ES2292210T3 - Uso de agentes antifungicos para el tratamiento topico de mucositis inducida por hongos. - Google Patents

Uso de agentes antifungicos para el tratamiento topico de mucositis inducida por hongos. Download PDF

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Abstract

El uso de un agente antifúngico para fabricar un medicamento para tratar o prevenir una rinosinusitis inducida por hongos no invasivos.

Description

Uso de agentes antifúngicos para el tratamiento tópico de mucositis inducida por hongos.
1. Campo técnico
La invención se refiere a métodos y materiales implicados en el tratamiento y prevención de la inflamación del tejido de una membrana mucosa, inducida por hongos no invasivos.
2. Información fundamental
La mucositis, la inflamación del tejido de una membrana mucosa, es un problema médico grave que afecta a millones de personas en todo el mundo. Por ejemplo, estimaciones moderadas indican que entre 20 y 40 millones de americanos están aquejados de rinosinusitis crónica, una inflamación de la cavidad nasal y /o de los senos paranasales.
Para la mayor parte de ellos, la causa de la rinosinusitis crónica es desconocida. En un pequeño porcentaje de pacientes, sin embargo, parece que están implicados organismos fungosos no invasivos que viven en el moco. Los pacientes aquejados de este estado, conocido ahora como sinusitis fungosa alérgica (AFS), fueron descritos a principios de la década los 1980 (Miller, J.W. et al., Prod. Scot. Thor. Soc. 36:710 (1981) y Katzenstein, ALS et al., J. Allergy Clin. Immunol. 72:89-93 (1983) Específicamente, alrededor del tres al ocho por ciento de los casos de rinosinusitis crónicas que requieren tratamiento quirúrgico debido a obstrucción nasal causada por la formación de pólipos, han sido clasificados como AFS. En breve, la AFS está diagnosticada por la presencia de moco espeso en las cavidades nasal-paranasal. Típicamente, este moco contiene agrupaciones o placas de eosinófilos necróticos, cristales de Charcot-Leyden, e hifas de hongos no invasivos. Además de ello, los pacientes con AFS tienen, típicamente, una historia de poliposis nasal-paranasal y pueden haber estado sometidos a tratamientos quirúrgicos diversos. La inflamación puede afectar a la totalidad de las cavidades nasal-paranasal, pero también puede ser asímetrica implicando solamente a uno de los lados. Los escáneres de tomografía computerizada (CT) de pacientes con AFS poseen un aspecto característico y con frecuencia manifiestan erosión ósea en las estructuras adyacentes. Sin duda, se ha indicado la destrucción de huesos adyacentes a los senos y zonas nasales, que varían desde 19 por ciento hasta 80 por ciento.
Aun cuando organismos fungosos parecen ser el agente causante de las AFS, el tratamiento con éxito permanece en falta. Actualmente, los pacientes con AFS, así como la mayoría de los pacientes aquejados de rinosinusitis crónica, reciben tratamiento quirúrgico con o sin tratamiento terapéutico con esteroides. El tratamiento quirúrgico ayuda a despejar las cavidades nasal-paranasal cuando están obstruidas por pólipos, y el tratamiento terapéutico con esteroides ayuda a controlar las respuestas inflamatorias que parecen ser las causantes de la destrucción de tejidos y huesos. Desgraciadamente, los pacientes tratados solamente con cirugía casi siempre experimentan síntomas recurrentes de rinosinusitis y crecimiento adicional de pólipos. Además, el uso prolongado de esteroides está asociado con efectos secundarios de importancia y la interrupción del tratamiento terapéutico con esteroides conduce también a episodios recurrentes de rinosinusitis. Por estas razones, las personas aquejadas de estados de rinosinusitis crónica experimentan, típicamente, ciclos repetidos de inflamación intensa, tratamiento quirúrgico y con esteroides, seguidos de inflamación recurrente intensa. Por tanto, ni el tratamiento quirúrgico ni la terapia con esteroides es particularmente eficaz o deseable en cuanto a tratamiento prolongado de estados de rinosinusitis crónicas.
Sumario
La presente invención se refiere, en general, a métodos y materiales para tratar y prevenir las mucositis inducidas por hongos no invasivos. El término "mucositis", tal como se emplea en esta memoria, significa una inflamación, en oposición a una infección, de una membrana mucosa. Esta invención está basada en el descubrimiento de que el estado conocidos como AFS puede ser tratado con éxito usando un agente antifúngico en una cantidad, con una frecuencia y una duración eficaz, para reducir la inflamación ocasionada por la presencia de organismos fungosos en el moco nasal-paranasal. Además, esta invención está basada en el descubrimiento de que usando un agente antifúngico en una cantidad, con una frecuencia y una duración eficaz para mantener un nivel reducido de organismos fungosos en el moco nasal-paranasal, pueden evitarse los síntomas de la AFS. Específicamente, la invención lleva consigo el uso de un agente antifúngico, en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir las rinosinusitis inducidas por hongos no invasivos, de tal modo que el agente antifúngico se pone en contacto con el moco del mamífero y reduce la presencia de organismos fungosos en el moco. Además de ser el único método conocido para tratar y prevenir con éxito las AFS, el uso de un agente antifúngico es particularmente ventajoso para un paciente en comparación con otros enfoque médicos de que se dispone actualmente para las AFS tales como los tratamientos quirúrgicos y las terapias con esteroides. Tales enfoques médicos puede adolecer de efectos secundarios, pueden ser costosos y pueden ir asociados con molestia para el paciente.
Esta invención está basada también en el descubrimiento de que la mayor parte, si no la totalidad, de los estados de rinosinusitis crónicas tienen una etiología fungosa y de que la mayoría, si no todos, los casos de rinosinusitis crónicas pueden ser tratados usando un agente antifúngico en una cantidad, con una frecuencia y una duración eficaz para reducir la presencia de organismos fungosos establecidos el moco nasal-paranasal. Además, usando un agente antifúngico en una cantidad, con una frecuencia y una duración eficaz para mantener un nivel reducido de organismos fungosos en el moco nasal-paranasal, pueden prevenirse los síntomas de la rinosinusitis crónica.
Este descubrimiento es contrario al entendimiento común de la rinosinusitis crónica y tiene implicaciones dentro de la medicina, de mucho alcance. Por ejemplo, numerosos artículos de investigación médicos, exponen que aproximadamente del tres al ocho por ciento de los casos de rinosinusitis crónica que requieren tratamiento quirúrgico, son AFS, un estado de la rinosinusitis que posee una etiología de hongos no invasivos, En efecto, menos de 150 casos de AFS han sido indicados en la bibliografía científica durante los 15 años últimos. Ha de hacerse notar que puede haber ocurrido la falta de apreciación de etiología de hongos no invasivos de los estados de rinosinusitis crónica, dado que se ha encontrado frecuentemente que los individuos afectados padecen infecciones bacterianas (es decir, bacterias invasivas). Presumiblemente, el daño para los tejidos causado mediante inflamación inducida por hongos no invasivos, da por resultado una ocurrencia mayor de infecciones bacterianas en las zonas dañadas. Por tanto, las infecciones bacterianas sobrepuestas de los individuos afectados pudiera haber enmascarado la causa subyacente, organismos fungosos en el moco.
Para los fines de esta invención, La expresión "rinosinusitis inducida por hongos no invasivos" incluye la AFS así como también cualquier otro estado de mucositis nasal-paranasal que posea una etiología de hongos no invasivos.
El tratamiento y la prevención de rinosinusitis inducida por hongos no invasivos, tanto si ha sido diagnosticada como AFS o como cualquier otro estado de rinosinusitis que tenga una etiología de hongos no invasivos, mediante el uso de un agente antifúngico se evita la necesidad de tratamientos quirúrgicos y terapias con esteroides que causan dolor y sufrimiento importantes al paciente. Además, el uso de agentes antifúngicos para tratar y prevenir las rinosinusitis inducidas por hongos no invasivos se dirige, realmente, al tratamiento contra el agente etiológico (es decir, hongos), a diferencia de los tratamientos quirúrgicos, las terapias con esteroides y los tratamientos antibacterianos.
El término "crónico" tal como se usa en esta memoria, se refiere a males presentes durante tres meses por lo menos. Ha de entenderse que males que son tratados según se describe aquí y que se hacen asintomáticos, pueden ser clasificados como crónicos. Por tanto, los males crónicos pueden ser sintomáticos o asintomáticos.
Específicamente, la invención proporciona métodos y materiales para tratar y prevenir una amplia variedad de enfermedades mucoinflamatorias mediante el uso de un agente antifúngico. El uso de un agente antifúngico es un enfoque de tratamiento seguro y altamente eficaz que lleva consigo la mucoadministración de un agente antifúngico en una cantidad, con una frecuencia y una duración eficaz para reducir, prevenir o eliminar una mucositis inducida por hongos no invasivos. El término "mucoadministración" tal como se usa en esta memoria, se refiere a cualquier tipo de administración que coloca un agente administrado en contacto con el moco. Esta invención proporciona también formulaciones antifúngicas específicas que pueden aplicarse a las diversas partes de un mamífero que contienen moco. Además, la invención proporciona dispositivos médicos que pueden ser utilizados para aplicar las formulaciones antifúngicas. Estos dispositivos son particularmente ventajosos dado que pueden ser usados por un individuo para administrarse una dosis eficaz de una formulación antifúngica específica, a la zona del cuerpo apropiada. Además, la invención proporciona métodos y materiales mejorados para recoger y cultivar organismos fungosos a partir de muestras de moco. Estas técnicas de cultivo pueden ser empleadas para monitorizar el número de especies de hongos existentes en el moco durante un régimen particular de tratamiento antifúngico. Además, estos métodos y materiales de recogida y de cultivo de hongos son útiles para identificar el genotipo y el fenotipo de organismos fungosos específicos que ocasionan mucositis inducida por hongos no invasivos. La identificación y caracterización de organismos fungosos no invasivos encontrados en el moco de un individuo particular, puede ayudar a los facultativos a determinar el tratamiento apropiado y los enfoques profilácticos pertinentes. Por ejemplo, esta inflamación puede ayudar a determinar el agente antifúngico específico, la cantidad, el modo de administración y el número de aplicaciones que hayan de usarse, así como las terapias de combinación posibles, que pueden incluir otras medicaciones y otros procedimientos operatorios tales como esteroides, agentes antibacterianos, y cirugía.
En general, la invención presenta como característica un método de tratamiento de un mamífero (por el ejemplo un ser humano) aquejado de una rinosinusitis inducida por hongos no invasivos, Este método lleva consigo la mucoadministración directa a una parte por lo menos de la anatomía nasal-paranasal del mamífero, de una formulación, en una cantidad, con una frecuencia y una duración eficaz para reducir o eliminar la rinosinusitis inducida por hongos no invasivos. Esta formulación contiene un agente antifúngico o una pluralidad de agentes antifúngicos y puede estar en forma sólida, líquida o de aerosol (por ejemplo, un polvo, una sustancia cristalina, un gel, pasta, pomada, ungüento, crema, solución, suspensión líquido parcial, pulverización, nebulización, niebla, vapor atomizado, aerosol y tintura). Además, la formulación puede tener una forma adecuada para la mucoadministración por el hombre a sí mismo.
Por otra parte, la formulación puede contener un vehículo acuoso aceptable desde el punto de vista farmacéutico (por ejemplo, solución salina y agua). Por ejemplo, una forma líquida de la formulación puede contener, aproximadamente, 0,00001 por ciento hasta aproximadamente 20 por ciento de un agente antifúngico, determinado por el peso de agente antifúngico respecto al volumen del vehículo acuoso. Además, la formulación puede contener, aproximadamente, 0,01 ng hasta aproximadamente 1000 mg de un agente antifúngico (por ejemplo, amfotericina B) por litro, en algunas realizaciones de la invención, o aproximadamente 1 ng hasta aproximadamente 500 mg de un agente antifúngico por litro, en otras realizaciones de la invención, o aproximadamente 100 mg de un agente antifúngico por litro en, todavía, otras realizaciones de la invención. Además, una cantidad eficaz de estas formulaciones acuosas puede ser, aproximadamente, 0,01 ml a aproximadamente 1 litro de formulación por cada orificio nasal, en algunas realizaciones de la invención, o aproximadamente 5 ml hasta aproximadamente 100 ml de formulación por cada orificio nasal, en otras realizaciones de la invención, o aproximadamente 40 ml de formulación por orificio nasal en, todavía, otras realizaciones de la invención. Alternativamente, una cantidad eficaz de una formulación puede ser, aproximadamente, 0,01 ng hasta aproximadamente 1000 mg de un agente antifúngico por kg de peso del mamífero, en algunas realizaciones de la invención, o, aproximadamente 1 ng hasta aproximadamente 500 mg de un agente antifúngico por kg de peso del mamífero, en otras realizaciones de la invención. La cantidad eficaz de una formulación puede cambiar o permanecer invariable durante un período de tiempo eficaz. La frecuencia eficaz de la mucoadministración directa puede ser desde aproximadamente cuatro veces al día hasta aproximadamente una vez cada dos semanas en algunas realizaciones de la invención, o desde aproximadamente dos veces al día hasta aproximadamente una vez por semana en otras realizaciones de la invención, o aproximadamente dos veces al día en, todavía, otras realizaciones de la invención. Además. la frecuencia efectiva de la mucoadministración directa puede ser mayor que una vez al día o mayor que una vez por semana. La duración efectiva puede ser mayor que 7, 14, 30, 60 ó 90 días, aproximadamente.
El mamífero puede ser atópico o no atópico y puede ser inmunocompetente o inmunicomprometido. Además, la rinosinusitis inducida por hongos no invasivos puede caracterizarse por la formación de pólipos o cambio polipoideo. La rinosinusitis inducida por hongos no invasivos puede ser también un estado crónico. La mucoadministración puede consistir en una irrigación de al menos una parte de la anatomía nasal-paranasal con una forma líquida de la formulación. Alternativamente, la mucoadministración puede implicar aplicar una forma de aerosol de la formulación a una parte al menos de la anatomía nasal-paranasal. El agente antifúngico pude estar en forma sólida, líquida o de aerosol. Además, el agente antifúngico puede ser un macrolido poliénico, un macrolido tetraénico, un macrolido pentaénico, una pirimidina fluorada, un imidazol, azol o triazol, un éter fenólico halogenado, un tiocarbamato, una alilamina, un inhibidor de esteroles, y un agente que interpola componentes fungosos de la pared celular. Tales agentes antifúngicos incluyen amfotericina B, flucitosina, ketoconazol, miconazol, itraconazol, fluconazol, griseofulvina, clotrimazol, econazol, terconazol, butoconazol, oxiconazol, sulconazol, saperconazol, voriconazol, ciclopirox olamina, haloprogina, tolnaftato, naftifitina, hidrocloruro de terbinafina; morfolinas; nistatina, natamicina, butenafina, ácido undecilénico, pomada de Whitefield, ácido propiónico y ácido caprílico. Además de contener un agente antifúngico, la formulación puede contener, sin limitación, un vehículo acuoso farmacéuticamente aceptable, un vehículo sólido farmacéuticamente aceptable, un esteroide, un agente mucolítico, un agente antibacteriano, un agente antiinflamatorio, un inmunosupresor, un dilatador, un vasoconstrictor, un descongestionante, un inhibidor de leucotrienos, un anticolinérgico, una antihistamina, un compuesto terapéutico y sus combinaciones.
El método puede llevar consigo también administrar una segunda formulación que contiene, sin limitación, un agente antifúngico, un agente antibacteriano, un esteroide, un agente mucolítico, un agente antiinflamatorio, un inmunosupresor, un dilatador, un vasoconstrictor, un descongestionante, un inhibidor de leucotrienos, un compuesto anticolinérgico, un antihistamínico, un compuesto terapéutico, o sus combinaciones. Asimismo, el método puede implicar una etapa adicional después de la mucoadministración directa. Esta etapa adicional puede ser una mucoadministración profiláctica al mamífero, de una formulación profiláctica, en una cantidad, con una frecuencia y una duración eficaz para prevenir la rinosinusitis inducida por hongos no invasivos. La formulación profiláctica contiene también un agente antifúngico y puede estar en forma sólida, líquida o de aerosol (por ejemplo, polvo, una sustancia cristalina, gel, pasta, pomada, ungüento, crema, solución, suspensión, líquido parcial, pulverización, nebulización, niebla, vapor atomizado, aerosol, tintura, píldora, cápsula, comprimido, y cápsula de gelatina). Además, la mucoadministración profiláctica puede ser una mucoadministración directa o indirecta. Por ejemplo, la mucoadministración profiláctica puede ser una irrigación de al menos una parte de la anatomía nasal-paranasal con una forma líquida de la formulación profiláctica, una aplicación de una forma de aerosol de la formulación profiláctica a una parte al menos de la anatomía nasal-paranasal, o una administración oral de la formulación profiláctica al mamífero en forma de un sólido o un líquido.
