo de 7% em peso a 20% em peso da composição de entrega. 0 agente terapêutico de xerostomia na composição de entrega pode estar presente em qualquer concentração conveniente, compatível com a natureza e com a potência do agente terapêutico em particular e com a via de administração/ entrega em particular. Para formulações de POA, incluindo as formulações de POA de viscosidade térmica inversa, a concentração do agente terapêutico de xerostomia na composição de entrega está frequentemente num intervalo com um limite inferior selecionado do grupo que consiste em 0,001% em peso, 0,01% em peso, 0,1% em peso, 1% em peso, 5% em peso e 7% em peso e um limite superior selecionado do grupo que consiste em 10% em peso, 15% em peso, 20% em peso e 25% em peso. Para NAC numa formulação de POA (incluindo formulações de POA de viscosidade térmica inversa), uma concentração preferida para o NAC na composição de entrega encontra-se num intervalo com um limite inferior selecionado do grupo que consiste em 1% em peso, 5% em peso e 7% em peso e com um limite superior selecionado do grupo que consiste em 10% em peso, 15% em peso e 20% em peso. 16 ΕΡ 1 965 787/ΡΤ
Em formulações de POA (incluindo formulações de POA de viscosidade térmica inversa), o veiculo liquido (normalmente água) encontra-se normalmente presente na composição de entrega a uma concentração num intervalo com um limite inferior selecionado do grupo que consiste em 50% em peso, 60% em peso e 70% em peso e com um limite superior selecionado do grupo que consiste em 95% em peso, 90% em peso, 85% em peso e 80% em peso. Quanto às formulações de POA de viscosidade térmica inversa, especificamente, as proporções relativas do copolímero de bloco de polioxialquileno de gelificação térmica inversa e do veiculo liquido devem ser selecionadas para que quando estes forem combinados na composição de entrega, a composição de entrega apresente o comportamento de viscosidade térmica inversa desejado. A composição de entrega pode incluir, para além do agente terapêutico de xerostomia, o copolímero de bloco de polioxialquileno e o veículo líquido, um ou mais outros aditivos que sejam, por exemplo, um ou mais dos outros componentes anteriormente listados. A concentração desses aditivos na composição de entrega, quando incluídos, pode ser de qualquer valor não incompatível com o bom funcionamento do agente terapêutico de xerostomia, o copolímero de bloco de polioxialquileno e o veiculo líquido. Na maior parte dos casos, no entanto, cada aditivo será geralmente usado a uma concentração não superior a 10 porcento em peso, frequentemente não superior a 5 porcento em peso ou mesmo não superior a 1 porcento em peso.
Para formulações de POA, dissolve-se preferencialmente o copolímero de bloco de polioxialquileno no transportador líquido no momento da aplicação da composição de entrega ao paciente, nesse caso o copolímero de bloco de polioxialquileno é selecionado com solubilidade suficiente no líquido veiculador para a composição de entrega à temperatura de administração. Numa concretização mais preferida, o copolímero de bloco de polioxialquileno e o agente terapêutico de xerostomia são dissolvidos no liquido veiculador quando a composição de entrega é administrada ao paciente. Ter o polímero biocompatível e o agente terapêutico de xerostomia co-dissolvidos no líquido 17 ΕΡ 1 965 787/ΡΤ veiculador assegura uma mistura íntima dos dois materiais, o que promove a aderência do agente terapêutico de xerostomia às superfícies da cavidade oral, junto com o polímero biocompatível, deste modo usando eficazmente o agente terapêutico de xerostomia.
Quando administrado a um paciente na forma de um meio fluido fluidizável, a composição de entrega possui uma viscosidade relativamente baixa quando a composição de entrega se encontra a uma temperatura de administração ao paciente para tratamento, e geralmente essa composição de entrega quando introduzida no paciente possui uma viscosidade não superior a 0,06 Pa.s (60 cP (centipoises) ) , e com maior preferência não superior a 0,05 Pa.s (50 cP) . Para formulações de POA de viscosidade térmica inversa, a composição de entrega é geralmente administrada a uma temperatura reduzida, e terá preferencialmente uma viscosidade a 2°C não superior a 0,06 Pa.s (60 cP) e com maior preferência não superior a 0,05 Pa.s (50 cP) . Para formulações de POA de viscosidade térmica inversa, a viscosidade da composição de entrega apresentará preferencialmente um aumento na viscosidade desde uma viscosidade não superior a 0,06 Pa.s (60 cP) (e com maior preferência não superior a 0,05 Pa.s (50 cP)) para uma viscosidade de pelo menos 0,0 7 Pa.s (70 cP), ou mesmo 0,08 Pa.s (80 cp) ou mais (e com maior preferência, ainda superior) à medida que a temperatura da composição de entrega aumenta ao longo de pelo menos algum intervalo de temperaturas entre 1°C e a temperatura fisiológica do paciente (isto é, 37°C para um paciente humano). Para formulações de POA de viscosidade térmica inversa que possuem uma propriedade de gelificação térmica inversa, a viscosidade irá frequentemente aumentar até um nível de 0,09 Pa.s (90 cp), ou mesmo 0,1 Pa.s (100 cP) ou superior com um aumento na temperatura desde valores abaixo da temperatura de transição do gel térmico inverso até valores acima.
