PT1395289E - Tratamento da dor neuropática com antagonistas do receptor de n-metil-d-aspartato (nmda) - Google Patents

Description

1 DESCRIÇÃO "TRATAMENTO DA DOR NEUROPÁTICA COM ANTAGONISTAS DO RECEPTOR DE N-METIL-D-ASPARTATO (NMDA)"

PEDIDO RELACIONADO

Existe um pedido de patente de invenção provisória norte-americana "Treatment of Neuropathic Pain with N-Methyl-D-Aspartate (NMDA) Receptor Antagonists" de Christine N. Sang (Attorney Docket Number 0838.2002-000), depositado a 7 de Junho de 2001.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Os seres humanos com lesões do sistema nervoso central (ν.ς., cérebro e medula espinhal) podem padecer de dores neuropáticas centrais crónicas. No entanto, os analgésicos convencionais, tais como os fármacos anti-inflamatórios não esteróides, opióides, antidepressivos triciclicos, anticonvulsivos e antiespasmódicos são ineficazes para aliviar as dores neuropáticas centrais crónicas, em particular as dores associadas às lesões da medula espinhal. Além disso, o alivio das dores por meio de determinados analgésicos pode ter como resultado efeitos secundários adversos, tais como fadiga, confusão, tonturas, sonolência e dificuldades na fala, o que reduz, consequentemente, a atractividade dos analgésicos para os seres humanos. Deste modo, existe a necessidade de se desenvolver novos processos de tratamento, melhores e mais eficazes, das dores em seres humanos com lesões do sistema 2 nervoso central, que mitiguem as dores sem efeitos secundários adversos.

DESCRIÇÃO ABREVIADA DA INVENÇÃO A presente invenção diz respeito ao tratamento de dores neuropáticas centrais crónicas em seres humanos que padeçam de lesões da medula espinhal, mediante a administração de um antagonista do receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA).

De acordo com uma forma de realização, o tratamento dirige-se às dores neuropáticas centrais de um ser humano, consistindo tal processo em administrar ao ser humano em causa uma composição analgésica, em que o aperfeiçoamento consiste em administrar cronicamente ao ser humano uma composição analgésica constituída essencialmente por um antagonista do receptor de N-metil-D-aspartato e em que não há, essencialmente, nenhum antagonista do receptor de N-metil-D-aspartato de elevada afinidade, na composição analgésica.

De acordo com uma outra forma de realização, a invenção consiste em utilizar um antagonista do receptor de N-metil-D-aspartato para a preparação de um medicamento que compreende um componente analgésico que é constituído, essencialmente, pelo antagonista do receptor de N-metil-D-aspartato para o tratamento crónico de dores neuropáticas centrais.

Ainda de acordo com uma outra forma de realização, o processo consiste em tratar as dores neuropáticas centrais num ser humano, consistindo tal processo em administrar, cronicamente, ao referido ser humano uma composição analgésica que é constituída, essencialmente, por um 3 antagonista do receptor do N-metil-D-aspartato e em que não há, essencialmente nenhum antagonista do receptor de N-metil-D-aspartato de elevada afinidade na composição analgésica. A invenção aqui descrita proporciona o tratamento de dores neuropáticas crónicas num ser humano que padeça de lesões da medula espinhal, mediante a administração de antagonistas do receptor de NMDA. As vantagens da invenção compreendem, por exemplo, um maior alivio das dores com efeitos secundários significativamente reduzidos ou mesmo nenhuns (v.g., fadiga, confusão, tonturas, sonolência e dificuldades oratórias), particularmente em seres humanos em que é difícil implementar estratégias para lidar com a dor. A invenção proporciona uma maneira eficiente de tratar e reduzir a gravidade das dores neuropáticas centrais num ser humano que padeça de lesões da medula espinhal.

Posto isto, o tratamento de seres humanos, com lesões da medula espinhal e que padeçam de dores neuropáticas centrais, com antagonistas do receptor de NMDA faz diminuir as suas dores, sem que haja efeitos secundários intoleráveis.

DESCRIÇÃO ABREVIADA DAS FIGURAS A figura 1 enumera as características clínicas de pacientes humanos (n=28) com dores neuropáticas centrais. A figura 2 enumera as características demográficas de pacientes humanos (n=18) nos quatro grupos de tratamento. A figura 3 ilustra a classificação média semanal de dores na escala de Gracely para pacientes humanos nos quatro grupos de tratamento. A figura 4 agrupa os valores de intensidade global da dor e medições de mitigação da dor em pacientes humanos 4 (η=18) nos quatro grupos de tratamento obtidos no último dia de cada tratamento. A figure 5 enumera os valores médios da intensidade da dor ao longo de cada periodo de tratamento de cinco semanas em cada um dos quatro grupos de tratamento, com base na classificação funcional, na distribuição da dor e na presença de dor induzida. A figure 6 ilustra graficamente a hiperalgesia em pacientes humanos tratados apenas com dextrometorfano (DEX), apenas com gabapentina (GABA) ou com uma combinação de dextrometorfano/gabapentina (DG), comparativamente com o grupo de tratamento com placebo.

DESCRIÇÃO MINUCIOSA DA INVENÇÃO

As particularidades e outros pormenores da invenção, quer se trate dos passos da invenção ou de combinações de partes da invenção, irão ser agora objecto de uma descrição mais particular e irão ser salientados nas reivindicações. Faz-se observar que os casos particulares de realização da invenção são apresentados a titulo de ilustração e não como limitações da invenção. Os preceitos da presente invenção podem ser aplicados em diversas formas de realização, sem que haja afastamento do âmbito da invenção. A presente invenção diz respeito ao facto de se ter concluído que o tratamento com antagonistas do receptor de NMDA faz diminuir as dores neuropáticas centrais nos seres humanos. Em particular, concluiu-se que a administração crónica de um antagonista do receptor de NMDA (v.g., bromidrato de dextrometorfano) diminui as dores neuropáticas centrais crónicas em seres humanos, 5 resultantes de lesões da medula espinhal, com efeitos secundários significativamente reduzidos ou mesmo nenhuns.