Ha de entenderse que cada una de las características adicionales de la invención antes descritas, pueden ser aplicadas a las siguientes realizaciones y aspectos de la invención. Por ejemplo, los métodos para el tratamiento profiláctico de un mamífero en riesgo de desarrollar rinosinusitis inducida por hongos no invasivos, y los métodos para tratar el asma, pueden utilizar una formulación en la que el agente antifúngico sea, aproximadamente, 0,00001 por ciento a aproximadamente 20 por ciento del peso o el volumen de una formulación, y así sucesivamente.
En otra realización, la invención presenta como característica un método para tratar profilacticamente a un mamífero en riesgo de desarrollar rinosinusitis inducida por hongos no invasivos. Este método implica mucoadministrar al mamífero una formulación en una cantidad, con una frecuencia y una duración eficaz para prevenir la rinosinusitis inducida por hongos no invasivos. Esta formulación contiene un agente antifúngico.
Otra realización de la invención presenta como característica un método para tratar un mamífero que tiene rinosinusitis inducida por hongos no invasivos. Este método lleva consigo las etapas de identificar (por ejemplo, diagnosticar) el mamífero, y mucoadministrar directamente una formulación a una parte al menos de la anatomía nasal-paranasal del mamífero, en una cantidad, con una frecuencia y una duración eficaz para reducir o eliminar la rinosinusitis inducida por hongos no invasivos. Esta formulación contiene un agente antifúngico.
Otra realización de la invención presenta como característica un método para tratar profilácticamente a un mamífero en riesgo de desarrollar rinosinusitis inducida por hongos no invasivos. Este método comprende las etapas de identificar el mamífero (por ejemplo, diagnosticar), y mucoadministrar una formulación a una parte al menos de la anatomía nasal-paranasal del mamífero, en una cantidad, con una frecuencia y una duración eficaz para prevenir la rinosinusitis inducida por hongos no invasivos. Esta formulación contiene un agente antifúngico.
En otro aspecto, la invención presenta como característica un artículo de fabricación que contiene un material de envasado (por ejemplo, cajas, envolturas, viales y otros recipientes) y una formulación contenida dentro del material de envasado. Esta formulación contiene un agente antifúngico. El material de envasado contiene una etiqueta o una inserción en el envase que indica que la formulación puede ser mucoadministrada directamente a una parte al menos de la anatomía nasal-paranasal de un mamífero aquejado de rinosinusitis inducida por hongos no invasivos, en una cantidad, con una frecuencia y una duración eficaz para reducir o eliminar la rinosinusitis inducida por hongos no invasivos.
En otra realización, la invención presenta como característica un artículo de fabricación que contiene material de envasado y una formulación contenida dentro del material de envasado. Esta formulación contiene un agente antifúngico y el material de envasado contiene una etiqueta o una inserción en el envase que indica que la formulación puede ser mucoadministrada a una parte al menos de la anatomía nasal-paranasal de un mamífero en riesgo de desarrollar rinosinusitis inducida por hongos no invasivos, en una cantidad, con una frecuencia y una duración eficaz para prevenir la rinosinusitis inducida por hongos no invasivos.
En otro aspecto la invención presenta como característica una formulación antifúngica que contiene un agente antifúngico, un agente saborizante y agua. El agua constituyen al menos aproximadamente el 50 por ciento de la formulación. Por ejemplo, el agua puede constituir al menos, aproximadamente, el 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 ó 99 por ciento de la formulación.
En otra realización, la invención presenta como característica una formulación antifúngica que contiene itraconazol y agua. El itraconazol está disuelto en la formulación en una concentración mayor que 25 \mug por ml, aproximadamente. Por ejemplo, el itraconazol puede estar disuelto en la formulación en una concentración mayor que, aproximadamente, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170 ó 180 \mug por ml. Además, el agua constituye al menos, aproximadamente, el 50 por ciento de la formulación. Por ejemplo, el agua puede constituir al menos, aproximadamente, el 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 ó 99 por ciento de la formulación. La formulación puede contener también polietilenglicol (por ejemplo, PEG-200, PEG-400, PEG-800, etc.). La formulación puede contener también un agente saborizante (por ejemplo, aceite de menta, sabor de cereza , jarabe, y semejante).
En otra realización, la invención presenta como característica una formulación antifúngica que contiene itraconazol y agua. El itraconazol está suspendido en la formulación en una concentración mayor que 25 \mug por ml, aproximadamente. Por ejemplo, el itraconazol puede estar suspendido en la formulación en una concentración mayor que, aproximadamente, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170 ó 180 \mug por ml. Además, el agua constituye al menos, aproximadamente, el 50 por ciento de la formulación. Por ejemplo, el agua puede constituir al menos, aproximadamente, el 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 ó 99 por ciento de la formulación. La formulación puede contener también polietilenglicol (por ejemplo, PEG-200, PEG-400, PEG-800, etc.) La formulación puede contener también un agente saborizante (por ejemplo, aceite de menta, sabor de cereza, jarabe y semejante).
En otra realización, la invención presenta como característica una formulación antifúngica que contiene un agente antifúngico, un agente saborizante y agua. El agua constituye al menos, aproximadamente, el 50 por ciento de la formulación. Por ejemplo, el agua puede constituir al menos, aproximadamente, el 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 ó 99 por ciento de la formulación. Además, el agente antifúngico puede ser amfotericina B, ketoconazol, saperconazol, voriconazol, flucitosina, miconazol, fluconazol, griseofulvina, clotrimazol, econazol, terconazol, butoconazol, oxiconazol, sulconazol, ciclopirox olamina, haloprogina, tolnaftato, naftifina, hidrocloruro de terbinafina, morfolinas, nistatina, natamicina, butenafina, ácido undecilénico, pomada de Whitefield, ácido propiónico y ácido caprílico.
En otro aspecto, la invención presenta como característica un método de fabricación de una formulación antifúngica. La formulación contiene itraconazol y agua. El itraconazol está disuelto en la formulación en una concentración mayor que, aproximadamente, 25 \mug por ml. Por ejemplo, el itraconazol puede estar disuelto en la formulación en una concentración mayor que, aproximadamente, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170 ó 180 \mug por ml. El agua constituye al menos, aproximadamente, el 50 por ciento de la formulación. Por ejemplo, el agua puede constituir al menos, aproximadamente, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 ó 99 por ciento de la formulación. El método incluye añadir el agua a una solución de reserva que contiene el itraconazol.
En otro aspecto, la invención presenta como característica un método para cultivar hongos procedentes del moco de un mamífero. El método incluye (1) poner en contacto el moco con un agente mucolítico para reducir la viscosidad del moco, (2) separar el hongo procedente del moco de viscosidad reducida, (3) poner en contacto el hongo separado con un medio de crecimiento de hongos para formar un cultivo de hongos, y (4) incubar el cultivo de hongos de modo que el hongo separado crezca.
En otro aspecto, la invención presenta como característica un método de obtención de un antígeno fungoso. El método incluye (1) poner en contacto el moco de un mamífero con un agente mucolítico para reducir la viscosidad del moco, (2) separar hongos desde el moco de viscosidad reducida, (3) poner en contacto los hongos separados con un medio de crecimiento de hongos para formar un cultivo de hongos, (4) incubar el cultivo de hongos de modo que el hongo separado crezca, y (5) aislar el antígeno desde el hongo cultivado.
En otro aspecto, la invención presenta como característica un método para producir un anticuerpo específico del hongo. El método incluye (1) poner en contacto el moco de un mamífero con un agente mucolítico para reducir la viscosidad del moco, (2) separar hongos desde el moco de viscosidad reducida, (3) poner en contacto los hongos separados con un medio de crecimiento de hongos para formar un cultivo de hongos, (4) incubar el cultivo de hongos de modo que el hongo separado crezca, (5) aislar un antígeno fungoso desde el hongo cultivado, y (6) inmunizar un animal con el antígeno fungoso para producir el anticuerpo.
En otro aspecto, la invención presenta como característica un aparato para recoger el moco nasal. El aparato contiene un retenedor de la recogida, un tubo de recogida y una parte de conexión. El retenedor de recogida es adecuado para retener el moco. El tubo de recogida se extiende desde el retenedor de recogida y define un extremo distal y un lumen de tal modo que el moco puede atravesar el lumen desde el extremo distal del tubo de recogida hacia el retenedor de recogida. El tubo de recogida es generalmente flexible en una parte al menos de la longitud del tubo de modo que el tubo de recogida puede ser manipulado selectivamente en una configuración deseada por un practicante durante el proceso operatorio de recogida. El tubo de recogida, además, es generalmente maleable de modo que el tubo de recogida retiene generalmente la configuración deseada hasta que el practicante manipula el tubo de recogida para ajustarle a una configuración diferente. La parte de conexión se extiende desde el retenedor de recogida y define un segundo lumen que se comunica con el interior del retenedor de recogida. La parte de conexión está adaptada para recibir una fuente de vacío. Además, el aparato puede contener también una válvula que se ajusta a la abertura del segundo lumen. El retenedor de recogida puede ser separable desde el tubo de recogida y la parte de conexión.
En otro aspecto, la invención presenta como característica una composición farmacéutica que contiene un agente antifúngico.
En otra realización, la invención presenta como característica una composición farmacéutica que contiene un agente antifúngico y un agente mucolítico.
Otra realización presenta como característica una composición farmacéutica que contiene un agente antifúngico y un esteroide.
Otra realización presenta como característica una composición farmacéutica que contiene un agente antifúngico y un descongestionante.
Otra realización presenta como característica una composición farmacéutica que contiene un agente antifúngico y un antibiótico.
Otra realización presenta como característica una composición farmacéutica que contiene un agente antifúngico y un antiinflamatorio.
Otra realización presenta como característica una composición farmacéutica que contiene un agente antifúngico y una antihistamina.
Otra realización presenta como característica una composición farmacéutica que contiene un agente antifúngico y un anticolinérgico.
Otra realización presenta como característica una composición farmacéutica que contiene un agente antifúngico y un inhibidor de leucotrienos.
En otro aspecto, la invención presenta como característica una composición para tratar una respuesta inmune a hongos en un mamífero, que se caracteriza por un agente configurado para la mucoadministración directa al moco del mamífero y por tener medios antifúngicos para eliminar o reducir el hongo por debajo de un nivel umbral en el que el hongo cesa de activar la emigración de eosinófilos hacia la zona afectada.
En otro aspecto, la invención presenta como característica una composición farmacéutica para tratar un estado relacionado con hongos en la anatomía nasal-senos, de un paciente mamífero, comprendiendo dicha composición una dosis eficaz de un agente antifúngico según se describe en esta memoria.
En otro aspecto, la invención presenta como característica una composición farmacéutica para tratar un estado relacionado con hongos en la anatomía nasal-senos o anatomía intestinal de un paciente mamífero, comprendiendo dicha composición una dosis eficaz de un agente antifúngico y al menos otro agente o inhibidor según se describe en esta memoria.
En otro aspecto, la invención presenta como característica una composición farmacéutica para tratar un estado relacionado con hongos en la anatomía nasal-senos o anatomía intestinal de un paciente mamífero, comprendiendo dicha composición una dosis eficaz de un agente antifúngico adecuada para uso prolongado dentro de la anatomía nasal-senos.
En otro aspecto, la invención presenta como característica una medicación para tratar las sinusitis, que comprende un agente mucolítico, y un compuesto antifúngico según se describe en esta memoria.
En otro aspecto, la invención presenta como característica una medicación de irrigación para tratar una zona nasal inflamada de un paciente, estando causada la zona nasal inflamada por la presencia de un hongo, comprendiendo la medicación dosis eficaces de un compuesto antifúngico y un esteroide, según se describe en esta memoria.
En otro aspecto, la invención presenta como característica una medicación de irrigación para tratar una zona nasal inflamada de un paciente, estando causada la zona nasal inflamada por la presencia de un hongo, comprendiendo la medicación dosis eficaces de un compuesto antifúngico y un agente mucolítico.
En otro aspecto, la invención presenta como característica una medicación de irrigación para tratar la zona nasal inflamada de un paciente, estando causada la zona nasal inflamada por la presencia de un hongo, comprendiendo la medicación dosis eficaces de un esteroide y un agente mucolítico, según se describe en esta memoria.
En otro aspecto, la invención presenta como característica una medicación de irrigación para tratar la zona nasal inflamada de un paciente, estando causada la zona nasal inflamada por la presencia de un hongo, comprendiendo la medicación dosis eficaces de un compuesto antifúngico, un esteroide y un agente mucolítico, según se describe en esta memoria.
En otro aspecto, la invención presenta como característica una medicación de irrigación para tratar la zona nasal inflamada de un paciente, estando causada la zona nasal inflamada por la presencia de un hongo, comprendiendo la medicación una dosis eficaz de al menos una medicina seleccionada entre el grupo que consiste en un compuesto antifúngico, un esteroide, un agente mucolítico y una de sus combinaciones, según se describe en esta memoria.
A menos que se defina de otro modo, todos los términos y expresiones técnicos y científicos empleados en esta memoria, tienen el mismo significado comprendido comúnmente por un experto de habilidad ordinaria en la técnica a la que pertenece esta invención. Aun cuando métodos y materiales similares o equivalentes a los aquí descritos pueden ser usados en la práctica o ensayo de la presente invención, métodos y materiales adecuados se describen más adelante. Todas las publicaciones, solicitudes de patentes, patentes y otras referencias bibliográficas que se mencionan en esta memoria, se incorporan por referencia en su totalidad. En caso de conflicto, la presente memoria descriptiva, incluyendo definiciones, dominará. Además, los materiales, métodos y ejemplos son solamente ilustrativos y no están destinados a ser limitativos.
Otras características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la descripción detallada que sigue, y desde las reivindicaciones.
Descripción de los dibujos
La Figura 1 es un escáner de CT de un paciente con rinosinusitis bilateral crónica.
La Figura 2 es un escáner de CT del paciente de la Figura 1, cuatro meses más tarde, después de tratamiento con irrigaciones antifúngicas.
La Figura 3 es un diagrama que representa un dispositivo para la recogida de moco.
La Figura 4 es un diagrama que representa un dispositivo para la recogida de moco.
Descripción detallada
La invención lleva consigo métodos y materiales para tratar y prevenir mucositis inducidas por hongos no invasivos. Específicamente, la invención implica mucoadministrar un agente antifúngico en una cantidad, con una frecuencia y una duración eficaz para prevenir, reducir o eliminar las rinosinusitis inducidas por hongos no invasivos. Esta invención proporciona asimismo métodos y materiales para diagnosticar rinosinusitis crónicas inducidas por hongos no invasivos y para cultivar hongos no invasivos procedentes de una muestra de moco de un mamífero, así como formulaciones antifúngicas específicas y dispositivos médicos para tratar y prevenir rinosinusitis inducidas por hongos no invasivos.