Para entrega na mucosa oral usando uma formulação de POA de viscosidade térmica inversa que possui uma propriedade de gelificação térmica inversa, a composição de entrega pode ser utilizada na forma de uma lavagem oral a uma temperatura inferior à temperatura de transição do gel térmico inverso, 18 ΕΡ 1 965 787/ΡΤ quando então a composição de entrega geralmente se tornará mais viscosa ou mesmo gelatinosa à medida que aquece no interior da boca. Nem todos os aspetos do invento no tratamento de xerostomia oral são tão limitados, no entanto. Por exemplo, em alguns casos, a composição de entrega pode não se tornar mais viscosa ou gelatinosa no interior da boca do paciente, mas um copolímero de bloco de polioxialquileno de gelificação térmica inversa proporcionará ainda alguma proteção ao agente terapêutico de xerostomia oral e permitirá o contacto e a permeação do agente terapêutico de xerostomia na mucosa oral.
Podem ser incorporados solutos na composição de entrega do presente invento para estabilizarem o agente terapêutico de xerostomia. Os solutos estabilizantes como os que modificam o pH da composição de entrega, ou um segundo antioxidante, podem ajudar na proteção e estabilização do agente terapêutico ao mantê-lo numa forma reduzida, mas ativa. Para além disso, a modificação do pH, a inclusão de um antioxidante (para além do agente terapêutico de xerostomia) , ou a inclusão de um soluto como a sucrose pode não só ajudar na proteção e estabilização do agente terapêutico, mas também permitirá que um copolímero de bloco de polioxialquileno de gelificação térmica inversa forme soluções a viscosidades adequadas, a concentrações inferiores às necessitadas, em água ou tampão sozinhos e/ou para alterar a temperatura de transição à qual ocorre a gelificação térmica. Deste modo, o intervalo de concentração de trabalho do copolímero de bloco de polioxialquileno de gelificação térmica inversa pode ser alargado e a temperatura de transição pode ser modificada.
Sabe-se que em alguns casos não se irá formar gel quando a concentração de copolímero de bloco de polioxialquileno de gelificação térmica inversa em água ou tampão diluído está fora de um determinado intervalo, por exemplo, igual ou inferior a 15% em peso em água para o Pluronic™ F127. No entanto, ao introduzir solutos estabilizantes do agente terapêutico, ou outros componentes, numa formulação de POA, a temperatura de transição pode ser manipulada, enquanto se diminui também a concentração de copolímero de bloco de polioxipropileno que é necessária para formar um gel. 19 ΕΡ 1 965 787/ΡΤ
Também, a presença do agente terapêutico de xerostomia, um potenciador de penetração e outros aditivos, tendem a alterar o comportamento de viscosidade da composição de entrega, frequentemente por diminuição da concentração do polímero de gelificação térmica inversa necessária para conferir propriedades de gelificação térmica inversa a uma composição de entrega. A fim de ilustrar o presente invento, apresenta-se o exemplo que se segue.
Exemplo
Este exemplo descreve um ensaio clínico no qual se avaliaram a formulação e a utilização do antioxidante NAC numa matriz de entrega Pluronic® F127 (F127) (formulações identificadas, a seguir, como RK-0202) quanto à prevenção e a redução da incidência de mucosite oral numa população de pacientes que recebeu radioterapia (RT) como via de tratamento para cancro da cabeça e pescoço. Verificou-se que a formulação reduziu significativamente a incidência de mucosite oral grave, assim como da incidência de xerostomia. A redução de xerostomia foi inesperada.