Os antagonistas do receptor de NMDA da presente invenção são os seleccionados entre bromidrato de dextrometorfano (também aqui designado por "dextrometorfano")/ amantadina, memantina, remacemida, riluzol; e determinados opióides com actividade de NMDA (por exemplo, cetobemindona, metadona, dextropropoxifeno). 0 termo "dor neuropática central" designa a dor associada a uma patologia, defeito congénito ou lesão do sistema nervoso central (o cérebro ou a medula espinhal). A dor neuropática central pode ser uma dor espontânea ou uma dor induzida. A dor "neuropática central" pode ser crónica ou aguda. A dor neuropática crónica é, tipicamente, uma dor com uma duração superior a três meses. A dor neuropática central pode ocorrer num ser humano atingido por um acidente vascular cerebral, com uma lesão cerebral ou com uma lesão da medula espinhal. Por exemplo, a lesão da medula espinhal pode ser um resultado de um trauma ocorrido na medula espinhal, quer em consequência de uma destruição anatómica directa da medula espinhal quer associada a danos da medula espinhal em casos de siringomielia. Além disso, ou em alternativa, as dores neuropáticas centrais podem ser consequência de uma lesão, esclerose múltipla, um tumor no interior ou envolvendo a medula espinhal ou uma lesão vascular que esteja a comprimir a medula espinhal. 0 termo "lesão da medula espinhal" designa qualquer trauma, dano ou ferimento de qualquer nivel (v.g., cervical, torácico, lombar, sacral) da medula espinhal. A lesão da medula espinhal também pode ser um defeito 6 congénito. Utilizando critérios médicos consagrados, um especialista na matéria poderia ser capaz de diagnosticar num ser humano uma lesão da medula espinhal de que resultem dores neuropáticas centrais. 0 termo "quantidade analgésica" ou "dose analgésica" designa a quantidade de antagonista do receptor de NMDA que mitiga a dor sentida pelo ser humano que está a ser objecto de tratamento com o antagonista do receptor de NMDA. A quantidade analgésica é uma quantidade de um antagonista do receptor de NMDA, tal como o dextrometorfano, compreendida no intervalo entre valores superiores a 120 mg/dia e 1200 mg/dia.

Uma "administração crónica" é a administração que se faz quando uma dose única não é eficaz para mitigar a dor neuropática central. A administração crónica pode consistir, por exemplo, em administrar uma antagonista do receptor de NMDA, tal como o bromidrato de dextrometorfano, durante 21 dias ou mais. O antagonista do receptor de NMDA pode ser administrado cronicamente, mediante a administração de uma dose inicial e depois uma dose subsequente. Uma "administração aguda" é uma administração de uma dose que seja eficaz para mitigar a dor neuropática central numa só dose, quer a administração seja feita em bolus único, por exemplo, pílulas ou uma injecção intramuscular, ou de forma continuada ao longo de um intervalo de tempo limitado, por exemplo, por administração intravenosa.

Em particular, a invenção diz respeito ao tratamento de um ser humano com uma lesão da medula espinhal e que padeça de dores neuropáticas centrais, mediante a titulação da dose de antagonista do receptor de NMDA, por forma a definir uma dose analgésica de que resultem efeitos 7 secundários mínimos (v.g., fadiga, confusão, tonturas, sonolência e dificuldades oratórias). A titulação da dose de antagonista do receptor de NMDA é feita administrando ao ser humano uma dose inicial do antagonista do receptor de NMDA (v.g., 120 mg/dia), seguindo-se uma avaliação das dores e dos efeitos secundários no ser humano que está a ser objecto de tratamento. Administra-se ao ser humano uma dose subsequente do antagonista do receptor de NMDA, até que a dor sentida pelo ser humano esteja mitigada ou seja tolerável. De acordo com uma forma de realização preferencial, a dose de antagonista do receptor de NMDA é aumentada por incrementos de cerca de 60 mg/dia. A invenção também prevê que se mantenha o ser humano com uma dose de antagonista do receptor de NMDA de que resulte uma analgesia com efeitos secundários mínimos.

Os antagonistas do receptor de NMDA são compostos que conseguem competir com o efeito dos receptores de NMDA ou conseguem contrariar tal efeito. De acordo com uma forma de realização preferencial, o antagonista do receptor de NMDA é o dextrometorfano. O dextrometorfano está disponível no mercado.

As dores neuropáticas centrais também podem ser tratadas com subtipos específicos de antagonistas do receptor de NMDA, conforme reivindicado. De acordo com uma forma de realização preferencial, recorre-se à administração do subtipo específico de antagonistas do receptor de NMDA para tratar uma lesão da medula espinhal, por exemplo, como resultado de um trauma ocorrido na medula espinhal (v.g., como resultado de uma destruição anatómica directa da medula espinhal ou danos associados à medula espinhal, nos casos de seringomielia) ou como resultado de um tumor no interior da medula espinhal ou a envolve-la ou como resultado de uma lesão vascular que comprima a medula espinhal. A invenção pode ser levada à prática mediante a administração do antagonista do receptor de NMDA por meios entéricos ou parentéricos. Um processo preferencial para administração consiste na ingestão oral de uma cápsula, comprimido ou bebida. Em alternativa, ou complementarmente, o antagonista do receptor de NMDA pode ser administrado pelas vias intramuscular ou intraperitoneal. Os antagonistas do receptor de NMDA podem ser administrados por si sós ou misturados com excipientes convencionais (v.g., água e soluções salinas) que não reajam de forma deletéria com o antagonista do receptor de NMDA. A presente invenção é ilustrada melhor por meio dos exemplos seguintes.

EXEMPLIFICAÇÃO

Nos Estados Unidos da América do Norte há aproximadamente entre 183 000 e 230 000 pessoas que padecem permanentemente de lesões da medula espinhal (LME) (DeVivo MJ, et al. Arch Neurol. 37:707-708 (1980); Harvey C, et al. Paraplegia 28:537-544 (1990); Lasfarques JE, et al.

Paraplegia 33:62-68 (1995)). As lesões directas da medula espinhal podem ter como resultado um estado de dor neuropática crónica, descrito tipicamente como "queimadura", "aperto", "constrição" e/ou "dor aguda e dor penetrante", frequentemente em combinação com a dor originada por um estimulo que não induz, normalmente, dor nenhuma (alodinia), ou uma sensibilidade maior à dor perante um estimulo normalmente doloroso (hiperalgesia). As 9 dores neuropáticas centrais a seguir a LME ocorrem, geralmente, segundo uma de duas distribuições anatómicas: 1) circunferenciais ("em forma de faixa"), na fronteira entre uma sensação normal e uma pele sem sensibilidade; e 2) abaixo do nível da lesão da medula espinha, sentida de forma difusa em regiões sem sensibilidade (Siddall PJ, et al. Spinal Cord 35(2):69-75 (1997)). A prevalência de dores crónicas a seguir a LME foi registada com variações entre 34%5 e 90% (Botterell EH, et al. Proc R Soc Med. 47:281-288 (1953)). Convém dizer que a incapacidade associada à LME resulta, mais frequentemente da dor que lhe está associada do que da perda de função (Rose M, et al. Pain 34: 101-102 (1988)) e pode ser um factor importante causador de desemprego e depressão. (Ravenscroft A, et al. Spinal Cord 38 (10) :611-4 (2000)) .