Aun cuando no está limitada a un modo particular de acción, la presente invención que implica el tratamiento y prevención de inflamación del tejido de la membrana mucosa inducida por hongos no invasivos, mediante el uso de un agente antifúngico, está basada en el siguiente mecanismo propuesto de progresión de la enfermedad derivado de los descubrimientos indicados en esta memoria. En general, la mayoría, si no todos, los individuos tienen organismos fungosos viviendo en sus mocos. Normalmente, la mayor parte de los individuos toleran estos organismos no invasivos y llevan vidas normales sin enfermedad. Por razones desconocidas, algunos individuos no toleran estos organismos fungosos y comienzan a montar una respuesta inmune contra ellos. A medida que la respuesta inmune progresa, se acumulan eosinófilos dentro del tejido local. Esta acumulación de eosinófilos puede contribuir a la formación de masas de tejido obstructivas (por ejemplo, pólipos y estructuras polipoideas) así como también la transmigración de eosinófilos activados desde el tejido (interior del cuerpo) hacia el moco (exterior del cuerpo). Estas masas de tejido obstructivas aparecen estorbando el espacio libre de las cavidades normales facilitando así el crecimiento adicional de los hongos. Una vez que los eosinófilos están dentro del moco, pueden liberar el contenido de sus gránulos presumiblemente mediante la activación de receptores Fc superfciales. Los gránulos de los eosinófilos contienen muchas moléculas tóxicas tales como la proteína catiónica eosinófila (ECP), la peroxidasa eosinófila (EPO) y la proteína básica principal (MBP). Al liberarse, estas moléculas tóxicas pueden dañar tanto a los microorganismos extraños elegidos como diana (por ejemplo, hongos) como a los propios tejidos. El grado de daño causado por la acumulación de eosinófilos y la desgranulación de los eosinófilos varía significativamente desde ligero dolor inflamatorio y molestia, hasta anomalías estructurales importantes tales como destrucción de tejidos y huesos y la formación de pólipos, estructuras polipoideas y otros tumores. Una vez los propios tejidos han sido dañados, el individuo puede tener también una susceptibilidad aumentada a infecciones bacterianas. Por tanto, las respuestas inflamatorias características, los daños resultantes y las infecciones bacterianas que resultan, observadas en la mayor parte, si no todos, los pacientes aquejados de rinosinusitis crónica, están desencadenadas, en realidad, por organismos fungosos no invasivos.
Hay que hacer notar que pueden observarse organismos fungosos dentro del tejido en condiciones extremas de mucositis de destrucción de tejidos y huesos, sencillamente a causa de que la barrera (es decir, el epitelio) existente entre el interior y el exterior del cuerpo ha sido destruida o dañada. En estas situaciones, la mera presencia observada de un pequeño número de organismos fungosos dentro de una zona localizada de daño de tejido, no disuade del hecho de que el mal es una mucositis inducida por hongos no invasivos y no es una infección.
Según se ha descrito antes, una mucositis inducida por hongos no invasivos es una inflamación, no una infección. En general, las inflamaciones son fundamental y clínicamente diferentes de las infecciones. Una infección se define como el crecimiento de un organismo dentro de un tejido. Además, una infección está caracterizada como una enfermedad invasiva, lo que significa que un organismo infeccioso entra en el tejido de un huésped y luego desencadena una respuesta inmune del huésped y/o causa daño. Por tanto, el papel del organismo infeccioso es, típicamente, el de un patógeno invasivo. Además, el individuo infectado puede ser inmunocompetente o inmunocomprometido. Cuando el individuo infectado es inmunocomprometido, la infección se denomina frecuentemente infección "oportunística". Además, las infecciones pueden ser agudas o crónicas, dependiendo de múltiples factores tales como la competencia del sistema inmunitario del individuo afectado, la naturaleza del organismo patógeno invasivo, y la disponibilidad de tratamientos médicos.
Por el contrario, una inflamación se caracteriza como una respuesta protectora localizada que sirve para destruir, diluir, y/o secuestrar un agente injurioso. Además, las respuestas inflamatorias dan típicamente como resultado enrojecimiento, hinchazón, calor y dolor. En el caso de las mucositis inducidas por hongos no invasivos, la respuesta protectora localizada es contra un organismo fungoso no invasivo que vive fuera del tejido (por ejemplo dentro del moco). Típicamente, algunos individuos aquejados de una mucositis inducida por hongos no invasivos son atópicos y/o inmunocompetentes. Además, el papel del agente ofensivo (es decir, el hongo) es el de un alergeno no invasivo. Por tanto, una mucositis inducida por hongos no invasivos es una reacción alérgica montada por el sistema inmunitario de un individuo contra un organismo fungoso que vive fuera de un tejido del individuo.
Como se describe en esta memoria, la invención proporciona métodos y materiales que reducen la presencia de organismos fungosos en el moco hasta un nivel y durante un período de tiempo tales que las respuestas inflamatorias características y los daños resultantes asociados a la mucositis, son detenidos, tratados o evitados. Con fines de claridad, la reducción de la presencia de organismos fungosos en el moco para tratar o prevenir las mucositis, es similar a la separación de un alergeno (por ejemplo, polen) de la presencia de un individuo aquejado de una reacción alérgica (por ejemplo, la fiebre del heno). De nuevo, la reacción alérgica contra, por ejemplo, el polen, no es una infección sino una inflamación. Además, la sencillez de esta invención subraya las implicaciones clínicas de largo alcance que siguen a estos descubrimientos. Por ejemplo, una vez que los médicos entienden que la mayoría, si no todas, las rinosinusitis crónicas están causada por organismos fungosos no invasivos y que esta enfermedad inflamatoria puede ser tratada y evitada reduciendo el nivel de organismos fungosos no invasivos dentro del moco nasal-paranasal usando los métodos y materiales aquí descritos, entonces millones de personas serán capaces de tener vidas mas saludables, más felices y más productivas.
Identificación de mucositis inducidas por hongos no invasivos
Se define una mucositis inducida por hongos no invasivos, como la inflamación de un tejido de las membranas mucosas inducida por un organismo fungoso no invasivo. Como ejemplos de tejidos de membranas mucosas se incluyen, sin limitación, la mucosa de la boca, del tracto intestinal, de los pasadizos nasales, de los senos paranasales, de las vías aéreas del pulmón, de la tráquea, el oído medio, la trompa de eustaquio, la vagina y la uretra. En general, la inflamación de un tejido de una membrana mucosa puede ser determinada usando cualquiera de los métodos comúnmente conocidos por los expertos en la materia. Por ejemplo, puede identificarse que un individuo está aquejado de inflamación de un tejido de una membrana mucosa por examen de una biopsia del tejido así como mediante examen visual, análisis endoscópico y técnicas de análisis de imágenes (por ejemplo, rayos X, escáneres de CT, y escáneres de imágenes de resonancia magnética (MRI)) dado que las diversas anatomías de las membranas mucosas inflamadas tienden a poner de manifiesto características anormales observables.
Muchos métodos de diagnóstico pueden ser usados para determinar si una mucositis particular es una mucositis inducida por hongos no invasivos. En general, tales métodos de diagnóstico incluyen, sin limitación, la revisión de las condiciones médicas previas del individuo afectado así como de los tratamientos efectuados, entrevistando y evaluando al individuo afectado, y recogiendo y analizando muestras biológicas procedentes del individuo afectado.
La revisión de la historia médica del individuo afectado puede servir de ayuda para determinar si una mucositis particular es una mucositis inducida por hongos no invasivos, dado que tales inflamaciones son, típicamente, recurrentes y crónicas. Por tanto, las señales de un episodio previo de mucositis inducida por hongos no invasivos podrían sugerir que una mucositis presente es también una mucositis inducida por hongos no invasivos. Otra información útil dentro de la historia médica de un individuo podría incluir, sin limitación, episodios de alergias, operaciones quirúrgicas, y otras enfermedades tales como fibrosis cística y síndromes de dismotilidad ciliar.
La entrevista y evaluación de un individuo afectado puede ayudar también a identificar una mucositis inducida por hongos no invasivos. Por ejemplo, los individuos aquejados de síntomas de mucositis crónica tales como obstrucciones de las vías respiratorias, pérdida de olfato, pérdida de calidad auditiva, jadeo, disnea, golpes de tos, dolores de cabeza y presión facial, pueden padecer una mucositis inducida por hongos no invasivos. Además, una mucositis inducida por hongos no invasivos puede ser desechada en individuos que manifiestan los síntomas de una infección tales como fiebre, diseminación de hongos, fungemia, aumento de leucocitos polimorfonucleares, y ataques agudos. Ha de hacerse notar que las infecciones bacterianas recurrentes pueden indicar un estado subyacente de mucositis inducida por hongos no invasivos puesto que una inflamación crónica puede conducir a la destrucción del epitelio, aumentando, por tanto, la susceptibilidad del individuo a una infección bacteriana. Además, pueden llevarse a cabo muchos ensayos de diagnóstico que ayudan a identificar una mucositis inducida por hongos no invasivos. Por ejemplo, puede usarse una selección de alergias comunes usando un conjunto de antígenos fungosos y no fungosos, para determinar si un individuo es atópico, dado que algunos casos de mucositis inducida por hongos no invasivos implican individuos atópicos. Asimismo, pueden utilizarse ensayos basados en pruebas inmunológicas para determinar la presencia de anticuerpos antigénicos antifungosos, ensayos para determinar una función pulmonar anormal con o sin metacolina, audiogramas y tímpanogramas, para identificar una mucositis inducida por hongos no invasivos.
La recogida y análisis de muestras biológicas procedentes de un individuo afectado puede ayudar a identificar una mucositis inducida por hongos no invasivos. En general, pueden recogerse y analizarse muestras biológicas tales como mocos, deposiciones, orina, esputos y sangre, para determinar señales que indiquen la implicación de un organismo fungoso no invasivo. Tales señales pueden incluir, sin limitación, la presencia de algún marcador antigénico de mucositis inducida por hongos no invasivos; la presencia de eosinófilos, productos eosinófilos (por ejemplo, MBP y ECP), anticuerpos, antígenos fungosos u organismos fungosos en una muestra de un moco, deposición, orina o esputos; y la ausencia de organismos fungosos en una muestra de sangre. Por ejemplo, la identificación de mocos alérgicos (es decir, mocos que contienen evidencia de la presencia de eosinófilos) puede indicar una mucositis inducida por hongos no invasivos. Tal evidencia de la presencia de eosinófilos incluye, sin limitación, la presencia de eosinófilos intactos, eosinófilos necróticos y productos de eosinófilos. Muchos métodos para detectar la presencia de estas señales y estos marcadores en una muestra biológica, son bien conocidos en la técnica y pueden ser empleados. Por ejemplo, puede determinarse la presencia de eosinófilos en un moco alérgico usando una tinción de hematoxilina/eosina seguida de examen microscópico.
También, puede recogerse una biopsia del tejido y analizarse para determinar la ausencia de hongos invasivos. Según se ha indicado antes, pueden observarse organismos fungosos en un tejido, en condiciones extremas de mucositis de destrucción de tejidos o de huesos al examinar la biopsia de un tejido, debido, simplemente, a que la barrera (es decir, el epitelio) entre el interior y el exterior del cuerpo ha sido destruida o dañada. En estas situaciones, la simple presencia de una pequeña cantidad de organismos fungosos en una zona localizada de daño de tejido, no significa, necesariamente, que el mal sea una mucositis inducida por hongos no invasivos.
Además, pueden usarse ensayos a base de análisis inmunológicos para detectar la presencia de diversas señales de una mucositis inducida por hongos no invasivos en una muestra biológica. Muchos ensayo basados en análisis inmunológicos son bien conocidos en la técnica e incluyen, sin limitación, ensayos de inmunoabsorción con enzimas ligadas (ELISA) y ensayos de radioalergoabsorción (RAST). Los métodos de uso de RAST han sido descritos, por ejemplo, por McRury, J. et al., (Clin. Exp. Immunol. 65:631-638 (1986), Mabry, RL y Manning S. (Otolaryngol Head Neck Surg. 113:721-723 (1995), y Lynch NR et al., (Int. Arch. Allergy Immunol, 114:59-67 (1997)). Los ensayos a base de análisis inmunológicos usan anticuerpos policlonales, anticuerpos monoclonales, o fragmentos de los mismos que poseen especificidad para un antígeno que puede usarse como un marcador de diagnóstico de mucositis inducida por hongos no invasivos. Por ejemplo, anticuerpos monoclonales que poseen especificidad para organismos fungosos que se sabe son la causa de mucositis inducida por hongos no invasivos, pueden ser producidos y usados para examinar muestras biológicas. Tales anticuerpos pueden ser producidos usando los métodos descritos en otras partes (Zeidan et al., Experimental Approaches in Biochemistry and Molecular Biology, William C. Brown Editor (1996) y Seaver, Commercial Production of Monoclonal Antibodies: A Guide for Scale-Up, .Marcel Dekker Inc. Nueva York, NY (1987)). En breve, puede inmunizarse un ratón con una muestra de un aislado de un organismo fungoso. Varias semanas más tarde pueden recuperarse linfocitos desde el bazo del ratón inmunizado y fusionarse con células de mieloma para producir hibridomas. Los hibridomas que manifiestan especificidad para el aislado fungoso inmunizante pueden separarse después y obtenerse preparaciones de anticuerpo monoclonal.
Puesto que los métodos y materiales específicos utilizados para identificar mucositis inducidas por hongos no invasivo pueden variar, dependiendo de la situación especifica de la mucositis, se proporciona más adelante una descripción más detallada.
Cavidades nasal-paranasal
El entramado óseo externo de la nariz consiste en dos huesos nasales oblongos. Un hueso nasal está situado a cada lado de una línea media, formando los dos huesos una sección cruzada arqueada. El tabique nasal divide la cavidad nasal en dos mitades. La pared nasal lateral posee tres turbinados que aumentan la zona superficial de la membrana mucosa de la cavidad nasal o vestíbulo. El vestíbulo nasal está unido por el tabique nasal y la pared lateral. Esta zona superficial grande de los turbinados y el tabique nasal favorece un contacto extenso con el aire inspirado, facilitando de este modo la humidificación, la separación de partículas y la regulación de la temperatura del aire inspirado.
Los senos paranasales son espacios que contienen aire que unen la cavidad nasal por medio de aberturas u ostia. Aunque están emparejados, los senos paranasales son comúnmente asímetricos en lo que respecta a configuración y posición, e incluyen los senos maxilares, frontales, etmoidales y esfenoidales. Las funciones sugeridas de los senos paranasales incluyen el aligeramiento de los huesos del cráneo, proporcionando moco para la cavidad nasal, y la actuación como cámaras de resonancia para la producción de sonido. Los senos maxilares son los más grandes de los senos paranasales. Cada uno de los senos maxilares está situado en el hueso maxilar y se abre hacia el meato medio. Los senos frontales están situados en el hueso frontal y son superiores y medios respecto a la cuenca del ojo. Los senos frontales también vacían en el meato medio. Los senos etmoidales son numerosos y configuran irregularmente espacios aéreos que se abren hacia los meatos medio y superior. Los senos esfenoidales se encuentran en el hueso esfenoide y son posteriores tanto con respecto al ojo como a la parte superior de la cavidad nasal. Los senos esfenoidales vierten en el meato superior.
El tejido de la membrana mucosa (mucosa) reviste tanto la cavidad nasal como los senos paranasales y comprende, en general, una capa epitelial, tejido conjuntivo, y glándulas mocosas. Una capa de moco recubre normalmente la mucosa. El moco secretado desde la mucosa sirve para captar partículas y evitar la deshidratación de los tejidos nasal y paranasal que de otro modo estarían expuestos al aire. El moco es, normalmente, transportado por cilios hacia la nasofaringe y después ingerido.
Los individuos aquejados de rinosinusitis pueden ser identificados utilizando métodos comúnmente conocidos en la técnica. Los síntomas de la rinosinusitis incluyen, sin limitación, obstrucción de las vías aéreas nasales, pérdida del olfato, dolor facial, dolor de cabeza, goteo postnasal y rinorrea. Al realizar el examen, la presencia de mocos espesos o la identificación visual de obstrucción nasal o paranasal con moco o pólipos, indica con frecuencia un estado de rinosinusitis. Los pólipos nasales son excrecencias que proceden de la mucosa nasal-paranasal, que son, típicamente, lisos, gelatinosos, semitraslúcidos, de forma redondeada o de forma de pera, y pálidos. En general, los pólipos nasales están situados en la pared lateral de la nariz, habitualmente en el meato medio o a lo largo de los turbinados medio y superior. La mayor parte de los pólipos nasales surgen desde el seno etmoidal pero algunos pólipos se originan en los senos esfenoidales maxilares. La masa de un pólipo nasal está compuesta principalmente de fluido edematoso con células fibrosas esparcidas y algunos ganglios mucosos. El epitelio superficial de los pólipos nasales y paranasales revela, por lo general, metaplasia escamosa. Habitualmente se encuentran presentes en los pólipos eosinófilos en números que van desde moderados a grandes, y se sabe ahora que el fluido de los pólipos nasales contiene concentraciones superiores a las normales de anticuerpos de IgA, IgE, IgG e IgM, así como también concentraciones anormalmente altas de Il-5, una citoquina que contribuye a la activación y supervivencia de los eosinófilos. Como se ha demostrado en esta memoria, la presencia de pólipos nasales no es un factor de riesgo de las rinosinusitis, sino más bien la fase final de una inflamación crónica.