Conceção do estudo
Realizou-se um ensaio controlado com placebo, duplamente cego, em pacientes com cancro de cabeça e pescoço. Os objetivos do ensaio eram avaliar a eficácia e a tolerância da RK-0202 na mucosite oral induzida por radiação e outras toxicidades. Selecionaram-se, aleatoriamente, noventa e quatro (94) pacientes com cancro da cabeça e do pescoço, para tratamento com placebo ou com duas forças diferentes de dose de NAC em RK-0202. Vinte e sete pacientes receberam RK-0202 contendo 5% em peso de NAC, 37 receberam RK-0202 com 10% em peso de NAC, e 29 receberam placebo. Os pacientes iniciaram a dosagem antes do seu primeiro tratamento de radioterapia e continuaram as suas dosagens seis vezes diariamente em todo o período de radiação. Avaliou-se a mucosite oral e outras toxicidades induzidas por radiação duas vezes por semana durante todo o curso da radiação. 20 ΕΡ 1 965 787/ΡΤ
Pacientes
Conduziu-se ο estudo em 15 locais na América do Norte (12 nos Estados Unidos e 3 no Canadá) . O protocolo foi aprovado pelo Conselho de revisão institucional de cada local. Todos os pacientes deram consentimento por escrito, antes da entrada e antes da realização dos procedimentos relacionados com o estudo. Os pacientes elegíveis tinham pelo menos dezoito anos de idade, tinham uma pontuação de pelo menos 60 no estado de desempenho de Kamofsky e estavam programados para receber uma dose de radiação de feixe externo, total, de pelo menos 60Gy para carcinoma da cabeça e do pescoço. O volume de radiação planeada teve de incluir pelo menos 3 locais de qualificação oral, definindo-se local de qualificação como um local que receberia pelo menos 60Gy para 2 cm2. A radioterapia consistiria em l,8-2,2Gy por dia em frações únicas e até 3,3 Gy/dia durante um impulso simultâneo. Excluíam-se do estudo os pacientes se estes estivessem para receber simultaneamente quimioterapia, amifostina ou salagen, ou se evidenciassem mucosite oral na linha de base, antes da radioterapia na cabeça e no pescoço. Excluíam-se também os pacientes com um impedimento médico, sociológico, ou psicológico à provável concordância com o protocolo. Autorizou-se a utilização simultânea de antifúngicos orais, analgésicos tópicos e sistémicos, assim como lavagens orais paliativas que consistam em lidocaína viscosa, leite de magnésia, bicarbonato de sódio e sal.
Seguiu-se, em cada instituição, um protocolo padrão de higiene oral. Instruíram-se os pacientes para que escovassem os seus dentes duas vezes por dia, usassem o fio dentário uma vez ao dia, aplicassem tratamentos com flúor e se abstivessem de usar dentaduras. Proibiram-se as lavagens orais comerciais.
Fabrico e Formulação da droga de estudo O Quadro 1 apresenta os compostos e as percentagens de cada composto usado nas formulações de 5% e 10% de RK-0202 e placebo. 21 ΕΡ 1 965 787/ΡΤ QUADRO 1
Componente Placebo 5% de NAC 10% de NAC NAC Nenhum 5, 0 10, 0 F127 13, 0 13, 0 13, 0 CaNa2EDTA 0, 09 0, 09 0, 09 Parabeno de metilo 0,20 0, 20 0,20 Citrato de Na 0,29 0, 29 0,29 NaCl 1, 418 Nenhum Nenhum NaOH Nenhum 1,225 2, 45 Sucralose 0, 050 0, 050 0,050 Extrato de limão 2, 40 2, 40 2, 40 Água (q.s.) 82,552 77,745 71,520 Todos os valores em % p/p A Figura 1 é um diagrama que sumariza o processo usado para a produção das formulações de RK-0202 para a Fase 2 do ensaio clinico. Relativamente à figura 1, pesaram-se todas as matérias-primas e colocaram-se em recipientes dispensadores, dos quais se retiraram as matérias-primas para a preparação das formulações RK-0202. Prepararam-se as formulações de RK-0202 em lotes num recipiente de processo.
Conforme se observa na Figura 1, no recipiente de processo, prepara-se uma solução inicial de 1% de F-127 em água contendo também o EDTA de dissódio e cálcio, o citrato de sódio, o parabeno de metilo (conservante) e Sucralose (edulcorante). Depois adiciona-se o NAC ao tanque de processo. Adiciona-se o NaOH com um refrigerador ajustado para evitar excursões de temperatura acima de 15°C causadas pelo calor de dissolução. Efetua-se um primeiro ajuste de pH para manter um intervalo de pH de 5,5-6,0. Adiciona-se o restante F127 para o lote e arrefece-se o recipiente de processo à medida que se monitoriza o pH e ajusta-se conforme a necessidade para manter o pH de 5,5-6,0.
Adiciona-se o extrato de limão (aromatizante) e efetua-se um ajuste final de pH para terminar o lote.