Presentemente, não há nenhum regime analgésico, de administração crónica, para o qual se tenha demonstrado que seja sistematicamente eficaz para o tratamento de dores neuropáticas centrais crónicas a seguir LME. Os resultados de algumas experiências aleatórias e controladas respeitantes à avaliação de agentes orais crónicos para as dores das LME foram negativos, incluindo os estudos com valproato (Drewes AM, et al. Paraplegia 32:565-569 (1994)), mexiletina (Chiou-Tan FY, et al. Am J Phys Med Rehabil. 75:84-87 (1996)) e trazodona (Davidoff G, et al., Pain 29:151-161 (1997)).

Dados obtidos com modelos de animais com LME comprovaram que a restrição da intensidade de excitotoxicidade após LME, com antagonistas dos receptores de NMDA, poderia mitigar os comportamentos associados a dores espontâneas e hiperalgesia, estando o comportamento correlacionado com a excitação do sistema nervoso central (Liu S, et al. Brain Res. 756:160-167 10 (1997); Bennett AD, et al. Brain Res. 859:72-82 (2000); Hao JX, et al. Pain 45:175-185 (1991); e Hao JX e Xu xj. Pain 66: 279-285 (1996)). De uma forma concreta, um estudo feito por Hao e Xu (Hao JX e Xu XJ. Pain 66:279-285 (1996)) comprovou que entre um conjunto de antagonistas do receptor de NMDA apenas um, o dextrometorfano, conserva a função motora em ratos com lesão da medula espinhal, em doses que mitigaram as dores induzidas por contacto. No entanto, os dados clínicos de pacientes com dores neuropáticas periféricas revelam um efeito marginal (Nelson KA, et al. Neurology 48:1212-1218 (1997) e Sang CN, et al. American Pain Society Abstracts, 1997)).

Além disso, o documento EP 0 615 749 divulga a utilização de antagonistas do receptor de NMDA para o tratamento de dores neuropáticas resultantes de lesões dos nervos periféricos; o documento US 5 925 634 divulga a utilização de 'Ibogaine' para o tratamento de dores neuropáticas; Suzuki, R. et al., Pain, 91: 101-109 (2001) descrevem a utilização de antagonistas dos receptores de NMDA não competitivos, em ratos com lesões periféricas; Chizh, B.A. et al., Neuropharmacology, 40: 212-220 (2001) investigaram a resposta da medula espinhal aos fármacos ifenprodil, MK-801 e memantina; o documento WO 9850044 divulga uma composição em que se combina um antidepressivo com um antagonista não tóxico, ou bloqueador do receptor de NMDA, para o tratamento de dores neuropáticas.

Em determinados pacientes (também aqui designados por "seres humanos" ou "pacientes humanos"), um estudo recente sobre a avaliação da administração parentérica aguda de antagonistas dos receptores de antagonistas do receptor de NMDA (Bide PY, et al. Neurosurg. 37:1080-1087 (1995)) permitiu concluir que estes reduziram as dores das LME, 11 tanto espontâneas como induzidas, mas a cetamina tem uma utilidade clinica limitada, devido aos seus efeitos secundários psicotomiméticos. Doses repetidas do agente antiepilético gabapentina, cujo mecanismo ainda está a ser estudado, mitigaram também a hipersensibilidade crónica em ratos com lesões da medula espinhal (Hao, JX, et al. Neurosci Lett 280(3) :211-4 (2000)) . Até ao momento presente, não há nenhuns dados que demonstrem, de forma sistemática, a existência de um efeito dos fármacos dextrometorfano ou gabapentina sobre as dores neuropáticas centrais.

Além disso, a utilização simultânea de analgésicos convencionais múltiplos é a forma mais frequente de tratamento dos estados patológicos em que há dores neuropáticas centrais e periféricas e até ao momento presente ainda não foi apresentada nenhuma metodologia sistemática para a avaliação da terapêutica combinada. 0 presente estudo baseia-se na hipótese de que a utilização de combinações de fármacos, que actuem através de diferentes mecanismos farmacológicos, pode ter como resultado uma maior analgesia, sem aumento de toxicidade. Efectuou-se um estudo circular de factorial 2x2, aleatório e num único centro, com dupla ocultação e dupla simulação (placebo), para avaliação da combinação de dextrometorfano e gabapentina, apenas dextrometorfano, apenas gabapentina, e ainda placebo, no tratamento de dores neuropáticas centrais após lesão traumática da medula espinhal.

As dores neuropáticas centrais, a seguir a lesões traumáticas da medula espinhal (LME), podem ser graves e resistentes aos analgésicos convencionais. Teoricamente, os agentes farmacológicos que actuem sobre mecanismos 12 distintos de dor patofisiológica podem proporcionar alivio das dores nestes pacientes. Avaliámos a eficácia analgésica dos fármacos dextrometorfano e gabapentina combinadamente, do dextrometorfano por si só, da gabapentina por si só e do placebo, em pacientes com dores após LME, num estudo circular, aleatório, em quadrado latino de factorial 2x2, ocultação dupla e dupla simulação, para os quatro tratamentos. Para cada tratamento fez-se a titulação ao longo de 4 semanas e manteve-se nos indivíduos ao nível da dose mínima intolerada, até ao final da 5a semana. A cada período de tratamento seguiu-se um período de uma semana de depuração ou até a dor regressar ao valor de referência. A medição primária de eficácia foi a intensidade média da dor durante o período de tratamento de 5 semanas, medida pela escala de intensidade de dor de 20 pontos 'Gracely'.

Houve um total de 18 dos 23 pacientes distribuídos aleatoriamente que completaram a totalidade dos 4 tratamentos. As doses médias diárias foram de 416 mg para o dextrometorfano, 2657 mg para a gabapentina, e 401 mg de dextrometorfano com 2007 mg de gabapentina para a combinação. A combinação teve como resultado uma redução significativa das intensidades de dor, comparativamente com o dextrometorfano (p=0,004), com a gabapentina (p=0,02) e com o placebo (p=0,001), durante a Ia semana, tendo persistido até à 4a semana. Durante a 5a semana, a combinação reduziu, significativamente, as intensidades médias de dor comparativamente com a gabapentina por si só (p=0,02). Houve 11 dos 18 (61%) pacientes que receberam a combinação e que revelaram pelo menos um alívio da dor entre moderado ou melhor, em contraste com os resultados obtidos com o dextrometorfano que foram 9/18 (50%), com a 13 gabapentina que foram 7/18 (39%) e com o placebo que foram 2/18 (11%). Os valores de classificação de mitigação da dor para a combinação foram significativamente melhores do que os obtidos com a gabapentina (p=0,04), mas não com o dextrometorfano (p=0,27). A satisfação global dos pacientes no final de cada período de tratamento, que leva em consideração simultaneamente os efeitos secundários e o alívio das dores, foi significativamente melhor com o dextrometorfano por si só (p<0,001), com a gabapentina por si só (p< 0,01) e com a combinação (p<0,001), comparativamente com o placebo. A administração oral crónica de dextrometorfano, de gabapentina e da combinação de dextrometorfano-gabapentina proporcionou uma redução significativa das dores de LME, comparativamente com o placebo, e houve uma redução maior do que a observada com qualquer componente por si só. Esta é a primeira demonstração sistemática de qualquer tratamento crónico com êxito, respeitante a dores centrais persistentes após lme.