Los métodos y materiales que siguen pueden ser usados para identificar individuos aquejados de rinosinusitis inducida por hongos no invasivos. Según se ha descrito anteriormente, el estado conocido como AFS es un estado de rinosinusitis inducida por hongos no invasivos. Por tanto, cualquier método conocido en la técnica que se use para identificar AFS puede ser utilizado para identificar una rinosinusitis inducida por hongos no invasivos (Cody DT et al., Laryngoscope 104:1074-1079 (1994) y Kupferberg SB et al., Otolaryngol. Head Neck Surg. 117:35-41 (1997)). Por ejemplo, una rinosinusitis inducida por hongos no invasivos puede ser identificada mediante la presencia de moco espeso que contiene grumos o láminas de eosinófilos necróticos, cristales de Charcot-Leyden, e hifas de hongos no invasivos. Además, los análisis de imágenes tales como las de los escáneres de MRI y CT pueden usarse para identificar una rinosinusitis inducida por hongos no invasivos, puesto que tal estado manifiesta típicamente un aspecto característico y con frecuencia causa erosión del hueso en las estructuras adyacentes (Quraishi et al., Otolaryngol. Head Neck Surg. 117:29-34 (1997); Manning et al., Laryngoscope 107:170-176 (1997); Kinsella et al., Head and Neck 18:211-217 (1996); Allbery et al., RadioGraphics, 15:1311-1327 (1995); Roth, MR, Ear, Nose and Throat J. 73:928-930 (1994); y Bartynski et al., Otolaryngol. Head Neck Surg. 103:32-39 (1990)). Aun más, los individuos con rinosinusitis inducida por hongos no invasivos pueden tener un historial de poliposis nasal-paranasal y pueden haber sido sometidos a diversos tratamientos quirúrgicos.
Los resultados obtenidos usando la metodología de diagnóstico de que se dispone actualmente, indican que aproximadamente el tres al ocho por ciento de los casos de rinosinusitis crónicas que requieren tratamiento quirúrgico son casos de AFS. En general, estos métodos de diagnóstico de AFS actuales implican criterios tales como la presencia de un aspecto característico en un escáner de CT, la presencia de moco alérgico, y la presencia de organismos fungosos en muestras de moco, confirmada o bien por histología o bien por el crecimiento de hongos en un cultivo. La presente invención demuestra que más del 90 por ciento, aproximadamente, de todos los casos de rinosinusitis crónica, tienen una etiología fungosa basándose en una mejor comprensión de la rinosinusitis crónica, procedimientos de diagnóstico mejorados y el grado de éxito notable de los enfoques de tratamiento antifúngico descrito en esta memoria. Además, la presente invención demuestra que la aptitud para crecer de organismos fungosos procedentes de una muestra de moco, no es un criterio útil para diagnosticar un estado de rinosinusitis inducida por hongos no invasivos, tal como la AFS., ya que la mayor parte, si no la totalidad, de los seres humanos tienen organismos fungosos en su moco nasal-paranasal (Véase el Ejemplo 1). Hay que hacer notar, sin embargo, que la recogida, el análisis y/o el cultivo de organismos fungosos procedentes de una muestra de moco nasal-paranasal, puede proporcionar una información de diagnóstico útil. Tal información puede incluir, sin limitación, información acerca del nivel de organismos fungosos y del número de especies diferentes de hongos presentes en una muestra de moco particular.
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La falta de aprecio de la etiología de hongos no invasivos de estados de rinosinusitis crónica parece haber ocurrido por varias razones. En primer lugar, la seguridad de recogida inadecuada del moco y de las técnicas de cultivo de hongos, parece haber llevado a la interpretación errónea de resultados negativos de crecimientos de hongos. Como se indica en esta memoria, estos resultados negativos eran, lo más probable, resultados falsos negativos ya que los organismos fungosos pueden hacerse crecer a partir de muestras de moco nasal-paranasal recogidas desde la mayoría de los seres humanos, si no de todos. Por consiguiente, la aptitud para crecer de organismos fungosos procedentes de una muestra de moco nasal-paranasal, esencialmente carece de sentido como criterio de diagnóstico de estados de rinosinusitis inducida por hongos no invasivos, incluyendo la AFS. En segundo lugar, los facultativos, durante la operación quirúrgica, rutinariamente lavan o desechan el moco procedente de las cavidades nasal-paranasal antes de extirpar y examinar un pólipo para detectar la presencia de moco alérgico. Así pues, el fallo para detectar mocos alérgicos ha resultado, lo más probable, de fallo para recoger el medio apropiado en el que realizar el examen. Esto, a su vez, puede haber conducido a la teoría ampliamente reconocida y médicamente aceptada , de que la poliposis es la causa de ciertos estados inflamatorios en las anatomías nasal-paranasal. Según se ha discutido anteriormente, la poliposis puede ser considerada como una fase final resultante de una inflamación crónica. En tercer lugar, los estados inflamatorios crónicos, según se describe en esta memoria, pueden llevar a infecciones bacterianas recurrentes que pueden haber enmascarado un estado subyacente de rinosinusitis inducida por hongos no invasivos. Además de ello, el alivio temporal observado después de tratamiento antibacteriano puede haber complicado el diagnóstico de un estado que tuviera una etiología de hongos no invasivos.
A pesar de todo, la presente invención enseña que ha de tenerse un cuidado especial para preservar el moco para su análisis y que la presencia de moco alérgico puede ser usada para identificar estados de rinosinusitis inducidas por hongos no invasivos. Además, las infecciones bacterianas recurrentes dentro de la anatomía nasal-paranasal pueden indicar rinosinusitis inducida por hongos no invasivos.
Cualquier individuo que haya tenido un episodio anterior de rinosinusitis está en riesgo de desarrollar rinosinusitis inducida por hongos no invasivos. Aun más, los individuos de edad así como también los individuos aquejados de fibrosis cística, asma y una historia familiar de problemas o alergias nasales, pueden estar en riesgo de desarrollar rinosinusitis inducida por hongos no invasivos. Además, los individuos que están expuestos a niveles importantes de alergenos (por ejemplo, esporas de hongos, polen y compuestos químicos) pueden estar en riesgo de desarrollar rinosinusitis inducida por hongos no invasivos.
Organismos fungosos
Cualquier organismo fungoso que viva en el moco de un mamífero, puede ser un organismo fungoso no invasivo, capaz de inducir mucositis ya que es la simple presencia del organismo en el moco de un individuo intolerante lo que causa la inflamación. Por ejemplo, todos los organismos fungosos identificados con anterioridad en muestras de moco de pacientes aquejados de AFS, pueden ser organismos fungosos no invasivos capaces de inducir mucositis inducida por hongos no invasivos incluyendo, sin limitación, Absidia, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Aspergillus glaucus, Aspergillus nidulans, Aspergillus versicolor, Alternaria, Basidiobolus, Bipolaris, Candida albicans, Candida lypolytica, Candida parapsilosis, Cladosporium, Conidiobolus,Cunninahamella, Curvularia, Dreschlera, Exserohilum, Fusarium, Malbranchia, Paecilomvces, Penicillium, Pseudallescheria, Rhizopus, Schizophylum, y Sporothrix. A más de esto, organismos fungosos , hasta ahora no identificados en muestras de moco de pacientes diagnosticados positivos de AFS, pueden ser organismos fungosos no invasivos capaces de causar una mucositis inducida por hongos no invasivos incluyendo, sin limitación, Acremonium, Arachniotus citrinus, Aurobasidioum, Beauveria, Chaetomium, Chryosporium, Epicoccum, Exophilia jeanselmei, Geotrichum, Oidiodendron, Phoma, Pithomyces, Rhinocladiella, Rhodoturula, Sagrahamala, Scolebasidium, Scopulariopsis, Ustilago, Trichoderma y Zygomycete. Una lista de organismos fungosos adicionales que pueden ser organismos fungosos no invasivos capaces de inducir una mucositis inducida por hongos no invasivos, puede encontrarse en la mayoría de los libros de texto de micología
taxonómica.
Recogida de muestras de moco
En general, el moco puede recogerse desde la superficie de un tejido de la membrana mucosa usando una solución de recogida para limpiar la cavidad que contiene el moco. Las técnicas apropiadas de recogida del moco deben maximizar la recuperación de una solución de recogida que contiene moco, permitiendo una penetración suficiente de las cavidades anatómicas apropiadas, y reduciendo al mínimo la absorción por el individuo de la solución de recogida. Pueden emplearse agentes vasoconstrictores para maximizar la recogida del moco y pueden usarse agentes mucolíticos para disolver los mocos obstructivos y mejorar la penetración de la solución de recogida.
Por consiguiente, antes de recoger una muestra de moco, el individuo puede ser tratado con un agente vasoconstrictor y/o un agente mucolítico para inducir suficiente acción de vasoconstricción y/o acción mucolítica en la región apropiada. Los agentes vasoconstrictores adecuados pueden incluir, sin limitación, hidrocloruro de fenilefrina (NEO-SYNEPHRINE®; Sanofi Pharmaceuticals), cocaína y epinefrina. Un agente mucolítico es un agente que licúa el moco de modo que puede ser recuperado desde el paciente. Los agentes mucolíticos adecuados pueden incluir, sin limitación, N-acetil-L-cisteína (MUCOSIL^{TM}; Dey Laboratories) y DNasa humana recombinante (PULMOZYME®; Genentech, Inc.). Debe dejarse que cualquier agente vasoconstrictor o agente mucolítico administrado tenga efecto, esperando un período de tiempo suficiente tal como dos a cinco minutos, aproximadamente, después de la administración.
Los siguientes métodos y materiales pueden ser usados para recoger una muestra de moco nasal-paranasal. En primer lugar, se prepara al individuo para recibir la solución de recogida en un orificio nasal o cavidad nasal-paranasal, por lo menos, indicando al individuo que inhale y baje la barbilla, o que de algún otro modo restrinja el acceso de fluidos fuera de la boca y bajo el esófago. En un individuo sentado en posición vertical o de pie, estas maniobras tienen a reducir al mínimo la pérdida o ingestión de la solución de recogida. También son posibles otras maniobras con tal de conseguir este objetivo. En segundo lugar, se configura un sistema de inyección y recogida. En general, la configuración es tal que la solución de recogida pueda ser administrada a un orificio nasal del individuo y recogerla eficazmente en un recipiente. El sistema de inyección puede ser, sin limitación, una jeringuilla con una aguja roma curvada o un montaje tubular. El recipiente puede ser cualquier tipo de recipiente que aloje líquido. Además, el recipiente puede ser, sin limitación, un recipiente de almacenamiento adecuado para usar como transportador o un aparato que pueda cerrarse herméticamente de modo que la muestra recogida pueda ser manipulada o transportada. Estos recipientes pueden contener también un agente tal como un agente conservante o un agente antibacteriano, dependiendo del uso deseado de la muestra de moco. En tercer lugar, se administra a un orificio nasal del individuo una solución de recogida y se recoge. Antes de la administración, puede instruirse al individuo para que expulse la solución de recogida al sentir el fluido en su anatomía nasal-paranasal. Alternativamente, el individuo puede ser instruido para que expulse la solución de recogida simultáneamente con la administración. Durante la administración, la solución de recogida puede ser inyectada a la fuerza, por lo menos en un orificio nasal o un lado de la anatomía nasal-paranasal. El volumen de la solución de recogida puede variar según el individuo y el estado de la mucositis. Por ejemplo, los volúmenes de fluido pueden estar, sin limitación, entre aproximadamente 0,1 ml y aproximadamente 100 ml ó más, y específicamente entre aproximadamente 0,1 ml y aproximadamente 25 ml. La solución de recogida puede ser, sin limitación, una solución salina, agua y cualquier otra solución adecuada, apropiada para ponerse en contacto con el tejido de la membrana mucosa. Además, la solución de recogida puede contener otros agentes que pueden ser útiles para la recogida del moco, tales como un agente mucolítico.
El objeto de una solución de recogida es desalojar y separar el moco de dentro de las cavidades que contienen moco. Además de la solución de recogida, que actúa como un agente de lavado natural, el efecto de penetración de un agente mucolítico dentro de la solución de recogida puede ayudar a licuar los mocos obstructivos espesos. También, la combinación de la fuerza de administración con la casi simultánea expulsión presurizada por un individuo, puede ayudar a desalojar y recoger el moco. Típicamente, la solución de administración puede ser administrada durante un período de menos de 5 segundos, aproximadamente, por lado. Además, la solución de administración puede ser administrada durante un período de menos de 3 segundos, aproximadamente. Alternativamente, el período de tiempo de administración de la solución de recogida puede extenderse más allá de 5 segundos, dependiendo de factores específicos tales como el grado de inflamación, la presencia de obstrucciones y el tamaño del individuo. Aun más, puede usarse un período de tiempo de administración de más de 5 segundos cuando se desea obtener volúmenes o chorros muy pequeños de la solución de recogida.
También pueden usarse otros procedimientos operatorios de recogida para recoger muestras de moco, en particular si el individuo es incapaz de cumplir o poder con un procedimiento operatorio de recogida de líquido. Tales procedimientos operatorios adicionales son bien conocidos en la técnica e incluyen sin limitación, la separación quirúrgica del moco, un procedimiento de extracción del moco con una torunda de algodón o mecánico, y un sistema de presión o vacío que extraiga el moco. Además, estos otros procedimientos operatorios de recogida así como también los métodos y materiales descritos en esta memoria, pueden modificarse o adaptarse para obtener fluidos biológicos desde otras zonas del cuerpo tales como el oído medio y los intestinos.
Una vez recogida una muestra de moco, la muestra puede ser analizada para detectar la presencia de marcadores que indiquen la implicación de mucositis inducida por hongos no invasivos. Por ejemplo, la muestra de moco puede ser examinada para determinar la presencia de moco alérgico. Además, los organismos fungosos pueden ser cultivados y analizados partiendo de la muestra de moco usando las técnicas aquí descritas así como aquellos procedimientos conocidos en la técnica.
Las Figuras 3 y 4 representan un dispositivo ejemplar, 10, para aspirar y recoger moco y otros líquidos. El dispositivo 10 incluye el miembro superior 12, el retenedor de recogida 14, y el tubo de recogida 16. El miembro superior 12, a su vez, incluye ampliamente la parte central 22, la parte roscada 24, la parte de conexión 26 y el miembro de recepción tubular 28. La parte central, 22, puede definir generalmente la abertura 29 en ella. La válvula 30 está dispuesta operablemente en la abertura 29. La parte roscada 24 puede extenderse hacia abajo desde la parte central 22. La parte de conexión 26 se extiende radialmente desde la parte central 22, es generalmente circular en sección transversal en esta realización, y define el orificio 32. El orificio 32 comunica el exterior del dispositivo 10 con una parte interior del mismo. El miembro de recepción tubular 28 se extiende en general radialmente desde la parte central 22. El miembro de recepción tubular 18 está dispuesto, en general, opuesto a la parte de conexión 26 en esta realización. El miembro de recepción tubular 28 define el orificio 34. Como con el orificio 32, el orificio 34 comunica el exterior del dispositivo 10 con el interior del mismo.