Filtra-se o lote e enche-se em recipientes que são selados, rotulados e armazenados a 2-8°C em caixas de papelão para uso clinica.
Dosagem da droga de estudo
Os pacientes começaram a tomar a droga de estudo no inicio da sua radioterapia (RT), antes da primeira fração de 22 ΕΡ 1 965 787/ΡΤ radiação. Instruíram-se os pacientes para lavarem com a droga de estudo (10 ml) durante 1 minuto, aproximadamente seis vezes por dia ou uma vez em cada 2-3 horas, enquanto acordados. A droga de estudo não era para engolir. Dosearam-se os pacientes com a droga de estudo todos os dias durante o seu tratamento de radioterapia.
Avaliou-se a mucosite oral com escala de toxicidade oral da Organização Mundial de Saúde (OMS) (Miller AB et al, 1981), com os critérios de toxicidade comuns do Instituto nacional do Cancro (INC) para mucosite oral induzida por radiação e a Avaliação de Mucosite Oral (OMAS).
Avaliaram-se eventos adversos duas vezes por semana e graduaram-se de acordo com os critérios de toxicidade comuns de NCI para eventos adversos (CTCAE Versão3). Registou-se a xerostomia como evento adverso neste ensaio e definiu-se de acordo com os critérios CTCAE da NCI.
Pontos finais de eficácia e segurança
As análises de todos os pontos finais de eficácia e segurança incluíram todos os pacientes de qualificação que foram submetidos a seleção aleatória e receberam pelo menos uma dose da medicação de estudo. Analisou-se a incidência de mucosite severa usando uma análise de tempo de falha, com o tempo substituído pela dose de RT cumulativa, e o intervalo específico de 0-60 Gy. Definiu-se como sucesso os pacientes com mucosite oral de graduação 0, 1 ou 2 segundo OMS ou NIC e como fracasso os pacientes com graduação ^ 3. As principais comparações foram entre os grupos de placebo e o RK-0202 com 10% de NAC.
Resultados O RK-0202 reduziu significativamente a incidência de xerostomia induzida por radiação em comparação com o placebo. Oitenta e seis porcento dos pacientes que receberam placebo reportaram xerostomia durante o estudo, em comparação com 63% de todos os pacientes que receberam RK-0202, incluindo 67% dos pacientes que receberam RK-0202 com 5% de NAC e 58% de pacientes que receberam RK-0202 com 10% 23 ΕΡ 1 965 787/ΡΤ de NAC (ρ = 0,027 para RK-0202 com 10% vs. placebo). Determinaram-se os valores de p pelo teste exato de Fisher. Na figura 2 encontram-se graficamente sumariados esses resultados para a xerostomia. A incidência de mucosite oral de grau 3 ou 4 segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS) por dose de radiação cumulativa de 50Gy foi 56% em placebo, quando comparado com 25% em RK-0202 contendo 10% de NAC (p = 0,041). Comparativamente ao placebo, o RK-0202 também reduziu significativamente a incidência de mucosite severa de acordo com a escala de toxicidade do INC, 88% em placebo em comparação com 42% em RK-0202 (p=0,005). Para além disso, o RK-0202 reduziu significativamente a necessidade de tubos de alimentação externa para manter o estado de nutrição, 23% em placebo necessitou de tubos de alimentação em comparação com 3% de pacientes em RK-0202. O Quadro 2 sumariza os eventos adversos durante o estudo clinico. Também importante e surpreendente é a incidência reduzida de perda de peso, anorexia e ansiedade entre os pacientes que receberam RK-0202, conforme se pode observar no Quadro 2. 24 ΕΡ 1 965 787/ΡΤ QUADRO 2
Eventos Adversos de ocorrência mais frequente segundo o Sistema de Corpo do INC e Termo preferido Análise Placebo 5% de NAC 10% de NAC 10% de NAC vs. Placebo (p exato de Fisher) N Todos os eventos adversos > 20% Incidência N (%) 29 27 38 Sintomas Constitucionais Fadiga 15 (52) 11 (41) 18 (47) Perda de Peso 14 (48) 11 (41) 4 (11) P = 0,0009 Dermatologia/ Pele Dermatite 13 (45) 13 (48) 20 (53) Alopecia 1 (3) 3 (11) 5 (13) Gastrointestinal Xerostomia 25 (86) 18 (67) 22 (58) P = 0,027 Disgeusia 14 (48) 13 (48) 17 (45) Náusea 15 (52) 14 (52) 11 (29) P = 0,082 Disfagia 10 (34) 11 (41) 15 (39) Obstipação 13 (45) 8 (30) 10 (26) Odinofagia 11 (38) 10 (37) 10 (26) Anorexia 14 (48) 9 (33) 7 (18) P = 0,016 Vómitos 7 (25) 11 (41) 6 (16) Desidratação 6 (21) 7 (26) 3 (8) Mucosite da cavidade oral 5 (17) 2 (7) 2 (5) Infeção Candidiase 9 (31) 5 (19) 9 (24) Linfáticos Edema, Cabeça & Pescoço 4 (14) 4 (15) 11 (29) Neurologia Dores de cabeça 9 (31) 8 (30) 8 (21) Ansiedade 9 (31) 5 (19) 1 (3) P = 0,0035 Dor Garganta 10 (34) 8 (30) 12 (32) Pulmonar/ Respiratório superior Tosse 3 (10) 3 (11) 5 (13) Droga de estudo Ardor na boca 5 (17) 4 (15) 10 (26) Nota: As contagens no cabeçalho da coluna e os denominadores são o número de indivíduos na população que se pretendia tratar. Um indivíduo é contado uma vez, no máximo, em cada sistema de corpo de INC e termo preferido. 25 ΕΡ 1 965 787/ΡΤ