MÉTODOS

Pacientes

Entre Julho de 1997 e Abril de 1999 foram recrutados em todo o país, recorrendo a anúncios escritos e por indicação médica, pacientes com 1) dores neuropáticas centrais, nos casos de pessoas maiores de 18 anos de idade com LME entre secundaria e traumática, 2) dores moderadas durante pelo menos 50% do dia durante pelo menos 3 meses, 3) utilização concorrente de não mais de dois analgésicos com uma dose 14 estável (v.g., antidepressivos tricíclicos, anticonvulsivos, fármacos anti-inflamatórios não esteroidais ou utilização limitada de opióides de fraca potência e curta duração) e 4) anuência total (100%) para efeitos de avaliação da intensidade total das dores 5 vezes por dia ao longo de 1 semana

Os critérios de exclusão foram: 1) presença de um outro tipo de dor de gravidade igual à provocada pela LME, por exemplo, dores musculoesqueléticas; 2) gravidez ou amamentação; 3) disfunção hepática ou renal; 4) doença cardíaca significativa; 5) sinais ou sintomas de uma outra patologia neurológica central; 6) patologia fisiológica grave a necessitar de tratamento; 7) utilização concorrente de inibidores de monoamina-oxidase ou fenotiazinas; história de hipersensibilidade ou intolerância aos fármacos dextrometorfano ou gabapentina; e abuso crónico de substâncias viciadoras, incluindo o álcool. As mulheres com possibilidade de engravidarem concordaram com a utilização de um processo de contracepção adequado durante o estudo. O estudo foi feito em conformidade com a declaração de Helsínquia e foi aprovado pelo "Partners Human Research Committee". Todos os pacientes deram o seu consentimento por escrito.

Protocolo do Estudo

Todos os pacientes foram tratados em regime ambulatório. Os pacientes foram distribuídos aleatoriamente por uma sequência de 4 tratamentos. Cada um dos 4 períodos de tratamento teve uma duração de 5 semanas. A cada período de tratamento seguiu-se um período de depuração de 1 semana, 15 com o requisito de a dor ter regressado ao nível de referência. Os fármacos dextrometorfano (Endo Inc., Neptune, NJ; e o correspondente placebo idêntico exteriormente) e gabapentina (Neurontin, Pfizer, Inc., Ann Arbor, MI; e o correspondente placebo idêntico exteriormente) foram administrados em conformidade com um protocolo com dupla ocultação e dupla simulação (placebo); assim, manteve-se no valor de 1:5 a razão entre a dose de dextrometorfano:gabapentina. Os pacientes começaram com 120 mg/dia de dextrometorfano vs. placebo e 600 mg/dia de gabapentina vs. placebo, sendo a titulação feita em conformidade com um programa fixo, até se chegar a doses máximas equivalentes a 600 mg/dia de dextrometorfano ou de 3000 mg/dia de gabapentina ou então as suas doses máximas toleradas (a dose que começa a causar efeitos secundários, DMT) . O regime de titulação e o número de cápsulas por dose para cada tratamento foi igual no mesmo grupo de tratamento, com o intuito de se manter as condições de teste com dupla ocultação.

Um especialista em enfermagem clínica, que ignorava o fármaco em estudo, chamou cada paciente pelo menos duas vezes por semana para lhe dar instruções respeitantes aos aumentos das doses, incentivar a sua anuência, incentivar a consistência das dosagens de analgésicos concorrentes, avaliar os efeitos secundários e responder a todas as questões respeitantes ao protocolo de estudo. Foi permitida a utilização de 2 000 mg de acetaminofeno como medicação de emergência, numa base de observação caso a caso, para valores das intensidades de dor iguais a 18/20 ou superiores. 16

Endpoints 0 endpoint primário foi a intensidade média de dor espontânea ponderada semanalmente, desde o inicio de estudo com o fármaco até ao final da 5 a semana para cada periodo de tratamento e globalmente para as 5 semanas, com verificações no registo diário em que as classificações da dor foram feitas 5 vezes por dia e avaliadas numa escala de dor ' Gracely' de 20 pontos, com base em 13 palavras (desde "fraca" até "extremamente intensa") (Gracely RH, et al. Pain 5:5-18 (1978) ) .

Os endpoints secundários foram determinados por uma visita clinica no último dia de cada periodo de tratamento e são eles: 1) intensidade global da dor (escala explicita de 6 níveis); 2) alívio global da dor (escala explícita de 6 níveis); 3) intensidade da dor (escala de Gracely) de descritores individuais de dor (queimadura, ardor, formigueiro, entorpecimento, dor lancinante breve, dor penetrante profunda, dor constritiva e dor induzida por contacto (alodinia)); 4) zonas de dor induzida: a) alodinia e b) hiperalgesia induzida por picadura; 5) qualidade de vida, avaliada em conformidade com o perfil de saúde 'Duke' (Parkerson, GR, et al. Medicai Care 28:1056-1069 (1990)); 6) satisfação do paciente (escala explícita de 5 níveis); 7) opinião do paciente sobre o melhor tratamento. A alodinia foi cartografada afagando a pele com a extremidade distai de 5 mm do canto de uma esponja de gaze de 2x2 a uma pressão normalizada, à velocidade de 1 cm/s. A hiperalgesia induzida por picadura foi cartografada utilizando um alfinete de segurança normalizado que foi empurrado contra a pele até ser visível a covinha. Manteve-se a temperatura 17 ambiente a 24°C. Todas as cartografias foram feitas num período de 30 minutos. As zonas delineadas de dor induzida foram registadas por meio de fotografias de 4 vistas (anterior/posterior/lateral direita/lateral esquerda) que foram digitalizadas, tendo as áreas de cada uma das 4 vistas sido somadas para se determinar a área total. A presença e a intensidade (escala explícita de 5 níveis) dos efeitos adversos foram avaliadas continuamente, fazendo uma pergunta aberta.