En esta realización, el retenedor 14 es recibido de modo que puede ajustarse a rosca sobre la parte roscada 24. El retenedor 14, sin embargo, puede fijarse a la parte central 22 por otros medios conocidos. Aun cuando está representada una configuración del fondo de forma cónica, el retenedor 14 puede asumir una diversidad de configuraciones y esta dentro del alcance de esta invención. El tubo de recogida, 16, se extiende desde, y esta situado, dentro del orificio 34. Una longitud del tubo 18 puede estar colocada dentro del interior del retenedor 14 para facilitar la colocación del material recogido. El tubo de recogida 16 define el lumen 36 a través del cual viaja el moco recogido. En una realización, el tubo 16 comprende medios de memoria flexibles para facilitar la adaptación a las diferentes características anatómicas de los pacientes. Es decir, el tubo 16 permanece ajustado a una configuración deseada y flexible, por ejemplo, como está representado por las líneas fantasma de la Figura 3. Medios adicionales para facilitar el viaje del moco a través del tubo de recogida y del dispositivo 10, pueden incluir un tubo o dispositivo de revestimiento que posee características de material destinadas a reducir al mínimo la adherencia del moco.
En una realización, el dispositivo 10 está destinado a un solo uso. El dispositivo 10 puede fabricarse con muchos materiales; sin embargo, pueden usarse resinas sintéticas tales como polietileno. La parte de conexión 26, conecta el dispositivo 10 a una boquilla de vacío, 38. Así pues, la parte de conexión 26 puede tener una configuración externa tal que resulta un ajuste a la boquilla de vacío 38 hermético al paso de aire. La válvula 30 ajusta el vacío que se comunica a través del lumen 36. Ajustando la válvula 30, puede aplicarse un vacío gradualmente creciente o decreciente. En este ejemplo, la válvula 30 incluye una ranura generalmente alargada que está configurada con un miembro deslizante. El miembro deslizante puede ser ajustado por el usuario de modo que todo, nada o una parte de la ranura alargada quede expuesta, ajustando con ello el vacío comunicado al lumen 36. Una diversidad de otros medios de ajuste para regular el vacío, no obstante, se encuentran dentro del alcance de esta invención. Otro ejemplo incluye un tipo de válvula "IV" que utiliza una válvula de rodillo para apretar de modo ajustable un tubo de recogida.
Por el contrario a otros dispositivos, el miembro de recepción tubular 28 y el tubo de recogida 16, se extienden generalmente en dirección perpendicular desde un eje longitudinal del receptor 14. Esto permite a los usuarios una mejor posición del tubo de recogida 16 cuando se recoge moco y otros líquidos. Ha de reconocerse que son posibles otros recipientes de recogida dentro del alcance de esta invención, que se ajusten cómodamente a la anatomía facial de un paciente, y que pueden ser mantenidos fácilmente en su lugar o bien por el paciente o por la persona que proporciona cuidado sanitario. Tales realizaciones pueden estar basadas en vacío, gravedad u otros mecanismos de recogida con tal que proporcionen un acceso fácil para los fluidos que se inyectan al paciente, al tiempo que permitan simultáneamente el drenaje o retirada de los fluidos y moco del paciente.
En este realización, el lumen 36 tiene un diámetro entre aproximadamente 1 mm y 10 mm, y entre aproximadamente 5 cm y 50 cm de longitud total. El retenedor de ejemplo, 14, tiene en, general, un diámetro entre aproximadamente 2,5 cm y 7,5 cm y una altura de 7,5 cm a 15 cm, aun cuando pueden utilizarse otros tamaños.
El dispositivo 10 se utiliza ventajosamente para obtener muestras de moco o de fluidos procedentes de la anatomía nasal, paranasal o pulmonar de un paciente. Para obtener muestras de moco o de fluidos, el dispositivo 10 se conecta a una bomba de vacío y se ajusta la válvula 30 según se desee. Se configura el tubo 16 a la posición deseada. Después el tubo 16 se inserta en la parte de la anatomía del paciente desde la que ha de obtenerse el moco o el fluido. La válvula 30 se ajusta posteriormente según sea necesario para obtener la muestra, asegurando todavía seguridad para el paciente. El moco o fluido obtenido se recoge en el retenedor 14. Una vez completada la recogida, el retenedor 14 puede desprenderse del miembro superior 12 para el almacenamiento o transporte de la muestra de moco o de fluido obtenida.
Cultivo de organismos fungosos procedentes de una muestra de moco
Puede prepararse una muestra de moco para el cultivo de organismos fungosos, tratando la muestra con un agente mucolítico tal como la N-acetil-L-cisteína o el ditiotreitol (DTT) para intensificar o facilitar adicionalmente la licuación del moco. Después de añadir un agente mucolítico, la muestra de moco puede mezclarse e incubarse a temperatura ambiente. Esta licuación permite que los organismos fungosos presentes en el moco sean liberados. Una vez licuado, el moco puede ser aislado mediante centrifugación u otros medios dado que el moco forma típicamente una capa separada de las otras soluciones (es decir, la solución de recogida). Una vez aislado, el moco puede mezclarse y colocarse una parte alícuota en contacto con un medio de crecimiento de hongos apropiado tal como una placa de agar con medio de crecimiento. El medio de crecimiento de hongos es cualquier medio que pueda soportar el crecimiento de un organismo fungoso e incluyen, sin limitación, el medio RPMI-1649, el medio de Eagles modificado por Dulbecco (DMEM), agar inhibidor de mohos (IMA) y agar de Bay. El medio d crecimiento de hongos puede contener agentes antibacterianos (por ejemplo, cloranfenicol y ciprofloxacino) para evitar el crecimiento de bacterias.
Una vez el moco licuado ha sido colocado en contacto con un medio de crecimiento de hongos apropiado, los cultivos pueden ser incubados a una temperatura óptima, por ejemplo, entre aproximadamente 20ºC y 37ºC y, en algunos casos, entre aproximadamente 25ºC y 35ºC. La temperatura óptima puede ser determinada colocando cultivos duplicados a varias temperaturas y comparando las velocidades de crecimiento. Típicamente, los cultivos son incubados entre aproximadamente dos y treinta y cinco días a 30ºC aproximadamente. Una vez observado el crecimiento de los hongos, la especie fungosa puede ser identificada usando procedimientos operatorios bien conocidos en la técnica y puede caracterizarse el fenotipo y el genotipo de cada aislado fungoso. Por ejemplo, un aislado fungoso puede ser examinado para determinar cualesquiera propiedades de resistencia a fármacos o de susceptibilidad a fármacos.
Tratamiento y prevención de mucositis inducidas por hongos no invasivos
Los agentes antifúngicos pueden ser mucoadministrados a un mamífero en una cantidad, con una frecuencia y una duración, eficaz para tratar o prevenir las mucositis inducidas por hongos no invasivos. Un "agente antifúngico" es un agente que es activo frente a un organismo fungoso. Por ejemplo, un agente antifúngico es un agente que evita el crecimiento o que mata a un organismo fungoso tal como macrolidos poliénicos, macrolidos tetraénicos, macrolidos pentaénicos, pirimidinas fluoradas, imidazoles, triazoles, azoles, éteres fenólicos halogenados, tiocarbamatos y alilaminas, todos antifungosos. Además de ellos, los agentes antifúngicos pueden ser agentes que interpolan componentes de la pared celular de los hongos o que actúan como inhibidores de esteroles. Los agentes antifúngicos específicos dentro del alcance de la invención, incluyen, sin limitación, amfotericina B, flucitosina, ketoconazol, miconazol, itraconazol, fluconazol, griseofulvina, clotrimazol, econazol, terconazol, butoconazol, oxiconazol, sulconazol, saperconazol, voriconazol, cicloprox olamina, haloprogina, tolnaftato, naftifina, nistatina, natamicina, hidrocloruro de terbinafina, morfolinas, butenafina, ácido undecilénico, pormada de Whitefield, ácido propiónico, y ácido caprílico, así como también aquellos agentes que pueden ser identificados como agentes antifúngicos usando métodos bien conocidos en la técnica. Hay que hacer notar que un paciente particular puede poseer un organismo fungoso que actúe como el agente etiológico, que sea resistente a un agente antifúngico particular. En tal caso, un aspecto importante de esta invención implica tratar a tal paciente con un agente antifúngico eficaz (por ejemplo, un agente antifúngico que evite el crecimiento del organismo fungoso que actúa como el agente etiológico, o que le mate). Tales organismos fungosos que actúan como agentes etiológicos pueden ser identificados usando los métodos de recogida y cultivo descritos en esta memoria.
El término "mucoadministración" tal como aquí se usa, alude a cualquier tipo de administración que coloque un agente administrado en contacto con el moco. Así pues, un agente administrado por vía intravenosa que no salga de la corriente sanguínea no se considera un agente mucoadministrado debido a que el agente ha fallado en ponerse en contacto con el moco. Además, el término "mucoadministración" puede subdividirse en mucoadministración "directa" o "indirecta". La expresión "mucoadministración directa" tal como se usa en esta memoria, se refiere a un tipo de administración que coloca el agente administrado en contacto directo con un moco elegido como diana, antes de cruzar el epitelio. Para la finalidad de esta invención, ha de entenderse que las inyecciones de un agente en una cavidad que contiene mocos, se considera mucoadministración directa si el agente se pone en contacto con el moco, aun cuando pueden usarse medios de inyección (por ejemplo, aguja, tubo o catéter) para atravesar el epitelio. Por consiguiente, el uso de una aguja para puentear la membrana timpánica e inyectar un agente en el oído medio, se considera una mucoadministración directa que elige como diana el moco del oído medio.
Se deduce de ello que cualquier agente administrado por vía intravenosa que seguidamente salga de la corriente sanguínea, penetre el epitelio y se ponga en contacto con moco, no se considera una mucoadministración directa debido a que el agente ha atravesado el epitelio antes de ponerse en contacto con el moco. En este caso, sin embargo, el agente administrado por vía intravenosa se considera un agente mucoadministrado indirectamente ya que la expresión "mucoadministración indirecta" significa un tipo de administración que coloca un agente administrado en contacto con un moco elegido como diana después de atravesar el epitelio. De nuevo, el uso de medios de inyección tales como aguja, tubo o catéter, para distribuir un agente pasando el epitelio y en contacto directo con moco, no significa necesariamente que la administración sea una mucoadministración indirecta.
Se deduce también, que una administración oral puede ser una mucoadministración o bien directa o bien indirecta, dependiendo del moco elegido como diana. Por ejemplo, un agente puede ser ingerido y después de atravesar el esófago, el estómago y el intestino delgado, ponerse en contacto directo con moco en el intestino grueso, sin haber atravesado un epitelio (es decir, mucoadministración directa). Al mismo tiempo, el agente administrado por vía oral pudiera ser absorbido por el tracto intestinal, acumularse sistémicamente y pasar el epitelio nasal para ponerse en contacto con el moco nasal (es decir, mucoadministración indirecta). Por tanto, la naturaleza directa e indirecta de la mucoadministración depende de la vía específica de administración así como también de la situación específica del moco elegido como diana. Vías típicas de mucoadministración directa e indirecta para diversas posiciones de mocos de un mamífero, se describen más adelante.
Una cantidad eficaz de un agente antifúngico o de una formulación antifúngica que contiene un agente antifúngico, puede ser cualquier cantidad que reduzca, evite o elimine las mucositis inducidas por hongos no invasivos por administración a un mamífero sin producir toxicidad importante para el mamífero. Típicamente, una cantidad eficaz puede ser una cantidad mayor o igual que la concentración inhibitoria mínima (MIC) para un organismo o aislado fungoso presente en el moco de un individuo particular, que no induzca toxicidad importante para el individuo por mucoadministración. Tales agentes antifúngicos pueden tener un intervalo de concentración eficaz relativamente grande , mientras que otros pueden tener un intervalo de concentración eficaz relativamente pequeño. Además, la cantidad eficaz puede variar dependiendo del organismo o aislado fungoso específico puesto que ciertos organismos y aislados son más o menos susceptibles a agentes antifúngicos particulares. Tales cantidades eficaces pueden ser determinadas para agentes antifúngicos individuales usando la información de que se dispone o que puede descubrirse fácilmente, que implican concentraciones antifúngicas eficaces, concentraciónes de toxicidad para animales y velocidades de permeabilidad de los tejidos. Por ejemplo, los agentes antifúngicos no tóxicos pueden ser mucoadministrados directa o indirectamente, típicamente, en cualquier cantidad que ponga de manifiesto actividad antifúngica en el moco. Además, los agentes antifúngicos que no pasen el epitelio de la membrana mucosa, típicamente pueden ser mucoadministrados directamente en una cantidad que manifieste actividad antifúngica en el moco. Usando la información que se proporciona en esta memoria, tales cantidades eficaces pueden ser determinadas también mediante experimentación rutinaria in vitro o in vivo. Por ejemplo, un paciente aquejado de un estado de mucositis inducida por hongos no invasivos, puede recibir la mucoadministración directa de un agente antifúngico en una cantidad cercana a la MIC calculada a partir de un análisis in vitro. Si el paciente falla en la respuesta, la cantidad puede ser aumentada, por ejemplo, diez veces. Después de recibir esta mayor concentración, el paciente puede ser examinado para determinar tanto la respuesta al tratamiento como los síntomas de toxicidad, y ajustar la concentración de acuerdo con ello.
Para la amfotericina B, la cantidad eficaz puede ser, aproximadamente, 0,01 ng hasta aproximadamente 1000 mg por kg de peso del mamífero por administración, cuando se mucoadministra directamente. Cuando se usa como solución de irrigación nasal, la cantidad eficaz puede ser un volumen de aproximadamente 0,01 ml hasta aproximadamente 1 litro por orificio nasal, por administración, de una solución que contiene, aproximadamente, 0,01 mg de amfotericina B por litro, hasta, aproximadamente, 1000 mg de amfotericina B por litro. Alternativamente, la cantidad eficaz puede ser 20 ml por orificio nasal por administración (por ejemplo, dos a cuatro veces al día) de una solución de irrigación que contiene, aproximadamente, 100 mg de amfotericina B por litro de solución salina o agua. Típicamente, la solución salina o el agua son estériles. La cantidad eficaz puede permanecer constante o puede ajustarse según una escala variable, dependiendo de la respuesta del individuo al tratamiento. Las cantidades eficaces de otros agentes antifúngicos pueden determinarse por las personas de habilidad ordinaria en la técnica, usando experimentación rutinaria a la vista de las múltiples enseñanzas descritas en esta memoria.
Típicamente, la cantidad eficaz de un agente antifúngico mucoadministrado directamente (por ejemplo, itraconazol, ketoconazol y voriconazol) puede ser, 0,01 ng hasta aproximadamente 1000 mg por kg de peso del mamífero, por administración. Los valores de la MIC para el voriconazol varían desde aproximadamente 0,003 \mug/ml hasta aproximadamente 4 \mug/ml, dependiendo del organismo o aislado fungoso específico ensayado. Para el fluconazol, los valores de la MIC varían desde aproximadamente 0,25 \mug/ml hasta más de 64 \mug/ml, aproximadamente.
Para ayudar a la determinación de cantidades eficaces de diferentes agentes antifúngicos, puede ser útil referirse a una cantidad eficaz equivalente basada en la cantidad eficaz de un agente antifúngico común. Por ejemplo, la mucoadministración directa de aproximadamente 20 ml por orificio nasal, por administración (por ejemplo, dos veces al día), de una solución de irrigación de amfotericina B que contiene , aproximadamente, 100 mg de amfotericina B por litro, es una cantidad eficaz según se demuestra en esta memoria. Los efectos producidos por esta cantidad eficaz pueden ser utilizados como punto de referencia para comparar los efectos observados con otros agentes antifúngicos usados en concentraciones variables. Una vez observado un efecto equivalente, puede determinarse la cantidad eficaz específica del agente antifúngico particular. En este caso, la cantidad particular se denominaría un equivalente de cantidad eficaz de amfotericina B.
Factores diversos pueden influir en la cantidad eficaz real usada para una aplicación particular. Por ejemplo, la frecuencia de mucoadministración, la duración del tratamiento, la combinación de otros agentes antifúngicos, el sitio de administración, el grado de inflamación y la configuración anatómica de la zona tratada, puede requerir un aumento o una disminución de la cantidad eficaz real mucoadministrada.