Conclusões Ο RK-0202 reduziu significativamente a incidência de xerostomia induzida por radiação e a mucosite oral severa em pacientes tratados com radioterapia para cancro na cabeça e no pescoço. 0 efeito de RK-0202 em xerostomia deve-se potencialmente à proteção da função salivar superficial, ao estimulo do fluxo salivar e à diminuição da viscosidade da saliva. A descrição do invento, incluindo o exemplo anterior, foi apresentada para fins de ilustração e descrição. Também, a concretização ou concretizações apresentadas anteriormente, neste documento, destinam-se a explicar a melhor maneira conhecida de praticar o invento e permitir que outros especialistas na matéria utilizem o invento em várias concretizações e com as várias modificações exigidas pelas suas particulares aplicações ou utilizações do invento.
Lisboa, 2013-06-25
Claims (14)
- ΕΡ 1 965 787/ΡΤ 1/2 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de N-acetilcisteina na preparação de um medicamento destinado ao tratamento de xerostomia induzida por radiação.
- 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, onde uma composição de entrega compreende N-acetilcisteina em combinação com um copolímero de bloco de polioxialquileno.
- 3. Utilização de acordo com a reivindicação 2, onde a composição de entrega compreende um veiculo liquido.
- 4. Utilização de acordo com a reivindicação 3, onde a composição de entrega pode ser administrada a um paciente na forma de um meio fluido.
- 5. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 ou 4, onde a N-acetilcisteina é dissolvida no veículo líquido quando a composição de entrega se encontra sob a forma do meio fluido; e/ou onde o copolímero de bloco de polioxialquileno é dissolvido no veículo líquido quando a composição de entrega se encontra sob a forma do meio fluido.
- 6. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 3-5, onde o veículo líquido é água.
- 7. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 3-6, onde o veículo líquido contém de 50 porcento em peso a 90 porcento em peso, como por exemplo de 60 porcento em peso a 85 porcento em peso, da composição de entrega.
- 8. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 2-7, onde o copolímero de bloco de polioxialquileno é um copolímero de bloco de polioxietileno-polioxipropileno, como por exemplo o poloxamero 407 ou semelhante.
- 9. Utilização de acordo com a reivindicação 8, onde o polioxietileno compreende pelo menos 50 porcento em peso do copolímero de bloco de polioxietileno-polioxipropileno. ΕΡ 1 965 787/ΡΤ 2/2
- 10. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 ou 9, onde o copolimero de bloco de polioxialquileno é um polímero de gelificação térmica inversa, e a composição de entrega exibe comportamento de viscosidade térmica inversa em algumas temperaturas, num intervalo compreendido entre 1°C e 37°C.
- 11. Utilização de acordo com a reivindicação 10, onde a composição de entrega possui uma propriedade de gelificação térmica inversa e uma temperatura de transição do gel térmico inverso num intervalo de 1°C a 37°C.
- 12. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 2-11, onde a N-acetilcisteína constitui de 0,001 porcento em peso a 25 porcento em peso, como por exemplo de 5 porcento em peso a 15 porcento em peso, da composição de entrega.
- 13. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 2-12, onde o copolimero de bloco de polioxialquileno constitui de 1 porcento em peso a 30 porcento em peso, como por exemplo de 7 porcento em peso a 18 porcento em peso, da composição de entrega.
- 14. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-13, onde a composição de entrega é na forma de uma solução de lavagem oral adaptada para introdução da solução de lavagem oral na cavidade oral de um paciente. Lisboa, 2013-06-25
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