Avaliação da adequação da objectividade dos tratamentos

No final de cada período de tratamento e no final do estudo foram entregues aos pacientes questionários para avaliação da adequação da objectividade dos tratamentos e para se saber se as suas respostas haviam sido influenciadas pelos efeitos secundários ou pela analgesia.

Análise estatística

Detectou-se uma diferença entre tratamento médio, classificada como dor "ligeira" e "moderada", com uma percentagem superior a 80%. Escolhemos a nossa amostra com um valor iguala a 18, seleccionando um erro de tipo I = 0,05, um erro de tipo II = 0,2 e um desvio padrão (DP) = 0,15 para observações múltiplas.

Para as classificações médias semanais de dor na escala de 'Gracely' utilizou-se um modelo misto de análise da variância de medições repetidas (ANOVA). Para a realização de comparações emparelhadas entre tratamentos em cada semana, construiu-se um quadrado latino de 4x4 18 separado, no modelo global de medições repetidas em cada semana. Para se obter uma diferença média entre tratamentos ao longo das semanas, ponderou-se semanalmente as diferenças semanais emparelhadas, utilizando contrastes no modelo geral de medições repetidas. Todos os momentos finais das avaliações periódicas foram analisados utilizando a metodologia ANOVA para o quadrado latino. No caso dos parâmetros binomiais, foram examinadas as diferenças entre tratamentos, utilizando o teste Q de McNemar. Foram analisados potenciais efeitos subsidiários, utilizando o método de Cochran e Cox (Cochran, WG e GM Cox. Experimental Designs. New York: John Wiley & Sons, 1968, pg 135-139)).

RESULTADOS

Pacientes

Foram pesquisados 28 pacientes dos quais 5 não foram distribuídos aleatoriamente devido a uma não aceitação do risco de efeitos secundários potenciais (1), uma predominância de síndromas do sistema musculoesquelético ou de dor excessiva (2) e ensaios laboratoriais anormais (3) . Cada um dos 23 pacientes foi integrado aleatoriamente em 1 dos 4 grupos das sequências de tratamento. As suas características clínicas estão indicadas na figura 1. Houve 18 dos pacientes distribuídos aleatoriamente para os quais foram completadas as avaliações para a totalidade dos 4 tratamentos (figura 2). A idade média foi de 51 anos (intervalos entre 34-68 anos); o tempo médio decorrido desde a lesão foi de 6,8 (1,7-30,3) anos. Não houve diferenças 19 significativas entre nenhum dos grupos da sequência de tratamento ou entre os conjuntos de dados, com intenção de tratar e completar, relativamente às caracteristicas demográficas e clinicas de referência. Dos cinco indivíduos rejeitados (todos por efeitos secundários cognitivos inaceitáveis), houve 3 que receberam 1 tratamento (2 deles receberam dextrometorfano e 1 recebeu placebo) e houve 2 que receberam 2 tratamentos (combinação, dextrometorfano; placebo, combinação).

Tratamento

Depois de decorridas 4 semanas de titulação da DMT, as doses médias durante a 5a semana foram 416 ± 34 mg/dia (dose diária máxima administrada, 470 ± 29 mg/dia) para o fármaco dextrometorfano, 2657 ± 155 mg/dia para o fármaco gabapentina (dose máxima de 2717 ± 148 mg/dia) e 401 ± 32 mg/dia para o fármaco dextrometorfano (dose máxima de 440 ± 30 mg/dia) com 2007 ± 158 mg/dia para o fármaco gabapentina (dose máxima de 2200 ± 150 mg/dia) para a combinação. As doses de gabapentina foram significativamente diferentes quando esta foi utilizada por si só ou em combinação (p=0,001), o que não sucedeu com as doses de dextrometorfano (p=0,72).

Eficácia

Endpoint Primário A combinação de dextrometorfano-gabapentina teve como resultado uma redução significativa das intensidades de dor espontânea, comparativamente com o fármaco dextrometorfano 20 por si só (p=0,004), com a gabapentina por si só (p=0,02) e com o placebo (p=0,001) durante a primeira semana de terapêutica (Ia semana). As intensidades médias de dor, quer durante a 5a semana quer ao longo de todo o período de tratamento, foram significativamente menores para a combinação, comparativamente com o fármaco gabapentina (5a semana, p=0,02; da Ia à 5a semanas, p=0,001). Embora a combinação também fosse significativamente melhor durante todo o período de tratamento, comparativamente com o fármaco dextrometorfano (da Ia à 5a semanas, p=0,001), a redução da intensidade da dor deixou de ser significativa durante a 5a semana (figuras 3, 4 e 5). A figura 3 traduz as intensidades médias de dor ao longo de cada uma das 5 semanas do período de tratamento, para os subgrupos baseados na classificação funcional, distribuição da dor e presença de dor induzida. Houve um total de 8 pacientes que tinham simultaneamente lesão completa da medula espinhal (isto é, faltava-lhes a enervação sacral) e dor segmentar; todos os oito pacientes tinham alodinia. A totalidade dos pacientes com dor segmentar tinha alodinia. Houve 5 de 9 pacientes com LME que apresentaram alodinia. Houve 3 pacientes com distribuição sacral da dor (dados não apresentados).

Houve um total de 11 de 18 (61%) dos pacientes que receberam a combinação que revelaram pelo menos um alívio da dor entre moderado ou melhor, em contraste com aqueles aos quais se administrou os fármacos dextrometorfano 9/18 (50%), gabapentina 7/18 (39%) e placebo 2/18 (11 %) . As classificações de mitigação da dor para a combinação foram significativamente melhores do que nos casos de administração de gabapentina (p=0,04), mas não no caso do 21 fármaco dextrometorfano (p=0,27). A satisfação geral dos pacientes no final de cada período de tratamento, que leve em consideração quer os efeitos secundários quer o alívio da dor, foi significativamente melhor quando se administrou apenas dextrometorfano (p<0,001), apenas gabapentina (p<0,01) e a combinação (p<0,001), comparativamente com o placebo.

As análises de interferências potenciais do protocolo circular interdepartamental revelou a inexistência de efeitos transitados ou periódicos para a intensidade da dor espontânea ou para a intensidade da alodinia induzida.