La frecuencia de la mucoadministración puede ser cualquier frecuencia que reduzca, evite o elimine en un mamífero la mucositis inducida por hongos no invasivos, sin producir toxicidad importante para el mamífero. Por ejemplo, la frecuencia de mucoadministración puede ser desde aproximadamente cuatro veces al día hasta aproximadamente una vez al mes, o más específicamente, desde aproximadamente dos veces al día hasta aproximadamente una vez por semana. Además, la frecuencia de administración puede permanecer constante o puede ser variable durante la duración del tratamiento. Como con la cantidad eficaz, diversos factores pueden influir en la frecuencia real de mucoadministración que se usa para una aplicación particular. Por ejemplo, la cantidad eficaz, la duración del tratamiento, la combinación de otros agentes antifúngicos, el sitio de administración, el grado de inflamación y la configuración anatómica de la zona tratada, pueden requerir un aumento o una disminución de la frecuencia de mucoadministración.
La duración eficaz de mucoadministración de un agente antifúngico puede ser cualquier duración que reduzca, evite o elimine en un mamífero la mucositis inducida por hongos no invasivos, sin producir toxicidad importante para el mamífero. Por tanto, la duración eficaz puede variar desde varios días hasta varias semanas, varios meses o varios años. En general, la duración eficaz del tratamiento de mucositis inducida por hongos no invasivos puede variar, desde varios días hasta varios meses. Una vez detenida las aplicaciones antifúngicas, sin embargo, puede retornar la mucositis inducida por hongos no invasivos. Así pues, la duración eficaz para la prevención de mucositis inducidas por hongos no invasivos puede durar, en algunos casos, en tanto el individuo esté vivo.
Para medios menos estériles tales como la anatomía nasal-paranasal, sin embargo, la duración eficaz puede variar desde aproximadamente 30 días hasta más de 80 días, aproximadamente. De nuevo, los tratamientos profilácticos tienen una duración más larga y pueden durar todo el curso de la vida de un individuo.
Múltiples factores pueden influir en la duración eficaz real que se usa para un régimen particular de tratamiento o prevención. Por ejemplo, la duración eficaz puede variar con la frecuencia de administración del agente antifúngico, la cantidad eficaz del agente antifúngico, la combinación de muchos agentes antifúngicos, el sitio de administración, el grado de inflamación y la configuración anatómica de la zona tratada. Además, el agente antifúngico específico usado puede influir en la duración eficaz real. Por ejemplo, la duración eficaz para tratar rinosinusitis inducidas por hongos no invasivos puede ser, aproximadamente 30 días para la amfotericina B y aproximadamente 7 días para el
itraconazol.
Hay que hacer notar que pueden idearse métodos de algoritmos de diagnóstico para determinar o reflejar dosis, duraciones y frecuencias, eficaces.
Formulaciones que contienen por lo menos un agente antifúngico
Una formulación que contiene un agente antifúngico puede tener cualquier forma con tal que la formulación pueda ser mucoadministrada a un mamífero en una cantidad, con una frecuencia y una duración eficaz para prevenir, reducir o eliminar una mucositis inducida por hongos no invasivos. Por ejemplo, una formulación dentro del alcance de la invención puede tener la forma de un sólido, un líquido y/o un aerosol, lo que incluye, sin limitación, polvos, sustancias cristalinas, geles, pastas, pomadas, ungüentos, cremas, soluciones, suspensiones, líquidos parciales, pulverizaciones, nebulizaciones, nieblas, vapores atomizados, tinturas, píldoras, cápsulas duras, comprimidos, y cápsulas blandas de gelatina. Además, la formulación puede contener una mezcla de agentes antifúngicos. Por ejemplo, una formulación dentro del alcance de la invención puede contener, sin limitación, uno, dos, tres, cuatro, cinco o mas agentes antifúngicos diferentes. Además, las formulaciones dentro del alcance de la invención, pueden contener ingredientes adicionales, que incluyen, sin limitación, vehículos acuosos farmacéuticamente aceptables, vehículos sólidos farmacéuticamente aceptables, esteroides, agentes mucolíticos, agentes antibacterianos, agentes antiinflamatorios, inmunosupresores, dilatadores, vasoconstrictores, descongestionantes, inhibidores de leucotrienos, anticolinérgicos, antihistamínas, compuestos terapéuticos y sus combinaciones. Además, una formulación puede contener uno o más compuestos que se sabe que son eficaces para inhibir el reflejo nauseoso de un mamífero.
Un vehículo acuoso farmacéuticamente aceptable puede ser, por ejemplo, cualquier solución líquida capaz de disolver un agente antifúngico y que no es tóxica para el individuo particular que recibe la formulación. Los ejemplos de vehículos acuosos farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitación, solución salina, agua, y ácido acético. Típicamente, los vehículos acuosos farmacéuticamente aceptables son estériles. Un vehículo sólido farmacéuticamente aceptables puede formularse de tal modo que el agente antifúngico sea adecuado para administrar por vía oral. Por ejemplo, las cápsulas o los comprimidos pueden contener un agente antifúngico en forma entérica. La dosis suministrada por cada cápsula o comprimido puede variar ya que puede alcanzarse una cantidad eficaz administrando una o varias cápsulas o comprimidos. Cualquier material farmacéuticamente aceptable, bien conocido, tal como gelatina y derivados de celulosa, puede ser usado como vehículo sólido farmacéuticamente aceptable. Además, un vehículo sólido farmacéuticamente aceptable puede ser un excipiente sólido lo que incluye, sin limitación, almidón, azúcar o bentonita. Adicionalmente, la formulación de un agente antifúngico en forma de comprimido o píldora, puede seguir los procedimientos operatorios convencionales que emplean excipientes sólidos, lubricantes y semejantes.
Los esteroides pueden ser cualquier compuesto que contenga la estructura cíclica del hidroxiciclopentanofenantreno. Ejemplos de esteroides incluyen, sin limitación, prednisona, dexametasona, e hidrocortisona. Los agentes mucolíticos pueden ser cualquier compuesto que licúe el moco. Los agentes mucolíticos adecuados pueden incluir, sin limitación, la N-acetil-L-cisteína (MUCOSIL^{TM}; Dey Laboratories (y DNasa humana recombinante (PULMOZYME®, Genentech, Inc.). Un agente antibacteriano puede ser cualquier compuesto activo contra bacterias, tal como penicilina, eritromicina, neomicina, gentamicina y clindamicina. Un agente antiinflamatorio puede ser cualquier compuesto que contrarresta la inflamación, tal como el ibuprofeno y el ácido salicílico. Un inmunosupresor puede ser cualquier compuesto que suprime o interfiere con la función inmune normal, tal como la ciclosporina. Un dilatador puede ser cualquier compuesto que causa la expansión de un orificio, tal como el albuterol. Un vasoconstrictor puede ser cualquier compuesto que estrecha los vasos sanguíneos tales como el hidrocloruro de fenilefrina (NEO-SYNEPHRINE®; Sanofi Pharmaceuticals), la cocaína y la epinefrina. Un descongestionante puede ser cualquier compuesto que actúa reduciendo la congestión o la hinchazón nasal-paranasal tal como el hidrocloruro de pseudoefedrina, la fenilpropanolamina y la oximetazolina. Un inhibidor de leucotrienos puede ser cualquier compuesto que inhibe la función o la síntesis de un leucotrieno, tal como la Azelastina®, Un anticolinérgico puede ser cualquier compuesto que bloquea los impulsos nerviosos parasimpáticos, tales como el bromuro de ipratropio. Un antihistamínico puede ser cualquier compuesto que se opone a la acción de la histamina o a su liberación desde células (por ejemplo, células cebadas) tales como la terfenadina y el astemizol.
Un compuesto terapéutico puede ser cualquier compuesto que tiene un efecto terapéutico al administrarlo. Por ejemplo, un compuesto terapéutico puede ser cualquier compuesto que bloquea o interfiere con la interacción de un eosinófilo con una inmunoglobulina unida a un antígeno fungoso por elección como diana, por ejemplo, interacciones con un receptor Fc o un receptor del factor de lectina de tipo S (por ejemplo, galectina-3). Tales compuestos pueden incluir, sin limitación, anticuerpos tales como IgE, IgA, IgG, IgM e IgD así como fragmentos de anticuerpo tales como Fab, F(ab')_{2}, Fc\gammaRI, Fc\gammaRII, Fc\alphaR, Fc\varepsilonRII y Fc\varepsilonRI.
Mucoadmiistración eligiendo como diana las anatomías nasal-paranasal
La mucoadministración de un agente a las anatomías nasal-paranasal puede ser cualquier tipo de administración que coloque al agente en contacto con el moco nasal-paranasal. La mucoadministración directa a las anatomías nasal-paranasal puede incluir, sin limitación, irrigaciones nasales, pulverizaciones nasales, inhalaciones nasales y compresas nasales con, por ejemplo, gasa saturada, con tal que el agente administrado se ponga en contacto con el moco nasal-paranasal antes de atravesar el epitelio. Además, las inyecciones en las cavidades nasal-paranasal usando, por ejemplo, una aguja o un tubo de cateterismo, se consideran una mucoadministración directa con tal que el agente administrado se ponga en contacto con el moco nasal-paranasal después de salir de la aguja o del tubo de cateterismo y antes de atravesar el epitelio, Cualquier dispositivo puede ser usado para mucoadministrar directamente un agente a la anatomía nasal-paranasal que incluyen, sin limitación, una jeringuilla, una ampolla, un inhalador, un frasco, una recipiente para pulverización, un nebulizador y una máscara. Por ejemplo, puede usarse una ampolla de 20 ml para irrigar la anatomía nasal-paranasal con una forma líquida de una formulación que contiene un agente antifúngico. Tal forma líquida de una formulación puede ser mantenida a -20ºC, 0ºC o a temperatura ambiente. Si se mantiene por debajo de la temperatura ambiente, la formulación, típicamente, se calienta suavemente antes de aplicar a las cavidades nasal-paranasal.
La mucoadministración indirecta a las anatomías nasal-paranasal puede incluir, sin limitación, administraciones oral, intravenosa, intradérmica e intraperitoneal, con tal que el agente administrado se ponga en contacto con el moco nasal-paranasal. Además, puede usarse cualquier dispositivo para mucoadministrar indirectamente un agente a la anatomía nasal-paranasal que incluye, sin limitación, una jeringuilla y una cápsula de cesión regulada.
Hay que hacer notar que la vía particular de administración puede influir en la cantidad y duración eficaces del tratamiento con agentes antifúngicos así como en la frecuencia de la mucoadministración. Por ejemplo, los agentes antifúngicos mucoadministrados por vía oral pueden necesitar, para suministrar una cantidad eficaz al moco nasal-paranasal, concentraciones superiores a las de la mucoadministración directa mediante irrigaciones nasales.
Tratamientos adicionales
Pueden usarse otros tratamientos en combinación con una formulación que contiene un agente antifúngico, para ayudar a intensificar el tratamiento o a la prevención de estados de mucositis inducidas por hongos no invasivos. Tales tratamientos adicionales pueden incluir, sin limitación, operaciones quirúrgicas y la administración de una segunda formulación. Las operaciones quirúrgicos pueden incluir, sin limitación, la extirpación de crecimientos polipoideos u otros tumores, la apertura física de una cavidad y la inserción de tubos de cateterismo, y semejantes. La segunda formulación puede incluir, sin limitación, agentes antifúngicos, agentes mucolíticos, agentes antibacterianos, agentes antiinflamatorios, inmunosupresores, dilatadores, vasoconstrictores, descongestionantes, esteroides, anticolinérgicos, inhibidores de leucotrienos, antihistaminas, compuestos terapéuticos, y sus combinaciones. Además, esta segunda formulación puede ser administrada a una mamífero por cualquier vía de administración. Por ejemplo, puede usarse administración oral, intraperitoneal, intradérmica, intravenosa, subcutánea, intramuscular, tópica, intranasal, e intrabronquial para suministrar una segunda formulación a un mamífero.
La invención será descrita adicionalmente en los ejemplos que siguen, que no limitan el alcance de la invención descrito en las reivindicaciones.
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Ejemplos Ejemplo 1 Recogida y análisis de muestras de moco
Los métodos y materiales que siguen han sido usados para recoger y analizar moco procedente de 202 pacientes. Antes de recoger el moco, se indicó a cada paciente que inhalara y que luego bajara su barbilla hacia su pecho para reducir al mínimo o evitar el flujo de una solución de recogida fuera de las vías de paso nasal-paranasal mediante el drenaje normal en la parte posterior de la garganta. La solución de recogida era o bien una solución salina estéril o bien agua estéril. Además, cada paciente fue colocado de tal modo que el flujo del fluido de recogida fuera de las vías de paso nasales pudiera reducirse al mínimo o evitarse. Algunos pacientes recibieron una administración de un vasoconstrictor, tal como hidrocloruro de fenilefrina (1-2 pulverizaciones por orificio nasal) o cocaína (líquido tópico o polvo; menos de cuatro mg por kg de peso). Algunos pacientes recibieron una pulverización de aproximadamente tres ml de una solución al 20% de N-acetil-L-cisteína. A los pacientes que recibieron ambas se les administró en primer lugar el vasoconstrictor y aproximadamente dos minutos más tarde se les administró la N-acetil-L-cisteína.
Una vez preparado el paciente, se colocó un recipiente de recogida bajo el orificio u orificios de la nariz desde los que había de recogerse la muestra de moco. Un dispositivo de inyección, tal como un dispositivo parecido a una jeringuilla que tenía un montaje de tubo o una aguja curvada roma, se colocó parcialmente luego en uno de los orificios de la nariz del paciente o en la anatomía paranasal de modo que la solución de recogida pudiera ser impulsada a través de la anatomía nasal-paranasal del paciente. En algunos casos, aproximadamente cinco ml hasta aproximadamente 30 ml de una solución de recogida fueron inyectados luego en un orificio de la nariz durante un período de tiempo de aproximadamente 0,5 y cinco segundos. En la mayoría de los casos, se inyectaron aproximadamente en un orificio nasal, aproximadamente diez ml a aproximadamente 20 ml de la solución de recogida, durante un período de tiempo de entre aproximadamente 0,5 y tres segundos.
En general cada paciente sopló o descargó forzadamente la solución de recogida o bien al mismo tiempo en que iba siendo inyectada o al sentir su entrada en el orificio nasal. Esta descarga forzada de la solución de recogida inyectada contribuyó significativamente a desprender el moco dentro de los lúmenes nasal y paranasal del paciente. De nuevo, ha detenerse un cuidado especial para reducir o evitar la pérdida de volumen de solución de recogida. Una vez expulsada, la solución de recogida que contiene moco procedente del orificio nasal del paciente, fue recogida en el recipiente de recogida colocado bajo el orificio nasal. Una vez recogido el moco nasal-paranasal, el moco se cultivó usando uno de los dos métodos siguientes. En el primer método, se añadió un ml de una solución al 20% de N-acetil-L-cisteína, a aproximadamente diez ml de la solución de recogida recuperada que contenía moco. Esta mezcla se agitó luego con formación de vórtice durante 30 segundos y se incubó durante 15 minutos a temperatura ambiente. Después de incubar, la mezcla se centrifugó en un tubo de 50 ml durante cinco minutos a 4800 rpm. Después de separar, se desecho el sobrenadante y el moco restante se agitó con formación de vórtice durante 30 segundos. Después se añadió una parte alícuota de 0,5 ml del moco aislado a cada una de las placas de cultivo, una placa de IMA que contenía cloranfenicol y otra placa de IMA conteniendo ciprofloxacino. Las placas se incubaron luego a 30ºC y se leyeron como un cultivo fungoso rutinario. Se observó crecimiento de aislados individuales desde aproximadamente dos días hasta aproximadamente 35 días.
En el segundo método, diez ml de DTT se diluyeron con 90 ml de agua destilada estéril. Se añadió un volumen igual de esta solución de DTT recién diluida a la solución de recogida recuperada que contenía moco y la mezcla se agitó con formación de vórtice durante 30 segundos. Esta mezcla se incubó luego durante 15 minutos a temperatura ambiente. Después de incubar, la mezcla se centrifugó en un tubo de 50 ml durante diez minutos a 3000 x g. Después de separar, se desechó el sobrenadante y el moco restante se sometió a agitación con formación de vórtice durante 30 segundos. Una parte alícuota de 0,5 ml se añadió luego a cada una de las placas de cultivo, una de las placas de IMA conteniendo cloranfenicol y otra placa de agar Bay conteniendo ciprofloxacino. Las placas fueron incubadas después a 30ºC y leídas como un cultivo fungoso de rutina. Se observó crecimiento de aislados individuales desde aproximadamente dos días hasta aproximadamente 35 días.
Una vez observado el crecimiento de hongos, los organismos fueron identificados usando técnicas estándar de micología que incluyen técnicas visuales, histológicas e inmunológicas. Los géneros y especies de hongos que se identificaron incluían muchos organismos fungosos aislados anteriormente de pacientes de AFS tales como Absidia, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Aspergillus glaucus, Aspergillus nidulans, Aspergillus versicolor, Alternaria, Basidiobolus, Bipolaris, Candida albicans, Candida lypolytica, Candida parapsilosis, Cladosporium, Conidiobolus, Cunninahamella, Curvularia, Dreschlera, Exserohilum, Fusarium, Malbranchia, Paecilomvces, Penicillium, Pseudallescheria, Rhizopus, Schizophylum y Sporothrix. Además, fueron identificados organismos fungosos que no habían sido identificados con anterioridad en muestras de mocos de pacientes que habían sido diagnosticados como positivos de AFS, tales como Acremonium, Arachniotus citrinus, Aurobasidioum, Beauveria, Chaetomium, Chryosporium, Epicoccum, Exophilia jeanselmei, Geotrichum, Oidiodendron, Phoma, Pithomyces, Rhinocladiella, Rhodoturula, Sagrahamala, Scolebasidium, Scopulariopsis, Ustilago, Trichoderma y Zygomycete.
Para determinar la temperatura óptima para cultivar organismos fungosos que causan mucositis inducida por hongos no invasivos, muestras de moco licuado recogidas de dos pacientes, fueron cultivadas en placas de IMA que contenían o bien cloranfenicol o bien ciprofloxacino. Dos placas (una que contenía cloranfenicol y la otra que contenía ciprofloxacino) para cada muestra fueron incubadas luego a 25ºC, 28ºC, 30ºC, 32ºC, 33ºC, 35ºC y 37ºC. Cada una de las placas fue calificada visualmente según el crecimiento y el desarrollo de hongos, cada dos días, a lo largo de un período desde aproximadamente dos días hasta aproximadamente 35 días a partir del momento del cultivo. Las calificaciones para cada temperatura fueron promediadas, obteniendo con ello un estimado de la temperatura óptima para la germinación de esporas y el crecimiento o desarrollo subsiguiente de organismos fungosos. Los resultados indicaron que la temperatura óptima para el crecimiento de los hongos variaba dependiendo de las especies o aislados de hongos específicos. En general, se encontró que 30ºC soportaba el crecimiento para el mayor número de especies y aislados de hongos.
Se usó el procedimiento operatorio que sigue para determinar agentes antifúngicos eficaces así como concentraciones eficaces de agentes antifúngicos de modo que pudiera evitarse el crecimiento de los organismos fungosos aislados de los pacientes, o que pudieran matarse.
Diecisiete aislados de hongos fueron recogidos desde ocho pacientes aquejados de rinosinusitis y se ensayaron para determinar su susceptibilidad frente a la amfotericina B, el ketoconazol y el itraconazol. Cada uno de los agentes antifúngicos se ensayo sobre estos aislados de hongos usando la técnica macro de dilución de caldo según el protocolo del National Committee on Clinical Laboratory Standards (NCCLS). Se registró la lectura de la MIC a las 48 horas y se interpretó usando las pautas de NCCLS para clasificar cada cultivo como susceptible, intermedio o resistente al agente antifúngico en las concentraciones ensayadas. Los resultados de este procedimiento operatorio proporcionaron un estimado de la eficacia de los agentes antifúngicos contra aislados de hongos específicos in vitro. En general, se encontró que los valores de la MIC de estos agentes antifúngicos para cada aislado, variaban ampliamente entre 0,03 y 100 \mug/ml (Tabla 1).
TABLA 1 Organismos fungosos aislados de 64 de 66 pacientes estudiados aquejados de rinosinusitis con inclusión de 17 valores de la MIC de amfotericina B, ketoconazol e itraconazol para aislados seleccionados procedentes de ocho pacientes aquejados de rinosinusitis
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El estudio que sigue se llevó a cabo para determinar la frecuencia de estados de rinosinusitis que tenían una etiología de hongos no invasivos. Para este estudio, se usaron los criterios siguientes para determinar si un paciente estaba aquejado de rinosinusitis inducida por hongos no invasivos: (1) la presencia de enfermedad observable dentro de la anatomía nasal-paranasal, (2) la presencia de mocos alérgicos, y (3) la presencia de organismos fungosos en el moco nasal-paranasal. Cada paciente se sometió a un escáner de CT usando procedimientos operatorios estándar para determinar la presencia de enfermedad observable dentro de su anatomía nasal-paranasal. Para determinar la presencia de mocos alérgicos, se recogió una muestra quirúrgica de cada paciente y se evaluó histológicamente. Ha de hacerse notar que se tuvo un cuidado especial para recoger cada muestra quirúrgica, para asegurar que las muestras de moco no se habían arrastrado por lavado. Para determinar la presencia de organismos fungosos en el moco nasal-paranasal, se utilizaron los métodos y materiales para recoger y cultivar organismos fungosos procedentes de moco de un paciente, indicados en esta memoria.
Tomaron parte en el estudio setenta y tres pacientes aquejados de rinosinusitis. Las edades de estos pacientes variaban desde 13 a 73 años, con una media de 50,1 años de edad. Treinta y nueve de los 73 pacientes eran mujeres y 34 eran hombres. El número de operaciones quirúrgicas previas en relación con rinosinusitis para cada paciente variaba desde 0 a 25, con una media de 3,41 operaciones quirúrgicas por paciente. Setenta de los 73 pacientes habían experimentado con anterioridad una recurrencia de poliposis y rinosinusitis.
Siete pacientes fueron excluidos posteriormente del estudio debido a la falta de una muestra aceptable del moco. De los 66 pacientes restantes, 66 (100%) fueron diagnosticados como positivos en el escáner de CT, 62 (94%) fueron diagnosticados como positivos para la presencia de moco alérgico, y 64 (97%) tenían cultivos de hongos positivos. Tomados en conjunto, 60 de 66 (91%) casos de rinosinusitis cumplían los tres criterios. En otras palabras, 91 por ciento de los 66 pacientes aquejados de rinosinusitis evaluados tenían, basándose en los criterios anteriores, rinosinusitis inducida por hongos no invasivos. Esta proporción de 91 por ciento representa un aumento espectacular en el número de casos de rinosinusitis que implican organismos fungosos no invasivos. Por ejemplo, numerosos artículos de investigación médica exponen que, aproximadamente, tres a ocho por ciento de los casos de rinosinusitis crónica que requieren operaciones quirúrgicas son casos de AFS, un estado de rinosinusitis que posee una etiología de hongos no invasivos. Por tanto, los resultados que se presentan en esta memoria indican que la implicación de organismos fungosos no invasivos en estados de rinosinusitis, es mucho más común de lo apreciado anteriormen-
te.
Un total de 25 especies de hongos diferentes fueron identificados partiendo de muestras de mocos procedentes de esos pacientes aquejados de rinosinusitis inducidas por hongos no invasivos. Dieciséis organismos nunca descritos hasta ahora, coincidentes con AFS, fueron detectados desde las 64 muestras de mocos que pusieron de manifiesto crecimiento de hongos. La proporción fue de aproximadamente uno a siete organismos fungosos por paciente, con una media de aproximadamente 2,9 especies de hongos por paciente. Sesenta y tres por ciento de los cultivos incluían Alternaria, 47 por ciento incluían Penicillium, 33 por ciento incluían Cladosporium, 33 por ciento incluían Aspergillus. 28 por ciento incluían Fusarium y 20 por ciento incluían Candida.
En un estudio separado se recogieron muestras de mocos procedentes de doce individuos testigo (es decir, personas que no estaban aquejadas de rinosinusitis crónica) y se analizaron según se describe en esta memoria. Los doce (100%) tuvieron cultivos de hongos positivos. Específicamente, un total de siete organismos fungosos diferentes fueron cultivados con una media de aproximadamente 2,25 organismos fungosos diferentes por persona y un intervalo de uno a cuatro. El cincuenta por ciento de los cultivos incluía Cladosporium, el 42 por ciento incluía Alternaria, el 33 por ciento incluía Geotrichum, el 33 por ciento incluía Aspergillus, el 25 por ciento incluía Penicillium, el 8 por ciento incluía Acremonium y el 8 por ciento incluía Candida. Estos resultados indican que viven organismos fungosos en el moco nasal-paranasal de la mayoría, si no de todos, los seres humanos.
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Ejemplo 2 Tratamiento y prevención de rinosinusitis inducidas por hongos no invasivos
Ciento treinta y dos pacientes aquejados de rinosinusitis tomaron parte en un estudio llevado a cabo para evaluar el uso de un agente antifúngico para tratar rinosinusitis inducidas por hongos no invasivos. Después de análisis de diagnóstico, 125 de los 132 pacientes (95%) cumplían los criterios siguientes: (1) presencia de enfermedad observable dentro de la anatomía nasal-paranasal, puesta de evidencia por un escáner de CT, (2) presencia de mocos alérgicos, puesta de evidencia mediante evaluación histológica de una muestra quirúrgica, y (3) presencia de organismos fungosos en el moco nasal-paranasal, puesta de evidencia por la aptitud para cultivar organismos fungosos desde una muestra de mocos. Los 125 pacientes aquejados de rinosinusitis inducida por hongos no fungosos fueron sometidos a un tratamiento antifúngico de aproximadamente 20 ml de solución de amfotericina B por orificio nasal, dos a cuatro veces al día, durante tres meses por lo menos. La concentración de la solución de amfotericina B era, aproximadamente, 100 mg por litro de solución salina o agua. Una ampolla de 20 ml fue usada por el paciente para mucoadministrar la solución de amfotericina B en la anatomía nasal-paranasal del paciente. Se recopilaron los datos para 53 de los pacientes que volvieron para su análisis a continuación de los tres meses.
\newpage
Además de entrevistar a los pacientes, análisis por escáner de CT, examen visual y análisis de cultivo de hongos, se usaron dos tipos de evaluaciones para calificar el éxito del tratamiento: una evaluación endoscópica y una evaluación de los síntomas del paciente. Estas evaluaciones fueron calificadas como sigue:
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Evaluación endoscópica
Grado 0:
sin evidencia de enfermedad.
Grado 1:
cambios polipoideos/pólios vistos por endoscopia solamente.
Grado 2:
pólipos en el meato medio.
Grado 3:
pólipos que llenan la cavidad nasal.
\vskip1.000000\baselineskip
Evaluación de los síntomas del paciente
Grado -2:
muy mala/mucho peor.
Grado -1:
mala/peor.
Grado 0:
línea de base/sin cambio.
Grado 1:
buena/mejorada.
Grado 2:
muy buena/carente de síntomas.
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La evaluación endoscópica reveló que 33 de los 53 pacientes habían pasado desde el grado 2 ó 3 al grado 0 al cabo de tres meses. Seis de estos 33 casos que no manifestaban evidencia de enfermedad, fueron confirmados mediante escáneres de CT. Por ejemplo, un paciente que no había tenido tratamiento quirúrgico recientemente y que no tomaba esteroides fue diagnosticado con rinosinusitis bilateral, ya que un escáner de CT reveló implicación bilateral (Figura 1). El paciente recibió luego el tratamiento de 20 ml de una solución de amfotericina B (100 mg/ml) por orificio nasal dos veces al día. Al cabo de cuatro meses de tratamiento antifúngico continuo, se realizó un escáner de CT que mostró la desaparición completa de opacidad y de los síntomas característicos de la rinosinusitis
(Figura 2).
Once de los 53 pacientes evolucionaron desde la evaluación endoscópìca del grado 2 ó 3 al grado 1 al cabo de tres meses. Los otros nueve pacientes no respondieron al tratamiento. De cinco de los nueve pacientes que no respondieron al tratamiento se habían recogido con anterioridad muestras de moco que estuvieron disponibles para su examen. El análisis de estas cinco muestras disponibles reveló que los cinco pacientes tenían organismos fungosos en sus mocos, que eran resistentes a la amfotericina B, el agente antifúngico que se había usado para el tratamiento.
La evaluación de los síntomas de los pacientes reveló que 44 de los 53 pacientes se daban a ellos mismos una calificación de grado 2, tres de los 53 se daban grado 1, y seis de los 53 se daban un grado 0 después del tratamiento. Los nueve pacientes que se dieron un grado 1 ó 0 eran los mismos nueve pacientes que no habían tenido respuesta alguna medida por evaluación endoscópica, cinco de los cuales se mostró que contenían organismos fungosos resistentes a la amfotericina B. En una revisión subsiguiente de otra serie de pacientes, se encontró que varios pacientes que no respondían no contenían organismos fungosos resistentes a la amfotericina B.
Además, varios pacientes tenían muestras de mocos recogidos y analizados antes y después del tratamiento antifúngico. La comparación de resultados procedentes de la evaluación de muestras de mocos antes y después del tratamiento antifúngico, reveló que el número de diferentes especies de hongos en esos pacientes se había reducido notablemente después del tratamiento antifúngico como se determinó mediante técnicas de cultivo de organismos fungosos. Por tanto, los pacientes aquejados de rinosinusitis eran asintomáticos y contenían menos hongos en sus mocos después de tratamiento con un agente antifúngico.
En un estudio único separado, un paciente fue diagnosticado con rinosinusitis en los senos paranasales izquierdos puesto que un escáner de CT mostró enfermedad inflamatoria característica de opacificación relacionada con rinosinusitis en los senos paranasales izquierdos. Un ensayo RAST para Alternaria mostró 6,23 kilo unidades por litro (KU/L) y cultivos de hongos bilaterales confirmaron el crecimiento de Alternaria en cada orificio nasal. Sin emdargo solamente el lado nasal-paranasal izquierdo recibió tratamiento quirúrgico así como tratamiento intra-operatorio y posoperatorio con aproximadamente 20 ml de una solución de amfotericina B (100 mg/litro) dos a cuatro veces al día. En cada visita posoperatoria los senos paranasales izquierdos del paciente estaban libres de enfermedad. Sin embargo una lectura de RAST tomada ocho a diez semanas después de la desaparición de los síntomas de rinosinusitis en los senos izquierdos del paciente, fue 7,16 KU/L. Esto representa un aumento sobre la primera lectura de RAST, A los seis meses después de la operación, el paciente fue diagnosticado con rinosinusitis en los senos paranasales derechos basándose en un escáner de CT y una lectura de RAST de 10,0 KU/L, para Alternaria. Después de tratamiento quirúrgico sobre los senos paranasales derechos del paciente y tratamiento antifúngico sobre ambos lados usando aproximadamente 20 ml de una solución de amfotericina B (100 mg/litro) por orificio nasal, dos a cuatro veces al día durante siete semanas aproximadamente, el paciente permanecía libre de síntomas y tenía una lectura de RAST de 4,47 KU/L. Seis meses después de este último tratamiento quirúrgico, el paciente permanecía sin síntomas y sin enfermedad, como se puso de manifiesto mediante un escáner de CT.
Tomados en conjunto, estos resultados indican que una irrigación apropiada con un agente antifúngico administrado adecuadamente a un solo lado, daba como resultado la prevención de síntomas inflamatorios en ese lado. Además, la carga de hongos detectada previamente en el lado inicialmente sin tratar (lado derecho) era suficiente para causar finalmente la presentación de síntomas visibles o palpables de rinosinusitis en el lado inicialmente sin tratar. Además, los organismos fungosos presentes en el lado inicialmente sin tratar (lado derecho) inducían títulos altos de IgE, como se puso de manifiesto por las lecturas de IgE procedentes de los ensayos RAST, con independencia de la reducción concurrente de organismo fungosos mediante el tratamiento antifúngico aplicado al lado izquierdo. En este caso, una reducción de las lecturas de IgE desde los ensayos RAST se observó solamente después de irrigación de ambos lados con un agente antifúngico. Por tanto, la reducción de IgE y la prevención de síntomas de enfermedad coincidían con el tratamiento de ambos lados con un agente antifúngico.