Endpoints secundários

Dor espontânea

Todas as medições de intensidade global da dor (da dor espontânea), da mitigação global da dor e da satisfação dos pacientes foram significativamente melhores com a combinação e com cada um dos componentes individualmente, comparativamente com o placebo (figura 4). A combinação foi estatisticamente superior, quer ao placebo quer ao fármaco gabapentina por si só, na classificação global de mitigação da dor. Entre os descritores de dor, a intensidade da sensação de queimadura (p=0,005) e os paroxismos breves de dor lancinante (p=0,03) foram significativamente melhores com a combinação, comparativamente com o placebo, mas não conseguiram detectar um efeito de cada um dos componentes individuais. O fármaco dextrometorfano por si só proporcionou também um alívio significativo para estes dois tipos de dor, comparativamente com o placebo (dor de queimadura, p=0,001; paroxismos breves de dor lancinante, p=0,003). 22

Dor induzida

Intensidade da alodinia induzida por contacto

Entre os 14 pacientes com alodinia, na sua visita de despistagem, a combinação e cada componente individual reduziram significativamente a intensidade da alodinia e da hiperalgesia, comparativamente com o placebo (dextrometorfano, p=0,03, gabapentina, p=0,01; combinação, p=0,01) (figura 4).

As áreas médias de alodinia, após o tratamento, foram reduzidas, relativamente à linha de referência (362 ± 496 cm2) em 50% no caso da combinação (182 ± 373 cm2), em 49% no caso do fármaco dextrometorfano (183 ± 321 cm2), em 71% no caso do fármaco gabapentina (106 ± 231 cm2); aumentaram cerca de 6% no caso do placebo (383 ± 557 cm2) . As áreas médias de hiperplasia por picadura, após o tratamento, foram reduzidas, relativamente à linha de referência (371 ± 523 cm2) em 43% no caso da combinação (210 ± 421 cm2), em 67% no caso do fármaco dextrometorfano (122 ± 287 cm2), em 59% no caso do fármaco gabapentina (152 ± 332 cm2); aumentaram em cerca de 7% no caso do placebo (395 ± 586 cm2). Houve uma diferença significativa nas áreas de hiperalgesia por picadura para todos os grupos de tratamento (p=0,03 no caso da combinação, p=0,02 no caso do fármaco dextrometorfano, p=0,03 no caso do fármaco gabapentina). Houve uma tendência forte a favor de uma redução da alodinia no caso da combinação, comparativamente com o placebo (p=0,05) e uma diferença significativa do placebo para o fármaco gabapentina (p=0,02). 23

Qualidade de vida

Quer a combinação quer o fármaco dextrometorfano por si só foram significativamente melhores do que o placebo nas medições de saúde geral (combinação, p=0,01; dextrometorfano, p=0,04) e de saúde física (combinação, p=0,001; dextrometorfano, p=0,02), comparativamente com o fármaco gabapentina. A combinação e os fármacos dextrometorfano e gabapentina foram, todos eles, significativamente melhores do que o placebo no domínio da dor (combinação, p=0,002; dextrometorfano, p=0,001; gabapentina, p=0,03).

Avaliação da objectividade dos tratamentos

Os pacientes adivinharam correctamente a identidade dos fármacos de tratamento em 27/72 (38%) dos períodos individuais de tratamento, um resultado inferior à probabilidade para os 4 tratamentos. Não houve nenhuma diferença significativa nas proporções de pacientes com mitigação da dor moderada ou melhor que não conseguissem adivinhar correctamente os seus tratamentos.

Escolha do melhor tratamento

Quando se procura saber qual dos 4 tratamentos proporcionou o melhor alívio da dor no final do estudo, 7/18 (38,9%) dos pacientes escolheram a combinação, 6/18 (33,3%) dos pacientes escolheram o fármaco dextrometorfano por si só, 5/18 (27,8%) dos pacientes escolheram o fármaco gabapentina por si só e 2/18 (11,8%) dos pacientes escolheram o placebo como sendo o seu melhor tratamento (p 24 = 0,04). Quando se procura conhecer o equilíbrio entre a analgesia e os efeitos secundários no final do estudo, 8/18 (47,1 %) dos pacientes escolheram a combinação, 3/18 (17,5%) dos pacientes escolheram o fármaco dextrometorfano por si só, 4/18 (23,5%) dos pacientes escolheram o fármaco gabapentina por si só e 2/18 (11,8%) dos pacientes escolheram o placebo como sendo o seu melhor tratamento (p = 0,04) .

Efeitos adversos

Os efeitos secundários associados à combinação de dextrometorfano-gabapentina ocorreram com doses que se aproximaram da D MT dos componentes individuais. Uma proporção significativamente maior de pacientes que tomaram a combinação (p<0,002) e apenas dextrometorfano (p<0,002) experimentou efeitos secundários cognitivos, comparativamente com os que tomaram placebo ou gabapentina, incluindo fadiga (combinação 35%, dextrometorfano 52%, gabapentina 33%, placebo 15%); confusão (combinação 30%, dextrometorfano 33%, gabapentina 22%, placebo 5%); tonturas (combinação 45%, dextrometorfano 67%, gabapentina 22%, placebo 20%); sonolência (combinação 70%, dextrometorfano 62%, gabapentina 33%, placebo 10%); euforia (combinação 50%, dextrometorfano 24%, gabapentina 6%, placebo 5%); e dificuldades oratórias (combinação 25%, dextrometorfano 10%, gabapentina 0%, placebo 0%) . Uma proporção significativamente maior de pacientes que tomaram a combinação (p=0,01) e apenas dextrometorfano (p=0,01) experimentou outros efeitos secundários, comparativamente com os que tomaram placebo, incluindo incontinência urinária (combinação 20%, dextrometorfano 5%, gabapentina 11%, placebo 25 5%) e infecção do tracto urinário (combinação 35%, dextrometorfano 38%, gabapentina 22%, placebo 15%). Não houve diferenças clinicamente significativas em nenhum dos estudos laboratoriais efectuados, incluindo um painel de hematologia (número de leucócitos, hemoglobina, número de plaquetas), electrólitos (sódio, potássio, bicarbonato, cloreto, azoto da ureia sanguínea, creatinina), e um painel químico (fosfatase alcalina, transaminases, bilirrubina total).

DISCUSSÃO A administração crónica oral de dextrometorfano, gabapentina e da combinação de dextrometorfano e gabapentina, numa proporção fixa entre doses igual a 1:5, foi sempre superior ao placebo no tratamento da dor espontânea a seguir a LME. Além disso, comparativamente com a administração de placebo e de cada um dos componentes por si só durante o período total de tratamento de 5 semanas, a combinação foi melhor do que qualquer dos componentes isoladamente, com um início de acção observado logo no início da Ia semana de terapêutica. Mais ainda, confirmou-se que a combinação e cada um dos componentes individualmente mitigaram a intensidade e a disseminação da hiperalgesia induzida por picadura, bem como a tendência da combinação e do fármaco dextrometorfano em termos da sua importância para a alodinia induzida por contacto. Estes dados fundamentam a utilização crónica oral dos fármacos gabapentina e dextrometorfano e fundamentam a hipótese de que dirigir o tratamento para mecanismos de dor complementares, mas independentes, pode ser uma estratégia 26 ainda mais eficaz do que a prática de regimes com um só fármaco no combate à dor de lme.