Para evaluar adicionalmente el uso de un agente antifúngico para tratar rinosinusitis inducidas por hongos no invasivos, se recogió información del paciente de cada paciente que volvió a la consulta del médico durante el período de una semana. Solamente los pacientes vistos anteriormente que habían sido instruidos para que usaran las irrigaciones nasales antifúngicas con amfotericina B tomaron parte en este estudio.
Durante un período de una semana, veinte pacientes volvieron a la consulta del médico (Taba II). La edad media de los pacientes que volvieron era 47 años (intervalo 16-74 años). Los pacientes habían usado las irrigaciones de amfotericina B con una duración media de seis meses aproximadamente (intervalo 1-16 meses). Algunos pacientes había tenido una operación quirúrgica nasal tan recientemente como un mes, mientras que otros nunca habían tenido tal tratamiento quirúrgico. Además, algunos pacientes habían usado terapia tópica o sistémica con esteroides. Además de ello, algunos pacientes habían usado una irrigación nasal con antibióticos además de las irrigaciones antifúngicas. La solución antibacteriana contenía 80 mg de gentamicina por litro de solución salina (solución de Wilson). Algunos pacientes mezclaban la solución antibacteriana con la solución antifúngica y luego realizaban las irrigaciones nasales, mientras que otros usaban cada una de las soluciones por separado de modo secuencial. Algunos pacientes tenían, también, otras enfermedades incluyendo asma (15 de los 20 pacientes) y colitis (2 de los 20 pacientes).
Por evaluación endoscópica, la mayor parte de los pacientes tenían una mejoría observable en su estado de rinosinusitis inducida por hongos no invasivos. Estas mejorías observables estaban correlacionadas con las calificaciones de la mejora de síntomas proporcionadas por cada paciente. Un paciente detuvo las irrigaciones de amfotericina B al cabo de dos meses. Ocho meses más tarde, ese paciente mostraba síntomas recurrentes del estado de rinosinusitis inducida por hongos no invasivos. Otros dos pacientes cambiaron desde una solución de amfotericina B (duración: 3 meses; frecuencia: dos veces al día) a una solución de itraconazol (duración: 1 mes; frecuencia: dos veces al día). Uno indico mejor sensación después de usar la solución de itraconazol durante siete días solamente. Tomados conjuntamente, estos resultados indican que pueden usarse eficazmente agentes antifúngicos para tratar las rinosinusitis inducidas por hongos no invasivos.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA II Datos de pacientes recogidos durante el período de una semana
2
B.
antes del tratamiento antifúngico; A, después del tratamiento antifúngico.
1.
Irrigado también con solución de Wilson (80 mg de gentamicina/litro de solución salina) dos veces al día.
2.
Irrigado intermitente también con solución de Wilson.
3.
Se detuvieron las irrigaciones nasales 8 meses antes y la enfermedad se reprodujo.
4.
Irrigado también con solución de Wilson (80 mg de gentamicina/litro de solución salina) una vez al día.
5.
Se sintió mejor siete días después de cambiar las irrigaciones nasales desde amfotericina B (duración: 3 meses; frecuencia: dos veces al día) a itraconazol (duración: 1 mes; frecuencia: dos veces al día).
6.
Cambiado a irrigaciones de itraconazol (duración: 1 mes; frecuencia: dos veces al día) después de 3 meses con amfotericina B.
7.
Irrigado también con solución de Wilson (duración: 1 año).
8.
Había recibido Kenalog 40 IM Medval Dose Pack 1 mes antes.
9.
Había recibido Kenalog Shot 6 meses antes.
10.
Había recibido Prednisona durante 1 semana.
11.
Había recibido tratamiento sistémico con esteroides durante 3 años.
12.
Dejó de tomar teofilina y tilade desde el comienzo de las irrigaciones antifúngicas.
Ejemplo 3 Tratamiento y prevención de rinosinusiitis inducidas por hongos no invasivos en pacientes sin cirugía nasal anterior
Los tres pacientes siguientes con rinosinusitis inducida por hongos no invasivos no habían tenido tratamiento quirúrgico nasal anterior.
Un hombre de 61 años de edad fue diagnosticado de rinosinusitis inducida por hongos no invasivos y se le instruyó para que llevara a cabo irrigaciones de amfotericina B dos veces al día. Antes de comenzar el tratamiento, la evaluación endoscópica reveló pólipos que llenaban su cavidad nasal (calificación endoscópica 3) y el paciente se dio a sí mismo una calificación de los síntomas de 1. Después de usar las irrigaciones de amfotericina B durante catorce meses, la evaluación endoscópica reveló que no había evidencia de enfermedad (calificación endoscópica 0) y el paciente se dio a si mismo una calificación de los síntomas de +2.
Una mujer de 64 años de edad fue diagnosticada de rinosinusitis inducida por hongos no invasivos y se la instruyó para que llevara a cabo irrigaciones con amfotericina B dos veces al día, que posteriormente se aumentó a cuatro veces al día. Antes de comenzar el tratamiento, la evaluación endoscópica reveló evidencia de cambios polipoideos (calificación endoscópica 1) y la paciente se dio a si misma una calificación de los síntomas de -1. Después de usar las irrigaciones de amfotericina B durante dieciséis meses, la evaluación endoscópica reveló que no había evidencia de enfermedad (calificación endoscópica 0) y la paciente se dio a si misma una calificación de los síntomas de +2.
Un hombre de 54 años de edad fue diagnosticado de rinosinusitis inducida por hongos no invasivos y se le instruyó para que llevara a cabo irrigaciones de amfotericina B dos veces al día. A este paciente se le habían administrado dosis de esteroide por vía intramuscular cada 3 a 8 meses habiéndosele administrado la última dosis aproximadamente siete meses antes del comienzo de las irrigaciones de amfotericina B. Antes de comenzar el tratamiento antifúngico, la evaluación endoscópica revelo que no había evidencia de enfermedad (calificación endoscópìca 0) pero el paciente se dio a si mismo una calificación de síntomas de -1. Después de usar las irrigaciones de amfotericina B durante cuatro meses la evaluación endoscópica reveló de nuevo, que no había evidencia de enfermedad (calificación endoscópica 0), sin embargo, el paciente se dio a si mismo una calificación de síntomas de +1.
Ejemplo 4 Disminución de la eosinofilia usando un tratamiento antifúngico
Una mujer de 67 años de edad fue diagnosticada de rinosinusitis inducida por hongos no invasivos y se la instruyó para que llevara a cabo irrigaciones de amfotericina B dos veces al día. Al cabo de nueve meses de irrigaciones de amfotericina B, la paciente se sometió a cirugía de senos para una mejoría adicional. Durante la operación quirúrgica se recogieron biopsias de la membrana mucosa y se comparó el recuento de eosinófilos con los obtenidos de biopsias recogidas de la paciente durante una operación quirúrgica anterior al tratamiento antifúngico.
El recuento de eosinófilos en la totalidad de las biopsias de la membrana mucosa procedente de todos los senos, excepto el frontal, había disminuido (<5%) después del tratamiento antifúngico. El recuento de eosinófilos en la biopsia del seno frontal era 10%. Además, estaba presente moco alérgico en el seno frontal, presumiblemente porque las irrigaciones de amfotericina B no llegaron al seno frontal debido a la obstrucción del seno frontal. Por consiguiente, la hipereosinofilia previamente observada había disminuido hasta el valor normal en todas las zonas de senos tratadas.
Ejemplo 5 Formulaciones de itraconazol
Se prepararon formulaciones de itraconazol disolviendo itraconazol en polietilenglicol (PEG) para formar una solución de reserva de itraconazol. El itraconazol se obtuvo desde cápsulas de 100 mg de itraconazol (Janssen Pharmaceutica, Inc.). Típicamente, se usó PEG 400 para disolver el itraconazol. Una vez disuelto, la solución de reserva se filtró para separar el material insoluble. Luego, se preparó la solución de reserva para usar, por dilución con agua estéril.
Específicamente, veinte cápsulas de itraconazol de 100 mg fueron abiertas y las esférulas que tenían itraconazol fueron colocadas en una probeta graduada. Se añadió un litro de PEG-400 calentado (70ºC) a la probeta graduada que contenía el itraconazol. La mezcla se colocó luego en una placa de calefacción con agitación y se mantuvo a 70ºC durante 30 minutos. Al cabo de 30 minutos, la suspensión caliente se filtró a través de un filtro de cálculos de orina a un recipiente de vidrio y se dejó enfriar a temperatura ambiente. Una vez frío, se colocaron 100 ml de la solución filtrada en un frasco de plástico vacío. Después, se añadieron 900 ml de agua estéril y se mezcló la solución. Después de mezclar se añadió una gota de saborizante (aceite de menta). Este procedimiento operatorio da por resultado, típicamente, una solución que contiene aproximadamente 98,8 \mug a 111 \mug, aproximadamente, de itraconazol por ml.
Las concentraciones de itraconazol que siguen fueron determinadas mediante HPLC para cada una de las soluciones indicadas (Tabla III).
TABLA III Concentraciones de itraconazol en solución
3
Se preparó también una formulación de itraconazol que contenía un esteroide. Específicamente, los contenidos de dos inhaladores de 200 \mug PULMICORT (aproximadamente 91 \mug budesonida total) se añadieron a una solución de reserva de itraconazol en PEG-400, a 70ºC, durante 15 minutos aproximadamente. La budesonida se añadió aproximadamente 5 minutos después de que el polvo de itraconazol se había disuelto en el PEG-400. Después de enfriar a temperatura ambiente, tuvo lugar alguna precipitación. Este material insoluble se separó filtrando la solución a través de papel de filtro de grano fino, en vacío. Se secó el filtro y se determinó el precipitado retenido (36-40 \mug). Por tanto, aproximadamente 54 a 50 \mug de esteroide quedaban en la solución/suspensión fina.
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Ejemplo 6 Tratamiento y prevención de rinosinusitis inducidas por hongos no invasivos usando itraconazol
Tres pacientes aquejados de rinosinusitis inducidas por hongos no invasivos (un hombre de 33 años de edad, un hombre de 70 años de edad y una mujer de 57 años de edad) fueron instruidos para que llevaran a cabo irrigaciones nasales con una solución de itraconazol. La solución de itraconazol contenía, aproximadamente, 100 mg de itraconazol por litro de solución (PEG-400 al 10% en agua estéril) y se preparó según se ha descrito en esta memoria. Se instruyó a dos de los pacientes para que llevaran a cabo irrigaciones de itraconazol debido a que no habían respondido a las irrigaciones de amfotericina B. Cada uno de los pacientes indicó una mejoría acusada de los síntomas al cabo de dos semanas del comienzo de la irrigaciones de itraconazol (calificaciones de los síntomas: -1 a +2 y -1 a +1). Dieciséis días después del comienzo de las irrigaciones de itraconazol, uno de estos dos pacientes manifestó mejora como se reveló por análisis endoscópico (calificación endoscópica: desde 1 a 0 para el lado derecho y desde 1 a 1 para el lado izquierdo): Además, esta paciente indicó que sus síntomas de asma habían mejorado espectacularmente y ella redujo su medicación para el asma (Flovent y Serveny) desde dos veces al día a una vez al día.
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El tercer paciente fue instruido para que llevara a cabo irrigaciones de itraconazol debido a una reacción local adversa a la amfotericina B (sensación de quemazón). Después del tratamiento con itraconazol, el paciente indicó mejoría de los síntomas (calificación de los síntomas: desde -1 a 0). Además, este paciente no tuvo reacción adversa local alguna ni problemas con las irrigaciones de itraconazol.
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Otras realizaciones
Ha de entenderse que si bien la invención ha sido descrita en conjunción con la descripción detallada de la misma, la descripción anterior se entiende que ilustra y no que limita el alcance de la invención, que está definido por el alcance de las reivindicaciones que se acompañan. Otros aspectos, ventajas y modificaciones están dentro del alcance de las reivindicaciones que siguen.

Claims (23)

1. El uso de un agente antifúngico para fabricar un medicamento para tratar o prevenir una rinosinusitis inducida por hongos no invasivos.
2. El uso según la reivindicación 1, en el que dicho medicamento es mucoadministrado a una parte al menos de la anatomía nasal-paranasal de un mamífero, en una cantidad, con una frecuencia y una duración, eficaz para reducir, eliminar o prevenir dicha rinosinusitis inducida por hongos no invasivos.
3. El uso según la reivindicación 2, en el que dicha mucoadministración es una mucoadministración directa.
4. El uso según la reivindicación 3, en el que dicha mucoadministración directa comprende irrigar dicha anatomía nasal-paranasal con una forma líquida de dicho medicamento.
5. El uso según la reivindicación 3, en el que dicha mucoadministración directa comprende aplicar una forma de aerosol de dicho medicamento, a dicha anatomía nasal-paranasal.
6. El uso según la reivindicación 3, en el que dicha mucoadministración directa comprende aplicar una forma de polvo de dicho medicamento, a dicha anatomía nasal-paranasal.
7. El uso según la reivindicación 2, en el que dicha cantidad eficaz comprende aproximadamente 0,01 ml a aproximadamente 1 litro de dicho medicamento, por orificio nasal de dicho mamífero.
8. El uso según la reivindicación 2, en el que dicha cantidad eficaz de dicho medicamento permanece constante durante dicha duración eficaz.
9. El uso según la reivindicación 2, en el que dicha frecuencia eficaz de dicha mucoadministración es desde aproximadamente cuatro veces al día hasta aproximadamente una vez cada dos semanas.
10. El uso según la reivindicación 2, en el que dicha duración eficaz es mayor que aproximadamente 7 días.
11. El uso según la reivindicación 1, en el que dicha rinosinusitis inducida por hongos no invasivos está caracterizada por la formación de pólipos o cambio polipoideo.
12. El uso según la reivindicación 1, en el que dicha rinosinusitis inducida por hongos no invasivos es crónica.
13. El uso según la reivindicación 1, en el que dicho medicamento está en una forma sólida, líquida o de aerosol.
14. El uso según la reivindicación 1, en el que dicho medicamento está en una forma seleccionada entre el grupo que consiste en un polvo, una sustancia cristalina, un gel, pasta, pomada, ungüento, crema, solución, suspensión, líquido parcial, pulverización, nebulización, niebla, vapor atomizado, aerosol y tintura.
15. El uso según la reivindicación 1, en el que dicho agente antifúngico comprende un macrolido.
16. El uso según la reivindicación 1, en el que dicho agente antifúngico comprende un azol.
17. El uso según la reivindicación 1, en el que dicho agente antifúngico comprende un agente antifúngico seleccionado entre el grupo que consiste en amfotericina B, ketoconazol, itraconazol, saperconazol, voriconazol, flucitosina, miconazol, fluconazol, griseofulvina, clotrimazol, econazol, terconazol, butoconazol, oxiconazol, sulconazol, ciclopirox olamina, haloprogina, tolnaftato, naftifina, hidrocloruro de terbinafina, morfolinas, nistatina, natamicina, butenafina, ácido undecilénico, pomada de Whitefield, ácido propiónico y ácido caprílico.
18. El uso según la reivindicación 1, en el que dicho medicamento comprende un vehículo acuoso farmacéuticamente aceptable.
19. El uso según la reivindicación 18, en el que dicho medicamento comprende aproximadamente 1 ng a aproximadamente 500 mg de dicho agente antifúngico por litro.
20. El uso según la reivindicación 18, en el que dicho medicamento comprende aproximadamente 100 mg de dicho agente antifúngico por litro.
21. El uso según la reivindicación 1, en el que dicho medicamento comprende aproximadamente 0,01 ng a aproximadamente 1000 mg de dicho agente antifúngico por litro.
22. El uso según la reivindicación 1, en el que dicho medicamento comprende una pluralidad de agentes antifúngicos.
23. El uso según la reivindicación 1, en el que dicho medicamento comprende un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en vehículos acuosos farmacéuticamente aceptables, vehículos sólidos farmacéuticamente aceptables, agentes mucolíticoss, agentes antibacterianos, agentes antiinflamatorios, inmunosupresores, dilatadores, vasoconstrictores, esteroides y compuestos terapéuticos.
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