Devido à heterogeneidade dos mecanismos de dor, a terapêutica de combinação, praticada com uma razão fixa entre doses, pode proporcionar um efeito analgésico mais robusto, devido ao facto de actuar em locais diferentes, sem alcançar um limiar crítico de toxicidade em qualquer local. A razão entre doses dos componentes poderia basear-se, em parte, no modo como os diversos componentes dos mecanismos de dor foram ponderados nos pacientes. Escolhemos uma razão entre doses igual a 1:5 com base na experiência clinica e nos dados actuais existentes (Nelson KA, et ai. Neurology 48: 1212-1218 (1997); Sang CN, et al. American Pain Society Abstracts, 1997; (Rowbotham M, et al. JAMA. 280 (21):1837-42(1998); Backonja M, et al. JAMA 280(21): 1831-6 (1998)) sobre doses limites na dor neuropática periférica.

Resultados obtidos com modelos de animais para a LME e para a dor neuropática demonstram que o bloqueio da transmissão de aminoácidos excitadores com antagonistas do receptor de NMDA mitiga a alodinia e a hiperalgesia (Liu S, et al. Brain Res. 756:160-167 (1997); Bennett AD, et al.

Brain Res. 859:72-82 (2000); Hao JX, et al. Pain 45:175-185 (1991); e Hao JX, e Xu XJ. Pain 66:279-285 (1996)). O trabalho farmacológico mais exaustivo sobre LME foi o efectuado com o modelo de rato isquémico (Xu XJ, et al. Anesth Analg. 74:649-652 (1992) e (Xu XJ, et al. J Pharmacol Exp Ther. 267:140-144 (1993)). Dos três antagonistas elegíveis do receptor de NMDA, avaliados no modelo de rato isquémico com LME, o fármaco dextrometorfano foi o único antagonista do receptor de NMDA que conservou a função 27 motora (Hao JX, et al. Pain 45:175-185 (1991) e Hao JX e Xu xj. Pain 66:279-285 (1996)). Todos os antagonistas dos receptores de NMDA presentemente existentes, com afinidade no local da fenciclidina (tais como dextrometorfano, cetamina e amantadina) estão limitados pelos efeitos secundários relacionados com as doses. No contexto da epilepsia, Rogawski (Rogawski MA. Trends Pharmacol Sei. 14:325-331 (1993)) propôs que os antagonistas de bloqueio de canais de baixa afinidade, tais como o dextrometorfano, podem ser menos tóxicos do que os antagonistas dos receptores de NMDA de maior afinidade, tais como a cetamina.

Apesar disto, a eficácia do dextrometorfano, em pacientes com dor neuropática periférica, está limitada por um efeito analgésico limite, para o qual se admite que esteja relacionado com a toxicidade limitadora da dose (Nelson KA, et al. Neurology 48: 1212-1218 (1997); Sang CN, et al. American Pain Society Abstracts, (1997)). No entanto, podem ser necessárias doses elevadas para se conseguir a analgesia, uma vez que são necessárias concentrações elevadas de dextrometorfano no sistema nervoso central para que haja neuroprotecção (Steinberg GK, et al. J Neurosurg. 84:860-866 (1996)). Deste modo, uma dosagem inadequada pode ser responsável, parcialmente, pela impossibilidade de McQuay et al. (McQuay HJ, et al. Pain 59:127-133 (1994)) demonstrarem um efeito analgésico significativo do fármaco dextrometorfano por si só, na dose de 81 mg/dia, em pacientes com dor neuropática. Assim, a adição de um segundo agente, que eventualmente possa reduzir a excitação através de mecanismos diferentes de acção, pode proporcionar um beneficio terapêutico aditivo ou sinérgico. Uma vez que as doses de dextrometorfano não 28 foram significativamente diferentes quando este fármaco foi administrado por si só ou em combinação com gabapentina, não podemos inferir claramente, neste estudo, que haja um efeito sinérgico entre os fármacos dextrometorfano e gabapentina. Por ouro lado, podemos inferir que houve um resultado inferior ao da aditividade no caso dos efeitos secundários destes dois fármacos.

Para além da possibilidade de efeitos mecânicos independentes dos fármacos individuais do estudo, quer o fármaco dextrometorfano quer o fármaco gabapentina podem reforçar também os efeitos analgésicos de medicações analgésicas concomitantes a que os pacientes estejam sujeitos, embora não tivéssemos conseguido detectar um desses efeitos. Estudos anteriores feitos com modelos animais de dor neuropática e com pacientes com dor pós-operatória e crónica revelaram que o dextrometorfano aumenta a analgesia opióide (Price DD, et al. J Pain Symptom Manage. 19 (1 Suppl):S7-ll (2000) e Caruso FS. J

Pain Symptom Manage 19 (1 Suppl) :S31—6 (2000)) .

Este estudo é a primeira experiência clinica controlada, de natureza aleatória, que demonstra claramente a eficácia analgésica e anti-hiperalgésica de qualquer tratamento para a dor neuropática central em consequência de lesões da medula espinhal. Além disso, este estudo demonstra que a combinação de compostos analgésicos, selectivos pelo menos para dois mecanismos distintos de acção, alarga o espectro terapêutico e permite inferir que a combinação produz pelo menos aditividade para a analgesia, mas não para a toxicidade. Estudos futuros poderão avaliar a existência de uma relação sinérgica potencial entre os fármacos componentes. Os resultados 29 deste estudo criam a esperança de uma terapêutica analgésica para o tratamento das dores de LME que até ao momento presente se têm mantido resistentes às terapêuticas actualmente existentes. 30

REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO A presente listagem de referências citadas pela requerente é apresentada meramente por razões de conveniência para o leitor. Não faz parte da patente de invenção europeia. Embora se tenha tomado todo o cuidado durante a compilação das referências, não é possível excluir a existência de erros ou omissões, pelos quais o IEP não assume nenhuma responsabilidade.

Patentes de invenção citadas na descrição • EP 0615749 A [0026] • US 5925634 A [0026] • WO 9850044 A [0026]

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Claims (8)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Antagonistas dos receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) para utilização no tratamento de dores neuropáticas centrais num ser humano, em que o antagonista do receptor de NMDA é seleccionado entre o conjunto constituído por dextrometorfano, amantadina, memantina, remacemida, riluzol, cetobemindona, metadona e dextropropoxifeno e se destina a ser administrado cronicamente numa quantidade analgésica, de tal modo que se o antagonista do receptor de NMDA for o fármaco dextrometorfano, a quantidade analgésica está compreendida entre um valor superior a 120 mg/dia e 1200 mg/dia.

2. Utilização de um antagonista dos receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma dor neuropática central num ser humano, em que o antagonista dos receptores de NMDA é seleccionado entre o conjunto constituído por dextrometorfano, amantadina, memantina, remacemida, riluzol, cetobemindona, metadona e dextropropoxifeno e se destina a ser administrado cronicamente numa quantidade analgésica, de tal modo que se o antagonista do receptor de nmda for o fármaco dextrometorfano, a quantidade analgésica está compreendida entre um valor superior a 120 mg/dia e 1200 mg/dia.

3. Antagonistas dos receptores de NMDA e sua utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o antagonista é o dextrometorfano e compreende também pelo menos um outro agente que possui propriedades analgésicas que actuam através de um mecanismo farmacológico diferente. 2

4. Antagonistas dos receptores de NMDA e sua utilização de acordo com a reivindicação 3, em que o outro agente é o fármaco gabapentina.

5. Antagonistas dos receptores de NMDA e sua utilização de acordo com a reivindicação 4, em que os fármacos dextrometorfano e gabapentina são administrados oralmente e são fornecidos numa razão entre doses igual a 1:5

6. Antagonistas dos receptores de NMDA e sua utilização de acordo com as reivindicações 1 e 3-5, em que a dor neuropática central ocorre de forma aguda ou é crónica.

7. Antagonistas dos receptores de NMDA e sua utilização de acordo com as reivindicações 1 e 3-6, em que a dor neuropática central ocorre de forma espontânea.

8. Antagonistas dos receptores de NMDA e sua utilização de acordo com as reivindicações 1 e 3-7, em que a dor neuropática central resulta de um acidente vascular cerebral, esclerose múltipla ou de um ferimento, trauma, lesão, tumor ou outra patologia da medula espinhal ou do cérebro. 1/6 Tempo decorrido desde a lesão (anos; intervalo médio) 7,6(0,3-54) Duração da dor (anos; intervalo médio) 6,0(0,6-54) Distribuição da alodinia: segmentar (%) 64 abaixo do nivel (%) 36 Extensão da lesão da medula espinhal Completo (%) 44 Incompleto (%) 56 Nivel de LME: Cervical (%) 47 Torácico (%) 42 Lombar (%) 12 Classificação da dor média diária de referência (escala de Gracely) 13 Qualidade da dor Queimadura (%) 84 Ardor (%) 72 Parestesia (%) 88 Dor aguda / penetrante (%) 70 Entorpecimento (%) 28 Constrição (%) 47 Alodinia mecânica (%) 84 Alodinia ao frio (%) 72 Hiperalgesia ao calor (%) 37 FIG. 1 2/6 Grupo da sequência de tratamento Combinado 1 2 3 4 n o, 0 n o, 0 n 0, 0 n O, 0 n 0, 0 Total de pacientes 4 6 4 4 18 Sexo Masculino 3 75,0 4 66,7 4 100,0 4 100, 0 15 83,3 Feminino 1 25,0 2 33,3 0 0,0 0 0,0 3 16,7 Raça Branca 4 100, 0 6 100, 0 4 100,0 4 100, 0 18 100,0 Idade (Anos) Média Desvio padrão 47,25 7,18 57,17 2,60 50,00 5,16 49,50 6,59 51, 67 2,53 Escala Gracely de referência Média Desvio padrão Presença da 3 13,22 1, 03 75,0 5 13,81 1,23 83,3 2 15, 99 1,07 50,0 4 13,24 1,11 100, 0 14 13, 97 2,72 77,8 alodinia Analgésico concomitante amitriptilina 0 0,0 2 33,3 0 0,0 1 25,0 3 16,7 paroxet ina 0 0,0 0 0,0 0 0,0 1 25,0 1 5,6 clonazepam 0 0,0 1 16,7 1 25, 0 0 0,0 2 11,1 carbamazepina 1 25,0 1 16,7 1 25, 0 0 0,0 3 16,7 aspirina 1 25,0 2 33,3 0 0,0 0 0,0 3 16,7 ibuprofeno 2 50,0 1 16,7 1 25, 0 1 25,0 5 27,8 naproxeno 0 0,0 1 16,7 0 0,0 0 0,0 1 5,6 hydocodona 0 0,0 1 16,7 0 0,0 0 0,0 1 5,6 APAP "Sequência de tratamento" é a ordem dos tratamentos, em que cada tratamento se segue a qualquer outro: 1 = dextrometorfabo-gabapentina-combinação-placebo FIG. 2 2 = gabapentina-dextrometorfano-placebo-combinação 3 = combinação-gabapentina-placebo-dextrometorfano 4 = placebo-dextrometorfano-combinação-gabapentina 3/6

^r ¢0 Ξ <Φ Φ Φ oc À|3DB.I0 3|) E|B0S3 CU I0p Cp |CUCUI3S CjpSUI Q|5C3yjSSC|0 w C*l £M 05 c s o H pw E Φ t/i 4/6 Tratamento Combi- Dex Gaba Place Valor p nação bo Combinação vs . Dex vs. Gaba vs. Dex Gaba Plac Gab Plac Plac 9,28+ 1,16 9,06+ 1,02 12,72+ 0,91 0, 78 0, 96 0,002 0,82 0,003 0,002 6,21+ 1,50 6,14+ 1,38 9,07+1 ,61 0,20 0,38 0,001 0,68 0,03 0,01 3,50+ 3,22+ 2,17+0 0,27 0,04 <0,00 0,30 <0,00 <0,00 0,28 0,31 ,25 1 1 1 2,44+ 2,06+ 1,28+0 0, 88 0,13 <0,00 0,16 <0,00 0,01 0,24 0,24 ,18 1 1 Intensidade global da dor Dor 8,78+1,25 espontânea1 Alodinia 4,57+1,23 induzida por contacto1 (n=14) Alívio global da dor Alívio2 3,83+0, 31 Satisfa- 2,56+0,29 ção do cliente Os valores são médios ± DP 1 Escala de Gracely de 20 pontos 2 Alívio total = 6; bastante alívio = 5; alívio moderado = 4; alívio ligeiro = 3; nenhum alívio = 2; dor pior = 1 3 Excelente = 5; muito boa = 4; boa = 3; razoável = 2; fraca = 1 FIG. 4 5/6 0 ϋ ιθ G Η T ratament ο ο ί(Τ3 ϋ 10 υ ·γ| Ή •Η W 10 +> J5 <0Ιί υ 2 C <03 ·ΐ ί * υ lã •Η5 10 ϋ Cφ to 2 (¾ <0 a .5li Os valores são médias ± DP FIG. 5 6/6